CYRAMZA 10mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Cyramza 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jeder ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Ramucirumab.

Jede 10 ml Durchstechflasche enthält 100 mg Ramucirumab.

Jede 50 ml Durchstechflasche enthält 500 mg Ramucirumab.

Ramucirumab ist ein mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Mäusezellen (NS0-Zellen) gewonnener,humaner, monoklonaler IgG1 Antikörper.

Jede 10 ml Durchstechflasche enthält etwa 17 mg Natrium und 1 mg Polysorbat 80.

Jede 50 ml Durchstechflasche enthält etwa 85 mg Natrium und 5 mg Polysorbat 80.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Cyramza ist eine klare bis leicht opaleszente und farblose bis leicht gelbliche Lösung, pH 6,0.

Magenkarzinom

Cyramza ist in Kombination mit Paclitaxel indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einemfortgeschrittenen Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs mit Tumorprogressnach vorausgegangener Platin- und Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie.

Cyramza ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einemfortgeschrittenen Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs mit Tumorprogressnach vorausgegangener Platin- oder Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie, wenn diese Patienten für eine

Kombinationstherapie mit Paclitaxel nicht geeignet sind (siehe Abschnitt 5.1).

Cyramza ist in Kombination mit FOLFIRI (Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil) indiziert zur

Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem metastasierten Kolorektalkarzinom (mKRK) mit

Tumorprogress während oder nach vorausgegangener Therapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und einem

Fluoropyrimidin.

Cyramza ist in Kombination mit Erlotinib indiziert zur Erstlinien-Therapie von erwachsenen Patienten miteinem metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit aktivierenden epidermalen

Wachstumsfaktorrezeptor- (epidermal growth factor receptor = EGFR-) Mutationen (siehe Abschnitt 5.1).

Cyramza ist in Kombination mit Docetaxel indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einemlokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit Tumorprogress nachplatinhaltiger Chemotherapie.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Cyramza ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenemoder inoperablem hepatozellulärem Karzinom, die ein Serum-Alpha-Fetoprotein (AFP) von ≥ 400 ng/mlaufweisen und die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden.

Ramucirumab darf nur von onkologisch erfahrenen Ärzten angewendet werden.

Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ)

Cyramza in Kombination mit Paclitaxel

Die empfohlene Dosis von Ramucirumab beträgt 8 mg/kg Körpergewicht an den Tagen 1 und 15 eines 28-

Tage-Zyklus, vor der Paclitaxel-Infusion. Die empfohlene Dosis von Paclitaxel beträgt 80 mg/m2

Körperoberfläche als intravenöse Infusion über etwa 60 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-

Zyklus. Vor jeder Paclitaxel-Infusion sollte ein aktuelles Differential-Blutbild und die klinische Chemie zur

Bestimmung der Leberfunktion der Patienten vorliegen. Kriterien, die vor jeder Paclitaxel-Infusion erfülltsein müssen, sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Kriterien, die vor jeder Paclitaxel-Gabe erfüllt sein müssen

Kriterium

Neutrophile Tag 1: ≥ 1,5 x 109/l

Tag 8 und 15: ≥ 1,0 x 109/l

Thrombozyten Tag 1: ≥ 100 x 109/l

Tag 8 und 15: ≥ 75 x 109/l

Bilirubin ≤ 1,5-facher oberer Normalwert (ULN)

Aspartat- Ohne Lebermetastasen: ALT/AST ≤ 3-facher ULN

Aminotransferase(AST)/Alanin- Mit Lebermetastasen: ALT/AST ≤ 5-facher ULN

Aminotransferase(ALT)

Cyramza als Monotherapie

Die empfohlene Dosis Ramucirumab als Monotherapie beträgt 8 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen.

Die empfohlene Dosis Ramucirumab beträgt 8 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen als intravenöse Infusionvor der Gabe von FOLFIRI. Vor Beginn der Chemotherapie sollte das vollständige Blutbild des jeweiligen

Patienten vorliegen. Die Kriterien, die vor jeder FOLFIRI-Gabe erfüllt sein müssen, sind in Tabelle 2aufgeführt.

Tabelle 2: Kriterien, die vor jeder FOLFIRI-Gabe erfüllt sein müssen

Kriterium

Neutrophile ≥ 1,5 x 109/l

Thrombozyten ≥ 100 x 109/l

Chemotherapie-bedingte ≤ Grad 1 (gemäß den Kriterien Nationalgastrointestinale Toxizität Cancer Institute Common Terminology

Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE])

Cyramza in Kombination mit Erlotinib zur Behandlung des NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen

Die empfohlene Dosis von Ramucirumab in Kombination mit Erlotinib beträgt 10 mg/kg Körpergewicht alle2 Wochen.

Der Status der EGFR-Mutation sollte vor Behandlungsbeginn mit Ramucirumab und Erlotinib mit einervalidierten Testmethode bestimmt werden. Beachten Sie die Fachinformation von Erlotinib bezüglich

Dosierung und Art der Anwendung.

Cyramza in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung des NSCLC nach platinbasierter Chemotherapie

Die empfohlene Dosis von Ramucirumab beträgt 10 mg/kg Körpergewicht an Tag 1 eines 21-Tage-Zyklus,vor der Docetaxel-Infusion. Die empfohlene Dosis von Docetaxel beträgt 75 mg/m2 Körperoberfläche alsintravenöse Infusion über etwa 60 Minuten an Tag 1 eines 21-Tage-Zyklus. Für ostasiatische Patienten sollteeine reduzierte Docetaxel-Startdosis von 60 mg/m2 an Tag 1 eines 21-Tage-Zyklus in Erwägung gezogenwerden. Beachten Sie die Fachinformation von Docetaxel bezüglich spezifischer Dosierungsanweisungen.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Die empfohlene Dosis von Ramucirumab als Monotherapie beträgt 8 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen.

Bestimmung des Alpha-Fetoproteins (AFP) bei HCC

HCC-Patienten sollten eine AFP-Konzentration im Serum von ≥ 400 ng/ml aufweisen; diese sollte vor der

Behandlung mit Ramucirumab über einen validierten AFP-Test bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dauer der Therapie

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Tumorprogress oder bis zum Auftreten nicht-akzeptabler

Toxizität fortzusetzen.

Prämedikation

Vor der Infusion von Ramucirumab wird eine Prämedikation mit einem Histamin-H1-Antagonisten (z.B.

Diphenhydramin) empfohlen. Kam es bei einem Patienten bereits zu infusionsbedingten Reaktionen Grad 1oder 2, muss vor allen folgenden Infusionen eine Prämedikation verabreicht werden. Bei einer zweiteninfusionsbedingten Reaktion Grad 1 oder 2 muss Dexamethason (oder Äquivalent) gegeben werden. Vor allennachfolgenden Infusionen muss folgende Prämedikation gegeben werden: ein Histamin-H1-Antagonistintravenös (z. B. Diphenhydramin), Paracetamol und Dexamethason.

Bitte beachten Sie die jeweiligen Fachinformationen von Paclitaxel, der Komponenten von FOLFIRI oder von

Docetaxel bezüglich der Prämedikationsanforderungen und zusätzlicher Informationen.

Dosisanpassungen für Ramucirumab

Die Ramucirumab-Infusionsrate muss für die Dauer der Infusion und alle weiteren Infusionen um 50 %reduziert werden, wenn bei einem Patienten eine Grad 1 oder 2 infusionsbedingte Reaktion auftritt.

Ramucirumab muss sofort und endgültig abgesetzt werden, wenn eine Grad 3 oder 4 infusionsbedingte

Reaktion auftritt (siehe Abschnitt 4.4).

Der Blutdruck des Patienten muss vor jeder Verabreichung von Ramucirumab überprüft und entsprechendbehandelt werden, wenn es klinisch notwendig ist. Im Fall einer schweren Hypertonie muss die

Ramucirumab-Therapie vorübergehend unterbrochen werden, bis der Blutdruck mit entsprechender Therapiewieder unter Kontrolle ist. Falls es sich um eine medizinisch signifikante Hypertonie handelt, die mitantihypertensiver Therapie nicht angemessen kontrolliert werden kann, muss die Ramucirumab-Therapieendgültig abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten müssen hinsichtlich einer Entstehung oder Verschlechterung einer Proteinurie während der

Ramucirumab-Therapie beobachtet werden. Falls der Urinteststreifen ≥ 2+ für Proteine anzeigt, sollte 24-

Stunden-Urin gesammelt werden. Die Ramucirumab-Therapie muss vorübergehend unterbrochen werden,falls die Proteinausscheidung im Urin bei ≥ 2 g/24 h liegt. Wenn die Proteinausscheidung im Urin wiederunter 2 g/24 h liegt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosis (siehe Tabelle 3) fortgesetzt werden.

Eine zweite Dosisreduktion (siehe Tabelle 3) wird empfohlen, wenn die Proteinausscheidung im Urin wiederauf ≥ 2 g/24 h ansteigt.

Im Fall eines nephrotischen Syndroms oder wenn die Proteinausscheidung im Urin bei > 3 g/24 h liegt, mussdie Ramucirumab-Therapie endgültig abgesetzt werden.

Tabelle 3: Ramucirumab-Dosisreduktionen bei Proteinurie

Initiale Ramucirumab-Dosis Erste Dosisreduktion auf Zweite Dosisreduktion auf8 mg/kg 6 mg/kg 5 mg/kg10 mg/kg 8 mg/kg 6 mg/kg

Geplante Operationen oder beeinträchtigte Wundheilung

Die Ramucirumab-Therapie muss mindestens 4 Wochen vor einer geplanten Operation vorübergehendunterbrochen werden. Bei Wundheilungskomplikationen muss die Ramucirumab-Therapie vorübergehendunterbrochen werden, bis die Wunde vollständig verheilt ist (siehe Abschnitt 4.4).

Endgültiges Absetzen

Die Ramucirumab-Therapie muss bei folgenden Ereignissen endgültig abgesetzt werden:

Schwere arterielle thromboembolische Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4).

Gastrointestinale Perforationen (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere Blutungen: Blutungen NCI CTCAE Grad 3 oder 4 (siehe Abschnitt 4.4).

Spontane Entwicklung von Fisteln (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatische Enzephalopathie oder hepatorenales Syndrom (siehe Abschnitt 4.4).

Dosisanpassungen für Paclitaxel

Paclitaxel-Dosisreduktionen sollen je nach Grad der aufgetretenen Toxizität durchgeführt werden. Bei einerhämatologischen Toxizität Grad 4 gemäß NCI CTCAE oder einer nicht-hämatologischen Paclitaxel-bedingten Toxizität Grad 3 wird empfohlen, die Paclitaxel-Dosis für alle folgenden Zyklen um 10 mg/m2 zureduzieren. Eine zweite Reduktion um 10 mg/m2 wird empfohlen, wenn die Toxizitäten andauern oderwiederauftreten.

Dosisanpassungen für FOLFIRI

Dosisreduktionen für einzelne Komponenten von FOLFIRI können für spezifische Toxizitätenvorgenommen werden. Die Dosisänderungen sollen für jede Komponente von FOLFIRI separat bestimmtwerden und sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 5 enthält Details zu Dosisverschiebungen oder

Dosisreduktionen der einzelnen Komponenten von FOLFIRI für den nachfolgenden Zyklus bezogen auf denhöchsten Grad der spezifischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen.

Tabelle 4: FOLFIRI Dosisreduktionen

FOLFIRI- Dosisstufe

Komponentea Initiale Dosis -1 -2 -3

Irinotecan 180 mg/m2 150 mg/m2 120 mg/m2 100 mg/m25-FU Bolus 400 mg/m2 200 mg/m2 0 mg/m2 0 mg/m25-FU Infusion 2.400 mg/m2 2.000 mg/m2 1.600 mg/m2 1.200 mg/m2über 46-48 Std. über 46-48 Std. über 46-48 Std. über 46-48 Std.

a 5-FU = 5-Fluorouracil.

