DARUNAVIR KRKA 600mg comprimate filmate prospect medicament

Darunavir Krka 600 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține darunavir 600 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimate filmate de culoare brun-portocalie, ovale, biconvexe, marcate cu S2 pe una dintre fețe.

Dimensiuni: 19,5 x 10 mm.

Darunavir Krka, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) (vezi pct. 4.2).

Darunavir Krka 600 mg comprimate poate fi utilizat pentru a oferi regimuri de doză adecvate pentru (vezi pct. 4.2):

- pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1 în tratamentul antiretroviral (TAR) la pacienţii adulţitrataţi anterior, inclusiv cei multiexperimentaţi

- pentru tratamentul infecţiei cu virusul HIV-1 la copii şi adolescenţi, cu vârsta de cel puţin 3 anişi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg.

În luarea deciziei de a începe tratamentul cu darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie avute în vedere istoricul tratamentului dat fiecărui pacient şi modelul mutaţiilor asociate cu medicamente diferite. Utilizarea darunavir trebuie să fie ghidată de testarea genotipică sau fenotipică (când sunt disponibile) şi istoricul tratamentului (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu darunavir, pacienţii trebuie informaţi să nu modifice doza, forma de dozare sau să întrerupă tratamentul fără a discuta cu specialiştii lor din domeniul sănătăţii.

Darunavirul trebuie administrat întotdeauna pe cale orală cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu darunavir, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir, după caz.

Comprimatele filmate de Darunavir Krka 600 mg nu trebuie mestecate sau zdrobite. Această concentrație nu este adecvată pentru doze sub 600 mg. Acest medicament nu asigură toate dozele necesare pentru copii și adolescenți. Pentru acești pacienți există alte forme farmaceutice adecvate de darunavir.

Doza recomandată este de 600 mg de două ori pe zi administrată în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi cu alimente. Darunavir Krka 600 mg poate fi utilizat pentru alcătuirea schemei de tratament de 600 mg de două ori pe zi.

Pentru recomandările de administrare a dozelor la pacienţii netrataţi anterior cu TAR consultaţi

Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Darunavir Krka 400 mg şi 800 mg comprimate.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kilograme) netrataţi anterior cu TAR

Doza de darunavir şi ritonavir administrată la copii şi adolescenţi în funcţie de greutatea corporală este prezentată în tabelul de mai jos.

Tabelul 1. Doza recomandată de darunavir comprimate și ritonavir la copii și adolescenți netratați anterior (cu vârsta între 3 și 17 ani)

Greutatea corporală Doza (o dată pe zi împreună cu alimente)(kg)³ ≥ 15 kg şi < 30 kg 600 mg darunavir/100 mg ritonavir o dată pe zi³ ≥ 30 kg şi < 40 kg 675 mg darunavir/100 mg ritonavir o dată pe zi³ ≥ 40 kg 800 mg darunavir/100 mg ritonavir o dată pe zia ritonavir soluţie orală: 80 mg/ml

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 15 kg) trataţi anterior cu TAR

În general se recomandă darunavir administrat de două ori pe zi în asociere cu ritonavir şi cu alimente.

La pacienţii care au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale dar fără mutaţii asociate rezistenţei la darunavir (MAR-DRV)* şi care au concentraţii plasmatice ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+  100 celule x 106/l se poate utiliza o schemă de tratament cu administrare o dată pe zi ce include darunavir administrat în asociere cu ritonavir şi alimente.

*MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Doza recomandată de darunavir în asociere cu o doză mică de ritonavir pentru copii şi adolescenţi este calculată în funcţie de greutatea corporală şi nu trebuie să depăşească doza pentru adulţi (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi).

Tabelul 2. Doza recomandată de darunavir și ritonavira pentru copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani) tratați anterior

Greutate corporală (kg) Doza (o dată pe zi Doză (de două ori pe zi împreună cuîmpreună cu alimente) alimente)≥ 15 kg - < 30 kg 600 mg darunavir/100 mg 375 mg darunavir/50 mg ritonavir deritonavir o dată pe zi două ori pe zi≥ 30 kg - < 40 kg 675 mg darunavir/100 mg 450 mg darunavir/60 mg ritonavir deritonavir o dată pe zi două ori pe zi≥ 40 kg 800 mg darunavir/100 mg 600 mg darunavir/100 mg ritonavir deritonavir o dată pe zi două ori pe ziaritonavir soluţie orală: 80 mg/ml

La pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu TAR se recomandă testarea genotipului HIV. Cu toate acestea, în cazurile în care nu este posibilă testarea genotipului HIV, la pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu inhibitori de protează HIV este recomandat schema de tratament darunavir/ritonavir cu administrare o dată pe zi, iar cel cu administrare de două ori pe zi este recomandat la pacienţii netrataţi anterior cu inhibitori de protează HIV.

Dacă este omisă o doză de darunavir şi/sau de ritonavir în decurs de 6 ore faţă de momentul când este administrată de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia, cu alimente, doza prescrisă de darunavir şi de ritonavir, imediat ce este posibil. Dacă omisiunea este remarcată mai târziu de 6 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.

Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire de 15 ore al darunavirului în prezenţa ritonavirului şi intervalul recomandat între doze de aproximativ 12 ore.

În cazul în care pacientul vomită în interval de 4 ore de la administrarea produsului medicamentos, trebuie administrată în cel mai scurt timp o altă doză de darunavir concomitent cu ritonavir și împreună cu alimente. În cazul în care pacientul vomită la mai mult de 4 ore după administrarea produsului medicamentos, pacientul nu trebuie să ia o altă doză de darunavir concomitent cu ritonavir până la momentul utilizării dozei următoare, conform planificării.

La acest grup de pacienţi, sunt disponibile informaţii limitate şi, de aceea, darunavirul trebuie utilizat cu precauţie la acest grup de vârstă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Darunavir este metabolizat de sistemul hepatic. Nu este necesară nici o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau moderată (Clasa B în clasificarea Child-Pugh), totuşi, darunavir trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile niciun fel de date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Insuficienţa hepatică severă ar putea determina creşterea expunerii la darunavir şi o modificare a profilului de siguranţă al acestuia. Din această cauză, darunavir nu trebuie utilizat la bolnavii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Darunavir/ritonavir nu trebuie utilizate la copii cu greutatea corporală sub 15 kg deoarece doza pentruaceastă categorie nu a fost stabilită la un număr suficient de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Darunavir/ritonavir nu trebuie utilizate la copii cu vârsta sub 3 ani din motive de siguranţă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.3).

Regimul de dozaj în funcţie de greutatea corporală pentru darunavir şi ritonavir este prezentat în tabelele de mai sus.

Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum.

Darunavir/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct. 4.4, pct. 4.6 și 5.2).

Pacienţii trebuie instruiţi să ia darunavir cu ritonavir în doză mică în decurs de 30 minute după masă. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir (vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh).

Administrarea concomitentă de rifampicină cu darunavir asociată cu ritonavir în doză mică (vezipct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de darunavir cu o doză mică de ritonavir, împreună cu substanţe active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi la care concentraţiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol. Aceste substanţe active includ, de exemplu:

- alfuzosin

- amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină

- astemizol, terfenadină

- colchicina când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (vezi pct. 4.5)

- derivaţi de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină)

- elbasvir/grazoprevir

- cisapridă dapoxetină domperidonă

- naloxegol

- lurasidonă, pimozidă, quetiapină, sertindol (vezi pct. 4.5)

- triazolam, midazolam administrate oral (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5)

- sildenafil când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil-simvastatină, lovastatină şi lomitapidă (vezi pct. 4.5)

- ticagrelor (vezi pct. 4.5).

Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă pentru stabilirea absenţei sau a dispariţiei răspunsului virologic.

Darunavirul trebuie administrat întotdeauna pe cale orală împreună cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.2). Prin urmare, înainte de iniţierea tratamentului cu darunavir trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir.

Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile de darunavir. Nu se recomandă modificarea dozei de ritonavir.

Darunavirul se leagă predominant de α1-acid glicoproteină. Această legare de proteine este dependentă de concentraţie şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea proteinelor de către medicamentele care sunt legate în proporţie mare de α1-acid glicoproteină (vezi pct. 4.5).

Pacienţi trataţi anterior cu TAR - administrare o dată pe zi

Darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR nu trebuie utilizată la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV) sau ARN HIV-1 ≥ 100 000 copii/ml sau numărul de celule

CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată asocierea cu Regimul Optimizat de Bază (ROB) alta decât ≥ 2 INRTs la acest grup de pacienţi. Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipuri HIV-1 altele decât B (vezi pct. 5.1).

Darunavir nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 3 ani sau cu greutatecorporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 și pct. 5.3)

Darunavir/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial. Este necesară prudență la femeile gravide cu tratament concomitent cu un produs medicamentos care poate reduce și mai mult expunerea la darunavir (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea darunavir, administrarea darunavir la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, reflectând frecvenţa mai mare a funcţiilor hepatice reduse, precum şi a afecţiunilor asociate ori a unei terapii concomitente (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică a darunavir/ritonavir (N=3 063), s-au raportat reacţii cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor la 0,4% dintre pacienţi. DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice) şi sindromul Stevens-Johnson a fost raportat rar (< 0,1%) şi pe parcursul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloza exentematică generalizată acută. Dacă apar simptome sau semne de reacţii cutanate severe, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu darunavir. Acestea pot include, dar nu se limitează la erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie.

Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir (vezi pct. 4.8).

Darunavirul conţine o grupare sulfonamidică. Darunavirul trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu alergie cunoscută la sulfonamidă.

În cazul tratamentului cu darunavir s-a raportat hepatită medicamentoasă (de exemplu hepatită acută, hepatită citolitică). Pe parcursul programului de dezvoltare clinică a darunavir/ritonavir (N=3 063) la 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapia antiretrovirală combinată cu darunavir/ritonavir a fost raportată hepatită. Pacienţii cu disfuncţie hepatică pre-existentă, inclusiv cei cu hepatită cronică activă B sau C, prezintă un risc crescut pentru anomalii ale funcţiei hepatice, inclusiv evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi prospectul corespunzător acestor medicamente.

Înaintea iniţierii terapiei cu darunavir/ritonavir trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor AST/ALT în special în timpul primelor luni de tratament cu darunavir/ritonavir, la pacienţii cu afecţiuni subiacente cum sunt hepatita cronică, ciroza, sau la pacienţii care prezintă valori crescute ale transminazelor înainte de iniţierea tratamentului.

Dacă la pacienţii care utilizează darunavir/ritonavir se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere semnificativă clinic a valorii serice a enzimelor hepatice şi/sau simptome cum sunt fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului.

Deoarece siguranţa şi eficacitatea darunavir nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice severe subiacente, administrarea darunavir este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Darunavir trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor de darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru că darunavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că aceştia vor fi îndepărtaţi în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

S-au înregistrat raportări despre sângerări cu frecvenţă crescută, inclusiv despre hematoame cutanate spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate din numărul cazurilor raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reintrodus, dacă terapia a fost întreruptă. S-a sugerat existenţa unei relaţii de tip cauză-efect, cu toate că mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei sângerărilor frecvente.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii infectaţi cu HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.

