DARUNAVIR KRKA 600mg tablets merkblatt medikamente

Darunavir Krka 600 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 600 mg Darunavir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Orangebraune, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung S2. Tablettenmaße:19,5 x 10 mm.

Darunavir Krka zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir ist indiziert in Kombination mit anderenantiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen

Immundefizienzvirus (HIV-1) (siehe Abschnitt 4.2).

Darunavir Krka 600 mg Tabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis angewendet werden(siehe Abschnitt 4.2):

- Zur Therapie der HIV-1-Infektion bei antiretroviral (ART) vorbehandelten Erwachsenen,einschließlich derer, die mehrfach vorbehandelt wurden.

- Zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und mindestens15 kg Körpergewicht.

Bei der Entscheidung, die Behandlung mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonaviraufzunehmen, sollten die Behandlungsgeschichte des einzelnen Patienten und die mit denverschiedenen Arzneimitteln zusammenhängenden Mutationsmuster besonders berücksichtigt werden.

Die Anwendung von Darunavir sollte sich nach genotypischen oder phänotypischen

Resistenzbestimmungen (soweit möglich) und der Behandlungsanamnese richten (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionenerfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit Darunavir sollten die Patienten angewiesen werden, nichtohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die

Therapie abzubrechen.

Darunavir ist stets oral zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem

Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor

Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

Darunavir Krka 600 mg Filmtabletten dürfen nichr gekaut oder zerkleinert werden. Diese Stärke ist für

Dosierungen unter 600 mg nicht geeignet. Es ist mit diesem Arzneimittel nicht möglich, alle

Dosierungen für Kinder und Jugendliche abzudecken. Hierfür sollte die Verfügbarkeit anderer

Tablettenstärken und Formulierungen von Darunavir überprüft werden.

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung ist 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit dem

Essen. Darunavir Krka 600 mg kann angewendet werden, um die Dosis von zweimal täglich 600 mgzu erreichen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) erwachsene Patienten

Dosierungsempfehlungen für ART-naïve Patienten siehe Fachinformation von Darunavir Krka 400 mgund 800 mg Tabletten.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens15 kg Körpergewicht)

Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in der folgenden

Tabelle dargestellt.

Tabelle 1. Dosierungsempfehlung für nicht vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis17 Jahre) für Darunavir-Tabletten und Ritonavira

Körpergewicht (kg) Dosis (einmal täglich eingenommen mit dem Essen)≥ 15 kg bis < 30 kg 600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich≥ 30 kg bis < 40 kg 675 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich≥ 40 kg 800 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglicha mit Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht)

Im Allgemeinen wird empfohlen, Darunavir zweimal täglich mit Ritonavir mit dem Esseneinzunehmen.

Es kann ein einmal tägliches Dosierungsschema von Darunavir mit Ritonavir zusammen mit dem

Essen bei Patienten angewendet werden, die bereits mit antiretroviralen Mitteln behandelt wurden,aber keine Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* und <100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/lbesitzen.

*DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die empfohlene Dosis von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir für pädiatrische Patientenbasiert auf dem Körpergewicht und sollte die empfohlene Erwachsenendosis (600/100 mg zweimaltäglich oder 800/100 mg einmal täglich) nicht überschreiten.

Tabelle 2. Dosierungsempfehlung für therapieerfahrene pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre)für Darunavir-Tabletten und Ritonavira

Körpergewicht (kg) Dosis (einmal täglich Dosis (zweimal täglicheingenommen mit dem Essen) eingenommen mit dem Essen)≥ 15 kg bis < 30 kg 600 mg Darunavir/100 mg 375 mg Darunavir/50 mg Ritonavir

Ritonavir einmal täglich zweimal täglich≥ 30 kg bis < 40 kg 675 mg Darunavir/100 mg 450 mg Darunavir/60 mg Ritonavir

Ritonavir einmal täglich zweimal täglich≥ 40 kg 800 mg Darunavir/100 mg 600 mg Darunavir/100 mg

Ritonavir einmal täglich Ritonavir zweimal täglicha mit Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

Für ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten wird eine HIV-Genotypisierung empfohlen. Wennjedoch eine HIV-Genotypisierung nicht möglich ist, wird das einmal tägliche Dosierungsschema von

Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten empfohlen, die noch nicht mit Proteaseinhibitorenvorbehandelt sind; das zweimal tägliche Dosierungsschema wird für bereits mit Proteaseinhibitorenvorbehandelte Patienten empfohlen.

Für den Fall, dass eine Dosis Darunavir und/oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aberinnerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patientenangewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir und Ritonavir zusammen mit dem

Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 6 Stunden nach dem üblichen

Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der

Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Diese Empfehlung basiert auf der 15-stündigen Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger

Anwendung von Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 12 Stunden.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte er soschnell wie möglich eine weitere Dosis von Darunavir mit Ritonavir zusammen mit dem Esseneinnehmen. Erbricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels, braucht erbis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von Darunavir mit Ritonavireinzunehmen.

Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir indieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh

Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nichtzu empfehlen, jedoch sollte Darunavir bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere

Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen

Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Darunavir/Ritonavir soll bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nichtangewendet werden, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden Anzahl Patientengetestet werden konnte (siehe Abschnitt 5.1). Darunavir/Ritonavir soll aufgrund von

Sicherheitsbedenken nicht bei Kindern unter 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und5.3).

Die gewichtsbasierten Dosisregime von Darunavir und Ritonavir sind in den Tabellen obendargestellt.

Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von

Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nurangewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte4.4, pct. 4.6 und 5.2).

Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb von30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen

Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit dem Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe

Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit pflanzlichen Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericumperforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit

Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte

Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen.

Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.:

- Alfuzosin

- Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin

- Astemizol, Terfenadin

- Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe

Abschnitt 4.5)

- Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin)

- Elbasvir/Grazoprevir

- Cisaprid

- Dapoxetin

- Domperidon

- Naloxegol

- Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5)

- Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem

Midazolam siehe Abschnitt 4.5)

- Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil

- Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5)

- Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5)

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder

Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

Darunavir muss immer oral mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung undin Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten

Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Ritonavir zuverändern.

Darunavir bindet überwiegend an 1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung istkonzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossenwerden, dass Arzneimittel, die auch stark an 1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindungverdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten - einmal tägliche Dosierung

Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrigdosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit eineroder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100 000 HIV-1-RNA-

Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser

Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTIsnicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als Bzur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Darunavir wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem

Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle

Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die

Darunavirexposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbarsind, sollte Darunavir bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die

Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen

Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3 063) wurdenschwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können,bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1%) beschrieben; Toxischeepidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach

Markteinführung berichtet. Darunavir soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptomeeiner schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder

Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen,

Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind abernicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus

Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder

Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir sollte bei Patienten mit bekannter

Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter

Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir(N=3 063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit

Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen,inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungeneinschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einergleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten

Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir/Ritonavirdurchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere

Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis,

Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in

Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Darunavir/Ritonavir Behandlung.

Wenn es bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sichverschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhungder Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler

Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein

Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren

Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der

Plasmakonzentration, sollte Darunavir bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörungmit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder

Dosisanpassungen für Darunavir/Ritonavir erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindungvon Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder

Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen

Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bluter

Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von

Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken(Hämarthrose), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehrals der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wiederaufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der

Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche

Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum,schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von

Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet.

Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen,

Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) aneiner schwerwiegenden Immunschwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion aufasymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und ernsthafte Erkrankungen odereine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn einer CART beobachtet. Relevante Beispiele sind

Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen sowie

Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii (früher bekannt als Pneumocystis carinii).

Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüberhinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrigdosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenendurchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daherunterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zurvollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir einmal täglich kann zu einer suboptimalen

Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierungvon Darunavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit

Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten

Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige

Anwendung von Darunavir/ Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser

Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärkenoder verlängern können.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, deren aktive

Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieseraktiven Metabolite führen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann (siehe

Wechselwirkungstabelle unten).

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden,deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische

Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (engetherapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis

Darunavir in Kombination Ritonavir 100 mg zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in

Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker angewendetwerden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine klinische 'Cocktail-Studie', in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die

Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in

Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine

Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosiertem Ritonavir zugeschrieben werden kann.

Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6(z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und

Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavirvon Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B.

Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen

Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werdenkann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahmevon Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B.

Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen

Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige

Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser

Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe

Wechselwirkungstabelle unten).

Arzneimittel, die die Darunavir/Ritonavirverfügbarkeit beeinflussen

Darunavir und Ritonavir werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-

Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen,was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führt (Beispiele sind

Rifampicin, Johanniskraut, Lopinavir). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavirund anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, können die Clearance von Darunavir und Ritonavirvermindern und zu höheren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen (Beispielesind Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden

Tabelle beschrieben.

Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen

Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jedenpharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Konfidenzintervall des geometrischen

Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80-125%-Wert bedeutet (nichtuntersucht als ND).