Tabelle 5: Dosismodifikationen von FOLFIRI-Komponenten bezüglich der spezifischenunerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW)

UAW NCI Dosismodifikation an Tag 1 des Zyklus nach der

CTCAE unerwünschten Arzneimittelwirkung

Grad

Diarrhoe 2 Wenn die Diarrhoe sich auf Grad ≤ 1 verbessert, ist die

Dosisstufe für 5-FU um 1 zu reduzieren

Wenn wiederholt Grad 2 Diarrhoe auftritt, ist die Dosis für 5-FUund Irinotecan um 1 Stufe zu reduzieren.

3 Wenn die Diarrhoe sich auf Grad ≤ 1 verbessert, ist die Dosis für5-FU und Irinotecan um 1 Stufe zu reduzieren4 Wenn die Diarrhoe sich auf Grad ≤ 1 verbessert, ist die Dosis für5-FU und Irinotecan um 2 Stufen zu reduzieren

Falls die Grad 4 Diarrhoe sich nicht auf Grad ≤ 1 verbessert,muss die Behandlung mit 5-FU und Irinotecan für maximal28* Tage bis zur Verbesserung auf Grad ≤ 1 pausiert werden.

Neutropenie oder Hämatologische Kriterien aus Hämatologische Kriterien aus

Thrombozytopenie Tabelle 2 sind erreicht Tabelle 2 sind nicht erreicht2 Keine Dosisänderung. 5-FU und Irinotecan um1 Dosisstufe reduzieren3 5-FU und Irinotecan um Verschiebung von 5-FU und1 Dosisstufe reduzieren. Irinotecan für maximal28* Tage bis zur Verbesserungauf Grad ≤ 1, anschließend istdie Dosis von 5-FU und von

Irinotecan um je 1 Dosisstufezu reduzieren.

4 5-FU und Irinotecan um Verschiebung von 5-FU und2 Dosisstufen reduzieren. Irinotecan für maximal28* Tage bis zur Verbesserungauf Grad ≤ 1, anschließend istdie Dosis von 5-FU und

Irinotecan um je 2 Dosisstufenzu reduzieren.

Stomatitis/Mukositis 2 Sobald die Stomatitis/Mukositis sich auf Grad ≤ 1 verbessert, istdie Dosis für 5-FU um 1 Stufe zu reduzieren.

UAW NCI Dosismodifikation an Tag 1 des Zyklus nach der

CTCAE unerwünschten Arzneimittelwirkung

Grad

Wenn die Grad 2 Stomatitis wiederholt auftritt, ist die Dosis für5-FU um 2 Stufen zu reduzieren.

3 Sobald die Stomatitis/Mukositis sich auf Grad ≤ 1 verbessert, istdie Dosis für 5-FU um 1 Stufe zu reduzieren.

Wenn die Grad 3 Stomatitis/Mukositis sich nicht auf Grad ≤ 1verbessert, ist 5-FU für maximal 28* Tage bis zur Verbesserungauf Grad ≤ 1 zu pausieren. Anschließend ist die Dosis von 5-FUum 2 Stufen zu reduzieren.

4 Unterbrechung von 5-FU für maximal 28* Tage bis zur

Verbesserung auf Grad ≤ 1, dann ist die Dosis von 5-FU um2 Stufen zu reduzieren.

Febrile Neutropenie Hämatologische Kriterien aus Hämatologische Kriterien aus

Tabelle 2 sind erreicht und Tabelle 2 sind nicht erreichtdas Fieber ist abgeklungen und das Fieber ist abgeklungen5-FU und Irinotecan sind um Verschiebung von 5-FU und2 Dosisstufen zu reduzieren. Irinotecan für maximal28* Tage bis zur Verbesserungauf Grad ≤ 1, anschließend istdie Dosis von 5-FU und

Irinotecan um je 2 Stufen zureduzieren.

Die Gabe von Kolonie-stimulierenden Faktoren ist vordem nächsten Zyklus zuerwägen.

*Der 28-Tage-Zeitraum beginnt an Tag 1 des auf die unerwünschte Arzneimittelwirkung folgenden Zyklus.

Dosisanpassungen für Docetaxel

Docetaxel-Dosisreduktionen können je nach Grad der beim Patienten aufgetretenen Toxizität durchgeführtwerden. Bei Patienten, die entweder eine febrile Neutropenie, Neutrophile von < 500 Zellen/mm3 für mehrals 1 Woche, schwere oder kumulative Hautreaktionen oder eine Docetaxel-bedingte nicht-hämatologische

Toxizität Grad 3 oder 4 entwickeln, sollte die Therapie unterbrochen werden, bis sich die Toxizitätenzurückgebildet haben. Es wird empfohlen, die Docetaxel-Dosis um 10 mg/m2 zu reduzieren. Eine zweite

Reduktion um 15 mg/m2 wird empfohlen, wenn die Toxizitäten andauern oder wiederauftreten. In einemsolchen Fall sollte bei ostasiatischen Patienten, die eine Startdosis von 60 mg/m2 erhalten hatten, die

Behandlung mit Docetaxel abgebrochen werden (siehe unter 'Dosierung“).

In den pivotalen Studien gab es limitierte Hinweise darauf, dass Patienten, die 65 Jahre oder älter sind, einhöheres Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen haben als Patienten, die jünger als 65 Jahre sind. Eswerden keine Dosisreduzierungen empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Es wurden keine formalen Studien mit Ramucirumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktiondurchgeführt. Aus klinischen Daten haben sich keine Hinweise ergeben, dass bei Patienten mit leichter,moderater oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion eine Dosisanpassung notwendig ist. (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2). Es werden keine Dosisreduzierungen empfohlen.

Formale Studien wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht durchgeführt. Aus klinischen

Daten haben sich keine Hinweise ergeben, dass für Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der

Leberfunktion eine Dosisanpassung notwendig ist. Es gibt keine Daten zu einer Ramucirumab-Gabe bei

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Es werden keine

Dosisreduzierungen empfohlen.

Sicherheit und Wirksamkeit von Cyramza bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) sind nicht erwiesen.

Derzeit vorliegende Daten sind in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Aufgrund der begrenzten Mengean Daten kann keine Empfehlung zur Dosierung gegeben werden.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Ramucirumab bei Kindern und Jugendlichen in den Indikationenfortgeschrittenes Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs, Adenokarzinom des

Kolons oder Rektums, Lungenkarzinom und hepatozelluläres Karzinom.

Cyramza ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Nach der Verdünnung wird Cyramza als intravenöse

Infusion über etwa 60 min. verabreicht. Cyramza darf nicht als intravenöser Bolus verabreicht werden. Umdie erforderliche Infusionsdauer von etwa 60 min. zu erreichen, sollte eine maximale Infusionsrate von25 mg/min nicht überschritten werden. Gegebenenfalls muss bei Bedarf die Infusionsdauer verlängertwerden. Während der Infusion ist der Patient auf Zeichen von infusionsbedingten Reaktionen zu beobachten(siehe Abschnitt 4.4), und es muss sichergestellt sein, dass eine Ausrüstung zur Reanimation verfügbar ist.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Für Patienten mit NSCLC ist Ramucirumab kontraindiziert, wenn eine Tumorkavitation oder eine

Tumorbeteiligung an großen Gefäßen vorliegt (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Schwere, manchmal tödlich verlaufende, arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE) einschließlich

Myokardinfarkt, Herzstillstand, Schlaganfall und zerebrale Ischämie wurden in klinischen Studien berichtet.

Tritt bei Patienten ein schweres ATE auf, muss deren Behandlung mit Ramucirumab endgültig beendetwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale Perforationen

Ramucirumab ist eine antiangiogene Therapie und kann das Risiko für eine gastrointestinale Perforationerhöhen. Bei Patienten, die mit Ramucirumab behandelt wurden, sind Fälle von gastrointestinaler Perforationgemeldet worden. Tritt bei Patienten eine gastrointestinale Perforation auf, muss deren Behandlung mit

Ramucirumab endgültig beendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere Blutung

Ramucirumab ist eine antiangiogene Therapie und kann das Risiko für schwere Blutungen erhöhen. Tritt bei

Patienten eine Grad 3 oder 4 Blutung auf, muss die Behandlung mit Ramucirumab endgültig beendet werden(siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, die eine Behandlung mit Antikoagulantien oder andere das

Blutungsrisiko erhöhende Begleittherapien erhalten oder prädisponiert für Blutungen sind, sollte regelmäßigdas Blutbild und die Gerinnungsparameter überprüft werden. HCC-Patienten mit bekannter portaler

Hypertonie oder einer Vorgeschichte von ösophagealen Varizenblutungen sollten vor Beginn der

Behandlung mit Ramucirumab gemäß dem medizinischen Standard auf Ösophagusvarizen gescreent unddiese bei Vorliegen entsprechend behandelt werden.

Bei Patienten mit einem Magenkarzinom und einer Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit

Paclitaxel sowie bei Patienten mit einem metastasierten Kolorektalkarzinom und einer Behandlung mit

Ramucirumab in Kombination mit FOLFIRI wurden schwere gastrointestinale Blutungen einschließlichtödlicher Ereignisse berichtet.

Lungenblutung bei NSCLC

Patienten mit einer plattenepithelialen Histologie haben ein größeres Risiko für die Entstehung schwererpulmonaler Blutungen, auch wenn in der REVEL-Studie kein Übermaß an Grad 5 pulmonaler Hämorrhagiebei mit Ramucirumab behandelten Patienten mit plattenepithelialer Histologie beobachtet wurde. Sowohl

NSCLC-Patienten mit einer früheren Lungenblutung (> 2,5 ml oder hellrotes Blut) als auch Patienten miteinem Nachweis für eine Tumorkavitation - unabhängig von der Histologie - oder Patienten mit einem

Nachweis einer Tumorinvasion oder einer Einbeziehung großer Blutgefäße waren von der Studienteilnahmeausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit jeglicher Art an therapeutischer Antikoagulation warenvon der Teilnahme an der NSCLC-Studie REVEL ausgeschlossen. Patienten, die eine chronische Therapiemit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) oder Antithrombotika erhielten, waren von der Teilnahme anden NSCLC-Studien REVEL und RELAY ausgeschlossen. Die Einnahme von Acetylsalicylsäure in einer

Dosierung von bis zu 325 mg/Tag war erlaubt. (siehe Abschnitt 5.1).

In klinischen Studien mit Ramucirumab wurden infusionsbedingte Reaktionen (IRR) berichtet. Die meisten

Ereignisse traten während oder nach der ersten oder zweiten Ramucirumab-Infusion auf. Die Patientensollten während der Infusion auf Zeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion beobachtet werden. Die

Symptome beinhalten Rigor/Tremor, Rückenschmerzen/Spasmen, Schmerzen und/oder Engegefühl in der

Brust, Schüttelfrost, Hitzewallungen, Dyspnoe, Giemen, Hypoxie und Parästhesie. In schweren Fällenbeinhalteten die Symptome Bronchospasmen, supraventrikuläre Tachykardien und Hypotonie. Bei Patientenmit einem IRR Grad 3 oder 4 muss die Behandlung mit Ramucirumab sofort und endgültig beendet werden(siehe Abschnitt 4.2).

Mit Ramucirumab behandelte Patienten wiesen - verglichen mit der Placebo-Gruppe - eine erhöhte Inzidenzschwerer Hypertonien auf. In den meisten Fällen wurde die Hypertonie mithilfe einer Standardtherapie mit

Antihypertensiva behandelt. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie waren von der Studienteilnahmeausgeschlossen: Bei solchen Patienten darf eine Therapie mit Ramucirumab nicht begonnen werden, bis dievorbestehende Hypertonie unter Kontrolle gebracht ist. Während einer Behandlung mit Ramucirumab mussder Blutdruck überwacht werden. Bei schwerer Hypertonie muss die Behandlung mit Ramucirumabvorübergehend unterbrochen werden, bis der Blutdruck mithilfe einer Therapie unter Kontrolle gebracht ist.