La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în cursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul instituit, când este necesar. În plus, în studiile clinice cu darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentuldebutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Mai multe din studiile de interacţiune au fost realizate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate. Efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi, în felul acesta, subestimate şi poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranţei. Pentru informaţii complete despre interacţiunile cu alte medicamente vezi pct. 4.5.

Efavirenz în asociere cu darunavir potențat administrat o dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir, trebuie utilizat regimul de dozajdarunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.5).

La pacienţii aflaţi în tratament cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi glicoproteinei P (P-gp) au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pot pune viaţa în pericol şi potenţial letale (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Medicamente care pot fi afectate de darunavir potenţat cu ritonavir

Darunavirul şi ritonavirul sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 şi P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care pot mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi reacţiile adverse.

Administrarea concomitentă a darunavir/ritonavir cu medicamente care au metaboliţi activi formaţi de CYP3A poate determina reducerea concentrațiilor plasmatice ale acestor metaboliţi activi, ceea ce poate duce la pierderea efectului lor terapeutic (vezi tabelul de interacțiuni de mai jos).

Darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir nu trebuie să fie asociată cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3).

Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi De aceea, darunavir trebuie utilizată numai în asociere cu o doză mică de ritonavir ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii

CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi

CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce pot fi atribuite prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonăă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, ce le pot creşte sau prelungi efectul terapeutic şi reacţiile adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de

CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, repaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni medicamentoase de mai jos).

Medicamente care afectează expunerea la darunavir/ritonavir

Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de CYP3A. Ar fi de aşteptat ca medicamentele care au efect inductor asupra CYP3A să mărească clearance-ul darunavirului şi ritonavirului, având ca rezultat concentraţii plasmatice mai mici de darunavir şi ritonavir (de exemplu: rifampicină, sunătoare, lopinavir). Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir, precum şi de alte medicamente care inhibă CYP3A poate să scadă clearance-ul darunavirului şi ritonavirului şi poate determina concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir (de exemplu: indinavir, antifungice din clasa azolilor, cum este clotrimazolul). Aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni medicamentoase de mai jos.

În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale.

Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125% (nedeterminate prin 'ND”).

Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu o schemă de tratament diferită (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Prin aceasta, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare.

Lista de mai jos a exemplelor de interacțiuni medicamentoase nu este exhaustivă și, prin urmare, trebuie citite informațiile fiecărui medicament administrat concomitent cu darunavir, pentru detalii legate de calea de metabolizare, căile de interacțiune medicamentoasă, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie întreprinse din perspectiva administrării concomitente.

Tabelul 3. Interacțiuni și recomandări de scheme terapeutice în cazul administrării concomitente cu alte medicamente

Medicamente clasificate Interacţiune Recomandări privind administrareadupă aria terapeutică Modificarea mediei geometrice (%) concomitentă

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN INFECȚIA CU HIV

Inhibitori ai transferului catenar al integrazei

Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 22% Darunavir administrat cu o doză mica dolutegravir C24ore ↓ 38% de ritonavir și dolutegravir se potdolutegravir C utiliza fără ajustări ale dozei.max ↓ 11% darunavir ↔*

* utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice

Raltegravir Unele studii clinice sugerează că În prezent, efectul raltegravir asupraaltegravir poate determina o cădere concentraţiei plasmatice a darunavirmoderată a concentraţiei plasmatice a nu pare a fi relevantdarunavir. din punct de vedere clinic.

Darunavir administrat cu o doză mică de ritonavir şi raltegravir, poatefi utilizat fără ajustări ale dozei.

Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT)

Didanozină didanozină ASC ↓ 9% Asocierea darunavir administrat cu o 400 mg o dată pe zi didanozină Cmin ND doză mică de ritonavir şi didanozinădidanozină Cmax ↓ 16% poate fi utilizată fără ajustări aledarunavir ASC ↔ dozei. Didanozina trebuiedarunavir Cmin ↔ administrată pe stomacul gol, astfeldarunavir C ↔ trebuie administrată cu 1 oră înaintemaxde sau cu 2 ore după administrarea darunavir potenţat împreună cualimente.

Tenofovir disoproxil 245 mg tenofovir AUC ↑ 22% Monitorizarea funcţiei renale poateo dată pe zi tenofovir Cmin ↑ 37% fi indicată când darunavirtenofovir Cmax ↑ 24% administrat cu o doză mică de #darunavir AUC ↑ 21% ritonavir este administrat în asociere#darunavir Cmin ↑ 24% cu tenofovir disoproxil, în special la#darunavir Cmax ↑ 16% pacienţi cu boli subiacente sistemice(↑ tenofovir din cauza efectului asupra sau renale, sau la pacienţi care transportului MDR-1 în tubulii renali) utilizează medicamente nefrotoxice.

Emtricitabină/tenofovir Tenofovir alafenamidă ↔ Doza recomandată de alafenamidă emtricitabină/tenofovir alafenamidă

Tenofovir ↑ este de 200/10 mg o dată pe zi atunci când este utilizată împreună cu darunavir cu doză mică de ritonavir.

Abacavir Nestudiate. Pe baza diferitelor căi de Darunavir administrat concomitent

Emtricitabină eliminare a altor INRT, zidovudina, cu o doză mică de ritonavir poate fi

Lamivudină emtricitabina, stavudina, lamivudina, care utilizat împreună cu aceste INRT,

Stavudină sunt excretate în principal pe cale renală, fără a fi necesară ajustarea dozei.

Zidovudină şi abacavirul, pentru care metabolizareanu este mediată de către CYP450, nu suntde anticipat niciun fel de interacţiuni pentru aceste substanţe active şi darunaviradministrat cu o doză mică de ritonavir.

Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de revers transcriptază (INNRT)

Efavirenz efavirenz AUC ↑ 21% Monitorizarea clinică pentru 600 mg o dată pe zi efavirenz Cmin ↑ 17% toxicitatea asupra sistemului nervos efavirenz Cmax ↑ 15% central asociată cu expunerea#darunavir AUC ↓ 13% crescută la efavirenz poate fi#darunavir Cmin ↓ 31% indicată când darunavir administrat#darunavir Cmax ↓ 15% împreună cu o doză mică de(↑ efavirenz din cauza inhibării CYP3A) ritonavir este utilizat în asociere cu(↓ darunavir datorită inducţiei CYP3A) efavirenz.

Efavirenz în asociere cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zipoate determina Cmin suboptim dedarunavir. Dacă efavirenz seutilizează în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizat darunavir/ritonavir 600/100 mg de două oripe zi (vezi pct. 4.4).

Etravirină etravirină ASC ↓ 37% Darunavir administrat cu o doză100 mg de două ori pe zi etravirină Cmin ↓ 49% mică de ritonavir și etravirină 200 etravirină Cmax ↓ 32% mg de două ori pe zi poate fi darunavir ASC ↑ 15% utilizat fără ajustări ale dozei.

darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

Nevirapină nevirapină ASC ↑ 27% Darunavir administrat împreună cu200 mg de două ori pe zi nevirapină Cmin ↑ 47% o doză mică de ritonavir poate finevirapină Cmax ↑ 18% utilizat concomitent cu nevirapină# fără ajustări ale dozei.darunavir: concentraţiile au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior.(↑nevirapină datorită inhibării CYP3A)

Rilpivirină rilpivirină ASC ↑ 130% Darunavir administrat cu o doză 150 mg o dată pe zi rilpivirină Cmin ↑ 178% mică de ritonavir poate fi utilizatrilpivirină Cmax ↑ 79% concomitent cu nilpivirină, fărădarunavir ASC ↔ ajustări ale dozei.

darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

Inhibitori de protează HIV (IP)-fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir†

Atazanavir atazanavir AUC ↔ Darunavir administrat împreună cu300 mg o dată pe zi atazanavir Cmin ↑ 52% o doză mică de ritonavir poate fiatazanavir Cmax ↓ 11% utilizat concomitent cu atazanavir#darunavir AUC ↔ fără ajustări ale dozei.#darunavir Cmin ↔#darunavir Cmax ↔

Atazanavir: comparaţie între atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pezi faţă de atazanavir 300 mg o dată pe ziîn asociere cu darunavir/ritonavir 400/100mg de două ori pe zi.

Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de douăori pe zi faţă de darunavir/ritonavir400/100 mg de două ori pe zi în asocierecu atazanavir 300 mg o dată pe zi.

Indinavir indinavir ASC ↑ 23% Când este utilizat în asociere cu 800 mg de două ori pe zi indinavir Cmin ↑ 125% darunavir administrat împreună cu oindinavir Cmax↔ doză mică de ritonavir, poate fi# necesară ajustarea dozei de indinavirdarunavir ASC ↑ 24% de la 800 mg de două ori pe zi la#darunavir Cmin ↑ 44% 600 mg de două ori pe zi, în caz de # darunavir C ↑ 11% intoleranţă.

max

Indinavir: comparaţie între indinavir/ritonavir 800/100 mg de douăori pe zi faţă de indinavir/darunavir/ritonavir800/400/100 mg de două ori pe zi

Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de douăori pe zi faţă de darunavir/ritonavir400/100 mg în asociere cu indinavir 800mg de două ori pe zi.

Saquinavir #darunavir ASC ↓ 26% Nu este recomandată asocierea1000 mg de două ori pe zi # darunavir administrat împreună cu o darunavir Cmin ↓ 42% doză mică de ritonavir, cu #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir.saquinavir ASC ↓ 6%saquinavir Cmin 18% saquinavir Cmax ↓ 6%

Saquinavir: comparaţie între saquinavir/ ritonavir 00/100 mg de două ori pe zifaţă de saquinavir/ darunavir/ ritonavir 00/400/100 mg de două ori pe zi.

Darunavir: comparaţie între darunavir/ ritonavir 400/100 mg de două ori pe zifaţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg înasociere cu saquinavir 1000 mg de douăori pe zi.

Inhibitori de protează HIV ( IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir)†

Lopinavir/ritonavir lopinavir ASC ↑ 9% Din cauza unei reduceri a expunerii 400/100 mg de două ori pe lopinavir Cmin ↑ 23% (ASC) la darunavir cu 40%, nu s-au zi lopinavir Cmax ↓ 2% stabilit dozele adecvate în cazul ‡ administrării asocierii. De aceea,darunavir ASC ↓38% este contraindicată asocierea dintre

Lopinavir/ritonavir darunavir Cmin ↓ 51% darunavir administrat cu o doză mica 533/133,3 mg de două ori pe darunavir Cmax ↓ 21%‡de ritonavir şi combinația zi lopinavir ASC ↔ medicamentoasă lopinavir/ritonavir lopinavir Cmin ↑ 13% (vezi pct. 4.3).lopinavir Cmax ↑ 11%darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21%‡ pe baza valorilor non-normalizate cudoza.