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mitniedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime (siehe

Abschnitt 4.2 Dosierung) durchgeführt. Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittelkönnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigtsein.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig,weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir angewendet wird,konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen,potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

Tabelle 3. Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen bei Anwendung mit anderen

Arzneimitteln

Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer

Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen gleichzeitigen Verabreichung

Mittels(%)

HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren

Dolutegravir Dolutegravir AUC ↓ 22% Die gleichzeitige Anwendung von

Dolutegravir C24h ↓ 38% Darunavir zusammen mit niedrig

Dolutegravir Cmax ↓ 11% dosiertem Ritonavir und

Darunavir ↔* Dolutegravir ist ohne

* Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit Dosisanpassungen möglich.historischen pharmakokinetischen

Daten

Raltegravir Einige klinische Studien deuten Derzeit scheint der Effekt vondarauf hin, dass Raltegravir eine Raltegravir auf die Darunavir-mäßige Verringerung der Plasmakonzentrationen klinisch

Darunavir- nicht relevant zu sein. Die

Plasmakonzentrationen gleichzeitige Anwendung vonhervorrufen kann. Darunavir und niedrig dosiertem

Ritonavir mit Raltegravir ist ohne

Dosisanpassungen möglich.

Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs)

Didanosin Didanosin AUC ↓ 9% Darunavir zusammen mit niedrig400 mg einmal täglich Didanosin Cmin ND dosiertem Ritonavir und Didanosin

Didanosin Cmax ↓ 16% ist ohne Dosisanpassung möglich.

Darunavir AUC ↔ Didanosin ist auf leeren Magen

Darunavir Cmin ↔ einzunehmen, demnach sollte es 1

Darunavir Cmax ↔ Stunde vor oder 2 Stunden nach der

Einnahme von Darunavir/Ritonavirmit Essen eingenommen werden.

Tenofovirdisoproxil Tenofovir AUC ↑ 22% Wird Tenofovirdisoproxil mit245 mg einmal täglich Tenofovir Cmin ↑ 37% Darunavir bei gleichzeitiger

Tenofovir Cmax ↑ 24% Anwendung von niedrig dosiertem#Darunavir AUC ↑ 21% Ritonavir kombiniert, so ist ggf. eine#Darunavir Cmin ↑ 24% Überwachung der Nierenfunktion#Darunavir Cmax ↑ 16% angezeigt, insbesondere bei(↑ Tenofovir durch den Effekt Patienten mit zugrunde liegendendes MDR1-Transports in den Nierenerkrankungen oder

Nierentubuli) systemischen Erkrankungen sowiebei Einnahme nephrotoxischer

Substanzen.

Emtricitabin/Tenofovir- Tenofoviralafenamid ↔ Die empfohlene Dosisalafenamid Tenofovir ↑ Emtricitabin/Tenofoviralafenamidbeträgt 200/10 mg einmal täglich,wenn Darunavir zusammen mitniedrig dosiertem Ritonavirangewendet wird.

Abacavir Nicht untersucht. Aufgrund der Die gleichzeitige Anwendung von

Emtricitabin unterschiedlichen Darunavir und niedrig dosiertem

Lamivudin Eliminationswege der anderen Ritonavir mit diesen NRTIs ist ohne

Stavudin NRTIs (Zidovudin, Emtricitabin, Dosisanpassungen möglich.

Zidovudin Stavudin und Lamivudin),welche primär über die Nierenausgeschieden werden, sowievon Abacavir, dessen

Metabolisierung nicht durch

CYP450 vermittelt wird, sindkeine Wechselwirkungen dieser

Arzneimittel mit Darunavir undniedrig dosiertem Ritonavir zuerwarten.

Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs)

Efavirenz Efavirenz AUC ↑ 21% Bei einer Kombination von600 mg einmal täglich Efavirenz Cmin ↑ 17% Efavirenz und Darunavir mit niedrig

Efavirenz Cmax ↑ 15% dosiertem Ritonavir ist ggf. eine#Darunavir AUC ↓ 13% klinische Überwachung im Hinblick#Darunavir Cmin ↓ 31% auf eine mit der erhöhten#Darunavir Cmax ↓ 15% Verfügbarkeit von Efavirenz(↑ Efavirenz durch CYP3A- einhergehende ZNS-Toxizität

Inhibition) angezeigt.(↓ Darunavir durch CYP3A-

Induktion) Efavirenz in Kombination mit

Darunavir/Ritonavir 800/100 mgeinmal täglich kann zu einersuboptimalen Darunavir Cmin führen.

Wenn Efavirenz mit

Darunavir/Ritonavir kombiniertwerden muss, sollte

Darunavir/Ritonavir 600/100 mgzweimal täglich angewendet werden(siehe Abschnitt 4.4).

Etravirin Etravirin AUC ↓ 37% Darunavir kann zusammen mit100 mg zweimal täglich Etravirin Cmin ↓ 49% niedrig dosiertem Ritonavir und

Etravirin Cmax ↓ 32% Etravirin 200 mg zweimal täglich

Darunavir AUC ↑ 15% ohne Dosis-Anpassung angewendet

Darunavir Cmin ↔ werden.

Darunavir Cmax ↔

Nevirapin Nevirapin AUC ↑ 27% Die gleichzeitige Anwendung von200 mg zweimal täglich Nevirapin Cmin ↑ 47% Darunavir und niedrig dosiertem

Nevirapin Cmax ↑ 18% Ritonavir mit Nevirapin ist ohne#Darunavir: Die Dosisanpassungen möglich.

Konzentrationen warenkonsistent zu historischen Daten.(↑ Nevirapin durch CYP3A-

Inhibition)

Rilpivirin Rilpivirin AUC ↑ 130% Die gleichzeitige Anwendung von150 mg einmal täglich Rilpivirin Cmin ↑ 178% Darunavir und niedrig dosiertem

Rilpivirin Cmax ↑ 79% Ritonavir mit Rilpivirin ist ohne

Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich.

Darunavir Cmin ↓ 11%

Darunavir Cmax ↔

HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir†

Atazanavir Atazanavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung von300 mg einmal täglich Atazanavir Cmin ↑ 52% Darunavir und niedrig dosiertem

Atazanavir Cmax ↓ 11% Ritonavir mit Atazanavir ist ohne#Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich.#Darunavir Cmin ↔#Darunavir Cmax ↔

Atazanavir: Vergleich von

Atazanavir/Ritonavir300/100 mg einmal täglich mit

Atazanavir 300 mg einmaltäglich in Kombination mit

Darunavir/Ritonavir 400/100 mgzweimal täglich.

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mgzweimal täglich mit

Darunavir/Ritonavir 400/100 mgzweimal täglich in Kombinationmit Atazanavir 300 mg einmaltäglich.

Indinavir Indinavir AUC ↑ 23% Bei kombinierter Anwendung von800 mg zweimal täglich Indinavir Cmin ↑ 125% Darunavir zusammen mit niedrig

Indinavir Cmax ↔ dosiertem Ritonavir ist bei#Darunavir AUC ↑ 24% Unverträglichkeit gegebenenfalls#Darunavir Cmin ↑ 44% eine Dosisanpassung von Indinavir#Darunavir Cmax ↑ 11% von 800 mg zweimal täglich auf600 mg zweimal täglich

Indinavir: Vergleich von gerechtfertigt.

Indinavir/Ritonavir 800/100 mgzweimal täglich mit

Indinavir/Darunavir/Ritonavir800/400/100 mg zweimal täglich

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mgzweimal täglich mit

Darunavir/Ritonavir 400/100 mgin Kombination mit Indinavir800 mg zweimal täglich.

Saquinavir #Darunavir AUC ↓ 26% Eine kombinierte Anwendung von1 000 mg zweimal täglich #Darunavir Cmin ↓ 42% Darunavir zusammen mit niedrig#Darunavir Cmax ↓ 17% dosiertem Ritonavir und Saquinavir

Saquinavir AUC ↓ 6% wird nicht empfohlen.

Saquinavir Cmin ↓ 18%

Saquinavir Cmax ↓ 6%

Saquinavir: Vergleich von

Saquinavir/Ritonavir1 000/100 mg zweimal täglichmit

Saquinavir/Darunavir/Ritonavir1 000/400/100 mg zweimaltäglich.

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mgzweimal täglich mit

Darunavir/Ritonavir 400/100 mgin Kombination mit Saquinavir1 000 mg zweimal täglich.

HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir†

Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↑ 9% Aufgrund der Abnahme der400/100 mg zweimal Lopinavir Cmin ↑ 23% Darunavir-Verfügbarkeit (AUC) umtäglich Lopinavir Cmax ↓ 2% 40% wurden entsprechende

Darunavir AUC ↓ 38%‡ Dosierungsempfehlungen für die

Darunavir Cmin ↓ 51%‡ Kombination nicht entwickelt.

Darunavir Cmax ↓ 21%‡ Daher ist die gemeinsame

Lopinavir AUC ↔ Anwendung von Darunavir

Lopinavir/Ritonavir Lopinavir Cmin ↑ 13% zusammen mit niedrig dosiertem533/133,3 mg zweimal Lopinavir Cmax ↑ 11% Ritonavir und demtäglich Darunavir AUC ↓ 41% Kombinationspräparat

Darunavir Cmin ↓ 55% Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert

Darunavir Cmax ↓ 21% (siehe Abschnitt 4.3).‡ auf Basis nicht Dosis-angepasster

Werte

CCR5-ANTAGONISTEN

Maraviroc Maraviroc AUC ↑ 305% Die Dosierung von Maraviroc sollte150 mg zweimal täglich Maraviroc Cmin ND 150 mg zweimal täglich betragen,

Maraviroc Cmax ↑ 129% bei gleichzeitiger Anwendung mit

Die Darunavir/Ritonavir Darunavir zusammen mit niedrig

Konzentrationen waren dosiertem Ritonavir.konsistent zu historischen Daten.