Wenn eine medizinisch signifikante Hypertonie mit einer antihypertensiven Therapie nicht unter Kontrollegebracht werden kann, muss die Behandlung mit Ramucirumab endgültig beendet werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES), einschließlich tödlicher Fälle, wurdenbei Patienten, die Ramucirumab erhielten, selten berichtet. PRES-Symptome können Krampfanfälle,

Kopfschmerzen, Übelkeit/Erbrechen, Erblindung oder Bewusstseinsveränderungen mit oder ohneassoziiertem Bluthochdruck umfassen. Die Diagnose von PRES kann durch bildgebende Verfahren vom

Gehirn (z. B. Magnetresonanztomographie) bestätigt werden. Setzen Sie Ramucirumab bei Patienten, dieunter PRES leiden, ab. Die Unbedenklichkeit der Wiederaufnahme der Therapie mit Ramucirumab bei

Patienten, die PRES entwickeln und sich erholt haben, ist nicht bekannt.

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die

Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit

Cyramza sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der

Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Beeinträchtigte Wundheilung

Der Einfluss von Ramucirumab bei Patienten mit schweren oder nicht-heilenden Wunden wurde nichtuntersucht. In einer Tierstudie beeinträchtigte Ramucirumab die Wundheilung nicht. Da Ramucirumab eineantiangiogene Therapie ist und ein Potential für einen negativen Einfluss auf die Wundheilung haben kann,muss die Ramucirumab-Therapie mindestens 4 Wochen vor einer geplanten Operation unterbrochen werden.

Die Entscheidung über eine Fortsetzung der Behandlung mit Ramucirumab sollte anhand der klinischen

Beurteilung einer adäquaten Wundheilung getroffen werden.

Falls ein Patient während der Therapie eine Komplikation bei der Wundheilung erleidet, muss die

Behandlung mit Ramucirumab unterbrochen werden, bis die Wunde vollständig verheilt ist (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh B oder C), Zirrhose mit hepatischer Enzephalopathie,klinisch signifikantem Aszites durch Zirrhose oder einem hepatorenalen Syndrom muss Ramucirumab mit

Vorsicht angewendet werden. Für solche Patienten liegen nur sehr begrenzt Daten zu Sicherheit und

Wirksamkeit vor. Ramucirumab sollte bei diesen Patienten nur verwendet werden, wenn die individuelle

Nutzen-Risiko-Abwägung positiv im Hinblick auf das Risiko eines progressiven Leberversagenseingeschätzt wird.

Bei mit Ramucirumab behandelten HCC-Patienten wurde eine höhere Inzidenz an hepatischer

Enzephalopathie als bei Placebo-Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind auf klinische

Zeichen und Symptome einer hepatischen Enzephalopathie zu überwachen. Tritt bei Patienten einehepatische Enzephalopathie oder ein hepatorenales Syndrom auf, muss deren Behandlung mit Ramucirumabendgültig beendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

In gepoolten Daten aus klinischen Studien mit Ramucirumab wurde bei Patienten, die Ramucirumab in

Kombination mit verschiedenen Chemotherapieschemata oder Erlotinib erhielten, Herzinsuffizienz mit einerzahlenmäßig höheren Inzidenz berichtet als bei Patienten mit einer alleinigen Chemotherapie oder

Behandlung mit Erlotinib. Diese erhöhte Inzidenz wurde bei Patienten, die in Placebo-kontrollierten Studieneine Ramucirumab-Monotherapie erhielten, nicht beobachtet. Nach der Markteinführung wurde

Herzinsuffizienz unter Ramucirumab hauptsächlich in Kombination mit Paclitaxel beobachtet. Die Patientensollen während der Behandlung auf klinische Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwachtwerden, und eine Unterbrechung der Behandlung soll in Betracht gezogen werden, falls sich klinische

Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz entwickeln. Siehe Abschnitt 4.8.

Fisteln

Patienten, die mit Cyramza behandelt werden, können ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Fistelnaufweisen. Sollten sich Fisteln entwickeln, muss die Behandlung mit Ramucirumab endgültig beendetwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Ramucirumab-Patienten wurde eine höhere Inzidenz an Proteinurie als bei Placebo-Patienten berichtet.

Patienten müssen hinsichtlich einer Entstehung oder Verschlechterung einer Proteinurie während der

Ramucirumab-Therapie beobachtet werden. Falls der Urinteststreifen ≥ 2+ anzeigt, sollte 24-Stunden-Uringesammelt werden. Die Ramucirumab-Therapie muss vorübergehend unterbrochen werden, falls die

Proteinausscheidung im Urin bei ≥ 2 g/24 h liegt. Wenn die Proteinausscheidung im Urin wieder unter2 g/24 h liegt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosis fortgesetzt werden. Eine zweite

Dosisreduktion wird empfohlen, wenn die Proteinausscheidung im Urin wieder auf ≥ 2 g/24 h ansteigt.

Ramucirumab muss endgültig abgesetzt werden, wenn die Proteinausscheidung >3 g/24 h beträgt, oder wennein nephrotisches Syndrom auftritt (siehe Abschnitt 4.2).

Stomatitis

Bei Patienten, die Ramucirumab in Kombination mit Chemotherapie erhielten, wurde eine erhöhte

Stomatitis-Inzidenz im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo plus Chemotherapie behandelt wurden,berichtet. Mit einer symptomatischen Behandlung sollte unverzüglich begonnen werden, wenn eine

Stomatitis auftritt.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15 bis 29 ml/min.) sind für die Therapiemit Ramucirumab begrenzt Sicherheitsdaten verfügbar (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Ältere Patienten mit NSCLC

Ein Trend Richtung verringerter Wirksamkeit mit steigendem Alter wurde bei Patienten beobachtet, die

Ramucirumab plus Docetaxel zur Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC mit einem Tumorprogress nacheiner platinbasierten Chemotherapie erhalten hatten (siehe Abschnitt 5.1). Begleiterkrankungen, die miteinem erhöhten Alter zusammenhängen, der Performance Status und eine mögliche Verträglichkeit der

Chemotherapie sollten vor einem Behandlungsbeginn bei Älteren umfassend evaluiert werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.1).

Bei Gabe von Ramucirumab in Kombination mit Erlotinib zur Erstlinien-Therapie von NSCLC mitaktivierenden EGFR-Mutationen wurde bei Patienten, die 70 Jahre oder älter waren, im Vergleich zu

Patienten unter 70 Jahren eine höhere Inzidenz an Grad ≥3 unerwünschten Ereignissen undschwerwiegenden unerwünschten Ereignissen aller Grade beobachtet.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) in jeder 10 ml Durchstechflasche, d.h. esist nahezu 'natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält ungefähr 85 mg Natrium in jeder 50 ml Durchstechflasche. Dies entspricht etwa4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung von 2 g.

Polysorbat

Dieses Arzneimittel enthält ungefähr 1 mg Polysorbat 80 in jeder 10 ml und 5 mg Polysorbat 80 in jeder50 ml Durchstechflasche.

Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Ramucirumab und Paclitaxel beobachtet. Die

Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde durch eine Kombinationstherapie mit Ramucirumab nicht verändert,und die Pharmakokinetik von Ramucirumab wurde durch Paclitaxel nicht verändert. Die Pharmakokinetikvon Irinotecan und seinem aktiven Metaboliten, SN-38, wurde durch eine Kombinationstherapie mit

Ramucirumab nicht verändert. Die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Erlotinib wurde durch eine

Kombinationstherapie mit Ramucirumab nicht verändert.

Gebärfähige Frauen/Kontrazeption bei Frauen

Gebärfähige Frauen müssen angewiesen werden, während der Behandlung mit Cyramza nicht schwanger zuwerden und müssen über die potentielle Gefährdung für die Schwangerschaft und den Fetus aufgeklärtwerden. Gebärfähige Frauen müssen effektive Maßnahmen zur Kontrazeption während und bis zu 3 Monatenach der Behandlung anwenden.

Es gibt keine Daten über die Anwendung von Ramucirumab bei schwangeren Frauen. Tierstudien sind fürdie Beurteilung der Reproduktionstoxizität unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Da die Angiogenese einwesentlicher Faktor für den Erhalt der Schwangerschaft und die Entwicklung des Fetus ist, kann die

Hemmung der Angiogenese durch Ramucirumab zu unerwünschten Ereignissen auf die Schwangerschaftund beim Fetus führen. Cyramza darf nur dann angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen für die

Mutter das Risiko während der Schwangerschaft rechtfertigt. Wenn eine Patientin während der Therapie mit

Ramucirumab schwanger wird, muss sie über das potentielle Risiko für die Schwangerschaft und das Risikofür den Fetus aufgeklärt werden. Die Behandlung mit Cyramza wird während einer Schwangerschaft und beigebärfähigen Frauen ohne effektive Maßnahmen zur Kontrazeption nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Ramucirumab in die Muttermilch übergeht. Die Exkretion in die Milch und eineorale Aufnahme werden als gering eingeschätzt. Da ein Risiko für das gestillte Neugeborene/den Säuglingnicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen während der Therapie mit Cyramza das Stillen abbrechenund auch nach Therapieende mindestens 3 Monate nicht stillen.

Daten zur Wirkung von Ramucirumab auf die humane Fertilität sind nicht verfügbar. Basierend auf

Tierstudien wird angenommen, dass die weibliche Fertilität während der Therapie mit Ramucirumabwahrscheinlich beeinträchtigt ist (siehe Abschnitt 5.3).

Cyramza hat keinen, bzw. einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen. Wenn Patienten Symptome entwickeln, die die Fähigkeit, sich zukonzentrieren und zu reagieren, beeinträchtigen, wird empfohlen, dass die Patienten so lange kein Fahrzeugführen oder Maschinen bedienen, bis die Symptomatik abgeklungen ist.

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

Die schwersten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Ramucirumab-Behandlung (als Monotherapieoder in Kombination mit zytotoxischer Chemotherapie) waren:

Gastrointestinale Perforation (siehe Abschnitt 4.4)

Schwere gastrointestinale Blutungen (siehe Abschnitt 4.4)

Arterielle thromboembolische Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4)

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Ramucirumab als Monotherapie behandelten Patientenbeobachtet wurden, waren: periphere Ödeme, Hypertonie, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen,

Proteinurie und Thrombozytopenie.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Ramucirumab in Kombination mit Chemotherapie oder

Erlotinib behandelten Patienten beobachtet wurden, waren: Fatigue/Asthenie, Neutropenie, Diarrhoe,

Epistaxis und Stomatitis.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Ramucirumab in Kombination mit Erlotinib behandelten

Patienten beobachtet wurden, waren: Infektionen, Diarrhoe, Hypertonie, Stomatitis, Proteinurie, Alopezieund Epistaxis.

Die Tabellen 6 und 7 listen die Nebenwirkungen, die bei Patienten im Zusammenhang mit Ramucirumabbeobachtet wurden. Diese Nebenwirkungen traten in Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien auf, bei denen

Ramucirumab entweder als Monotherapie bei Magenkarzinom und HCC oder in Kombination mitunterschiedlichen Chemotherapie-Regimen oder Erlotinib zur Behandlung von Magenkarzinom, mKRK oder

NSCLC angewendet wurde. Die Nebenwirkungen werden unten nach den Systemorganklassen des

MedDRA-Systems aufgelistet.

Das folgende Übereinkommen wurde zur Klassifizierung der Häufigkeit für Nebenwirkungs-Tabellenverwendet:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 6: Nebenwirkungen bei Patienten in Phase-3-Studien (REGARD, REACH-2 und REACH-

Patienten mit Alpha-Fetoprotein ≥ 400 ng/ml) mit einer Ramucirumab-Monotherapie

Systemorganklasse (MedDRA) Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems Thrombozytopeniea Neutropenieaa,b

Stoffwechsel- und Hypokaliämiea

Ernährungsstörungen Hyponatriämie

Hypoalbuminiämiea

Erkrankungen des

Nervensystems Kopfschmerz Hepatische

Enzephalopathiec

Arterielle

Gefäßerkrankungen Hypertoniea,d thromboembolische

Ereignissea

Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und Epistaxis

Mediastinums

Erkrankungen des Bauchschmerzena,ea Gastrointestinale

Gastrointestinaltrakts Diarrhoe Intestinale Obstruktion Perforationa

Erkrankungen der Haut und des a

Unterhautgewebes Ausschlag

Erkrankungen der Nieren und Proteinuriea,f

Harnwege

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Periphere Ödeme Infusionsbedingte

Verabreichungsort Reaktionenaa Begriffe repräsentieren einen medizinischen Überbegriff für eine Gruppe von Ereignissen, anstelle eineseinzelnen Ereignisses oder einer bevorzugten Bezeichnungb Einschließlich Hypokaliämie und Blut-Kaliumspiegel erniedrigt.c Basierend auf Ergebnissen der Studien REACH-2 und REACH (Ramucirumab als Monotherapie bei HCC).