ANTAGONIŞTI CCR5

Maraviroc maraviroc ASC ↑ 305% Doza de maraviroc trebuie să fie 150 mg de două ori pe zi maraviroc Cmin ND 150 mg de două ori pe zi când este maraviroc C ↑ 129% administrat concomitent cu darunavirmaxcu doză mică de ritonavir.

Concentraţiile de darunavir/ritonavir au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior.

ANTAGONIST α1-ADRENORECEPTOR

Alfuzosină Pe baza considerentelor teoretice, se Este contraindicată asocierea dintreașteaptă ca darunavirul să crească darunavir administrat cu o doză mica concentrațiile plasmatice ale alfuzosinei. de ritonavir şi alfuzosină (vezi pct. (inhibarea CYP3A) 4.3).

ANESTEZICE

Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanil este Utilizarea concomitentă cumediată prin intermediul CYP3A, şi prin darunavir administrat cu o doză urmare poate fi inhibată de către mica de ritonavir poate necesita darunavir administrat cu o doză mică de scăderea dozei de alfentanil şi ritonavir. necesită monitorizare pentru apariţia riscului de deprimare respiratorie prelungită sau tardivă.

ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE

Disopiramidă Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir Este necesară prudenţă şi, dacă este

Flecainidă potenţat să crească concentraţiile posibil, se recomandă monitorizarea

Lidocaină (administrată plasmatice ale acestor antiaritmice. concentraţiei terapeutice a acestor sistemic) (inhibare a CYP3A și/sau CYP2D6) antiaritmice în cazul administrării

Mexiletină concomitente cu darunavir

Propafenonă administrat cu o doză mică de ritonavir.

Amiodaronă Este contraindicată administrarea

Bepridil concomitentă de darunavir

Dronedaronă administrat cu o doză mica de

Ivabradină ritonavir şi amiodaronă, bepridil,

Chinidină dronedaronă, ivabradină, chinidină

Ranolazină sau ranolazină (vezi pct. 4.3).

Digoxină digoxină ASC ↑ 61% Dat fiind că digoxina are un indice 0,4 mg doză unică digoxină Cmin ND terapeutic îngust, este recomandatdigoxină Cmax ↑ 29% să fie prescrisă doza cea mai mică(↑digoxină probabil datorită inhibării P- posibilă de digoxină, în caz căgp) digoxina este administratăconcomitent pacienţilor aflaţi întratament cu darunavir/ritonavir.

Doza de digoxină trebuie stabilităatent pentru a obţine efectul clinicdorit, în timp ce este evaluată stareaclinică generală a pacientului.

ANTIBIOTICE

Claritromicină claritromicină ASC ↑ 57% Este necesară prudenţă în asocierea 500 mg de două ori pe zi claritromicină Cmin ↑ 174% de claritromicină cu darunavir claritromicină Cmax ↑ 26% administrat concomitent cu doză #darunavir AUC ↓ 13% mică de ritonavir. #darunavir Cmin ↑ 1%#darunavir Cmax ↓ 17% Pentru pacienţii cu insuficienţă

Nu au fost detectabile concentraţiile renală, trebuie consultat Rezumatul metabolitului 14-OH-claritromicină Caracteristicilor Produsului pentru când s-a administrat concomitent cu claritromicină pentru doza darunavir /ritonavir. recomandată.

(↑ claritromicină din cauza inhibării

CYP3A şi a inhibării posibile a Pgp)

ANTICOAGULANTE/INHIBITORI AI AGREGĂRII TROMBOCITARE

Apixaban Nestudiată. Administrarea darunavir Nu este recomandată utilizarea

Rivaroxaban potenţat concomitent cu aceste darunavir potenţat concomitent cuanticoagulante poate să crească un anticoagulant oral direct concentraţiile plasmatice ale (AOD) care este metabolizat de anticoagulantului. CYP3A4 și transportat de P-gp, (inhibarea CYP3A şi/sau P-gp). deoarece aceasta poate duce la un risc crescut de sângerare .

Dabigatran etexilat dabigatran etexilat (150 mg): Darunavir/ritonavir:

Edoxaban darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg doză Când darunavir este administrat unică: concomitent cu ritonavir, trebuie dabigatran ASC ↑ 72%avută în vedere monitorizarea clinică dabigatran Cmax ↑ 64%și/sau reducerea dozei de AOD,darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată atunci când AOD este transportat de pe zi: P-gp, dar nu este metabolizat de dabigatran ASC ↑ 18% CYP3A4, inclusiv dabigatran etexilat dabigatran Cmax ↑ 22% și edoxaban.

darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg doză

Darunavir/cobicistat:

unică:dabigatran ASC ↑ 164% Cand darunavir este administrat dabigatran Cmax ↑ 164% concomitent cu cobicistat, trebuie avută în vedere monitorizarea clinică darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o dată și reducerea dozei atunci când AODpe zi: este transportat de P-gp, dar nu este dabigatran ASC ↑ 88% metabolizat de CYP3A4, inclusiv dabigatran Cmax ↑ 99%dabigatran etexilat și edoxaban.

Pe baza considerațiilor teoretice,

Ticagrelor administrarea concomitentă de darunavirpotențat cu ticagrelor poate crește concentrațiile plasmatice de ticagrelor Este contraindicată administrarea (inhibarea CYP3A și/sau a glicoproteinei concomitentă de darunavir potenţat și

P). dabigatran sau ticagrelor (vezi pct.

4.3).

Nestudiată. Administrarea concomitentă de

Clopidogrel clopidogrel cu darunavir potenţat poate Nu este recomandată administrarea scădea concentrația plasmatică a concomitentă a clopidogrel cu metabolitului activ al clopidogrelului, care darunavir potenţat.poate reduce activitatea antiplachetară a clopidogrelului. Este recomandată utilizarea altor antitrombocitare care nu sunt afectate de inhibarea sau inducţia CYP (de exemplu, prasugrel).

Warfarină Nestudiată. În cazul administrării Raportul internaţional normalizat concomitente cu darunavir administrat cu (INR) trebuie monitorizat atunci o doză mică de ritonavir, pot fi modificate când warfarina este administrată concentraţiile plasmatice de warfarină. concomitent cu darunaviradministrat cu o doză mică de ritonavir.

ANTICONVULSIVANTE

Fenobarbital Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina pot Darunavir administrat împreună cu

Fenitoină avea ca efect scăderea concentraţiilor o doză mică de ritonavir nu trebuieplasmatice ale darunavirului şi ale utilizat concomitent cu aceste potenţatorului acestuia. medicamente.(inducţia enzimelor CYP450)

Carbamazepină carbamazepina ASC ↑ 45% Nu este recomandată nicio ajustare200 mg de două ori pe zi carbamazepina Cmin ↑ 54% a dozei pentru darunavir/ritonavir.

carbamazepina Cmax ↑ 43% Dacă este necesar să se administrezedarunavir ASC ↔ concomitent darunavir /ritonavir şidarunavir C ↓ 15% carbamazepină, pacienţii trebuiemindarunavir C ↔ monitorizaţi pentru potenţialemaxevenimente adverse legate decarbamazepină. Concentraţiile plasmatice de carbamazepinătrebuie monitorizate şi doza acesteiatrebuie stabilită treptat pentru unrăspuns adecvat.

Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25% până la 50%în prezenţa darunavir /ritonavir.

Clonazepam Nestudiată. Administrarea concomitentă a Se recomandă monitorizarea clinică darunavir potenţat cu clonazepam poate atunci când se administrează creşte concentraţiile plasmatice ale concomitent darunavir potențat cu clonazepam. clonazepam.(inhibarea CYP3A)

ANTIDEPRESIVE

Paroxetină Paroxetină ASC ↓ 39% În cazul în care antidepresivele se 20 mg o dată pe zi paroxetină Cmin ↓ 37% administrează concomitent cu paroxetină Cmax ↓ 36% darunavir administrat cu o doză #darunavir ASC ↔ mică de ritonavir, abordarea #darunavir Cmin ↔ recomandată este scăderea dozei #darunavir Cmax ↔ antidepresivului pe baza evaluării

Sertralină sertralină ASC ↓ 49% clinice a răspunsului antidepresiv.50 mg o dată pe zi sertralină Cmin ↓ 49% În plus, pacienţii tratați cu osertralină Cmax ↓ 44% doză stabilă din aceste antidepresive#darunavir ASC ↔ şi care încep tratamentul cu#darunavir Cmin ↓ 6% darunavir administrat cu o doză #darunavir Cmax ↔ mică de ritonavir trebuiemonitorizaţi pentru a observa

Amitriptilină Utilizarea darunavir administrat cu o doză răspunsul antidepresiv.

Desipramină mică de ritonavir concomitent cu aceste

Imipramină antidepresive poate creşte concentraţiile

Nortriptilină antidepresivului. (inhibarea CYP2D6 În cazul administrării darunavir cu

Trazodonă şi/sau CYP3A) o doză mică de ritonavirconcomitent cu aceste antidepresive,se recomandă monitorizare clinicăşi poate fi necesară ajustarea dozei antidepresivului.

ANTIEMETICE

Domperidonă Nestudiată. Este contraindicată administrarea concomientă de domperidonă și darunavir potențat.

ANTIFUNGICE

Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să scadă Voriconazolul nu trebuieconcentraţiile plasmatice ale administrat concomitent cuvoriconazolului. darunavir administrat cu o doză mică (inducţia enzimelor CYP450). de ritonavir, cu excepţia cazului încare evaluarea raportuluirisc/beneficiu justifică utilizareavoriconazolului.

Fluconazol Nestudiată. Darunavir poate creşte Este necesară precauţie şi este

Isavuconazol concentraţiile plasmatice ale recomandată monitorizarea clinică.

Itraconazol antifungicelor, iar posaconazol Când este necesară administrarea

Posaconazol isavuconazol, itraconazol sau fluconazol concomitentă, doza zilnică de pot creşte concentraţiile plasmatice de itraconazol nu trebuie să depăşească darunavir. (inhibarea CYP3A şi/sau a P- 200 mg.gp)

Clotrimazol Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă de clotrimazol şi darunavir administrat în asociere cu o doză mică de ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice de darunavir şi/sau clotrimazol.darunavir ASC24h ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic populaţional)

MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI

Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă de La pacienţii cu funcţie renală şi colchicină şi darunavir administrat cu o hepatică normală se recomandată o doză mica de ritonavir poate creşte scădere a dozei de colchicină sau o expunerea la colchicină. întrerupere a tratamentului cu (inhibarea CYP3A şi/sau a P-gp) colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de darunavir cu o doză mică de ritonavir. În cazul pacienţilor cuinsuficienţă renală sau hepatică estecontraindicată administrareaconcomitentă de colchicină cudarunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir (vezi pct.4.3 și 4.4).