α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST

Alfuzosin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von

Überlegungen ist zu erwarten, Darunavir mit niedrig dosiertemdass Darunavir die Ritonavir und Alfuzosin ist

Plasmakonzentrationen von kontraindiziert (siehe Abschnitt

Alfuzosin erhöht. 4.3).

(CYP3A-Inhibition)

ANÄSTHETIKUM

Alfentanil Nicht untersucht. Der Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Metabolismus von Alfentanil Darunavir zusammen mit niedrigwird durch CYP3A vermittelt dosiertem Ritonavir kann eineund kann daher durch Darunavir Verringerung der Alfentanil-Dosiszusammen mit niedrig dosiertem notwendig sein, und es ist eine

Ritonavir inhibiert werden. Überwachung hinsichtlich der

Risiken für eine verlängerte oderverzögerte Atemdepressionnotwendig.

ANTIANGINALE/ANTIARRHYTHMIKA

Disopyramid Nicht untersucht. Es ist zu Bei gleichzeitiger Anwendung

Flecainid erwarten, dass Darunavir die dieser Antiarrhythmika mitsystemisches Lidocain Plasmakonzentrationen dieser Darunavir zusammen mit niedrig

Mexiletin Antiarrhythmika erhöht. dosiertem Ritonavir ist Vorsicht

Propafenon (CYP3A- und/oder CYP2D6- geboten und eine Überwachung der

Inhibition) therapeutischen Konzentrationen,falls möglich, wird empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von

Amiodaron Amiodaron, Bepridil, Dronedaron,

Bepridil Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin

Dronedaron mit Darunavir zusammen mit

Ivabradin niedrig dosiertem Ritonavir ist

Chinidin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ranolazin

Digoxin Digoxin AUC ↑ 61% Auf Grund der engen0,4 mg Einzeldosis Digoxin Cmin ND therapeutischen Breite von Digoxin

Digoxin Cmax ↑ 29% empfiehlt sich, bei mit(↑ Digoxin durch eine Darunavir/Ritonavir behandeltenvermutliche P-gp-Inhibition) Patienten zunächst diegeringstmögliche Dosis von Digoxinzu verordnen. Die Dosis von

Digoxin ist sorgfältig zu titrieren,um die gewünschte klinische

Wirkung bei gleichzeitiger

Beurteilung des klinischen

Allgemeinzustands des Patienten zuerzielen.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin Clarithromycin AUC ↑ 57% Im Falle einer Kombination von500 mg zweimal täglich Clarithromycin Cmin ↑ 174% Clarithromycin mit Darunavir bei

Clarithromycin Cmax ↑ 26% gleichzeitiger Anwendung von#Darunavir AUC ↓ 13% niedrig dosiertem Ritonavir ist#Darunavir Cmin ↑ 1% Vorsicht geboten.#Darunavir Cmax ↓ 17%14-OH-Clarithromycin Siehe Fachinformation von

Konzentrationen waren in Clarithromycin für

Kombination mit Dosierungsempfehlungen bei

Darunavir/Ritonavir nicht Patienten mitnachweisbar. Nierenfunktionsstörung.

(↑ Clarithromycin durch

CYP3A-Inhibition und mögliche

P-gp-Inhibition

ANTIKOAGULANZIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER

Apixaban Nicht untersucht. Die Die gleichzeitige Anwendung von

Rivaroxaban gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mitgeboostertem Darunavir mit direkten oralen Antikoagulanziendiesen Antikoagulanzien kann (DOAK), die durch CYP3A4die Konzentrationen der metabolisiert und durch P-gp

Antikoagulanzien erhöhen. transportiert werden, und diesen(CYP3A- und/oder P-gp- Antikoagulanzien wird nicht

Inhibition) empfohlen, da dies zu einemerhöhten Blutungsrisiko führenkann..

Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat (150 mg): Darunavir/Ritonavir:

Edoxaban Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Wenn ein DOAK, das durch P-gp

Einzeldosis: transportiert aber nicht durch

Dabigatran AUC ↑ 72% CYP3A4 metabolisiert wird

Dabigatran Cmax ↑ 64% (einschließlich Dabigatranetexilatund Edoxaban), gleichzeitig mit

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Darunavir/Ritonavir angewendeteinmal täglich: wird, soll eine klinische

Dabigatran AUC ↑ 18% Überwachung und/oder eine

Dabigatran Cmax ↑ 22% Dosisreduktion des DOAK in

Betracht gezogen werden.

Basierend auf theoretischen

Ticagrelor Überlegungen kann die Die gleichzeitige Anwendung vongleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mitgeboostertem Darunavir mit Ticagrelor ist kontraindiziert (siehe

Ticagrelor die Konzentrationen Abschnitt 4.3).von Ticagrelor erhöhen(CYP3A- und/oder P-gp-

Inhibition).

Nicht untersucht. Die

Clopidogrel gleichzeitige Anwendung von Die gleichzeitige Anwendung von

Clopidogrel mit geboostertem Clopidogrel mit geboostertem

Darunavir kann die Darunavir wird nicht empfohlen. Es

Plasmakonzentration der aktiven wird die Anwendung von anderen

Metabolite von Clopidogrel Thrombozytenaggregationshemmernvermindern, was zu einer empfohlen, die nicht von einer

Abnahme der CYP-Inhibition oder -Induktiongerinnungshemmenden Wirkung betroffen sind (z. B. Prasugrel).von Clopidogrel führen kann.

Warfarin Nicht untersucht. Die Im Falle einer Kombination von

Konzentration von Warfarin Warfarin mit Darunavir beikann bei gleichzeitiger gleichzeitiger Anwendung von

Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wirdniedrig dosiertem Ritonavir eine Überwachung der INR-Wertebeeinflusst werden. (international normalized ratio)empfohlen.

ANTIKONVULSIVA

Phenobarbital Nicht untersucht. Es ist zu Darunavir mit gleichzeitiger

Phenytoin erwarten, dass Phenobarbital Anwendung von niedrig dosiertemund Phenytoin die Ritonavir sollte nicht mit diesen

Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln kombiniert werden.

Darunavir und seinerpharmakokinetischen Verstärkersenken.(Induktion der CYP450-

Enzyme)

Carbamazepin Carbamazepin AUC ↑ 45% Für Darunavir/Ritonavir wird keine200 mg zweimal täglich Carbamazepin Cmin ↑ 54% Dosisanpassung empfohlen. Wenn

Carbamazepin Cmax ↑ 43% die Notwendigkeit besteht,

Darunavir AUC ↔ Darunavir/Ritonavir und

Darunavir Cmin ↓ 15% Carbamazepin zu kombinieren,

Darunavir Cmax↔ sollten die Patienten auf potentielle

Carbamazepin-bezogene

Nebenwirkungen hin überwachtwerden. Die Carbamazepin-

Konzentrationen sollten überwachtund die Dosis auf ein adäquates

Ansprechen hin titriert werden.

Basierend auf den

Untersuchungsergebnissen kann eserforderlich sein, die Carbamazepin-

Dosis in Anwesenheit von

Darunavir/Ritonavir um 25% bis50% zu reduzieren.

Clonazepam Nicht untersucht. Die Bei gleichzeitiger Anwendung vongleichzeitige Anwendung von Clonazepam mit geboopstertemgeboostertem Darunavir mit Darunavir wird eine klinische

Clonazepam kann die Überwachung empfohlen.

Konzentrationen von

Clonazepam erhöhen. (CYP3A-

Inhibition)

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin Paroxetin AUC ↓ 39% Die empfohlene Vorgehensweise bei20 mg einmal täglich Paroxetin Cmin ↓ 37% gleichzeitiger Anwendung dieser

Paroxetin Cmax ↓ 36% Antidepressiva mit Darunavir#Darunavir AUC ↔ zusammen mit niedrig dosiertem#Darunavir Cmin ↔ Ritonavir ist eine Dosistitration des#Darunavir Cmax ↔ Antidepressivums, basierend auf derklinischen Auswertung des

Sertralin Sertralin AUC ↓ 49% Ansprechens auf das50 mg einmal täglich Sertralin C ↓ 49% Antidepressivum. Außerdem solltemin

Sertralin C ↓ 44% bei Patienten, die stabil auf einesmax#Darunavir AUC ↔ dieser Antidepressiva eingestellt#Darunavir C ↓ 6% sind und die eine Behandlung mitmin#Darunavir C ↔ Darunavir zusammen mit niedrigmaxdosiertem Ritonavir beginnen, das

Ansprechen auf das

Antidepressivum überwacht werden.

Amitriptylin Die gleichzeitige Anwendung Bei gleichzeitiger Anwendung

Desipramin von Darunavir zusammen mit dieser Antidepressiva mit Darunavirzusammen mit niedrig dosiertem

Imipramin niedrig dosiertem Ritonavir und

Nortriptylin diesen Antidepressiva kann die Ritonavir wird eine klinische

Konzentrationen der Überwachung empfohlen, und es

Trazodon

Antidepressiva erhöhen. kann eine Dosisanpassung des(CYP2D6- und/oder CYP3A Antidepressivums notwendig sein.