Einschließlich hepatischer Enzephalopathie und hepatischem Koma.d Einschließlich erhöhter Blutdruck und Hypertonie.e Einschließlich Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Unterbauchschmerzen und Leberschmerzen.f Einschließlich eines Falls eines nephrotischen Syndroms.

Tabelle 7: Nebenwirkungen bei Patienten in Phase-3-Studien (RAINBOW, REVEL, RAISE und

RELAY) mit Ramucirumab in Kombination mit Chemotherapie oder Erlotinib

Systemorganklasse(MedDRA) Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Infektionen und parasitäre j,k a,b

Erkrankungen Infektionen Sepsis

Neutropenieaa,c

Erkrankungen des Blutes und Leukopenie

Thrombozytope Febrile Neutropenieddes Lymphsystems niea

Anämiej

Stoffwechsel- und Hypoalbuminämiea

Ernährungsstörungen Hyponatriämiea

Erkrankungen des

Nervensystems Kopfschmerzenj

Herzerkrankungen Herzinsuffizienz

Arterielle

Gefäßerkrankungen Hypertoniea,e thromboembolische

Ereignissea

Erkrankungen der

Atemwege, des Brustraums Epistaxis Lungenblutungj,lund Mediastinums

Gastrointestinalea,f

Erkrankungen des Stomatitis Blutungsereignisse

Gastrointestinaltrakts Diarrhoe Gastrointestinale

Perforationa

Zahnfleischblutenj

Erkrankungen der Haut und Erythrodysästhesie-des Unterhautgewebes Alopeziej Syndrom (Hand-Fuß-

Syndrom)g

Erkrankungen der Nieren und a,h

Harnwege Proteinurie

Ermüdung/Fa-

Allgemeine Erkrankungen tiguea,iund Beschwerden am Mukositisd

Verabreichungsort Periphere

Ödemea Begriffe repräsentieren einen medizinischen Überbegriff für eine Gruppe von Ereignissen, anstelle eineseinzelnen Ereignisses oder einer bevorzugten Bezeichnung.b Basierend auf Ergebnissen der Studie RAINBOW (Ramucirumab plus Paclitaxel).c Basierend auf Ergebnissen der Studie RAINBOW (Ramucirumab plus Paclitaxel). Einschließlich: Leukopenieund niedrige Anzahl an weißen Blutkörperchen.d Basierend auf Ergebnissen der Studie REVEL (Ramucirumab plus Docetaxel).e Einschließlich erhöhter Blutdruck, Hypertonie und hypertensiver Kardiomyopathie.f Basierend auf den Ergebnissen der Studien RAINBOW (Ramucirumab plus Paclitaxel), REVEL (Ramucirumabplus Docetaxel) und RAISE (Ramucirumab plus FOLFIRI). Einschließlich analer Blutungen, blutiger Diarrhoe,

Magenblutungen, gastrointestinaler Blutungen, Bluterbrechen, Blutstuhl, Hämorrhoiden-Blutungen, Mallory-

Weiss-Syndrom, Teerstuhl, ösophagealer Blutungen, rektaler Blutungen und Blutungen des oberen

Gastrointestinaltrakts.

g Basierend auf Ergebnissen der Studie RAISE (Ramucirumab plus FOLFIRI).

h Einschließlich Fälle eines nephrotischen Syndroms.i Basierend auf Ergebnissen der Studien RAINBOW (Ramucirumab plus Paclitaxel) und REVEL (Ramucirumabplus Docetaxel). Einschließlich Fatigue und Asthenie.j Basierend auf Ergebnissen der Studie RELAY (Ramucirumab plus Erlotinib).k Infektionen schließt alle bevorzugten Begriffe ein, die Teil der Systemorganklasse Infektionen und parasitäre

Erkrankungen sind. Die häufigsten (>1 %) Grad ≥ 3 Infektionen beinhalten Pneumonie, Cellulitis, Paronychie,

Hautinfektionen und Harnwegsinfektionen.

l Beinhaltet Hämoptyse, Kehlkopfblutung, Hämatothorax (ein tödliches Ereignis aufgetreten) und Lungenblutung.

Klinisch relevante Ereignisse (einschließlich Grad ≥ 3) assoziiert mit antiangiogener Therapie, die bei mit

Ramucirumab behandelten Patienten über alle klinischen Studien hinweg berichtet wurden, waren:gastrointestinale Perforationen, infusionsbedingte Reaktionen und Proteinurie (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ramucirumab in Kombination mit FOLFIRI

In der RAISE-Studie, in der mKRK-Patienten mit Ramucirumab plus FOLFIRI behandelt wurden, war

Proteinurie (1,5 %) die häufigste (≥ 1 %) Nebenwirkung, die zum Abbruch der Ramucirumab-Therapieführte. Die häufigsten (≥ 1 %) Nebenwirkungen, die zum Abbruch einer der FOLFIRI-Komponentenführten, waren: Neutropenie (12,5 %), Thrombozytopenie (4,2 %), Diarrhoe (2,3 %) und Stomatitis (2,3 %).

Die am häufigsten abgesetzte Komponente von FOLFIRI war der 5-FU-Bolus.

Nebenwirkungen aus anderen Quellen

Tabelle 8: Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Ramucirumab, welche in klinischen

Studien oder nach der Markteinführung gemeldet wurden.

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt(MedDRA)

Gutartige, bösartige Hämangiomund nichtspezifizierte

Neubildungen(einschl. Zysten und

Polypen)

Erkrankungen des Thrombotische

Blutes und des Mikroangiopathie

Lymphsystems

Endokrine Hypothyreose

Erkrankungen

Erkrankungen des Posteriores

Nervensystems reversibles

Enzephalopathie-

Syndrom

Herzerkrankungen Herzinsuffizienza

Gefäßerkrankungen Aneurysmen und

Arterien-dissektionen

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt(MedDRA)

Erkrankungen der Dysphonie

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinumsa Nach Markteinführung wurde unter Ramucirumab eine Herzinsuffizienz hauptsächlich in Kombination mit Paclitaxelbeobachtet. Siehe Abschnitt 4.4.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in

Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen:

Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert basierend auf der begenzten Menge an Daten bei

Kindern und Jugendlichen, die mit Ramucirumab-Monotherapie in der Studie I4T-MC-JVDA behandeltwurden (siehe Abschnitt 5.1). Ein Patient in dieser Studie hatte eine progressive Erweiterung der distalenfemoralen Wachstumsfuge. Über die Auswirkungen auf das Wachstum ist nichts bekannt. Bei der begrenzten

Anzahl von pädiatrischen Patienten, die im Rahmen der Studien J1S-MC-JV01 und J1S-MC-JV02 mit

Ramucirumab in einer Kombinationstherapie behandelt wurden, wurden keine neuen Sicherheitsbedenkenberichtet (siehe Abschnitt 5.1).

Es gibt keine Daten zu einer Überdosierung beim Menschen. Cyramza ist in einer Phase-1-Studie mit bis zu10 mg/kg alle 2 Wochen untersucht worden, ohne dabei eine maximal tolerierbare Dosis zu erreichen. Im

Fall einer vermuteten Überdosierung sollte eine unterstützende Therapie erfolgen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, VEGF/VEGFR (Vaskulärer endothelialer

Wachstumsfaktor)-Inhibitoren, ATC-Code: L01FG02

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktorrezeptor-2 (VEGF Rezeptor-2) ist der wichtigste Rezeptor derdurch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor induzierten Angiogenese. Cyramza (Ramucirumab) istein humaner Antikörper, der spezifisch an den VEGF Rezeptor-2 bindet, und die Bindung von VEGF-A,

VEGF-C und VEGF-D blockiert. Dadurch verhindert Ramucirumab die Liganden-stimulierte Aktivierungdes VEGF Rezeptor-2 und der nachgeordneten Signalkaskaden, einschließlich der p44/p42 Mitogen-aktivierten Proteinkinasen, wodurch die Liganden-induzierte Proliferation und Migration der humanen

Endothelzellen neutralisiert wird.

Magenkarzinom

RAINBOW-Studie

Die RAINBOW-Studie, eine globale, randomisierte, doppelblinde Studie zu Cyramza plus Paclitaxel versus

Placebo plus Paclitaxel, wurde bei 665 Patienten mit einem metastasierten oder lokal rezidivierten,inoperablen Magenkarzinom (einschließlich GEJ-Adenokarzinom) nach einer Platin- und Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie (mit oder ohne Anthrazykline) durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das

Gesamtüberleben (OS), und die sekundären Endpunkte beinhalteten progressionsfreies Überleben (PFS) undobjektive Ansprechrate (overall response rate: ORR). Die Patienten mussten einen Progress während oderinnerhalb von 4 Monaten nach der letzten Dosis der Erstlinien-Therapie aufweisen und einen ECOG-

Performance-Status (PS) von 0-1 haben. Die Patienten wurden in einem 1:1 Verhältnis für eine Therapie mit

Cyramza plus Paclitaxel (n = 330) oder Placebo plus Paclitaxel (n = 335) randomisiert. Die Randomisierungerfolgte stratifiziert nach geographischer Region, Zeit bis zum Progress seit Beginn der Erstlinien-Therapie(< 6 Monate versus ≥ 6 Monate) und der Messbarkeit der Erkrankung. Cyramza mit 8 mg/kg oder Placebowurden als intravenöse Infusion alle 2 Wochen (Tag 1 und 15) eines 28-Tage-Zyklus verabreicht. Paclitaxelwurde in einer Dosis von 80 mg/m2 als intravenöse Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklusgegeben.

Die Mehrzahl der in der Studie randomisierten Patienten (75 %) erhielt vorher eine Kombination aus Platinplus Fluoropyrimidin ohne Anthrazyklin. Die Anderen (25 %) erhielten zuvor Platin plus Fluoropyrimidinplus Anthrazyklin. 2/3 der Patienten hatten einen Progress während ihrer Erstlinien-Therapie (66,8 %).

Demographische Daten und Charakteristika der Grunderkrankung zu Behandlungsbeginn warengrundsätzlich zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen: das mediane Alter war 61 Jahre; 71 % der

Patienten waren Männer; 61 % waren Weiße, 35 % Asiaten; der ECOG-PS war 0 für 39 % der Patienten und1 für 61 % der Patienten; 81 % der Patienten hatten eine messbare Erkrankung und 79 % hatten ein

Magenkarzinom; 21 % hatten ein GEJ-Adenokarzinom. Die Mehrzahl der Patienten (76 %) hatte einen

Progress innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Erstlinien-Therapie. Für Patienten, die mit Cyramza plus

Paclitaxel behandelt wurden, betrug die mediane Therapiedauer 19 Wochen, und für Patienten mit Placeboplus Paclitaxel betrug die mediane Therapiedauer 12 Wochen. Die mediane relative Dosisintensität von

Cyramza war 98,6 % und von Placebo 99,6 %. Die mediane relative Dosisintensität von Paclitaxel betrug87,7 % für den Behandlungsarm mit Cyramza plus Paclitaxel und 93,2 % für den Behandlungsarm mit

Placebo plus Paclitaxel. Eine ähnliche Prozentzahl an Patienten brachen die Behandlung wegenunerwünschter Ereignisse ab: 12 % der Patienten, die mit Cyramza plus Paclitaxel behandelt wurdenverglichen mit 11 % der Patienten, die mit Placebo plus Paclitaxel behandelt wurden. 47,9 % der Patientenerhielten nach dem Ende der Studientherapie mit Cyramza plus Paclitaxel eine weitere systemische

Krebstherapie, verglichen mit 46,0 % der Patienten, die Placebo plus Paclitaxel erhalten hatten.