ANTIMALARICE

Artemeter/ Lumefantrină artemeter ASC ↓ 16% Administrarea concomitentă de 80/480 mg, 6 doze la 0, 8, artemeter Cmin↔ darunavir şi artemeter/lumefantrină 24, 36, 48, şi 60 de ore artemeter Cmax ↓ 18% se poate utiliza fără ajustareadihidroartemisinină ASC ↓ 18% dozelor; totuşi, din cauza creşteriiexpunerii la lumefantrină, estedihidroartemisinină Cmin ↔ necesară prudenţă.dihidroartemisinină Cmax ↓ 18% lumefantrină ASC ↑ 175% lumefantrină Cmin ↑ 126%lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC↔darunavir Cmin ↓ 13%darunavir Cmax ↔

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina Administrarea concomitentă de

Rifapentină sunt inductori puternici ai activităţii rifapentină şi darunavir administrat

CYP3A şi s-a demonstrat că determină o cu o doză mică de ritonavir nu este scădere marcată a concentraţiilor recomandată.plasmatice ale altor inhibitori de protează, Administrarea concomitentă deceea ce poate avea ca rezultat pierderea rifampicină şi darunavir cu o doză răspunsului virologic şi o dezvoltare a mică de ritonavir este contraindicatărezistenţei (inducţia enzimelor CYP450). (vezi pct. 4.3).

În încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează cu ritonavir în doză mică, în cazul rifampicinei a fostobservată creşterea frecvenţei de apariţiea reacţiilor adverse hepatice.

Rifabutină rifabutină ASC** ↑ 55% O reducere a dozei de rifabutină cu150 mg o dată la fiecare rifabutină C ** min ↑ ND 75% din doza uzuală de 300 mg pedouă zile rifabutină C **max ↔ zi (adică rifabutină 150 mg ladarunavir ASC ↑ 53% interval de două zile) şidarunavir Cmin ↑ 68% monitorizarea atentă a darunavir Cmax ↑ 39% evenimentelor adverse determinate

** suma părţilor active ale rifabutinei de rifabutină este necesară la(medicamentul mamă + metabolitul 25- pacienţii cărora li se administrează

O- dezacetil) această asociere cu darunavir

Studiul clinic de interacţiune administrat concomitent cu ritonavir.medicamentoasă a demonstrat o expunere În cazul unor probleme de siguranţă,zilnică sistemică comparabilă pentru trebuie avute în vedere o creştererifabutină între monoterapia cu doza de ulterioară a intervalului dintre300 mg o dată pe zi şi un tratament cu administrarea dozelor de rifabutinădoza de 150 mg administrată la interval şi/sau monitorizarea concentraţiilorde două zile concomitent cu darunavir/ de rifabutină.ritonavir (600 mg/100 mg de două ori pe Trebuie luate în considerare zi), cu o creştere de aproape 10 ori a ghidurile oficiale privindexpunerii zilnice la meabolitul activ 25- tratamentul adecvat al tuberculozei

O- dezacetilrifabutină. În plus, ASC a la pacienţii infectaţi cu HIV.sumei părţilor active ale rifabutinei Pe baza profilului de siguranţă al (medicamentul mamă +metabolitul 25- darunavir/ritonavir, această creştere

O-dezacetilrifabutină) a crescut de 1,6 ori, a expunerii la darunavir în prezenţaîn timp ce Cmax a rămas comparabilă. rifabutinei nu necesită ajustarea

Lipsesc datele de comparaţie cu o dozei pentru darunavir/ritonavir.doză de referinţă de 150 mg o dată pe zi. Pe baza modelului farmacocinetic, (Rifabutina este un inductor şi un substrat această reducere de 75% a dozei pentru CYP3A). O creştere a expunerii este, de asemenea, aplicabilă dacă sistemice la darunavir a fost observată pacienţilor li se administrează când darunavir administrat concomitent cu rifabutină la alte doze decât 100 mg ritonavir a fost administrat 300 mg/zi.concomitent cu rifabutină (150 mg o datăla fiecare două zile).

ANTINEOPLAZICE

Dasatinib Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir să Concentraţiile plasmatice ale

Nilotinib crească concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente pot creşte în

Vinblastină acestor antineoplazice. cazul administrării concomitente cu

Vincristină (inhibarea CYP3A) darunavir administrat cu o doză mică de ritonavir ceea ce duce la un potenţial de creştere a evenimenteloradverse asociate de obicei cu acestemedicamente.

Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă a unuiadintre aceşti agenţi neoplazici cudarunavir administrat cu o doză mică de ritonavir.

Everolimus Nu este recomandată utilizarea

Irinotecan concomitentă de everolimus sau irinotecan şi darunavir administrat cu o doză mica de ritonavir.

ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE

Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir să Administrarea concomitentă crească concentraţiile plasmatice ale darunavir administrat cu o doză acestor antipsihotice (inhibarea CYP3A) mica de ritonavir şi quetiapină estecontraindicată deoarece poate creştetoxicitatea quetiapinei.

Concentraţiile plasmatice crescutede quetiapină pot duce la comă (vezi pct. 4.3).

Perfenazină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir În cazul administrării concomitente

Risperidonă potenţat să crească concentraţiile cu darunavir administrat cu o doză

Tioridazină plasmatice ale acestor antipsihotice. mică de ritonavir, poate fi necesară(inhibarea CYP2D6 şi/sau P-gp) o reducere a dozei acestor medicamente.

Este contraindicată administrarea

Lurasidonă concomitentă de darunavir

Pimozidă administrat cu o doză mică de

Sertindol ritonavir şi pimozidă sau sertindol (vezi pct. 4.3).

β-BLOCANTE

Carvedilol Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir să Este recomandată monitorizare

Metoprolol crească concentraţiile plasmatice ale clinică atunci când darunavir se

Timolol acestor β-blocante. (inhibarea CYP2D6) administrează concomitent cu β-blocante. Trebuie avută în vederereducerea dozei β-blocantului.

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

Amlodipină Nestudiată. Darunavir administrat Monitorizarea clinică a efectelor

Diltiazem concomitent cu o doză mică de ritonavir se terapeutice şi a reacţiilor adverse este

Felodipină aşteaptă să crească concentraţiile recomandată când aceste

Nicardipină medicamente sunt administrate plasmatice ale blocantelor canalelor de

Nifedipină concomitent cu darunavir și o doză

Verapamil calciu. mică de ritonavir.

(inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6)

CORTICOSTEROIZI

Corticosteroizi metabolizați Fluticazonă: Într-un studiu clinic, în care Administrarea concomitentă de în principal de CYP3A au fost administrate concomitent capsule darunavir administrat cu o doză mică (inclusiv betametazonă, de 100 mg ritonavir de două ori pe zi cu de ritonavir și corticosteroizi (toate budezonidă, fluticazonă, 50 μg propionat de fluticazonă intranazal metodele de administrare)mometazonă, prednison, (de 4 ori pe zi) timp de 7 zile la subiecţi metabolizați de către CYP3A (de triamcinolon) sănătoşi, concentraţiile plasmatice de exemplu, propionat de fluticazonă propionat de fluticazonă au crescut sau alte corticosteroizi inhalatori sau semnificativ, în vreme ce valorile nazali) poate crește riscul apariției cortizolului endogen au scăzut cu efectelor corticosteroide sistemice, aproximativ 86% (interval de încredere inclusiv sindromul Cushing și 90% de 82-89%). Efecte mai mari pot fi supresia glandelor suprarenale.anticipate la administrarea inhalatorie a Administrarea concomitentă cu fluticazonei. La pacienţii în tratament cu corticosteroizi metabolizați de ritonavir şi fluticazonă administrată CYP3A nu este recomandată decât intranazal sau pe cale inhalatorie au fost dacă beneficiul potențial pentru raportate efecte corticosteroidiene pacient depășește riscul, caz în care sistemice, incluzând sindromul Cushing pacienții trebuie monitorizați pentru şi inhibarea corticosuprarenaliană. Nu se efecte sistemice de tip steroidic.cunosc efectele unei expuneri sistemice Pentru utilizarea pe termen lung, mari la fluticazonă asupra concentraţiilor trebuie luați în considerare, în plasmatice de ritonavir. special, corticosteroizi alternativi

Alți corticosteroizi: nestudiată. care sunt dependenți într-o măsură

Concentrațiile plasmatice ale acestor mai mică de metabolismul CYP3A, medicamente pot fi crescute atunci când de ex. beclometazonă.sunt administrate concomitent cu darunavir și o doză mică de ritonavir, ceea ce duce la scăderea concentrațiilor serice de cortizol.

Dexametazonă (sistemic) Nestudiată. Dexametazona poate scădea Dexametazona administrată concentraţiile plasmatice ale sistemic trebuie utilizată cu darunavirului. prudenţă concomitent cu darunavir(inducţia CYP3A) administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELINEI

Bosentan Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Trebuie monitorizată tolerabilitateabosentan şi darunavir administrat pacienţilor la bosentan când seconcomitent cu o doză mică de ritonavir administrează concomitent cupoate creşte concentraţiile plasmatice ale darunavir și o doză mică debosentanului. ritonavir.

Se aşteaptă ca bosentan să scadăconcentraţiile plasmatice ale darunavirşi/sau ale potenţatorului acestuia.(inducţie a CYP3A)

MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC)

Inhibitori de protează NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir Darunavir administrat cu o doză mică de Este contraindicată administrarearitonavir poate crește expunerea la concomitentă de darunavirgrazoprevir. administrat cu o doză mică de (inhibarea CYP3A și OATP1B) ritonavir şi elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.3).

Glecaprevir/pibrentasvir Pe baza considerentelor teoretice, Nu este recomandată administrarea darunavirul potenţat este posibil să crească concomitentă de darunavir potenţat și expunerea la glecaprevir şi pibrentasvir. glecaprevir/pibrentasvir.

(inhibarea P-gp, BCRP şi/sau

OATP1B1/3)

PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare (Hypericum Nestudiată. Este de aşteptat ca sunătoarea Darunavir administrat cu o doză perforatum) să scadă concentraţiile plasmatice ale mică de ritonavir nu trebuie utilizatdarunavirului sau ale ritonavirului. concomitent cu preparate din plante(inducţia CYP450) care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), (vezi pct. 4.3). Dacăun pacient utilizează deja sunătoare,se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creştela întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2săptămâni după încetareatratamentului cu sunătoare.

INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI

Lovastatină Nestudiată. Este de aşteptat ca lovastatina Concentraţiile plasmatice crescute

Simvastatină şi simvastatina să aibă concentraţii de lovastatină sau simvastatină potplasmatice semnificativ crescute când cauza miopatie, inclusivsunt administrate concomitent cu rabdomioliză. De aceea estedarunavir administrat concomitent cu o contraindicată utilizarea doză mică de ritonavir. (inhibarea concomitentă de darunavir

CYP3A) administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, în asociere culovastatină şi simvastatină (vezi pct.4.3).

Atorvastatină atorvastatin ASC ↑ 3-4 fold Când se intenționează administrarea10 mg o dată pe zi atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 fold concomitentă de atorvastatină cuatorvastatin Cmax ↑ ≈2 fold darunavir administrat cu o doză #darunavir/ritonavir mica de ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză de10 mg o dată pe zi. Creşterea treptată a dozei de atorvastatină poate fi ajustată după răspunsul clinic.