- Inhibition)

ANTIEMETIKA

Domperidon Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von

Domperidon mit geboostertem

Darunavir ist kontraindiziert.

ANTIMYKOTIKA

Voriconazol Nicht untersucht. Ritonavir kann Voriconazol sollte nicht gleichzeitigdie Plasmakonzentration von mit Darunavir und niedrig dosiertem

Voriconazol vermindern. Ritonavir angewendet werden, es sei(Induktion der CYP450- denn, die Abschätzung des

Enzyme) Nutzen/Risiko-Verhältnissesrechtfertigt die Anwendung von

Voriconazol.

Fluconazol Nicht untersucht. Darunavir Vorsicht ist geboten und eine

Isavuconazol kann die Plasmakonzentration klinische Überwachung wird

Itraconazol des Antimykotikums erhöhen empfohlen. Ist eine gleichzeitige

Posaconazol und Posaconazol, Isavuconazol, Anwendung erforderlich, so sollte

Itraconazol oder Fluconazol die Tagesdosis von Itraconazol nichtkönnen die Konzentrationen von über 200 mg liegen.

Darunavir erhöhen.(CYP3A- und P-gp-Inhibition)

Nicht untersucht. Bei

Clotrimazol gleichzeitiger systemischer

Anwendung von Clotrimazolund Darunavir mit niedrigdosiertem Ritonavir können sichdie Plasmakonzentrationen von

Darunavir und/oder Clotrimazolerhöhen.

Darunavir AUC24h ↑ 33%(basierend auf dempopulationspharmakokinetischen

Modell)

GICHTTHERAPEUTIKA

Colchicin Nicht untersucht. Bei Bei Patienten mit normaler Nieren-gleichzeitiger Anwendung von oder Leberfunktion wird eine

Colchicin und Darunavir mit Reduktion der Colchicindosis oderniedrig dosiertem Ritonavir eine Unterbrechung der Behandlungkann die Exposition von mit Colchicin empfohlen, wenn eine

Colchicin ansteigen. Behandlung mit Darunavir mit(CYP3A- und/oder P-gp- niedrig dosiertem Ritonavir

Inhibition) notwendig ist. Für Patienten mit

Nieren- oder

Leberfunktionsstörungen ist

Colchicin und Darunavir zusammenmit niedrig dosiertem Ritonavirkontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3und 4.4).

ANTIMALARIAMITTEL

Artemether/Lumefantrin Artemether AUC ↓ 16% Darunavir und80/480 mg, 6 Dosen in der Artemether Cmin ↔ Artemether/Lumefantrin können

Stunde 0, 8, 24, 36, 48 und Artemether Cmax ↓ 18% ohne Dosisanpassung gleichzeitig60 Dihydroartemisinin AUC ↓ 18% angewendet werden; allerdings

Dihydroartemisinin Cmin ↔ sollte wegen des Anstiegs der

Dihydroartemisinin Cmax ↓ 18% Exposition von Lumefantrin die

Lumefantrin AUC ↑ 175% Kombination mit Vorsicht

Lumefantrin C ↑ 126% angewendet werden.min

Lumefantrin Cmax ↑ 65%

Darunavir AUC ↔

Darunavir Cmin ↓ 13%

Darunavir Cmax ↔

TUBERKULOSTATIKA

Rifampicin Nicht untersucht. Rifapentin und Die gleichzeitige Anwendung von

Rifapentin Rifampicin sind starke CYP3A- Rifapentin und Darunavir in

Induktoren und vermindern die Kombination mit niedrig dosiertem

Konzentrationen anderer Ritonavir wird nicht empfohlen.

Proteaseinhibitoren erheblich.

Dies kann virologisches Die gleichzeitige Anwendung von

Versagen und Rifampicin und Darunavir in

Resistenzentwicklung zur Folge Kombination mit niedrig dosiertemhaben (CYP450- Ritonavir ist kontraindiziert (siehe

Enzyminduktion). Beim Abschnitt 4.3).

Versuch, der verminderten

Exposition durch eine Erhöhungder Dosierung anderer

Proteaseinhibitoren in

Kombination mit niedrigdosiertem Ritonavir zubegegnen, wurden mit

Rifampicin sehr häufigunerwünschte Wirkungen an der

Leber beobachtet.

Rifabutin Rifabutin AUC** ↑ 55% Eine Reduktion der Rifabutindosis150 mg einmal jeden Rifabutin Cmin** ↑ ND um 75% der normalen Dosis vonzweiten Tag Rifabutin Cmax** ↔ 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg

Darunavir AUC ↑ 53% einmal jeden zweiten Tag) und ein

Darunavir Cmin ↑ 68% verstärktes Monitoring hinsichtlich

Darunavir Cmax ↑ 39% Rifabutin-bedingter

**Summe der aktiven Fraktionen von Nebenwirkungen ist bei Patienten,

Rifabutin die eine Kombination mit Darunavir(Ausgangsarzneistoff + 25-O- zusammen mit Ritonavir erhalten,

Desacetyl-Metabolit)angezeigt. Im Falle von

Sicherheitsbedenken, sollte eine

Die Interaktionsstudie zeigteweitere Verlängerung deseine vergleichbare systemische

Dosierungsintervalls von Rifabutin

Rifabutin-Verfügbarkeit bei und/oder eine Überwachung dereiner Behandlung mit 300 mg Rifabutin-Spiegel in Betrachteinmal täglich allein und mit gezogen werden.150 mg einmal jeden zweiten Offizielle Empfehlungen bezüglich

Tag in Kombination mit einer angemessenen Behandlung

Darunavir/Ritonavir von Tuberkulose bei HIV infizierten(600/100 mg zweimal täglich), Patienten sollten berücksichtigtbei einem ca. 10-fachen Anstieg werden.der Verfügbarkeit des aktiven Basierend auf dem Sicherheitsprofil

Metaboliten 25-O- von Darunavir/Ritonavir rechtfertigt

Desacetylrifabutin. Weiterhin der Anstieg der Darunavir-war die AUC der Summe der Verfügbarkeit in Gegenwart vonaktiven Fraktion von Rifabutin Rifabutin keine Dosisanpassung von(Ausgangsarzneistoff + 25-O- Darunavir/Ritonavir.

Desacetyl-Metabolit) um das Diese Dosisreduktion um 75% ist1,6-fache erhöht, während die auch anwendbar, wenn Patienten

Cmax vergleichbar blieb. andere Dosierungen als 300 mg/Tag

Daten zum Vergleich mit einer Rifabutin erhalten (basierend auf150 mg einmal täglichen pharmakokinetischen

Dosierung fehlen. Modellierungen).

(Rifabutin ist ein Induktor und

Substrat von CYP3A.) Beigleichzeitiger Anwendung von

Darunavir, das gemeinsam mit100 mg Ritonavir angewendetwurde, und Rifabutin (150 mgeinmal jeden zweiten

Tag) wurde ein Anstieg dersystemischen Exposition von

Darunavir beobachtet.

ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL

Dasatinib Nicht untersucht. Es ist zu Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Nilotinib erwarten, dass Darunavir die Darunavir zusammen mit niedrig

Vinblastin Plasmakonzentrationen dieser dosiertem Ritonavir könnten sich die

Vincristin antineoplastischen Arzneimittel Konzentrationen dieser Arzneimittelerhöht. erhöhen, was zu möglicherweise(CYP3A-Inhibition) vermehrten Nebenwirkungen im

Zusammenhang mit diesen

Arzneimitteln führt.

Die Kombination von Darunavirzusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir mit einem dieserantineoplastischen Arzneimittelsollte mit Vorsicht erfolgen.

Everolimus

Irinotecan Eine gleichzeitige Anwendung von

Everolimus oder Irinotecan und

Darunavir zusammen mit niedrigdosiertem Ritonavir wird nichtempfohlen.

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA

Quetiapin Nicht untersucht. Es ist zu Die gleichzeitige Anwendung vonerwarten, dass geboostertes Darunavir zusammen mit niedrig

Darunavir die dosiertem Ritonavir und Quetiapin

Plasmakonzentrationen dieses ist kontraindiziert, da sie die

Antipsychotikums erhöht. Quetiapin-bedingte Toxizität(CYP3A-Inhibition) erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin-

Konzentrationen können zum Komaführen (siehe Abschnitt 4.3).

Perphenazin Nicht untersucht. Es ist zu Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Risperidon erwarten, dass Darunavir die Darunavir zusammen mit niedrig

Thioridazin Plasmakonzentrationen dieser dosiertem Ritonavir kann eine

Antipsychotika erhöht. Dosisreduktion dieser Arzneimittel(CYP3A-, CYP2D6- und/oder erforderlich sein.