Bei Patienten, die Cyramza plus Paclitaxel erhalten hatten, verbesserte sich das Gesamtüberleben (OS)statistisch signifikant im Vergleich zu Patienten, die Placebo plus Paclitaxel erhalten hatten (HR 0,807; 95 %

CI: 0,678 bis 0,962; p = 0,0169). Die Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens betrug 2,3 Monate fürden Behandlungsarm mit Cyramza plus Paclitaxel: 9,63 Monate im Arm Cyramza plus Paclitaxel und7,36 Monate im Arm Placebo plus Paclitaxel. Das progressionsfreie Überleben (PFS) war bei Patienten, die

Cyramza plus Paclitaxel erhielten, gegenüber Patienten mit Placebo plus Paclitaxel statistisch signifikantverbessert (HR = 0,635, 95 % CI = 0,536-0,752, p < 0,0001). Die Verlängerung des medianen PFS betrug1,5 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel: 4,4 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel und2,9 Monate für Placebo plus Paclitaxel. Die objektive Ansprechrate (komplettes Ansprechen [CR] +partielles Ansprechen [PR]) verbesserte sich signifikant bei Patienten, die Cyramza plus Paclitaxel erhaltenhatten im Vergleich zu denen mit Placebo plus Paclitaxel (Odds Ratio 2,140; 95 % CI: 1,499-3,160;p = 0,0001). Die objektive Ansprechrate (ORR) von Cyramza plus Paclitaxel lag bei 27,9 % und von Placeboplus Paclitaxel bei 16,1 %. Verbesserungen bei OS und PFS wurden konsistent in den vorher festgelegten

Subgruppen basierend auf Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und in den meisten anderen vorherfestgelegten Subgruppen beobachtet. Die Wirksamkeitsergebnisse werden in Tabelle 9 gezeigt.

Tabelle 9: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten - Intent-to-Treat (ITT)-Population

Cyramza plus Paclitaxel Placebo plus Paclitaxeln=330 n=335

Gesamtüberleben, Monate

Median (95 % CI) 9,6 (8,5; 10,8) 7,4 (6,3; 8,4)

Hazard Ratio (95 % CI) 0,807 (0,678; 0,962)

Stratifizierter Log-rank-p-Wert 0,0169

Progressionsfreies Überleben, Monate

Median (95 % CI) 4,4 (4,2; 5,3) 2,9 (2,8; 3,0)

Hazard Ratio (95 % CI) 0,635 (0,536; 0,752)

Stratifizierter Log-rank-p-Wert < 0,0001

Objektive Ansprechrate (CR +PR)

Rate in Prozent (95 % CI) 27,9 (23,3; 33,0) 16,1 (12,6; 20,4)

Odds Ratio 2,140 (1,449; 3,160)

Stratifizierter CMH-p-Wert 0,0001

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall (confidence interval), CR = komplettes Ansprechen (completeresponse), PR = partielles Ansprechen (partial response), CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens für Cyramza plus Paclitaxel versus Placeboplus Paclitaxel in der RAINBOW-Studie

Gefährdete Anzahl Zeit seit Randomisierung (Monate)

Wahrscheinlichkeit für das Gesamtüberleben

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens für Cyramza plus Paclitaxelversus Placebo plus Paclitaxel in der RAINBOW-Studie1.00.80.60.40.2

Cyramza+Paclitaxel

Placebo+Paclitaxel0.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

GNuemfährdete A Zeit seiTt imReaSnidncoemRaisnideormuiznagtio (nM(Montahst)e)ber at Risk nzahl

Cyramza+Paclitaxel 330 259 188 104 70 43 28 15 11 7 3 1

Placebo+Paclitaxel 335 214 124 50 34 21 12 8 5 3 3 3

REGARD-Studie

Die REGARD-Studie, eine multinationale, randomisierte, doppelblinde Studie mit Cyramza plus Best

Supportive Care (BSC) versus Placebo plus BSC, wurde bei 355 Patienten mit metastasiertem oder lokalrezidiviertem, inoperablem Magenkarzinom (einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen

Übergangs [GEJ]) nach einer Platin- oder Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie durchgeführt. Derprimäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS - Overall Survival), und die sekundären Endpunktebeinhalteten progressionsfreies Überleben (PFS). Die Patienten mussten im metastasierten Stadium einen

Tumorprogress während der Erstlinien-Behandlung oder innerhalb von 4 Monaten nach der letzten Dosis der

Erstlinien-Therapie aufweisen oder einen Progress während einer adjuvanten Therapie oder innerhalb von6 Monaten nach der letzten Dosis einer adjuvanten Therapie aufweisen. Zusätzlich mussten die Patienteneinen ECOG-PS von 0 oder 1 haben. Um in die Studie eingeschlossen werden zu können, musste bei den

Patienten ein Gesamtbilirubin von ≤ 1,5 mg/dl und Werte von AST und ALT ≤ 3-facher oberer Normalwert(ULN) oder ≤ 5-facher oberer Normalwert bei vorhandenen Lebermetastasen bestimmt worden sein.

Die Patienten wurden in einem 2:1 Verhältnis randomisiert, um entweder eine intravenöse Infusion von

Cyramza 8 mg/kg (n = 238) oder Placebo (n = 117) alle 2 Wochen zu erhalten. Die Randomisierung wurdenach Gewichtsverlust während der letzten 3 Monate (≥ 10 % versus < 10 %), geographischer Region und

Sitz des Primärtumors (Magen versus gastroösophagealer Übergang) stratifiziert.

Demographische Daten und Charakteristika der Grunderkrankung zu Behandlungsbeginn warenvergleichbar. Der ECOG-Performance Status war 1 bei 72 % der Patienten. Es wurden keine Patienten miteiner Leberzirrhose Child-Pugh B oder C in die Studie eingeschlossen. 11 % der Cyramza-Patienten und 6 %der Placebo-Patienten brachen die Studie wegen unerwünschter Ereignisse ab. Das Gesamtüberleben war bei

Patienten, die Cyramza erhalten hatten, statistisch signifikant länger als bei Placebo-Patienten (Hazard Ratio[HR] 0,776; 95 % CI: 0,603 bis 0,998; p = 0,0473). Dies entspricht einem um 22 % verringerten Sterberisikound einer Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens auf 5,2 Monate für Cyramza gegenüber3,8 Monaten für Placebo. Das progressionsfreie Überleben war bei Patienten, die Cyramza erhielten,gegenüber Placebo-Patienten statistisch signifikant länger (HR = 0,483; 95 % CI : 0,376-0,620; p < 0,0001).

Dies entspricht einem um 52 % reduzierten Progressions- oder Sterberisiko und einer Verlängerung desmedianen progressionsfreien Überlebens von 1,3 Monaten für Placebo auf 2,1 Monate für Cyramza. Die

Wirksamkeitsergebnisse werden in Tabelle 10 gezeigt.

Wahrscheinlichkeit für progressionsfreies Überleben

Progression-free Survival Probability

Tabelle 10: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten - ITT-Population

Cyramza Placebon=238 n=117

Gesamtüberleben, Monate

Median (95 % CI) 5,2 (4,4; 5,7) 3,8 (2,8;4,7)

Hazard Ratio (95 % CI) 0,776 (0,603; 0,998)

Stratifizierter Log-rank-p-Wert 0,0473

Progressionsfreies Überleben, Monate

Median (95 % CI) 2,1 (1,5; 2,7) 1,3 (1,3; 1,4)

Hazard Ratio (95 % CI) 0,483 (0,376; 0,620)

Stratifizierter Log-rank-p-Wert p < 0,0001

Rate des PFS über 12 Wochen % (95 % CI) 40,1 (33,6; 46,4) 15,8 (9,7; 23,3)

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall (confidence interval), PFS = progressionsfreies Überleben

Abbildung 3: Kaplan-Meier Kurve des Gesamtüberlebens für Cyramza versus Placebo in der

REGARD-Studie1.00.80.60.40.2 Cyramza

Placebo0.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 26 27 28

Zeit Tsiemite RSaincdeoRmainsdieormuinzgat i(oMn o(Mnaotneth) s)

Gefährdete NAunmzabherl a t Risk

Cyramza 238 154 92 49 17 7 3 0 0

Placebo 117 66 34 20 7 4 2 1 0

Basierend auf begrenzten Daten der REGARD-Studie in Bezug auf HER2-positive Magenkarzinome oder

GEJ-Adenokarzinome und auf Patienten mit einer Vorbehandlung mit Trastuzumab (in der RAINBOW-

Studie) wird es für unwahrscheinlich gehalten, dass Cyramza eine nachteilige oder gar keine Wirkung bei

Patienten mit einem HER2-positiven Magenkarzinom hat. Subgruppenanalysen (post hoc und unstratifiziert)der mit Trastuzumab vorbehandelten Patienten in der RAINBOW-Studie (n = 39) deuteten auf einen

Überlebensvorteil bei diesen Patienten hin (HR 0,679, 95 % CI 0,327, 1,419) und belegten einen Vorteilbeim progressionsfreien Überleben (PFS) (HR 0,399, 95 % CI 0,194, 0,822).

WahrscheinPlircohbkabeiiltit fyüorf dOavse GraellsSaumrvtiüvbalerleben

RAISE-Studie

Die RAISE-Studie, eine globale, randomisierte, doppelblinde Studie zu Cyramza plus FOLFIRI versus

Placebo plus FOLFIRI, wurde bei Patienten mit einem metastasierten Kolorektalkarzinom und einem

Tumorprogress während oder nach einer Erstlinien-Therapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und einem

Fluoropyrimidin durchgeführt. Die Patienten mussten einen ECOG-PS von 0 oder 1 haben, und der

Tumorprogress musste innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Erstlinien-Therapie stattgefundenhaben. Die Patienten mussten eine adäquate Leber- und Nierenfunktion sowie eine adäquate Blutgerinnunghaben. Patienten mit einer Anamnese von unkontrollierter hereditärer oder erworbener Blutungsneigung oderthrombotischer Störung, einer schweren Blutung (≥ Grad 3) in der jüngeren Vergangenheit oder mit einemarteriellen, thrombotischen Ereignis (ATE) in den letzten 12 Monaten vor der Randomisierung waren vonder Studienteilnahme ausgeschlossen. Patienten wurden auch ausgeschlossen, wenn eines der folgenden

Ereignisse aufgetreten war: ATE, Grad 4 Hypertonie, Grad 3 Proteinurie, ein Grad 3/4 Blutungsereignis odereine Darmperforation während einer Bevacizumab Erstlinien-Therapie.

Insgesamt wurden 1.072 Patienten für eine Therapie mit Cyramza 8 mg/kg (n = 536) oder Placebo (n = 536),jeweils in Kombination mit FOLFIRI im Verhältnis 1:1 randomisiert. Diese Arzneimittel wurden alsintravenöse Infusion verabreicht. Das FOLFIRI-Behandlungsschema wurde folgendermaßen verabreicht:

Irinotecan 180 mg/m2 über 90 Minuten und Folinsäure 400 mg/m2 zeitgleich über 120 Minuten; gefolgt voneiner Bolus-Injektion mit 5-Fluorouracil (5-FU) 400 mg/m2 über 2 bis 4 Minuten. Anschließend wurde 5-FU2.400 mg/m2 als kontinuierliche Infusion über 46 bis 48 Std. verabreicht. In beiden Behandlungsarmenwurden die Behandlungszyklen alle 2 Wochen wiederholt. Patienten, die eine oder mehrere Komponentender Behandlung wegen eines unerwünschten Ereignisses abbrechen mussten, durften die Behandlung mit denanderen Behandlungskomponenten bis zum Tumorprogress oder nicht-akzeptabler Toxizität weiterfortführen. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS), und die sekundären Endpunktebeinhalteten das progressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Ansprechrate (ORR) und Lebensqualitätermittelt anhand des EORTC-QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer).