Pravastatină pravastatină ASC ↑ 81%¶ Când se intenționează administrarea40 mg doză unică pravastatină Cmin ND concomitentă de pravastatină şipravastatină Cmax ↑ 63% darunavir administrat cu o doză mica ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a de ritonavir, se recomandă iniţierea fost observată o creştere a expunerii de tratamentului cu cea mai mică dozăpână la 5 ori posibilă de pravastatină şi creştereatreptată a acesteia până la efectulclinic dorit, concomitent cumonitorizarea pentru siguranţă.

Rosuvastatină rosuvastatină ASC ↑ 48%║ Când se intenționează administrarea10 mg o dată pe zi rosuvastatină Cmax ↑ 144%║ concomitentă de rosuvastatină şi║ bazate pe datele publicate cu darunavir administrat cu o doză mică darunavir/ritonavir de ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică dozăposibilă de rosuvastatină şi creştereatreptată a acesteia până la efectulclinic dorit, concomitent cumonitorizarea pentru siguranţă.

ALŢI AGENŢI MODIFICATORI AI LIPIDELOR

Lomitapidă Pe baza considerentelor teoretice, se Administrarea concomitentă este aşteaptă ca darunavir potenţat să crească contraindicată (vezi pct. 4.3).

expunerea la lomitapidă atunci când sunt administrate concomitent.

(inhibarea CYP3A).

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR H2

Ranitidină #darunavir ASC ↔ Darunavir administrat cu o doză 150 mg de două ori pe zi #darunavir Cmin ↔ mică de ritonavir poate fi#darunavir Cmax ↔ administrat concomitent cu antagonişti ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei.

IMUNOSUPRESIVE

Ciclosporină Nestudiată. Expunerea la aceste În cazul administrării concomitente,

Sirolimus imunosupresoare va fi mărită când este necesară monitorizarea

Tacrolimus acestea sunt administrate concomitent cu terapeutică a imunosupresorului.

darunavir administrat cu o doză mica de ritonavir. (inhibarea CYP3A)

Nu este recomandată utilizarea

Everolimus everolimus concomitent cudarunavir administrat cu o doză mica de ritonavir.

BETA-AGONIŞTI INHALATORI

Salmeterol Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Nu este recomandată utilizarea salmeterol şi darunavir administrat cu o concomitentă a salmeterolului şi doză mica de ritonavir poate creşte darunavir administrat cu o doză concentraţiile plasmatice ale mica de ritonavir. Administrareasalmeterolului. concomitentă cu salmeterol poatedetermina creşterea riscului deevenimente adversecardiovasculare, inclusiv prelungireaintervalului QT, palpitaţii şitahicardie sinusală.

ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE/TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE

Metadonă R(-) metadonă ASC ↓ 16% Nu este necesară o ajustare a dozei

Doza individuală variază R(-) metadonă Cmin ↓ 15% de metadonă la începutul între 55 mg şi 150 mg o dată R(-) metadone Cmax ↓ 24% administrării concomitente cu pe zi darunavir/ritonavir . Cu toate acestea, creșterea dozei de metadonăpoate fi necesară când suntadministrate concomitent o perioadămai lungă de timp, datorită inducerii metabolismului de către ritonavir.

De aceea, se recomandă monitorizarea clinică, deoarece terapia de întreţinere poatesă fie ajustată la unii pacienţi.

Buprenorfină/naloxonă buprenorfină ASC ↓ 11% Importanţa clinică a creşterii 8/2 mg-16/4 mg o dată pe zi buprenorfină Cmin ↔ parametrilor farmacocinetici ai buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfinei nu a fost stabilită.norbuprenorfină ASC ↑ 46% Este posibil să nu fie necesare norbuprenorfină Cmin ↑ 71% ajustări ale dozei la administrareanorbuprenorfină Cmax ↑ 36% concomitentă cu darunavir/ritonavir , naloxonă ASC ↔ dar se recomandă o monitorizarenaloxonă Cmin ND clinică atentă pentru semne de naloxonă Cmax ↔ intoxicaţie cu opioizi.

Fentanil Pe baza considerentelor teoretice, Se recomandă monitorizare clinică

Oxicodonă darunavir potenţat poate determina atunci când darunavir potenţat este

Tramadol creşterea concentraţiilore plasmatice ale administrat concomitent cu aceste acestor analgezice. analgezice.(inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A)

CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN

Drospirenonă Nestudiat cu darunavir/ritonavir Când darunavir este administrat

Etinilestradiol concomitent cu un produs care (3 mg/0,02 mg o dată pe zi) conţine drospirenonă, se recomandă monitorizare clinică, datorită potenţialei hiperpotasemii.

Etinilestradiol etinilestradiol ASC ↓ 44% β Măsurile contraceptive alternative

Noretindronă etinilestradiol C ↓ 62% βmin sau suplimentare sunt recomandate35 µg/1 mg o dată pe zi etinilestradiol Cmax ↓ 32% β când contraceptivele pe bază denoretindronă ASC ↓ 14% β estrogeni sunt administratenoretindronă C βmin ↓ 30% concomitent cu darunavir şi o doză noretindronă Cmax ↔ β mică de ritonavir.β cu darunavir/ritonavir Pacientele care utilizează estrogenica terapie de substituţie trebuiemonitorizate clinic pentru semne deinsuficienţă estrogenică.

ANTAGONIST OPIOID

Naloxegol Nestudiată. Administrarea concomitentă de darunavir potențat și naloxegol este contraindicată.

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5)

Pentru tratamentul disfuncției Într-un studiu de interacţiune# fost Este contraindicată administrareaerectile observată o expunere sistemică concomitentă de avanafil şi

Avanafil comparabilă la sidenafil în cazul darunavir administrat cu o doză mică

Sildenafil administrării unei doze unice de 100 mg de ritonavir (vezi pct. 4.3).

Tadalafil sildenafil şi administrării unei doze unice Utilizarea concomitentă a altor

Vardenafil de 25 mg sildenafil concomitent cu inhibitori de PDE-5, pentru darunavir administrat cu o doză mică de tratamentul disfuncţiei erectile, curitonavir. darunavir administrat cu o doză mică de ritonavir trebuie efectuatăcu prudenţă. Dacă este indicatăutilizarea darunavir administrat cu o doză mică de ritonavir concomitentcu sildenafil, vardenafil sautadalafil, se recomandă ca sildenafilîn doză unică să nu depăşească25 mg în48 de ore, vardenafil în doză unicăsă nu depăşească 2,5 mg în72 ore sau tadalafil în doză unică sănu depăşească 10 mg în 72 ore.

Pentru tratamentul Nestudiată. Utilizarea concomitentă de Pentru tratamentul hipertensiuniihipertensiunii arteriale sildenafil sau tadalafil, pentru tratamentul arteriale pulmonare nu a fost pulmonare hipertensiunii arteriale stabilită o doză sigură şi eficace

Sildenafil pulmonare şi darunavir administrat cu o sildenafil administrat cu darunavir

Tadalafil doză mică de ritonavir poate creşte cu o doză mică de ritonavir. Există concentraţiile plasmatice ale sildenafilului un potenţial crescut de evenimente sau tadalafilului. adverse asociate cu sildenafil (inhibarea CYP3A) (inclusiv tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir cu o doză mică de ritonavir şi sildenafiladministrat pentru tratamentulhipertensiunii arteriale pulmonare(vezi pct. 4.3). Pentru tratamentulhipertensiunii arteriale pulmonare,nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu darunavir administrat cu o doză mică de ritonavir.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

Omeprazol #darunavir ASC ↔ Darunavir administrat cu o doză 20 mg o dată pe zi #darunavir Cmin ↔ mică de ritonavir poate fi#darunavir Cmax ↔ administrat concomitent cuinhibitorii pompei de protoni fără ajustări ale dozei.

SEDATIVE/HIPNOTICE

Buspironă Nestudiată. Sedativele/hipnoticele Este recomandată monitorizare

Clorazepat sunt metabolizate în proporţie mare clinică în cazul administrării

Diazepam prin intermediul CYP3A. darunavir concomitent cu aceste

Administrarea concomitentă cu sedative/ hipnotice şi avută în

Estazolam darunavir/ritonavir poate determina o vedere scăderea dozei acestor

Flurazepam creştere mare a concentraţiei plasmatice a sedative/ hipnotice.

Midazolam (parenteral) acestor medicamente.

Zolpidem

Dacă midazolam este administrat

Midazolam (oral) În cazul în care midazolam administrat parenteral concomitent cu

Triazolam parenteral este administrat concomitent darunavir şi ritonavir în doză mică, cu darunavir în asociere cu o doză mică această administrare trebuie efectuată de ritonavir, acesta poate determina o într-o unitate de terapie intensivă creştere mare a concentraţiei acestei (UTI) sau unitate similară, care benzodiazepine. Datele obţinute în cazul asigură monitorizare clinică atentă şi utilizării concomitente de midazolam abordare medicală adecvată în caz de parenteral cu alţi alţi inhibitori de protează deprimare respiratorie şi/sau sedare sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a prelungită. Trebuie luată în concentraţiilor plasmatice de midazolam. considerare o ajustare a dozei de midazolam, în special dacă este administrată mai mult de o doză de midazolam.

Este contraindicată administrarea dedarunavir cu ritonavir în doză mică cu triazolam sau midazolam oral(vezi pct. 4.3).

TRATAMENT PENTRU EJACULAREA PRECOCE

Dapoxetină Nestudiată. Administrarea concomitentă de darunavir potențat și dapoxetină este contraindicată.

MEDICAMENTE UROLOGICE

Fesoterodină Nestudiată. A se utiliza cu precauție. A se monitoriza reacțiile adverse ale

Solifenacină fesoterodinei sau solifenacinei, reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacină poate fi necesară.

#Au fost efectuate studii la doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozaj diferit (vezi pct. 4.2 Doze).†

Eficacitatea şi siguranţa administrării darunavir în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir şitipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale, în general, nu este recomandată terapia dublăcu inhibitori de protează.‡ Studiul a fost efectuat cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea agenţilor antiretrovirali în tratamentul infecţiei

HIV la femei gravide şi, prin urmare, pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou- născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale, cât şi experienţa clinică la femeile gravide.

La gravide nu s-au efectuat studii adecvate, controlate, asupra evoluţiei sarcinii, cu darunavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).

Darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie folosit în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.

Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (00 mg/kg/zi) a rezultat o acţiune toxică asupra puilor.

Din cauz potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, femeile trebuie instruite să nu alăpteze în nici un caz, dacă li se administrează tratament cuDarunavir Krka.

Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu

HIV să nu își alăpteze copiii.

La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciunefect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezipct. 5.3).

Darunavir în asociere cu ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportatameţeli în cursul tratamentului cu regimuri care conţin darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când luăm în considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2 613 subiecţi trataţi anterior care au început terapia cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie totală a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi ca rapoarte spontane, sunt diareea, greaţa, erupţia cutanată tranzitorie, cefaleea şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt insuficienţa renală acută, infarctul miocardic, sindromul inflamator de reconstrucţie imună, trombocitopenia, osteonecroza, diareea, hepatita şi febra.