P-gp-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von

Lurasidon Lurasidon, Pimozid oder Sertindol

Pimozid und Darunavir mit niedrig dosiertem

Sertindol Ritonavir ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

BETABLOCKER

Carvedilol Nicht untersucht. Es ist zu Bei gleichzeitiger Anwendung von

Metoprolol erwarten, dass Darunavir die Darunavir mit Betablockern wird

Timolol Plasmakonzentrationen dieser eine klinische Überwachung

Betablocker erhöht. empfohlen. Eine Dosisreduktion des(CYP2D6-Inhibition) Betablockers sollte in Betrachtgezogen werden.

CALCIUMKANALBLOCKER

Amlodipin Nicht untersucht. Bei Anwendung Bei gleichzeitiger Anwendung von

Diltiazem von Darunavir zusammen mit diesen Arzneimitteln und Darunavir

Felodipin niedrig dosiertem Ritonavir ist mit niedrig dosiertem Ritonavir wird

Nicardipin mit einem Anstieg der eine klinische Überwachung der

Nifedipin Plasmakonzentrationen der therapeutischen Wirkungen und

Verapamil Calciumkanalblocker zu rechnen. Nebenwirkungen empfohlen.(CYP3A- und/oder CYP2D6-

Inhibition)

CORTICOSTEROIDE

In erster Linie durch Fluticason: In einer klinischen Die gleichzeitige Gabe von

CYP3A metabolisierte Studie, in der Ritonavir 100 mg Darunavir zusammen mit niedrig

Corticosteroide Kapseln zweimal täglich dosiertem Ritonavir und(einschließlich gleichzeitig mit 50 μg Corticosteroiden (alle Arten der

Betamethason, Budesonid, Fluticasonpropionat intranasal Anwendung), die durch CYP3A

Fluticason, Mometason, viermal täglich über 7 Tage an metabolisiert werden, kann das

Prednison, Triamcinolon) gesunden Studienteilnehmern Risiko systemischerangewendet wurde, stiegen die Corticosteroidwirkungen wie

Fluticasonpropionat- Morbus Cushing und adrenaler

Plasmaspiegel signifikant an, Suppression erhöhen.während die endogenen Die gleichzeitige Verabreichung mit

Kortisol-Spiegel um etwa 86% CYP3A-metabolisiertenabsanken (90%- Corticosteroiden wird nicht

Konfidenzintervall 82 bis 89%). empfohlen, es sei denn, der

Stärkere Wirkungen sind nach potenzielle Nutzen für den Patienten

Inhalation von Fluticason zu überwiegt das Risiko; in diesem Fallerwarten. Systemische sollten die Patienten im Hinblick aufcorticosteroide Wirkungen systemischeeinschließlich Morbus Cushing Corticosteroidwirkungen überwachtund Suppression der werden.

Nebennierenfunktion sind bei Alternative Corticosteroide, die

Patienten berichtet worden, die weniger stark vom CYP3A-

Ritonavir zusammen mit Metabolismus abhängen, z. B.inhalativ oder intranasal Beclomethason sollten insbesondereangewendetem Fluticason für eine langfristige Anwendung inerhalten hatten. Die Wirkungen Erwägung gezogen werden.einer hohen systemischen

Fluticason-Verfügbarkeit auf die

Ritonavir-Plasmaspiegel sindbisher nicht bekannt.

Andere Corticosteroide:

Wechselwirkungen nichtuntersucht. Die

Plasmakonzentration dieser

Arzneimittel kann erhöhtwerden, wenn sie zusammen mit

Darunavir und niedrig dosiertem

Ritonavir verabreicht werden,was zu einer reduzierten

Cortisolkonzentration im Serumführt.

Dexamethason Nicht untersucht. Dexamethason Systemisches Dexamethason sollte(systemisch) kann die Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Anwendung mitvon Darunavir verringern. Darunavir in Kombination mit(CYP3A-Induktion) niedrig dosiertem Ritonavir mit

Vorsicht angewendet werden.

ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Bosentan Nicht untersucht. Bei Die Verträglichkeit von Bosentangleichzeitiger Anwendung von sollte bei Patienten überwacht

Bosentan und Darunavir mit werden, die gleichzeitig Darunavirniedrig dosiertem Ritonavir mit niedrig dosiertem Ritonavirkann die Plasmakonzentration anwenden.von Bosentan ansteigen.

Es wird erwartet, dass Bosentandie Plasmakonzentrationen von

Darunavir und/oder seinerpharmakokinetischen Verstärkervermindert.(CYP3A-Induktion)

DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL

NS3-4A-Proteaseinhibitoren

Elbasvir/Grazoprevir Darunavir kann zusammen mit Die gleichzeitige Anwendung vonniedrig dosiertem Ritonavir die Darunavir und niedrig dosiertem

Exposition von Grazoprevir Ritonavir mit Elbasvir/Grazoprevirerhöhen. ist(CYP3A- und OATP1B- kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Inhibition)

Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von

Überlegungen ist zu erwarten, geboostertem Darunavir mitdass geboostertes Darunavir die Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht

Exposition von Glecaprevir und empfohlen.

Pibrentasvir erhöht.(P-gp-, BCRP- und/oder

OATP1B1/3-Inhibition)

PFLANZLICHE PRODUKTE

Johanniskraut Nicht untersucht. Es wird Darunavir zusammen mit niedrig(Hypericum perforatum) angenommen, dass dosiertem Ritonavir darf nicht mit

Johanniskraut die Präparaten kombiniert werden, die

Plasmakonzentrationen von Johanniskraut (Hypericum

Darunavir und Ritonavir perforatum) enthalten (siehevermindert. Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient(CYP450-Induktion) bereits Johanniskraut anwendet, istdas Johanniskraut abzusetzen undwenn möglich die Viruslast zuüberprüfen. Die Darunavir- (undauch Ritonavir-) Verfügbarkeit kannmit dem Absetzen von

Johanniskraut ansteigen. Derinduzierende Effekt kann noch fürmindestens 2 Wochen nach

Therapieende von Johanniskrautanhalten.

HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER

Lovastatin Nicht untersucht. Es ist zu Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Simvastatin erwarten, dass sich die Lovastatin oder Simvastatin können

Plasmakonzentrationen von zu einer Myopathie, einschließlich

Lovastatin und Simvastatin bei Rhabdomyolyse führen. Diegleichzeitiger Anwendung von gleichzeitige Anwendung von

Darunavir mit niedrig-dosiertem Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir deutlich erhöhen. Ritonavir und Lovastatin bzw.

(CYP3A-Inhibition) Simvastatin ist daher kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Atorvastatin Atorvastatin AUC ↑ 3-4 fach Soll Atorvastatin gleichzeitig mit10 mg einmal täglich Atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 fach Darunavir mit niedrig dosiertem

Atorvastatin Cmax ↑ ≈2 fach Ritonavir angewendet werden,#Darunavir/Ritonavir empfiehlt sich für Atorvastatin eine

Anfangsdosis von 10 mg einmal

Atorvastatin AUC ↑ 290% Ω täglich. In Abhängigkeit vom

Atorvastatin C ↑ 319% Ω klinischen Ansprechen des Patientenmax

Atorvastatin C ND Ω kann die Atorvastatin-Dosis dannmin

Ω mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg allmählich erhöht werden.

Pravastatin Pravastatin AUC ↑ 81%¶ Ist eine gleichzeitige Anwendung40 mg Einzeldosis Pravastatin Cmin ND von Pravastatin und Darunavir mit

Pravastatin Cmax ↑ 63% niedrig dosiertem Ritonavir¶ eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde erforderlich, so wird empfohlen, mitbei einer kleineren Untergruppe der der geringstmöglichen Dosis von

Studienteilnehmer beobachtet

Pravastatin zu beginnen und dannbei gleichzeitiger Überwachung der

Sicherheitsparameter bis zurgewünschten klinischen Wirkungaufzutitrieren.

Rosuvastatin Rosuvastatin AUC ↑ 48%║ Ist eine gleichzeitige Anwendung von10 mg einmal täglich Rosuvastatin Cmax ↑ 144% Rosuvastatin und Darunavir mit║ basierend auf publizierten Daten mit niedrig dosiertem Ritonavir

Darunavuir/Ritonavir erforderlich, so wird empfohlen, mitder geringstmöglichen Dosis von

Rosuvastatin AUC ↑ 93%§§ Rosuvastatin zu beginnen und dann

Rosuvastatin Cmax ↑ 277%§ bei gleichzeitiger Überwachung der

Rosuvastatin Cmin ND§ Sicherheitsparameter bis zurmit Darunavir/Cobicistat 800/150 mggewünschten klinischen Wirkungaufzutitrieren.

ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL

Lomitapid Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung ist

Überlegungen ist zu erwarten, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).dass geboostertes Darunavir beigleichzeitiger Anwendung die

Exposition von Lomitapiderhöht.(CYP3A-Inhibition)

H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Ranitidin #Darunavir AUC ↔ Darunavir kann mit niedrig150 mg zweimal täglich #Darunavir Cmin ↔ dosiertem Ritonavir gleichzeitig mit#Darunavir Cmax ↔ H2-Rezeptor-Antagonisten ohne

Dosisanpassungen angewendetwerden.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin Nicht untersucht. Die Bei einer gleichzeitigen Anwendung

Sirolimus Verfügbarkeit dieser muss der Plasmaspiegel des

Tacrolimus Immunsuppressiva erhöht sich jeweiligen Immunsuppressivums

Everolimus bei gleichzeitiger Anwendung überwacht werden.

von Darunavir mit niedrigdosiertem Ritonavir. Die gleichzeitige Anwendung von(CYP3A-Inhibition) Everolimus und Darunavirzusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir wird nicht empfohlen.