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach geographischer Region, Tumor-KRAS-Status (mutiert oder

Wildtyp) und Zeit bis zum Tumorprogress (TTP) seit Beginn der Erstlinien-Therapie (< 6 Monate versus≥ 6 Monate).

Demographische Daten und Charakteristika der Grunderkrankung in der ITT-Population waren zu

Behandlungsbeginn zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen: das mediane Alter war 62 Jahre und40 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre; 57 % der Patienten waren Männer; 76 % waren Weiße, 20 % Asiaten;der ECOG-PS war 0 für 49 % der Patienten; 49 % der Patienten hatten eine KRAS-Mutation des Tumors;24 % der Patienten hatten eine TTP < 6 Monate nach der Erstlinien-Therapie. 54 % der Patienten erhieltennach dem Ende der Studientherapie mit Cyramza plus FOLFIRI eine weitere systemische antineoplastische

Therapie, verglichen mit 56 % der Patienten, die Placebo plus FOLFIRI erhalten hatten.

Bei Patienten, die Cyramza plus FOLFIRI erhalten hatten, verbesserte sich das Gesamtüberleben (OS)statistisch signifikant im Vergleich zu Patienten, die Placebo plus FOLFIRI erhalten hatten (HR 0,844; 95 %

CI: 0,730 bis 0,976; p = 0,0219). Die Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens betrug 1,6 Monate fürden Behandlungsarm mit Cyramza plus FOLFIRI: 13,3 Monate im Arm Cyramza plus FOLFIRI und11,7 Monate im Arm Placebo plus FOLFIRI. Das progressionsfreie Überleben (PFS) war bei Patienten, die

Cyramza plus FOLFIRI erhielten, statistisch signifikant verbessert gegenüber Patienten mit Placebo plus

FOLFIRI (HR = 0,793; 95 % CI : 0,697 bis 0,903; p = 0,0005). Die Verlängerung des medianen PFS betrug1,2 Monate für den Behandlungsarm Cyramza plus FOLFIRI: 5,7 Monate für den Arm Cyramza plus

FOLFIRI und 4,5 Monate für den Arm Placebo plus FOLFIRI. Die Ergebnisse werden in Tabelle 11 und inden Abbildungen 4 und 5 gezeigt.

Vorab definierte Analysen zum Gesamtüberleben und zum progressionsfreien Überleben wurden anhand der

Stratifizierungsfaktoren erstellt. Die HR für das Gesamtüberleben lag bei 0,82 (95 % CI: 0,67 bis 1,0) bei

Patienten mit einem KRAS-Wildtyp-Tumor und bei Patienten mit einem KRAS-mutierten Tumor war die

HR 0,89 (95 % CI: 0,73-1,09). Für Patienten mit einer TTP ≥ 6 Monate nach der Erstlinientherapie lag die

HR des Gesamtüberlebens bei 0,86 (95 % CI: 0,73-1,01) und für Patienten mit einer TTP < 6 Monate nachder Erstlinientherapie bei 0,86 (95 % CI: 0,64-1,13). Vorab definierte Subgruppen-Analysen zu PFS und OSin Bezug auf Alter (< 65 oder ≥ 65 Jahre), Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, ECOG-PS (0 oder ≥ 1),

Anzahl involvierter Organe, nur Lebermetastasen, Sitz des Primärtumors (Kolon oder Rektum),

Carcinoembryonisches Antigen [CEA] (< 200 μg/l, ≥ 200 μg/l) zeigten alle einen positiven

Behandlungseffekt zugunsten einer Behandlung mit Cyramza plus FOLFIRI im Vergleich zu Placebo plus

FOLFIRI. In 32 der 33 vorab definierten Subgruppen-Analysen für das Gesamtüberleben war die HR < 1,0.

Die einzige Subgruppe mit einem HR > 1 bestand aus Patienten mit einem Tumorprogress von < 3 Monatenseit dem Start der Erstlinientherapie mit Bevacizumab (HR 1,02 [95 % CI: 0,68 bis 1,55]). Es wirdangenommen, dass die Erkrankung dieser Subgruppe so aggressiv ist, dass sie relativ refraktär gegenüber der

Erstlinientherapie war. Patienten mit einer Neutropenie hatten in beiden Behandlungsarmen ein längeresmedianes Gesamtüberleben als jene ohne Neutropenie. Das mediane OS der Patienten mit Neutropenie jeden

Grades war im Ramucirumab-Behandlungsarm länger (16,1 Monate) als im Placebo-Arm (12,6 Monate).

Das mediane OS der Patienten ohne Neutropenie betrug 10,7 Monate in beiden Behandlungsarmen.

Tabelle 11: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten -ITT Population

Cyramza plus FOLFIRI Placebo plus FOLFIRIn=536 n=536

Gesamtüberleben, Monate

Median (95 % CI) 13,3 (12,4; 14,5) 11,7 (10,8; 12,7)

Hazard Ratio (95 % CI) 0,84 (0,73; 0,98)

Stratifizierter Log-rank-p-Wert 0,022

Progressionsfreies Überleben, Monate

Median (95 % CI) 5,7 (5,5; 6,2) 4,5 (4,2; 5,4)

Hazard Ratio (95 % CI) 0,79 (0,70; 0,90)

Stratifizierter Log-rank-p-Wert < 0,001

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall (confidence interval)

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens für Cyramza plus FOLFIRI versus Placeboplus FOLFIRI in der RAISE-Studie

Zeit seit Randomisierung (Monate)

Gefährdete Anzahl

Wahrscheinlichkeit für das Gesamtüberleben

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens für Cyramza plus FOLFIRIversus Placebo plus FOLFIRI in der RAISE-Studie

Zeit seit Randomisierung (Monate)

Gefährdete Anzahl

Die ORR war vergleichbar zwischen den beiden Behandlungsarmen (13,4 % bei Ramucirumab plus

FOLFIRI versus 12,5 % bei Placebo plus FOLFIRI). Die Krankheitskontrollrate (komplettes Ansprechenplus partielles Ansprechen plus stabile Erkrankung) war bei Patienten im Behandlungsarm Ramucirumabplus FOLFIRI numerisch höher verglichen mit dem Behandlungsarm Placebo plus FOLFIRI (74,1 %verglichen mit 68,8 %). Mit dem EORTC-QLQ-C30 berichteten die Patienten für die meisten Teile des

Fragebogens im Behandlungsarm Ramucirumab plus FOLFIRI eine vorübergehende Verschlechterung in der

Lebensqualität verglichen mit den Patienten im Behandlungsarm Placebo plus FOLFIRI. Nach dem ersten

Behandlungsmonat wurden nur noch vereinzelt Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen berichtet.

NSCLC

RELAY-Studie

RELAY war eine globale, randomisierte, doppelblinde Phase-3-Studie zu Cyramza plus Erlotinib versus

Placebo plus Erlotinib, in der 449 Patienten randomisiert im Verhältnis 1:1 behandelt wurden. Diese

Patienten waren zuvor unbehandelt und hatten zu Studienbeginn ein metastasiertes nicht-kleinzelliges

Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors(EGFR) in Exon 19 (Deletion) oder Exon 21 (L858R). Für die Studie geeignete Patienten hatten einen

ECOG-PS von 0 oder 1. Patienten mit ZNS-Metastasen oder zu Studienbeginn bekannter T790M-EGFR-

Mutation wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit einem hohen Risiko für Blutungen undkardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Patienten mit arteriellen thrombotischen Ereignissen innerhalbvon 6 Monaten vor Studieneinschluss, waren ebenso von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Demographische Daten und Charakteristika zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmenausgewogen. 77 % der Patienten waren Asiaten, 22 % Kaukasier. Bei Patienten, die mit Cyramza und

Erlotinib behandelt wurden, verbesserte sich das progressionsfreie Überleben (PFS) statistisch signifikantund klinisch relevant im Vergleich zu den Patienten, die mit Placebo und Erlotinib behandelt wurden (siehe

Tabelle 12). Es wurden konsistente Ergebnisse in den Subgruppen basierend auf Exon-19-Deletionen und

Exon-21-(L858R)-Substitution, Alter, ethnischer Zugehörigkeit (Kaukasier HR: 0,618; Asiaten HR: 0,638),

Raucher und Nichtraucher (nie) beobachtet. Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt derprimären PFS-Analyse noch nicht vollständig (17,6 % bisher auswertbar). Die Ergebnisse der RELAY-

Studie zur Wirksamkeit werden in Tabelle 12 und Abbildung 6 dargestellt.

Wahrscheinlichkeit für progressionsfreies Überleben

Tabelle 12: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten der RELAY-Studie - Intent to treat (ITT)-

Population

Cyramza plus Erlotinib Placebo plus Erlotinibn=224 n=225

Progressionsfreies Überleben

Anzahl der Ereignisse (%) 122 (54,5) 158 (70,2)

Median - Monate (95 % CI) 19,4 (15,38; 21,55) 12,4 (10,97; 13,50)

Hazard Ratio (95 % CI) 0,591 (0,461; 0,760)

Stratifizierter Log-rank-p-Wert <0,0001

Objektive Ansprechrate (komplettes Ansprechen + partielles Ansprechen)

Rate in Prozent (95 % CI) 76 (70,8; 81,9) 75 (69,0; 80,3)

CR, n (%) 3 (1,3) 2 (0,9)

PR, n (%) 168 (75,0) 166 (73,8)

Dauer des Ansprechens n=171 n=168

Anzahl der Ereignisse (%) 101 (59,1) 128 (76,2)

Median - Monate (95 % CI) 18,0 (13,86; 19,78) 11,1 (9,69; 12,29)

Hazard Ratio (95 % CI) 0,619 (0,477; 0,805)

Stratifizierter Log-rank-p-Wert 0,0003

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall (confidence interval), NR = nicht erreicht (not reached),

CR = komplettes Ansprechen (complete response), PR = partielles Ansprechen (partial response).

Die Endpunkte waren alpha-adjustiert.

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens für Cyramza plus Erlotinibversus Placebo plus Erlotinib in der RELAY-Studie

Gefährdete Anzahl

Eine abschließende Analyse des Gesamtüberlebens (OS) wurde bei 297 Ereignissen durchgeführt (66,1 %auswertbar), wobei die Studie nicht mit ausreichender statistischer Power für diesen Endpunkt geplant war.

Das stratifizierte Gesamtüberlebens-Hazard Ratio betrug 0,98 [95 % CI 0,78 - 1,24, p = 0,864] mit einemmedianen Gesamtüberleben von 51,1 Monaten [95 % CI 44,85 - 57,26] für Cyramza plus Erlotinib vs.46,0 Monate [95 % CI 43,56 - 53,03] für Placebo plus Erlotinib.

REVEL-Studie

Die REVEL-Studie, eine randomisierte, doppelblinde Studie zu Cyramza plus Docetaxel versus Placebo plus

Docetaxel, wurde bei 1.253 Patienten mit einem metastasierten oder lokal fortgeschrittenen,plattenepithelialen oder nicht-plattenepithelialen NSCLC mit einem Tumorprogress während oder nach einerplatinhaltigen Chemotherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die

Patienten wurden in einem 1:1 Verhältnis für eine Therapie mit Cyramza plus Docetaxel (n = 628) oder

Placebo plus Docetaxel (n = 625) randomisiert. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nachgeographischer Region, Geschlecht, vorheriger Erhaltungstherapie und dem ECOG-Performance Status.