Analiza la 96 de săptămâni a profilul de siguranţă al darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în tratamentul subiecţilor netrataţi anterior a fost similar celui observat cu darunavir/ritonavir600/100 mg de două ori pe zi la subiecţii trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fostobservată mai frecvent la subiecţii netrataţi anterior. Aceasta a fost indusă de o stare de greaţă de intensitate uşoară. Analiza la 192 de săptămâni la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie a tratamentului darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni, nu a identificat date noi privind siguranţa.

Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase de sisteme, aparate şi organe (CSAO) şi pe categorii de frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi< 1/00) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 4. Reacţii adverse observate cu darunavir/ritonavir în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă

Categorii de frecvenţă Reacţii adverse

Clase de sisteme, aparate şi organe

Mai puţin frecvente herpes simplex

Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic

Mai puţin frecvente trombocitopenie, neutropenie, anemie, leucopenie

Rare creştere a numărului eozinofilelor

Mai puţin frecvente sindromul de reconstrucţie inflamatorie imună, hipersensibilitate (la medicament)

Mai puţin frecvente hipotiroidism, creşterea hormonului tirostimulant în sânge

Frecvente diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie

Mai puţin frecvente gută, anorexie, scăderea apetitului alimentar, scădere ponderală, creştere ponderală, hiperglicemie, rezistenţă la insulină, scăderea lipoproteinelor cu densitate mare, creştere a apetitului alimentar, polidipsie, creştere a lactat dehidrogenazei serice

Frecvente insomnie

Mai puţin frecvente depresie, dezorientare, anxietate, tulburări ale somnului, vise anormale*, coşmaruri, scăderea libidoului

Rare stare confuzională, modificări ale dispoziţiei, nelinişte

Frecvente cefalee, neuropatie periferică, ameţeli

Mai puţin frecvente letargie, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, perturbarea atenţiei, afectarea memoriei, somnolenţă

Raresincopă, convulsii, ageuzie, perturbarea fazelor somnului

Mai puţin frecvente hiperemie conjunctivală, xeroftalmie

Rare tulburări ale vederii

Mai puţin frecvente Vertij

Mai puţin frecvente infarct miocardic, angină pectorală, interval QT prelungit pe

Rare electrocardiogramă, tahicardieinfarct miocardic acut, bradicardie sinusală, palpitaţii

Mai puţin frecvente hipertensiune arterială, eritem facial

Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinului

Mai puţin frecvente dispnee, tuse, epistaxis, iritaţie a gâtului

Rare rinoree

Foarte frecvente diaree

Frecvente vărsături, greaţă, durere abdominală, creştere a amilazei sanguine, dispepsie, distensie abdominală, flatulenţăpancreatită, gastrită, boală de reflux gastroesofagian, stomatită aftoasă, eructaţii,

Mai puţin frecvente xerostomie, disconfort abdominal, constipaţie, creştere a valorilor lipazei, vărsături, disestezie bucală

Rare stomatită, hematemeză, cheilită, buze uscate, limbă saburală

Frecvente creştere a alanin aminotransferazei*

Mai puţin frecvente hepatită, hepatită citolitică, steatoză hepatică, hepatomegalie, creştere atransaminazelor, creştere a aspartat aminotransferazei*, creştere a bilirubinei plasmatice, creştere a fosfatazei alcaline plasmatice*, creştere a gama glutamil transferazei

Frecvente erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate maculare,maculopapuloase, papuloase, eritematoase şi pruriginoase), prurit

Mai puţin frecvente angioedem, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, dermatită alergică, urticarie, eczemă, eritem, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, alopecie, acnee, xerodermie, pigmentarea unghiilor

Rare DRESS, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită, dermatită seboreică, leziuni cutanate, xerodermie

Frecvenţă necunoscută necroliză epidermică toxică, pustuloză exentematică generalizată acută

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente mialgii, osteonecroză, spasme musculare, slăbiciune musculară, artralgii,dureri în extremităţi, osteoporoză, creştere a creatinfosfokinazei plasmatice

Rare rigiditate musculoscheletică, artrită, rigiditatea articulaţiilor

Mai puţin frecvente insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, nefrolitiază, creştere acreatininei plasmatice, proteinurie, bilirubinurie, disurie, nicturie, polakiurie

Rare scăderea clearance-ului renal al creatininei

Rare nefropatie indusă de cristale§

Mai puţin frecvente disfuncţie erectilă, ginecomastie

Frecvente astenie, fatigabilitate

Mai puţin frecvente febră, durere toracică, edeme periferice, stare generală de rău, senzaţie de căldură, iritabilitate, durere

Rare frisoane, senzaţii anormale, xeroză§reacție adversă observată ulterior punerii pe piață. Conform ghidului privind Rezumatul caracteristicilor produsului (Revizuirea nr. 2, septembrie 2009), frecvența acestei reacții adverse observate în experiența ulterioară punerii pe piață a fost stabilită aplicând 'Regula de 3”.

În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost, de cele mai multe, ori uşoară până la moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4.

În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravir în tratamentul pacienţilor trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauză, s-a observat mai frecvent în cazul regimurilor de tratament ce conţineau darunavir/ritonavir + raltegravir, în comparaţie cu cele ce conţineau darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir/ritonavir. Erupţia cutanată tranzitorie considerată de investigator ca fiind corelată cu medicaţia a apărut cu o frecvenţă similară. Frecvenţele erupţiei cutanate tranzitorii ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de 10,9, 4,2, şi respectiv 3,8 per 100 pacient-ani (PA); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicaţia frecvenţele au fost de 2,4, 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost de severitate uşoară spre moderată şi nu au condus la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, ale concentraţiilor lipidelor plasmatice şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale CPK, mialgii, miozite şi, rareori, rabdomioliză.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală

HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau la infecţii oportuniste reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).

Evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă din trei studii clinice de Fază II. Au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct.5.1):

- 80 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, care au fost trataţi cu darunavircomprimate cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu altemedicamente antiretrovirale.

- 21 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg (16 participanţi cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cărora li s-a administrat darunavir suspensie orală cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

- 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg trataţi cu darunavir comprimate cu doză mică de ritonavir administrat o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).

În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia adultă.

Printre cei 1 968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li se administrează darunavir, administrat concomitent cu ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu hepatită B sau C. Este posibil ca, mai ales pacienţii infectaţi concomitent, să fi prezentat creşteri ale valorilor transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4).

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat in Anexa V.

La om, experienţa unui supradozaj acut al darunavir, administrat concomitent cu doză mică de ritonavir, este limitată. La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la 3 200 mg darunavir sub formă de soluţie orală şi de până la 1 600 mg darunavir sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice defavorabile.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul darunavir. Tratamentul supradozajului darunavir constă din măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului.

Deoarece darunavir este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE10.

Darunavirul este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante.

Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 şi tulpinilor de laborator HIV-2 în liniile celulare de celule T infectate acut, celule mononucleare umanedin sângele periferic şi monocite/macrofage umane cu valori mediane ale CE50 variind de la 1,2 la 8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui numărmare de izolate primare de HIV-1 grup M (A,B,C, D, E, F, G) şi de grup O cu valori CE50 variind de la< 0,1 la 4,3 nM.

Aceste valori CE50 sunt mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50% de 87 μM la > 100 μM.

Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani).

Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste400 nM. Virusurile selectate în aceste condiţii şi demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir (interval: 23-50 de ori) au cuprins 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei.

Sensibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecţie nu a putut fi explicată prin apariţia acestor mutaţii în domeniul proteazei.

Datele din studiul clinic la pacienţii trataţi anterior cu TAR (studiul TITAN şi analiza cumulată a studiilor POWER 1, 2 şi 3 şi DUET 1 şi 2) au demonstrat că răspunsul virologic la darunavir administrat concomitent cu doze mici de ritonavir a fost scăzut când 3 sau mai multe MAR (V11I,

V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) la darunavir au fost prezente iniţial sau atunci când acestea au apărut în cursul tratamentului.

Creşterea iniţială a factorului de multiplicare (FM) al CE50 de darunavir fost asociată cu răspuns virologic în scădere. S-au identificat limite inferioare de 10 şi maxime de 40, ca praguri de sensibilitate clinică. Izolatele virale cu nivel iniţial FM ≤ 10 sunt sensibile; izolate virale cu FM > de 10 până la 40 au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM > 40 sunt rezistente (vezi Rezultate clinice).

Virusurile izolate de la pacienţii trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi care au prezentat eşec virologic prin rebound care au fost iniţial susceptibile la tipranavir au rămas, în marea majoritate a cazurilor, susceptibile la tipranavir după tratament.

Cele mai mici rate de apariţie a virusului HIV rezistent sunt observate la pacienţii la care nu s-a administrat TAR care sunt trataţi pentru prima oară cu darunavir în asociere cu alte TAR.

Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutaţiilor de protează HIV-1 şi pierderea susceptibilităţii la IP în cazul eşecurilor virologice la final în cadrul studiilor clinice ARTEMIS, ODIN şi TITAN.

Tabelul 5. Dezvoltarea mutațiilor de protează HIV-1 și pierderea susceptibilității la IP în cazul eșecurilor virologice la final în cadrul studiilor clinice ARTEMIS, ODIN și TITAN

ARTEMIS ODIN TITAN

Săptămâna 192 Săptămâna 48 Săptămâna 48darunavir/ritonavir darunavir/ritonavir darunavir/ritonavir darunavir/ritonavir800/100 mg o dată 800/100 mg o dată pe 600/100 mg de două 600/100 mg de două pe zi zi ori pe zi N=296 ori pe zi

N=343 N=294 N=298

Numărul total al eşecurilor 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%)virologicea, n (%)

Pacienţi cu rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)

Subiecţi fără antecedente 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%)de supresie

Numărul pacienţilor cu eşec virologic şi genotipare pereche iniţiere/final, mutaţii în curs de apariţieb la final, n/N

Mutaţii IP principale 0/43 1/60 0/42 6/28(majore) IP MAR 4/43 7/60 4/42 10/28

Numărul de subiecţi cu eşec virologic şi fenotipare pereche iniţiere/final, arătând dispariţia sensibilităţii la IP lafinal comparativ cu momentul iniţial, n/N

IP

Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26

Amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22tipranavir 0/39 0/58 0/4/25aTLOVR non-VF algoritm cenzurat pe baza HIV-1 ARN < 50 copii/ml, exceptând TITAN (HIV-1 ARN < 400 copii/ml)blistele IAS-SUA

FM al darunavir a fost mai mic de 10 ori pentru 90% din 3 309 izolate clinice rezistente la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir.

În eşecurile virologice din studiul clinic ARTEMIS, nu s-au observat cazuri de rezistenţă încrucişată cu alte IP.

Pentru rezultatele studiilor clinice la pacienţii adulţi la care nu s-a administrat TAR, consultaţi

Rezumatul Caracteristicilor Produsului Darunavir Krka 400 mg şi 800 mg comprimate.