INHALATIVE BETA-AGONISTEN

Salmeterol Nicht untersucht. Bei Die gleichzeitige Anwendung vongleichzeitiger Anwendung von Salmeterol und Darunavir mit

Salmeterol und Darunavir niedrig dosiertem Ritonavir wirdzusammen mit niedrig dosiertem nicht empfohlen.

Ritonavir kann die Die Kombination kann zu einem

Plasmakonzentration von erhöhten Risiko für kardiovaskuläre

Salmeterol ansteigen. Nebenwirkungen mit Salmeterol,einschließlich QT-Verlängerung,

Palpitationen und Sinustachykardieführen.

NARKOTIKA/ BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT

Methadon R(-) Methadon AUC ↓ 16% Es ist keine Dosisanpassung vonindividuelle R(-) Methadon Cmin ↓ 15% Methadon erforderlich, wenn eine

Dosisanpassung von 55 mg R(-) Methadon Cmax ↓ 24% gemeinsame Gabe mitbis 150 mg einmal täglich Darunavir/Ritonavir begonnen wird.

Aufgrund der Induktion des

Metabolismus durch Ritonavir kannbei gemeinsamer Anwendung übereinen längeren Zeitraum trotzdemeine höhere Methadondosisnotwendig sein. Da bei einigen

Patienten eine Dosisanpassungerforderlich sein kann, wird bei der

Erhaltungstherapie eine klinische

Überwachung empfohlen.

Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin AUC ↓ 11% Die klinische Relevanz der8/2 mg-16/4 mg einmal Buprenorphin Cmin ↔ Erhöhung der pharmakokinetischentäglich Buprenorphin Cmax ↓ 8% Parameter bei Norbuprenorphin

Norbuprenorphin AUC ↑ 46% wurde bisher nicht nachgewiesen.

Norbuprenorphin Cmin ↑ 71% Eine Dosisanpassung für

Norbuprenorphin Cmax ↑ 36% Buprenorphin bei gleichzeitiger

Naloxon AUC ↔ Anwendung von

Naloxon C ND Darunavir/Ritonavir dürfte nichtmin

Naloxon C ↔ erforderlich sein, es wird jedochmaxeine sorgfältige klinische

Beobachtung auf Zeichen einer

Opiattoxizität empfohlen.

Fentanyl Basierend auf theoretischen Bei der Anwendung von

Oxycodon Überlegungen kann geboostertes geboostertem Darunavir mit diesen

Tramadol Darunavir die Analgetika wird eine klinische

Plasmakonzentrationen dieser Überwachung empfohlen.

Analgetika erhöhen.(CYP2D6- und/oder CYP3A-

Inhibition)

ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA

Drospirenon Nicht untersucht mit Bei gleichzeitiger Anwendung von

Ethinylestradiol Darunavir/Ritonavir. Darunavir mit einem Drospirenon-(3 mg/0,02 mg einmal haltigen Produkt wird aufgrund destäglich) möglichen Risikos einer

Hyperkaliämie eine klinische

Überwachung empfohlen.

Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC ↓ 44% β Bei gleichzeitiger Anwendung von

Norethisteron Ethinylestradiol Cmin ↓ 62% β estrogenhaltigen Kontrazeptiva und35 μg/1 mg einmal täglich Ehinylestradiol C βmax ↓ 32% Darunavir mit niedrig dosiertem

Norethisteron AUC ↓ 14% β Ritonavir sind alternative oder

Norethisteron C βmin ↓ 30% zusätzliche Methoden der

Norethisteron C ↔ β Empfängnisverhütung zumaxβ mit Darunavir/Ritonavir empfehlen.

Patienten, die Estrogene als

Hormonersatztherapie anwenden,sollten klinisch auf Anzeichen eines

Estrogenmangels überwacht werden.

OPIOIDANTAGONIST

Naloxegol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von

Naloxegol mit geboostertem

Darunavir ist kontraindiziert.

PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) HEMMER

Zur Behandlung der In einer Interaktionsstudie#, Die Kombination von Avanafil underektilen Dysfunktion ergaben sich vergleichbare Darunavir mit niedrig dosiertem

Avanafil Sildenafil-Verfügbarkeiten bei Ritonavir ist kontraindiziert (siehe

Sildenafil einer Einzeldosis von 100 mg Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige

Tadalafil Sildenafil allein und einer Anwendung von anderen PDE-5-

Vardenafil Einzeldosis von 25 mg Hemmern zur Behandlung der

Sildenafil mit gleichzeitiger erektilen Dysfunktion und

Anwendung von Darunavir und Darunavir mit niedrig dosiertemniedrig dosiertem Ritonavir. Ritonavir sollte mit Vorsichterfolgen. Ist eine gleichzeitige

Anwendung von Sildenafil,

Vardenafil oder Tadalafil und

Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir indiziert, so empfiehlt sichfür Sildenafil eine Einzeldosis vonhöchstens 25 mg in 48 Stunden, für

Vardenafil eine Einzeldosis vonhöchstens 2,5 mg in 72 Std. und für

Tadalafil eine Einzeldosis vonhöchstens 10 mg in 72 Std.

Zur Behandlung der Nicht untersucht. Bei Eine sichere und wirksame Dosispulmonalen arteriellen gleichzeitiger Anwendung von von Sildenafil zur Behandlung der

Hypertonie Sildenafil oder Tadalafil zur pulmonalen arteriellen Hypertonie

Sildenafil Behandlung der pulmonalen zusammen mit Darunavir und

Tadalafil arteriellen Hypertonie und niedrig dosiertem Ritonavir wurde

Darunavir mit niedrig dosiertem nicht ermittelt. Es gibt ein erhöhtes

Ritonavir kann die Potential für sildenafilassoziierte

Plasmakonzentration von Nebenwirkungen (einschließlich

Sildenafil oder Tadalafil Sehstörungen, Hypotonie,ansteigen. verlängerte Erektion und Synkope).

(CYP3A-Inhibition) Daher ist eine gemeinsame

Anwendung von Darunavir mitniedrig dosiertem Ritonavir und

Sildenafil zur Behandlung derpulmonalen arteriellen Hypertoniekontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eine gemeinsame Anwendung von

Tadalafil zur Behandlung derpulmonalen arteriellen Hypertonieund Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir wird nicht empfohlen.

PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN

Omeprazol #Darunavir AUC ↔ Darunavir kann mit niedrig20 mg einmal täglich #Darunavir Cmin ↔ dosiertem Ritonavir gleichzeitig mit#Darunavir Cmax ↔ Protonenpumpenhemmern ohne

Dosisanpassungen angewendetwerden.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von

Clorazepat Sedativa/Hypnotika werden Darunavir mit diesen

Diazepam weitgehend über CYP3A Sedativa/Hypnotika wird eine

Estazolam metabolisiert. Die gemeinsame klinische Überwachung empfohlen,

Flurazepam Anwendung mit und eine Dosisreduktion der

Midazolam (parenteral) Darunavir/Ritonavir kann zu Sedativa/Hypnotika sollte in

Zolpidem einem beträchtlichen Betracht gezogen werden.

Konzentrationsanstieg dieser

Arzneimittel führen. Wenn Darunavir mit niedrigdosiertem Ritonavir zusammen mit

Die gleichzeitige Anwendung parenteral verabreichtem Midazolamvon parenteral verabreichtem angewendet wird, soll dies in einer

Midazolam mit Darunavir intensivmedizinischen oderzusammen mit niedrig dosiertem vergleichbaren Einrichtung, die eine

Ritonavir kann zu einem lückenlose klinische Überwachungbeträchtlichen und adäquate medizinische

Konzentrationsanstieg dieses Betreuung im Falle von

Benzodiazepins führen. Daten Atemdepression und/oderzur gleichzeitigen Anwendung überlanger Sedierung sicherstellt,von parenteralem Midazolam erfolgen. Eine Dosisanpassung fürund anderen Proteaseinhibitoren Midazolam muss erwogen werden,weisen auf einen möglichen insbesondere wenn mehr als einedrei- bis vierfachen Anstieg der Einzeldosis Midazolam verabreicht

Midazolam-Plasmaspiegel hin. wird.

Darunavir zusammen mit niedrig

Midazolam (oral)dosiertem Ritonavir und Triazolam

Triazolam oder oralem Midazolam istkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION

Dapoxetin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von

Dapoxetin mit geboostertem

Darunavir ist kontraindiziert.

UROLOGIKA

Fesoterodin Nicht untersucht. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf

Solifenacin Nebenwirkungen von Fesoterodinoder Solifenacin zu achten; eine

Dosisreduktion von Fesoterodinoder Solifenacin kann notwendigsein.

# Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregimedurchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung).† Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z.B.

(Fos)amprenavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen

Therapierichtlinien wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen.

‡ Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektionbei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das

Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie dieklinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten,hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direktegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung,

Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Darunavir sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dannangewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass

Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1 000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität beiden Nachkommen führte.

Aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Frauen angewiesenwerden, nicht zu stillen, wenn sie Darunavir Krka einnehmen.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIVnicht stillen.

Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die

Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3).

Darunavir in Kombination mit Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurdejedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 2 613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die

Therapie mit geboostertem Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei51,3% der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere

Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen

Studien und als Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag,

Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes

Nierenversagen, Myokardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose,

Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich bei ART-naïven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mgzweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, diehäufiger bei ART-naïven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter

Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Analyse bei ART-naïven Studienteilnehmern mit einer mittleren

Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurdenkeine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet.

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis <1/100), selten (≥ 1/10 000 bis <1/1 000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4. Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit

Darunavir/Ritonavir

MedDRA- Nebenwirkung

Systemorganklasse

Häufigkeitskategorie

Gelegentlich Herpes simplex

Gelegentlich Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie

Selten Eosinophile

Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit

Gelegentlich Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht

Häufig Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie,

Hyperlipidämie

Gelegentlich Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme,

Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL,vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht

Häufig Schlaflosigkeit

Gelegentlich Depression, Desorientiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, abnorme

Träume, Alpträume, verminderte Libido

Selten Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung, Unruhe

Häufig Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel

Gelegentlich Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeitsstörung,

Einschränkung der Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit

Selten Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des Schlafrhythmus

Gelegentlich Konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge

Selten Sehstörung

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich Drehschwindel

Gelegentlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, im Elektrokardiogramm verlängertes QT-

Intervall, Tachykardie

Selten akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Palpitationen

Gelegentlich Hypertonie, Erröten

Gelegentlich Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen

Selten Rhinorrhö

Sehr häufig Diarrhö

Häufig Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase im Blut,

Dyspepsie, aufgeblähter Bauch, Flatulenz

Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphtöse

Stomatitis, Würgereiz, Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden,

Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen, Empfindungsstörung im Mund

Selten Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen, belegte Zunge

Häufig Alaninaminotransferase erhöht

Gelegentlich Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis, Hepatomegalie,

Transaminasen erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im Bluterhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferaseerhöht

Häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer,erythematöser und juckender Ausschlag), Pruritus

Gelegentlich Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische Dermatitis, Urtikaria,

Ekzem, Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene

Haut, Nagelpigmentierung

Selten DRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Dermatitis,seborrhoische Dermatitis, Hautläsionen, Xerodermie

Nicht bekannt Toxisch epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische

Pustulose

Gelegentlich Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Arthralgie,

Extremitätenschmerzen, Osteoporose, erhöhte Kreatinphosphokinase im

Blut

Seltenmuskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit

Gelegentlich akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatininim Blut, Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie

Selten verminderte renale Kreatinin-Clearance, Kristall-Nephropathie§

Gelegentlich erektile Dysfunktion, Gynäkomastie

Häufig Asthenie, Ermüdung (Fatigue)

Gelegentlich Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem, allgemeines Unwohlsein,

Hitzegefühl, Reizbarkeit, Schmerz

Selten Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis§ Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product

Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mitder 'Dreierregel“ berechnet.

In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb derersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall vonschweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4.

Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patiententrat - ungeachtet der Kausalität - Hautausschlag unter Therapieregimen mit Darunavir/Ritonavir +

Raltegravir häufiger auf als unter Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne

Darunavir/Ritonavir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde,trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions-adjustierten Raten für das Auftreten von

Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), undvon arzneimittelbedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen

Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht zum

Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte

CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerwiegender Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residualeopportunistische Infektionen entstehen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wiez. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehrvariabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe

Abschnitt 4.4).

Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale

Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Beurteilung der Sicherheit bei pädiatrischen Patienten basiert auf der 48-Wochen-Analyse von

Sicherheitsdaten dreier Phase-II-Studien. Die folgenden Patientenpopulationen wurden evaluiert(siehe Abschnitt 5.1):

- 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren undmit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir-Tabletten zusammen mit niedrigdosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffenerhielten.

- 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren undmit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die

Darunavir Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimaltäglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten.

- 12 ART-naïve HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren undmindestens 40 kg Körpergewicht, die Darunavir-Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten(siehe Abschnitt 5.1).

Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der

Erwachsenenpopulation.

Unter den 1 968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C.

Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlungerhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohnechronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas im Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen

Zu einer akuten Überdosierung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beim

Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir alsorale Lösung allein und bis zu 1 600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurdenan gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Für eine Überdosierung mit Darunavir gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer

Überdosierung mit Darunavir besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B.

Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund derhohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernungdes Wirkstoffs wenig hilfreich.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer,

ATC-Code: J05AE10.

Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease(KD-Wert von4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten

Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie

Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen ausdem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im

Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegenein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit

EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 μM bis > 100 μM für eine 50-prozentige Zelltoxizität.

Die in-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange( 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nichtwachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte

Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-

Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexperimentaufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärtwerden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie und gepoolte

Analyse der POWER 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische

Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 odermehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V)bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlungentwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der

EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als untererund oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 sindempfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40sind resistent (siehe Klinische Ergebnisse).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlichwaren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavirempfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zum ersten

Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der

Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und

TITAN-Studien.

Tabelle 5. Die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und der Verlust der Empfindlichkeitgegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-

Studien

ARTEMIS ODIN TITAN

Woche 192 Woche 48 Woche 48

Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mgeinmal täglich einmal täglich zweimal täglich zweimal täglich

N=343 N=294 N=296 N=298

Absolute 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%)

Anzahl dervirologischen

Versagena,n (%)

Rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)

Viruslast nie 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%)supprimiert

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-

Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N

Primäre 0/43 1/60 0/42 6/28(majore) PI-

Mutationen

PI RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-

Phänotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginnzeigen, n/N

PI

Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26

Amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22

Atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22

Indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24

Lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23

Saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22

Tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml, außer für TITAN(HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml)b IAS-USA-Liste

Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3 309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber

Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir;dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlichbleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzenmit anderen PIs beobachtet.

Für Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-naïven erwachsenen Patienten siehe die

Fachinformation von Darunavir Krka 400 mg und 800 mg Tabletten.

Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglichbei ART-vorbehandelten Patienten

Die Nachweise für die Wirksamkeit von Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimaltäglich) bei ART-vorbehandelten Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie

TITAN mit ART-vorbehandelten Lopinavir-naïven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase-

III-Studie ODIN mit ART-vorbehandelten Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 96-

Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART-vorbehandelten Patienten miteinem hohen Grad an PI-Resistenz.

TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der Darunavir zusammen mit

Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei

ART-vorbehandelten Lopinavir-naïven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird.

Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens2 antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs).

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie.

Tabelle 6. Die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie

TITAN

Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir Behandlungsunterschied600/100 mg 400/100 mg (95% Konfidenzinter-vall der Differenz)zweimal täglich + zweimal täglich +

OBR OBR

N=298 N=297

HIV-1-RNA < 50 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5%

Kopien/mla (2,9; 18,1)b

CD4+-Zellzahl: 88 81

Mittlere Veränderunggegenüber Baseline(x 106/l)ca Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwortc NC=F

In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der

Darunavir/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-

RNA-Wert  400 und < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen(bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden beider Analyse der Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60,4% der

Patienten im Darunavir/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen,verglichen mit 55,2% im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5,2%, 95% Konfidenzintervall (-2,8;13,1)].

ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine

Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und

HIV-1 RNA > 1 000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.

Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide

Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs an.

Tabelle 7. Die Wirksamkeitsdaten der ODIN-Studie

ODIN

Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Behandlungsunterschied800/100 mg einmal 600/100 mg zweimal (95% Konfidenzintervalltäglich + OBR täglich + OBR der Differenz)

N=294 N=296

HIV-1 RNA< 50 Kopien/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b

Baseline HIV-1

RNA(Kopien/ml)< 100 000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)≥ 100 000 35,9% (14/39) 51,6%(16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)

Baseline CD4+-

Zellzahl (x 106/l)≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)< 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)

HIV-1-Stamm

Typ B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) (6,1% (-3,4; 15,6)

Typ AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)

Typ C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7)

Anderee 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)

CD4+-Zellzahl: 108 112 -5d (-25; 16)

Mittlere Veränderunggegenüber Baseline(x 106/l)ea Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwortc Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPXd Differenz der Mittelwertee 'Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der

Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohlfür die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-

Unterlegenheits-Grenze von 12%).

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit eineroder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100 000 HIV-1-

RNA-Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt

Daten zur Verfügung.

POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen Darunavir zusammenmit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom

Prüfer gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein

Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein

OBR bestehend aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Auswertungen dergepoolten POWER-1- und POWER-2-Studien.

Tabelle 8. Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2

Woche 48 Woche 96

Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Kontrolle Behand- Darunavir/Ritonavir Kontrolle Behand-600/100 mg n=124 lungsun- 600/100 mg n=124 lungsun-zweimal terschied zweimal terschiedtäglich n=131 täglich n=131

HIV RNA 45,0% 11,3% 33,7% 38,9% 8,9% 30,1%< 50 Kopien/mla (59) (14) (23,4%; (51) (11) (20,1;44,1%)c 40,0)c

CD4+-Zellzahl: 103 17 86 133 15 118

Mittlere (57; (83,9;

Veränderung 114)c 153,4)cgegenüber

Baseline (x 106/l)ba Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb 'Last Observation Carried Forward“-Bewertungc 95% Konfidenzintervall.

Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltendeantivirale Effektivität und immunologische Vorteile.

Von den 59 Patienten, die in der 48. Woche mit kompletter Virussuppression (< 50 Kopien/ml)ansprachen, blieben 47 Patienten (80% der Responder in Woche 48) auch in der 96. Woche

Responder.

Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg

Baseline-Genotyp und Darunavir-FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sindprädiktive Faktoren für den virologischen Behandlungserfolg.

Tabelle 9. Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in

Woche 24) auf Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-

Genotypa und Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): “As treated”-

Analyse der POWER-und DUET-Studien.

Anzahl der Baseline Mutationena Baseline DRV-FCb

Ansprechen Alle 0-2 3 ≥4 Alle ≤10 10-40 >40(HIV-1- Bereiche Bereiche

RNA < 50

Kopien/mlin

Woche 24)%, n/N

Alle 45% 54% 39% 12% 45% 55% 29% 8%

Patienten 455/1 014 359/660 67/172 20/171 455/1 014 364/659 59/203 9/118

Patienten 39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5%ohne oder 290/741 238/477 35/120 10/135 290/741 244/477 25/147 5/94mit erneuter

Anwendungvon ENFc

Patienten 60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17%mit 165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24erstmaliger

Anwendungvon ENFda Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten

Ansprechrate auf Darunavir/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V)b Veränderung der Empfindlichkeit als EC50c 'Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nicht zumersten Mal angewendet habend 'Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben

Ergebnisse aus klinischen Prüfungen bei ART-naïven pädiatrischen Patienten zwischen 12 und17 Jahren siehe Fachinformation von Darunavir Krka 400 mg und 800 mg Tabletten.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 6 bis < 18 Jahren und mindestens 20 kg

DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht evaluiertwurde. Diese Patienten erhielten Darunavir zweimal täglich in Kombination mit anderenantiretroviralen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht).

Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast vonmindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.

In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer

Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z. B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt,zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zuden 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavir dosis ohne Änderungen derbeobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.

Tabelle 10. Behandlungserfolg in Woche 48 der DELPHI-Studie

Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Ritonavir

N=80

HIV-1-RNA  50 Kopien/mla 47,5% (38)

CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung 147gegenüber Baselineba Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb Non-completer wird als 'Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0angesetzt.

Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam esbei 24 (30,0%) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3%) Patienten einen

Verlust des virologischen Ansprechens (sog. rebound) und 7 (8,8%) Patienten ein Nichtansprechen(Non-Response) hatten.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 3 bis < 6 Jahren

In der offenen Phase-II-Studie ARIEL wurde die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen

Wirkstoffen bei 21 ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 3 bis< 6 Jahren und 10 kg bis < 20 kg Körpergewicht evaluiert. Die Patienten erhielten eingewichtsbasiertes zweimal tägliches Behandlungsregime. Patienten mit 10 kg bis < 15 kg

Körpergewicht erhielten Darunavir/Ritonavir 25/3 mg/kg zweimal täglich und Patienten mit 15 kg bis< 20 kg Körpergewicht erhielten Darunavir/Ritonavir 375/50 mg zweimal täglich. In Woche 48 wurdedas virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem bestätigten

HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma bei 16 pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewichtvon 15 kg bis < 20 kg und bei 5 Patienten mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 15 kg, die

Darunavir/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, evaluiert(siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht).

Tabelle 11. Behandlungserfolg in Woche 48 der ARIEL-Studie

Behandlungserfolg in Darunavir/Ritonavir

Woche 4810 kg bis < 15 kg 15 kg bis < 20 kg

N=5 N=16

HIV-1-RNA  50 Kopien/mla 80,0% (4) 81,3% (13)

CD4+ Prozentuale 4 4

Veränderung gegenüber

Baselineb

CD4+-Zellzahl: Mittlere 16 241

Veränderung gegenüber

Baselineba Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb NC=F

Für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht unter 15 kg liegen begrenzte Daten zur

Wirksamkeit vor, und es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten unddritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir(600/100 mg zweimal täglich oder 800 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregimeuntersucht. Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst.

Bei den Kindern der 31 Studienteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapiefortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten

Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1-infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Ritonavirwurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten untersucht. Die

Darunavir-Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei den gesunden

Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zugesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von α1-saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunaviran Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt CYP3A, was zu einembeträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt.

Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von

Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5 -4,0 Stunden erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg

Darunavir betrug ca. 37% und stieg durch die Gabe von Ritonavir 100 mg zweimal täglich auf 82%an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca.14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg-Einzeldosis

Darunavir in Kombination mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart vonniedrig dosiertem Ritonavir um 30% niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten

Darunavir-Tabletten zusammen mit Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die

Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.

Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure

Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich stieg der Wert auf 131 ±49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deutenauf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße überdas CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4.

Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasmavorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf dieaktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative

Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das

Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urinca. 13,9% der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca.41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale

Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.

Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart vonniedrig dosiertem Ritonavir.

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei74 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mit mindestens 20 kg

Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zueiner systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei14 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis< 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbarensystemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mgzweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei12 ART-naïven pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewichtzeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen

Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen

Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir-

Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasmaund eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei10 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu< 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen

Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische

Modellierung und Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen

Patienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeitvon Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen

Dosierungsschemas von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg

Körpergewicht, die ART-naïv sind oder für behandlungserfahrene pädiatrische Patienten, die keine

DRV-RAMs* und < 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keinewesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n=12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagenjedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen einegeringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nichtklinisch relevant.

Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% derangewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine

Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante

Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren

Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/min, n=20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studiemit Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich zeigte, dass die totalen

Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A,n=8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n=8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denengesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegenungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische

Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. Die

Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurdennicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.4).

Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir600/100 mg zweimal täglich und geboostertem Darunavir 800 mg einmal täglich als Bestandteil einesantiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zurpostpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d.h. aktive) Darunavir diepharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phaseweniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im

Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

Tabelle 12. Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimeswährend des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase

Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen)(Mittelwert ± SD) (n=12)a (n=12) (n=12)

Cmax, ng/ml 4 668 ± 1 097 5 328 ± 1 631 6 659 ± 2 364

AUC12h, ng.h/ml 39 370 ± 9 597 45 880 ± 17 360 56 890 ± 26 340

Cmin, ng/ml 1 922 ± 825 2 661 ± 1 269 2 851 ± 2 216a n=11 für AUC12h

Tabelle 13. Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimeswährend des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase

Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen)(Mittelwert ± SD) (n=17) (n=15) (n=16)

Cmax, ng/ml 4 964 ± 1 505 5 132 ± 1 198 7 310 ± 1 704

AUC24h, ng.h/ml 62 289 ± 16 234 61 112 ± 13 790 92 116 ± 29 241

Cmin, ng/ml 1 248 ± 542 1 075 ± 594 1 473 ± 1 141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir600/100 mg zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-

Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 28%, 26% bzw. 26% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des

Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 18% und 16% niedriger bzw. 2% höher im

Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir800/100 mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-

Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 33%, 31% bzw. 30% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des

Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 29%, 32% bzw. 50% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase.

Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der

Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Dosierungen in diesen

Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeutischen Anwendung.

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur einemoderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das

Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der

Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen

Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) undan der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von

Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einemgeringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüseund zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim

Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierungentsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden

Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen beimaternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhaltenund Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1 000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb deshumantherapeutischen Bereichs (AUC -0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu denselben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in 206

Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalbdes humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchungzur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavirzu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der

Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit

Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an

Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der

Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven

Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keinefunktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit

Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23.-26. Lebenstag erhielten, wurde eineerhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma,

Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag,erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit derin adulten Ratten. Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindestens teilweise, auf der

Unausgereiftheit der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keinebehandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1 000 mg/kg(Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23.-50. Lebenstag erhielten,und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der

Leberenzyme beim Menschen ist Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei pädiatrischen

Patienten unter 3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten übereine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450und 1 000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Eswurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenzhepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre

Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einerstatistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen

Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei

Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von

Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte

Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für

Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag diesystemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4- und 0,7-fachen(Maus) und dem 0,7- und 1-fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenentherapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen

Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronischprogressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von in vitro und in vivo Prüfungen, einschließlich der bakteriellen

Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem invivo Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon Typ A

Hyprolose Hochdisperses Siliciumdioxid

Mikrokristallline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch: 3 Monate.

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zur Lagerung des Arzneimittels nach Anbruch, siehe Abschnitt 6.3.

Flasche (PP) mit kindersicherem PP Originalitätsverschluss und einem Trocknungsmittel:

- 30 Tabletten: 1 Flasche mit 30 Filmtabletten

- 60 Tabletten: 2 Flaschen mit 30 Filmtabletten

- 90 Tabletten: 3 Flaschen mit 30 Filmtabletten

- 180 Tabletten: 6 Flaschen mit 30 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

30 Filmtabletten: EU/1/17/1249/00560 Filmtabletten: EU/1/17/1249/00690 Filmtabletten: EU/1/17/1249/007180 Filmtabletten: EU/1/17/1249/008

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Januar 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. November 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.