Cyramza mit 10 mg/kg oder Placebo und Docetaxel mit 75 mg/m2 wurden jeweils als intravenöse Infusion an

Tag 1 eines 21-Tage-Zyklus verabreicht. Die Prüfzentren in Ostasien verabreichten eine geringere

Docetaxel-Dosis von 60 mg/m2 alle 21 Tage. Patienten mit einer kürzlich aufgetretenen schwerenpulmonalen, gastrointestinalen oder postoperativen Blutung, mit ZNS-Blutungen, Tumorwachstum in einengroßen Atemweg oder ein Blutgefäß, einer Tumorkavitation oder einer Vorgeschichte einer signifikanten

Blutung oder unkontrollierten thrombotischen Störungen waren ausgeschlossen. Ebenso wurden Patientenausgeschlossen, die jegliche Form einer therapeutischen Antikoagulation und/oder chronischen Therapie mitnichtsteroidalen Antirheumatika oder anderen Thrombozytenaggregationshemmern erhielten, sowie

Patienten mit unbehandelten, klinisch instabilen Hirn-/ZNS-Metastasen (siehe Abschnitt 4.4). Dosierungenvon Acetylsalicylsäure in Höhe von bis zu 325 mg/Tag waren erlaubt. Eine begrenzte Anzahl nicht-weißer,dunkelhäutiger Patienten (2,6 %) wurden eingeschlossen. Deshalb gibt es begrenzte Erfahrungen mit der

Kombinationstherapie von Ramucirumab und Docetaxel bei dunkelhäutigen Patienten mit fortgeschrittenem

NSCLC oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kardiovaskulärer Erkrankung und

Adipositas.

Demographische Daten und Charakteristika der Grunderkrankung zu Behandlungsbeginn warengrundsätzlich zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen: das mediane Alter war 62 Jahre; 67 % der

Patienten waren Männer; 82 % waren Weiße, 13 % Asiaten; der ECOG-PS war 0 für 32 % der Patienten und1 für 67 % der Patienten; 73 % der Patienten hatten eine nicht-plattenepitheliale und 26 % eineplattenepitheliale Histologie. Die häufigsten vorherigen Therapien beinhalteten Pemetrexed (38 %),

Gemcitabin (25 %), ein Taxan (24 %) oder Bevacizumab (14 %); 22 % der Patienten erhielten eine

Erhaltungstherapie. Die mediane Therapiedauer mit Docetaxel betrug 14,1 Wochen für den Behandlungsarmmit Cyramza plus Docetaxel (im Median 4,0 verabreichte Infusionen) und 12 Wochen für den

Behandlungsarm mit Placebo plus Docetaxel (im Median 4,0 verabreichte Infusionen).

Bei Patienten, die Cyramza plus Docetaxel erhalten hatten, verbesserte sich das Gesamtüberleben (OS)statistisch signifikant im Vergleich zu Patienten, die Placebo plus Docetaxel erhalten hatten (HR 0,857; 95 %

CI: 0,751 bis 0,979; p = 0, 024). Die Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens betrug 1,4 Monatezugunsten des Behandlungsarms Cyramza plus Docetaxel: 10,5 Monate im Arm Cyramza plus Docetaxelund 9,1 Monate im Arm Placebo plus Docetaxel. Das progressionsfreie Überleben (PFS) war bei Patientenunter Cyramza plus Docetaxel statistisch signifikant gegenüber Patienten unter Placebo plus Docetaxelverbessert (HR = 0,762; 95 % CI : 0,677 bis 0,859; p < 0,001). Die Verlängerung des medianen PFS betrug1,5 Monate zugunsten des Behandlungsarms Cyramza plus Docetaxel: 4,5 Monate für den Arm Cyramzaplus Docetaxel und 3 Monate für Placebo plus Docetaxel. Die objektive Ansprechrate (ORR = komplettes

Ansprechen [CR] + partielles Ansprechen [PR]) war bei Patienten unter Cyramza plus Docetaxel signifikantbesser im Vergleich zu Patienten unter Placebo plus Docetaxel (22,9 % vs. 13,6 %, p < 0,001).

Die Primäranalyse zur Lebensqualität (Quality of Life = QoL) zeigte eine ähnliche Zeitspanne bis zur

Verschlechterung aller Werte der Lungenkarzinom-Symptomskala (LCSS) zwischen den beiden

Behandlungsarmen.

Eine konsistente Verbesserung (Ramucirumab plus Docetaxel vs. Placebo plus Docetaxel) für das PFS und

OS wurde in wichtigen Subgruppen beobachtet. Die Ergebnisse der Subgruppen-Analyse bzgl. OSbeinhalteten: nicht plattenepitheliale Histologie (HR 0,83; 95 % CI: 0,71 bis 0,97; medianes OS (mOS):11,1 vs. 9,7 Monate) und plattenepitheliale Histologie (HR 0,88; 95 % CI: 0,69 bis 1,13; mOS: 9,5 vs. 8,2

Monate); Patienten mit vorheriger Erhaltungstherapie (HR 0,69; 95 % CI: 0,51 bis 0,93; mOS: 14,4 vs10,4 Monate); Zeit seit Beginn der vorherigen Therapie < 9 Monate (HR 0,75; 95 % CI: 0,64 bis 0,88; mOS:9,3 vs 7,0 Monate); Patienten < 65 Jahre (HR 0,74, 95 % CI: 0,62 bis 0,87; mOS: 11,3 vs 8,9 Monate). Einen

Trend zu verringerter Wirksamkeit mit zunehmendem Alter konnte bei Patienten mit fortgeschrittenem

NSCLC, die einen Tumorprogress nach platinhaltiger Chemotherapie hatten, beobachtet werden. Keine

Wirksamkeitsunterschiede zwischen den Behandlungsarmen wurden in der Subgruppe der Patienten≥ 65 Jahre beobachtet (OS HR 1,10; 95 % CI: 0,89 bis 1,36; medianes OS [mOS]: 9,2 vs. 9,3 Monate, siehe

Abschnitt 4.4), bei mit Taxanen vorbehandelten Patienten (HR 0,81; 95 % CI: 0,62 bis 1,07; mOS 10,8 vs10,4 Monate) und denjenigen mit einer Zeit seit Beginn der vorherigen Therapie ≥ 9 Monate (HR 0,95; 95 %

CI: 0,75 bis 1,2; mOS: 13,7 vs. 13,3 Monate). Die Wirksamkeitsergebnisse werden in Tabelle 13 gezeigt.

Tabelle 13: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten -ITT-Population

Cyramza plus Docetaxel Placebo plus Docetaxeln=628 n=625

Gesamtüberleben, Monate

Median (95 % CI) 10,5 (9,5, 11,2) 9,1 (8,4, 10,0)

Hazard Ratio (95 % CI) 0,857 (0,751; 0,979)

Stratifizierter Log-rank-p-Wert 0,024

Progressionsfreies Überleben, Monate

Median (95 % CI) 4,5 (4,2; 5,4) 3,0 (2,8; 3,9)

Hazard Ratio (95 % CI) 0,762 (0,677; 0,859)

Stratifizierter Log-rank-p-Wert < 0,001

Objektive Ansprechrate (CR +PR)

Rate in Prozent (95 % CI) 22,9 (19,7; 26,4) 13,6 (11,0; 16,5)

Stratifizierter CMH-p-Wert < 0,001

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall (confidence interval), CR = komplettes Ansprechen (completeresponse), PR = partielles Ansprechen (partial response), CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens für Cyramza plus Docetaxel versus Placeboplus Docetaxel in der REVEL-Studie

Gefährdete Anzahl Zeit seit Randomisierung (Monate)

Wahrscheinlichkeit für das Gesamtüberleben

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve für progressionsfreies Überleben für Cyramza plus Docetaxelversus Placebo plus Docetaxel in der REVEL-Studie

Gefährdete Anzahl Zeit seit Randomisierung (Monate)

Hepatozelluläres Karzinom

REACH-2-Studie

In der REACH-2-Studie, einer globalen, randomisierten, doppelblinden Studie zu Cyramza plus BSC (Best

Supportive Care) versus Placebo plus BSC, wurden 292 HCC-Patienten (randomisiert im Verhältnis 2:1)behandelt, die bei Studieneintritt einen Serum-AFP von ≥ 400 ng/ml aufwiesen. Patienten waren für diese

Studie geeignet, wenn die Erkrankung während oder nach vorheriger Therapie mit Sorafenib progredient waroder bei denen eine Intoleranz gegenüber Sorafenib bestand. Eingeschlossene Patienten mussten einen Child-

Pugh A (Score < 7), eine Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min und einen ECOG-PS von 0 oder 1 aufweisen.

Zusätzlich mussten die Patienten entweder als Barcelona Clinic Liver Cancer- (BCLC-) Stadium B und nichtmehr zugänglich für lokoregionäre Therapie, oder als BCLC-Stadium C klassifiziert sein. Patienten mit

Hirnmetastasen, einer leptomeningealen Metastasierung, unkontrollierter Kompression des Rückenmarks,einer Vorgeschichte von oder vorliegender hepatischer Enzephalopathie oder klinisch signifikantem Aszites,starken Varizenblutungen innerhalb von 3 Monaten vor Behandlungsbeginn oder Magen- oder

Ösphagusvarizen mit hohem Blutungsrisiko wurden von der Studie ausgeschlossen. Der primäre Endpunktwar das Gesamtüberleben. Die Festlegung des Grenzwerts für die erhöhte AFP-Serumkonzentration als

Einschlusskriterium beruhte auf der exploratorischen Auswertung des Gesamtüberlebens in derentsprechenden präspezifizierten Subgruppe der REACH-Studie, einer zuvor abgeschlossenen,unterstützenden Phase-3-Studie, in der 565 Patienten 1:1 zu Cyramza plus BSC versus Placebo plus BSCrandomisiert wurden. Patienten in der REACH-Studie waren während oder nach vorheriger Therapie mit

Sorafenib progredient.

Demographische Daten und Krankheitsmerkmale zu Behandlungsbeginn waren in der REACH-2-Studiezwischen den Behandlungsarmen insgesamt ausgeglichen, mit Ausnahme des AFP-Wertes, der im

Placeboarm niedriger war. Bei Patienten, die mit Cyramza behandelt wurden, verbesserte sich das

Gesamtüberleben statistisch signifikant im Vergleich zu den Placebo-behandelten Patienten (siehe

Tabelle 14). Dieses wesentliche Ergebnis der REACH-2-Studie zur Wirksamkeit wird gestützt durch diestatistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens der mit Cyramza behandelten

Patienten gegenüber den Placebo-Patienten. Der relative Behandlungseffekt (anhand der HR beurteilt) von

Cyramza gegenüber Placebo war weitgehend konsistent über alle vorher festgelegten Subgruppen, dazu

Wahrscheinlichkeit für progressionsfreies Überlebengehörten Alter, ethnische Zugehörigkeit, Ätiologie der Erkrankung und Gründe für den Abbruch der

Behandlung mit Sorafenib (fortschreitende Krankheit bzw. Intoleranz). In der REACH-2 Studie konnte für

Ramucirumab eine relevante Assoziation zwischen Exposition und Wirksamkeit beobachtet werden (siehe

Abschnitt 5.2). Die Wirksamkeitsergebnisse der REACH-2-Studie werden in Tabelle 14 und Abbildung 9gezeigt.

Tabelle 14: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten der REACH-2-Studie - ITT-Population

Cyramza Placebon=197 n=95

Gesamtüberleben, Monate

Median (95 % CI) 8,51 (7,00; 10,58) 7,29 (5,42; 9,07)

Hazard Ratio (95 % CI) 0,710 (0,531; 0,949)

Stratifizierter Log-rank-p-Wert 0,0199

Progressionsfreies Überleben, Monate

Median (95 % CI) 2,83 (2,76; 4,11) 1,61 (1,45; 2,69)

Hazard Ratio (95 % CI) 0,452 (0,339; 0,603)

Stratifizierter Log-rank-p-Wert < 0,0001

Objektive Ansprechrate (CR +PR)

ORR (95 % CI) 4,6 (1,7; 7,5) 1,1 (0,0; 3,1)p-Wert 0,1697

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall (confidence interval), CR = komplettes Ansprechen (completeresponse), ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate), PR = partielles Ansprechen (partialresponse)

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens für Cyramza versus Placebo in der

REACH-2-Studie

Gefährdete Anzahl

Patienten mit einem ECOG-Performance Status (PS) ≥ 2

Patienten mit ECOG-PS ≥ 2 waren von den pivotalen Studien in allen Indikationen ausgeschlossen. Deshalbsind Verträglichkeit und Wirksamkeit von Cyramza in dieser Patientengruppe unbekannt.