Eficacitatea darunavir 600 mg de două ori pe zi administrată concomitent cu 100 mg ritonavir de două ori pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR

Evidenţa eficacităţii darunavir administrat concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi) la pacienţii trataţi anterior cu TAR are la bază analiza la 96 de săptămâni a studiului clinic de fază III

TITAN la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR, dar netrataţi anterior cu lopinavir, analiza la 48 de săptămâni a studiului de fază III ODIN la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR fără

DRV- MAR şi analiza la 96 de săptămâni a datelor din studiile clinice de fază IIb POWER 1 şi 2 la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR cu valori mari ale rezistenţei la IP.

TITAN este un studiu clinic de fază III randomizat, deschis şi controlat, care compară darunavir administrat concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi) faţă de lopinavir/ritonavir (400/100 mg de două ori pe zi), la pacienţi adulţi la care s-a administrat anterior TAR, infectaţi cu

HIV, dar netrataţi anterior cu lopinavir. În amândouă braţele de tratament s-a utilizat un Regim

Optimizat de Bază (ROB), compus din cel puţin 2 antiretrovirale (INRT cu sau fără INNRT).

Tabelul de mai jos prezintă datele din analiza la 48 de săptămâni a studiului TITAN.

Tabelul 6. Datele de eficacitate din analiza la 48 de săptămâni a studiului TITAN

TITAN

Rezultate Darunavir/ritonavir lopinavir/ritonavir Diferenţa între terapii (IÎ600/100 mg de două 400/100 mg de 95% din diferenţă)ori pe zi două ori pe zi+ ROB + ROB

N=298 N=297

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5%(2,9; 18,1)b

Modificare faţă de momentul iniţial în 88 81numărul celulelor CD4+ (x 106/l)caConsideraţii după algoritmul TLOVRbPe baza unei aproximări a diferenţei în răspunsul %cNC=F

La 48 de săptămâni, non-inferioritatea în răspunsul virologic la tratamentul cu darunavir/ritonavir, definită ca procentul pacienţilor cu valoarea plasmatică a ARN HIV-1 < 400 şi < 50 copii/ml, a fost demonstrată (la limita aleasă de non-inferioritate de 12%) atât pentru populaţiile cuprinse în braţul

IDT, cât şi în braţul PP. Aceste rezultate au fost confirmate cu datele la 96 săptămâni de tratament în studiul TITAN, 60,4% din pacienţii din braţul darunavir/ritonavir având ARN HIV-1 <50 copii/ml la săptămâna 96, în comparaţie cu 55,2% în braţul lopinavir/ritonavir [diferenţa: 5,2%, IÎ 95% (-2,8; 13,1)].

ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis, care compară darunavir/ritonavir 800/100 mg odată pe zi versus darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi la pacienţii infectaţi cu HIV-1 la care s-a administrat anterior TAR, pacienţi la care testul screening al genotipului de rezistenţă darunavir fără MAR (de exemplu V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V,

L89V) şi un screening ARN HIV-1 > 1000 copii/ml. Analiza eficacităţii se bazează pe tratamentul cu durata de 48 săptămâni (vezi tabelul de mai jos). Ambele braţe utilizează un regim terapeutic optimizat de bază (ROB) ≥ 2 INRTs.

Tabelul 7. Analiza eficacității în studiul ODIN

ODIN

Rezultate darunavir/ritonavir darunavir/ritonavir Diferenţa între terapii (IÎ800/100 mg odată pe zi 600/100 mg de două ori 95% din diferenţă)+ROB pe zi + ROB N=294 N=296

ARN HIV-1< 50 copii/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b

Cu valoarea iniţială

ARN HIV-1 (copii/ml)< 100 000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)≥ 100 000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)

Cu valoarea iniţială a numărului de celule

CD4+ (x 106/l)≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)< 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)

Cu subtipul HIV-1

Tip B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)

Tip AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0, 12,6)

Tip C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6, 13,7)

Altelec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0, -5,3)

Modificarea numărului 108 112 -5d (-25; 16)mediu de celule CD4+ faţă de valoarea iniţială (x 106/l)eaConsideraţii conform algoritmului TLOVRbPe baza unei aproximări normale a diferenţei de răspuns %cSubtipurile A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF şi CRF06_CPXdDiferenţa în medieeConsiderarea ultimei observaţii efectuate

S-a demonstrat că, la 48 de săptămâni, răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu nivel

ARN HIV-1 < 50 copii/ml, în tratament cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi este non-inferior (la o margine predefinită de non-inferioritate de 12%) comparativ cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi atât în populaţia IT, cât şi în populaţia IDT şi PP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi nu trebuie utilizat la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV) sau

ARN HIV-1 ≥ 100 000 copii/ml sau numărul celulelor CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipurile HIV-1 altele decât B.

POWER 1 şi POWER 2 sunt studii clinice randomizate, controlate, care compară administrarea darunavir concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi) cu un grup de control la care s-a administrat un regim terapeutic IP ales de către investigator la pacienţii infectaţi cu HIV-1 au prezentat eşec terapeutic la mai mult de 1 regim de tratament care conţinea IP. A fost utilizat, în ambele studii, un ROB constând din cel puţin 2 INRT, cu sau fără enfuvirtidă (ENF).

Tabelul de mai jos prezintă datele de eficacitate la analiza la 48 de săptămâni şi 96 de săptămâni din studiile clinice extrapolate POWER 1 şi POWER 2.

Tabelul 8. POWER 1 și POWER 2 date extrapolate

Săptămâna 48 Săptămâna 96

Rezultate Darunavir/ Control Diferenţa Darunavir/ Control Diferenţa deritonavir n=124 de ritonavir n=124 tratament600/100 mg de tratament 600/100 mg de două ori pe zi două ori pe zi n=131 n=131

ARN HIV 45,0% (59) 11,3% 33,7% 38,9% (51) 8,9% 30,1%< 50 copii/mla (14) (23,4%; (11) (20,1; 40,0)c44,1%)c

Modificare faţă de 103 17 86 133 15 118momentul iniţial în (57; 114)c (83,9; 153,4)cnumărul celulelor

CD4+ (x 106/l)baConsideraţii după algoritmul TLOVRbUltima observaţie efectuată anterior atribuiriicIntervale de încredere 95%

Analiza datelor din cursul celor 96 de săptămâni de tratament în studiile clinice POWER a demonstrat o eficacitate antiretrovirală susţinută şi beneficiu imunologic.

Din cei 59 pacienţi care au răspuns printr-o supresie virală completă ( < 50 copii/ml) la săptămâna 48,47 de pacienţi (80% din cei care au răspuns la săptămâna 48) au continuat să prezinte răspuns la tratament la săptămâna 96.

Genotipul sau fenotipul iniţial şi rezultatul virologic

S-a demonstrat că genotipul iniţial şi FM al darunavir (schimbare în sensibilitate faţă de referinţă) sunt factori predictivi faţă de răspunsul virologic.

Tabelul 9. Proporţia (%) de pacienţi cu răspunsul (ARN HIV-1 < 50 copii/ml la 24 de săptămâni) la darunavir, administrat concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi), după genotipul de la momentul iniţiala şi FM iniţial al darunavir şi după administrarea de enfuvirtidă (ENF): după analiza prelucrată a studiilor POWER şi DUET.

Numărul mutaţiilor iniţialea Nivel iniţial al FM pentru darunavirb

Răspuns (ARN

HIV-1 < 50 copii/ml Toate Toate 0-2 3 ≥ 4 ≤ 10 10-40 > 40în săptămâna 24) %, valorile valorilen/N45% 54% 39% 12% 45% 55% 29% 8%

Toţi pacienţii455/1.014 359/660 67/172 20/171 455/14 364/659 59/203 9/118

Pacienţi care nu au39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5%utilizat/au reutilizatc 290/7438/477 35/120 10/135 290/7444/477 25/147 5/94

ENF

Pacienţi care60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17%utilizează pentru d 165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24prima dată ENFaNumărul de mutaţii din lista de mutaţii asociate cu un răspuns diminuat la darunavir/ritonavir (V11I, V32I,

L33F, I47V, I50V, I54L sau M,T74P, L76V, 184V sau L89V)bfactor de multiplicare al CE50c'Pacienţi care nu au utilizat/au reutilizat ENF” sunt pacienţii care nu au utilizat ENF sau care au utilizat ENF, dar nu pentru prima datăd'Pacienţii care utilizează pentru prima dată ENF” sunt pacienţii care nu au utilizat anterior ENF

Pentru rezultatele provenite din studii clinice efectuate la copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu

TAR şi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru darunavir comprimate 400 mg şi 800 mg.

Copii şi adolescenţi cu vârsta peste 6 ani şi <18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 20 kg, trataţi anterior cu TAR

DELPHI este un studiu clinic de fază II, deschis, ce evaluează farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir cu doză mică de ritonavir la 80 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu HIV-1 şi trataţi anterior cu

TAR. Aceşti pacienţi au fost trataţi cu darunavir/ritonavir administrat de două ori pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2 pentru recomandările de administrare a dozelor în funcţie de greutatea corporală). Răspunsul virologic a fost definit ca o scădere a încărcării plasmatice cu ARN HIV-1 de cel puţin 1,0 log10 faţă de valoarea iniţială.

În acest studiu, pacienţilor expuşi riscului de a întrerupe tratamentul din cauza intoleranţei la soluţia orală de ritonavir (de exemplu, aversiune faţă de gustul soluţiei) li s-a permis să treacă la formularea farmaceutică, capsule. Din cei 44 de pacienţi care luau soluţia orală de ritonavir, 27 au trecut la formularea capsule 100 mg şi au depăşit doza de ritonavir calculată în funcţie de greutate, fără modificări observabile de siguranţă.

Tabelul 10. Rezultate în săptămâna 48 în studiul Delphi

Rezultate în săptămâna 48 Darunavir/ritonavir

N=80

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 47,5% (38)

Modificări medii faţă de momentul iniţial în 147numărul celulelor CD4+baConsideraţii după algoritmul TLOVRbNon-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0

Conform algoritmului eşecului non virologic cenzurat, din analiza TLOVR, 24 de pacienţi (30,0%) au suferit eşec virologic, din care 17 (21,3%) au fost recăderi şi 7 (8,8%) pacienţi nu au răspuns.

Copii şi adolescenţi cu vârsta peste 3 ani şi < 6 ani trataţi anterior cu TAR

În cadrul studiului clinic deschis, de fază II, ARIEL la 21 de copii cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR au fost evaluatefarmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir/ritonavir administrat de două ori pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

ARIEL. Pacienţii au primit o schemă terapeutică de două doze pe zi calculate în funcţie de greutatea corporală: subiecţii cântărind între 10 kg şi < 15 kg au primit darunavir/ritonavir 25/3 mg de două ori pe zi, iar subiecţii cântărind între 15 kg şi < 20 kg au primit darunavir/ritonavir 375/50 mg de două ori pe zi. La săptămâna 48, răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu încărcare virală plasmatică confirmată ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost evaluat la copii şi adolescenţi care primeau darunavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2 pentru recomandări de doze pe greutate corporală).

Tabelul 11. Rezultate în săptămâna 48 în studiul ARIEL

Rezultate la săptămâna 48 darunavir /ritonavir10 kg și < 15 kg 15 kg și < 20 kg

N=5 N=16

HIV-1 RNA < 50 copii/mla 80,0% (4) 81,3% (13)

Modificări procentuale faţă de momentul iniţial în 4 4numărul celulelor CD4+b

Modificări medii faţă de momentul iniţial în numărul 16 241celulelor CD4+baConsideraţii după algoritmul TLOVR.bNC=F

Nu este recomandată administrarea la copiii şi adolescenţii cu greutate mai mică de 15 kg,deoarece datele de eficacitate disponibile sunt limitate.

Sarcina și postpartum

Un studiu clinic, desfaşurat la 36 de femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, și postpartum (18 în fiecare braț), a evaluat administrarea darunavir/ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi), în asociere cu un regim de bază. Răspunsul virusologic a fost păstrat de-a lungul perioadei de studiu în ambele brațe. La niciunul dintre cei 31 subiecţi care au fost sub tratament antiretroviral, nu s-a identificat transmiterea virusului de la mamă la făt până la naştere. Nu există date noi relevante clinic referitoare la siguranță comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir/ritonavir la adulţii infectaţi cu HIV-1 (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu ritonavir, au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi poate fi explicată prin concentraţiile mai mari de glicoproteină α1-acidă (GAA) la pacienţii infectaţi cu HIV-1, având ca rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de GAA plasmatice şi, de aceea, concentraţii plasmatice mai mari.

Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Ritonavirul inhibă CYP3A, prin aceasta crescând considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir.

Darunavir a fost rapid absorbit după administrarea orală. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5-4 ore.

Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de 600 mg darunavir în monoterapie a fost de aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a 100 mg de două ori pe zi de ritonavir.

Efectul de potenţare farmacocinetică generală de către ritonavir a fost o creştere de aproximativ 14 ori în expunerea sistemică la darunavir, când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale orală în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa unei doze mici de ritonavir este cu 30% mai mică în comparaţie cu administrarea împreună cu alimentele. De aceea, comprimatele de darunavir trebuie administrate cu ritonavir şi cu alimente. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir.

Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în special de glicoproteina α1-acidă plasmatică.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de88,1 ± 59,0 l (media ±DS) şi a crescut la 131 ± 49,9 l (media ±DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir de două ori pe zi.

Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir suferă în principal o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu 14C-darunavir la voluntari sănătoşi ademonstrat că majoritatea radioactivităţii din plasmă după o doză unică de 400/100 mg darunavir cu ritonavir a fost determinată de substanţa activă iniţială. Cel puţin 3 metaboliţi oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la oameni; toţi au demonstrat activitate care a fost cel puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de HIV.

După o doză de 400/100 mg de 14C-darunavir cu ritonavir, aproximativ 79,5% şi 13,9% din doza administrată de 14C-darunavir poate fi regăsită în materiile fecale, respectiv urină. Darunavir nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% şi 7,7% din doza administrată în fecale, respectiv urină.

Timpul de înjumătăţire terminal prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore când a fost asociat cu ritonavir.

Clearance-ul intravenos al darunavirului în monoterapie (150 mg) şi în prezenţa unei doze mici de ritonavir, a fost de 32,8 l/oră, respectiv de 5,9 l/oră.

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 74 de copii şi adolescenţi, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, a demonstrat că dozele de darunavir/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 14 copii şi adolescenţi cu vârste între 3 şi < 6 ani şi cântărind cel puţin 15 kg şi < 20 kg, care au fost trataţi anterior, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea corporală au condus la o expunere a darunavirului comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 12 pacienţi copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, a demonstrat că tratamentul cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi determină o expunere la darunavir comparabilă celei obţinute la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi. Prin urmare, aceeaşi doză cu administrare o dată pe zi poate fi utilizată la adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV)* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

*DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 10 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 14 kg şi < 20 kg, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800/100 o dată pe zi (vezi pct. 4.2). În plus, modelarea farmacocinetică şi simularea expunerilor la darunavir la pacienţi copii şi adolescenţi în intervalul de vârstă de la 3 şi < 18 ani, au confirmat expunerile la darunavir conform celor observate în studiile clinice şi au permis identificarea regimului de dozare a darunavir/ritonavir administrat o dată pe zi în funcţie de greutate, la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg şi care fie nu fuseseră trataţi anterior cu TAR sau care au urmat tratament anterior, fără

MAR-DRV* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule

CD4 ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

*MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V and L89V

Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (de la 18 la 75 ani) evaluat la pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta ≥ 65) (vezi pct. 4.4). Totuşi, la pacienţii cu vârsta peste 65 ani,sunt disponibile numai date limitate.

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este clinic relevantă.

Rezultatele unei studiu de echilibru al maselor, efectuat cu 14C-darunavir potenţat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificată în urină.

Cu toate că darunavirul nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (Clcreatinină între 30-60 ml/min, n=20) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Darunavirul este metabolizat în principal şi eliminat de către ficat. Într-un studiu cu doze multiple cu darunavir/ritonavir (600/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificarea Child-Pugh, clasa A, n=8) şi moderată (clasificarea Child-Pugh, clasa B, n=8) concentraţiile plasmatice totale au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Totuşi, concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Clasa A în clasificarea Child-

Pugh), respectiv 100% (Clasa B în clasificarea Child-Pugh). Semnificaţia clinică a acestei creşteri este necunoscută. Ca urmare, darunavir trebuie să fie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat până acum (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Expunerea la darunavir și ritonavir după administrarea de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi și darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral a fost, îngeneral, mai mic în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum. Cu toate acestea, pentru nivelul dedarunavir nelegat (adică activ) parametri farmacocinetici au fost mai puțin reduşi în timpul sarcinii comparativ cu postpartum, datorită unei creșteri în fracțiunea nelegată de darunavir în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum.

Tabelul 12. Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral administrat în al doilea trimestru de sarcina, al treilea trimestru de sarcină și postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru de Postpartumdarunavir total sarcină sarcină (6-12 săptămâni)(± DS mediană) (n=12)a (n=12) (n=12)

Cmax, ng/ml 4 668 ± 97 5 328 ± 1 631 6 659 ± 2 364

ASC12h, ng oră /ml 39 370 ± 9 597 45 880 ± 17 360 56 890 ± 26 340

C , ng/mlbmin 1 922 ± 825 2661 ± 69 2 851 ± 2 216an=11 pentru ASC12h

Tabelul 13. Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/ritonavir la 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, administrat în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru de Postpartumdarunavir total sarcină sarcină (6-12 săptămâni)(media ± DS) (n=17) (n=15) (n=16)

Cmax, ng/ml 4 964 ± 1505 5 132 ± 98 7 310 ± 1 704

ASC24h, ng oră /ml 62 289 ± 16 234 612 ± 13 790 92 116 ± 29 241

Cmin, ng/mla 48 ± 542 75 ± 5941 473 ± 41an=12 pentru postpartum, n=15 pentru al doilea trimestru de sarcină and n=14 pentru al treilea trimestru de sarcină

La femeile care au primit darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale Cmax, ASC12h și Cmin ale darunavir total au fost cu 28%, 26% și, respectiv cu 26% mai mici, comparativ cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC12h şi Cmin ale darunavir total au fost cu 18%, 16% mai mici și, respectiv cu 2% mai mari, în raport cu postpartum.

La femeile care au primit darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 33%, 31% și, respectiv cu 30% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 29%, 32% și, respectiv cu 50% mai mici, în raport cu postpartum.

Studii toxicologice la animale au fost efectuate la expuneri până la niveluri de expunere clinică cu darunavir în monoterapie, la şoareci, şobolani şi câini şi în asociere cu ritonavir la şobolani şi câini.

În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, s-au constatat numai efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar limitată, în parametrii hematiilor, împreună cu prelungiri ale timpului parţial de tromboplastină activată.

Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creşterea enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a determinat creşterea mică a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi incidenţa crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cu darunavir. La câine, nu s-au identificat nici un fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată.

Într-un studiu efectuat la şobolani, numărul de corpi luteali şi implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii materne. Pe de altă parte, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii în cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 00 mg/kg/zi şi la valori ale expunerii sub (ASC-0,5 ori) cele de la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a constatat nici o acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolani şi iepuri, nici la şoareci când au fost trataţi în asociere cu ritonavir. Valorile expunerii au fost mai mici decât acelea realizate cu doza clinică recomandată la oameni. Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la şobolani, darunavir administrat sau nu cu ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor.

Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care exteriorizează răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi reducerea ratei de supravieţuire a puilor în cursul alăptării.

Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui matern şi/sau efectelor toxice materne. Niciuna din funcţiile post ablactare nu a fost afectată cu darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri expuşi direct la darunavir până în zilele 23-26 ale vieţii, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai mari decât acelea observate la şobolanii adulţi, după doze comparabile în mg/kg. După ziua a 23-a de viaţă, expunerea a fost comparabilă cu cea a şobolanilor adulţi. Expunerea crescută a fost, cel puţin în parte, atribuită imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament la şobolanii tineri la doza de 00 mg/kg darunavir (doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă; expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu acelea observate la şobolanii adulţi.

Datorită incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor hepatice, darunavir cu doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 3 ani.

Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoareci şi şobolani, prin gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoareci au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi 00 mg/kg şi, la şobolani, au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din ambele specii. La şobolanii masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene. Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui tip de tumori benigne sau maligne la şoareci şi şobolani. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la şobolani a determinat inducţia enzimelor microzomiale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerea sistemică (pe baza ASC) la darunavir a variat între 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi între 0,7 şi 1,0 ori (la şobolan), în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate.

După 2 ani de administrare a darunavir la expuneri de acelaşi nivel sau sub cea umană, au fost observate modificări renale la şoareci (nefroză) şi şobolani (nefropatie cronică progresivă).

Darunavir nu s-a dovedit mutagen sau genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, incluzând evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane şi testul micronucleilor in vivo la şoarece.

Celuloză microcristalină

Crospovidonă

Hidroxipropilceluloză

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Celuloză microcristalină silicificată (celuloză microcristalină, dioxid de siliciu coloidal anhidru)

Stearat de magneziu

Alcool (poli)vinilic

Macrogol

Dioxid de titan (E171)

Talc (E553b)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Nu este cazul

3 ani

Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului: 3 luni.

A se păstra flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.

Pentru condițiile de păstrare după prima deschidere a flaconului, vezi pct. 6.3.

Flacon din PEID cu capac din PP, cu sistem de închidere securizat pentru copii și desicant:

- 30 comprimate: 1 flacon cu 30 comprimate filmate,

- 60 comprimate: 2 flacoane a câte 30 comprimate filmate,

- 90 comprimate: 3 flacoane a câte 30 comprimate filmate,

- 180 comprimate: 6 flacoane a câte 30 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

30 comprimate filmate: EU/1/17/1249/00560 comprimate filmate: EU/1/17/1249/00690 comprimate filmate: EU/1/17/1249/007180 comprimate filmate: EU/1/17/1249/008

Data primei autorizări: 26 Ianuarie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 09 Noiembrie 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.