Patienten aus zwei Phase-3-Studien, RAINBOW und REGARD, wurden an mehreren Zeitpunkten auf Anti-

Drug-Antikörper (ADAs) untersucht. Von 956 Patienten wurden Proben untersucht: 527 Ramucirumab-behandelte Patienten und 429 Kontrollpatienten. Elf (2,2 %) der mit Ramucirumab behandelten Patientenund zwei (0,5 %) der Kontrollpatienten entwickelten ADAs. Keiner der Patienten mit ADAs entwickelte eineinfusionsbedingte Reaktion. Kein Patient entwickelte neutralisierende Antikörper gegen Ramucirumab. Die

Daten reichen nicht aus, um den Effekt der ADAs auf die Wirksamkeit oder Verträglichkeit von

Ramucirumab einzuschätzen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Cyramza eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlagevon Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit einem Adenokarzinom des Magens, des

Kolons oder Rektums, des Lungen- und des hepatozellulären Karzinoms gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Sicherheit und Pharmakokinetik (PK) von Ramucirumab als Monotherapie wurde in der Studie I4T-MC-

JVDA untersucht. Dies war eine multizentrische, offene Phase-1-Studie bei Kindern, Jugendlichen undjungen Erwachsenen bis zu einem Alter von 21 Jahren, mit der eine empfohlene Phase-2-Dosierung(recommended phase 2 dose = RP2D) bestimmt werden sollte. Die Studie bestand aus 2 Teilen. Im Part Awurde Ramucirumab mit einer Dosis von 8 mg/kg oder 12 mg/kg intravenös über 60 Minuten alle 2 Wochen23 Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären nicht-ZNS-Tumor verabreicht. Eine maximal tolerierte

Dosis (MTD) wurde nicht erreicht. Die RP2D wurde mit 12 mg/kg alle 2 Wochen festgelegt. Im Part Bwurde Ramucirumab mit der RP2D 6 Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären ZNS-Tumorverabreicht, um die Verträglichkeit in dieser Population zu evaluieren. Ein Ansprechen des Tumors wurdeweder in Part A noch in Part B beobachtet.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ramucirumab in Kombination mit Cyclophosphamid und Vinorelbinwurde im Vergleich zu Cyclophosphamid und Vinorelbin allein in der Studie J1S-MCJV01 (JV01), einerrandomisierten, multizentrischen, globalen Phase-2-Studie mit 30 pädiatrischen Patienten und jungen

Erwachsenen im Alter von 36 Monaten bis 29 Jahren mit rezidiviertem, wiederkehrendem oder refraktäremdesmoplastischen klein- und rundzelligen Tumor (desmoplastic small round cell tumour = DSRCT)untersucht. Die Randomisierung (2:1) erfolgte stratifiziert nach Stadium bei Rezidiv (metastasierte versuslokal fortgeschrittene Erkrankung). JV01 erfüllte das für die Studie vorgegebene Erfolgskriterium nicht, daseine posteriore Überlegenheitswahrscheinlichkeit (HR < 1) von 99 % erforderte, um die Intervention fürerfolgreich zu erklären. Bezogen auf die frequentistische Analyse betrug das mediane progressionsfreie

Überleben (PFS) in der finalen Analyse 6,75 Monate im experimentellen Arm und 1,71 Monate im

Kontrollarm (HR 0,465 [80% KI: 0,261; 0,827]). Im experimentellen Arm wurden jeweils ein partielles

Ansprechen und ein vollständiges Ansprechen festgestellt. Im Kontrollarm wurde ein partielles Ansprechenund kein vollständiges Ansprechen beobachtet. Aufgrund der begrenzten Patientenzahl in dieser Studie ist esnicht möglich, den Schluss zu ziehen, dass der Nutzen der Behandlung mit Ramucirumab die Risikenüberwiegt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ramucirumab in Kombination mit Gemcitabin und Docetaxel wurde im

Vergleich zu Gemcitabin und Docetaxel allein in J1S-MC-JV02 (JV02), einer randomisierten,multizentrischen, globalen Phase-2-Studie mit 23 pädiatrischen Patienten und jungen Erwachsenen im Altervon 36 Monaten bis 29 Jahren mit rezidiviertem, wiederkehrendem oder progredientem Synovialsarkom(SS), untersucht. Die Randomisierung (2:1) erfolgte stratifiziert nach Stadium bei Rezidiv (metastasierte

Erkrankung versus lokal fortgeschritten). Die Studie wurde ohne formale Bewertung des primären

Endpunktes progressionsfreies Überleben (PFS) beendet, da bei der vorläufigen Zwischenanalyse zur Futilitynicht die vorab spezifizierte 60 %ige Konfidenz in der Therapieüberlegenheit (PFS-HR von weniger als 1 für

SS) erreicht wurde. Es gab ein partielles Ansprechen und kein vollständiges Ansprechen im experimentellen

Arm. Im Kontrollarm wurde kein Ansprechen, weder vollständig noch teilweise, beobachtet.

Im Serum von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom lag das geometrische Mittel der Cmin nacheiner Gabe von Ramucirumab 8 mg/kg alle 2 Wochen als Monotherapie bei 49,5 µg/ml (Bereich 6,3-228 µg/ml) bzw. bei 74,4 µg/ml (Bereich 13,8-234 µg/ml) vor Gabe der vierten bzw. siebten Dosis von

Ramucirumab. Im Serum von HCC-Patienten lag das geometrische Mittel der Cmin vor Gabe der zweiten,vierten bzw. siebten Dosis von Ramucirumab bei 23,5 µg/ml (Bereich 2,9-76,5 µg/ml), 44,1 µg/ml (Bereich4,2-137 µg/ml) bzw. 60,2 µg/ml (Bereich 18,3-123 µg/ml).

Im Serum von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom lag das geometrische Mittel der Cmin nacheiner Gabe von Ramucirumab 8 mg/kg alle 2 Wochen in Kombination mit FOLFIRI bei 46,3 μg/ml (Bereich7,7-119 μg/ml) bzw. bei 65,1 μg/ml (Bereich 14,5-205 μg/ml) vor Gabe der dritten bzw. fünften Dosis.

Im Serum von Patienten mit NSCLC lag das geometrische Mittel der Cmin nach einer Gabe von

Ramucirumab 10 mg/kg alle 3 Wochen in Kombination mit Docetaxel bei 28,3 μg/ml (Bereich 2,5-108 μg/ml) bzw. bei 38,4 μg/ml (Bereich 3,1-128 μg/ml) vor Gabe der dritten bzw. fünften Dosis.

Im Serum von Patienten mit NSCLC lag das geometrische Mittel der Cmin nach einer Gabe von

Ramucirumab 10 mg/kg alle 2 Wochen in Kombination mit Erlotinib bei 68,5 µg/ml (Bereich 20,3-142 µg/ml) bzw. bei 85,7 µg/ml (Bereich 36,0-197 µg/ml) vor Gabe der vierten bzw. siebten Dosis.

Cyramza wird als intravenöse Infusion verabreicht. Es wurden keine Studien mit anderen

Verabreichungsarten durchgeführt.

Basierend auf der Populations-Pharmakokinetischen Methode (PopPK) betrug das mittlere

Verteilungsvolumen (% Variationskoeffizient [CV %]) im Steady State für Ramucirumab 5,4 Liter (15 %).

Metabolismus

Der Metabolismus von Ramucirumab wurde nicht untersucht. Antikörper werden hauptsächlich durchkatabole Prozesse abgebaut.

Basierend auf der PopPK betrug die mittlere Clearance (CV %) von Ramucirumab 0,015 l/Std. (30 %), unddie mittlere Halbwertszeit betrug 14 Tage (20 %).

Zeit- und Dosisabhängigkeit

In einem Bereich zwischen 6 mg/kg und 20 mg/kg gab es in der Pharmakokinetik von Ramucirumab keineklare Abweichung von einer Dosis-Proportionalität. Bei einer Gabe von Ramucirumab alle 2 Wochen wurdeein Akkumulationsverhältnis von 1,5 beobachtet. Basierend auf Simulationen anhand des PopPK-Modellssollte ein Steady State mit der sechsten Dosis erreicht werden.

Bei Patienten ≥ 65 Jahre ergab sich basierend auf der PopPK kein Unterschied in der Ramucirumab-

Exposition im Vergleich zu Patienten < 65 Jahre.

Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer eingeschränkten

Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ramucirumab zu untersuchen. Basierend auf der PopPK wardie Ramucirumab-Exposition bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 60bis < 90 ml/min), moderater Niereninsuffizienz (CrCl ≥ 30 bis < 60 ml/min) oder schwerer

Niereninsuffizienz (CrCl 15-29 ml/min) mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion(CrCl ≥ 90 ml/min) vergleichbar.

Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktionauf die Pharmakokinetik von Ramucirumab zu untersuchen. Basierend auf der PopPK war die

Ramucirumab-Exposition bei Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST ≤ ULN)ähnlich zu der von Patienten mit leichter Leberfunktionseinschränkung (Gesamtbilirubin > 1,0- bis 1,5-facher oberer Normalwert (ULN) und jeglicher AST oder Gesamtbilirubin ≤ 1,0-facher ULN und AST >

ULN) oder bei Patienten mit moderater Leberfunktionseinschränkung (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 ULNund jeglicher AST). Ramucirumab wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin >3,0 ULN und jeglicher AST) nicht untersucht.

Die mittlere Spitzenkonzentration betrug 165 μg/ml nach der Gabe von 8 mg/kg (Studie JVDA), 231 μg/mlnach der Gabe von 9 mg/kg (Studie JV02), 238 μg/ml (CV % = 35) nach der Gabe von 12 mg/kg (Studie

JV01) bzw. 285 μg/ml (CV % = 26) nach der Gabe von 12 mg/kg Ramucirumab (Studie JVDA). Die Ctroughbetrug an Tag 15 von Zyklus 1 (n = 19) 41,6 µg/ml (CV % = 57) in der Studie JV01 bzw. 48,3 μg/ml(CV%=41) in der Studie JVDA. Die Exposition von Ramucirumab bei Kindern, Jugendlichen und jungen

Erwachsenen (Kinder > 12 Monate und < 21 Jahre) mit refraktären soliden Tumoren, einschließlich ZNS-

Tumoren nach einer einzelnen Gabe oder mehrfachen Gaben von 8 mg/kg oder 12 mg/kg, war vergleichbarzur Exposition bei Erwachsenen. Außerdem war die Ramucirumab-Exposition nach einer 12-mg/kg-Dosisüber alle Altersstufen hinweg von > 12 Monate bis < 21 Jahre vergleichbar.

Andere spezielle Populationen

Basierend auf der PopPK hatten die folgenden Kovariablen keinen Einfluss auf die Ramucirumab-

Disposition: Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Albumin-Spiegel. Diese und andere untersuchte

Faktoren hatten einen Einfluss von < 20 % auf die Ramucirumab-Disposition. Körpergewicht wird alssignifikante Kovariable der Ramucirumab-Pharmakokinetik angesehen. Dies unterstützt die auf dem

Körpergewicht basierende Dosierungsempfehlung.

Expositions-Wirkungs-Beziehung

Expositions-Wirkungs-Analysen zeigten, dass die Wirksamkeit in den Zulassungsstudien mit der

Ramucirumab-Exposition korrelierte. Bei Gabe von 8 mg/kg Ramucirumab alle 2 Wochen und bei der Gabevon 10 mg/kg Ramucirumab alle 3 Wochen war die Wirksamkeit, gemessen anhand der Verbesserungen von

OS, mit steigenden Ramucirumab-Expositions-Bereichen assoziiert. Auch bei fortgeschrittenem

Magenkarzinom, NSCLC mit Krankheitsprogression nach platinbasierter Chemotherapie und mKRK wareine Verbesserung des PFS mit steigender Ramucirumab-Exposition assoziiert.

In der REACH-2-Studie zu HCC wurde für Ramucirumab ein relevanter Zusammenhang zwischen

Exposition und Wirksamkeit beobachtet, der zeigte, dass nur Patienten mit einer Exposition über dem

Median eine Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten aufwiesenund diese Expositions-Wirkungs-Beziehung nach Adjustierungen für andere prognostische Faktoren erhaltenblieben. Ein Behandlungseffekt auf das PFS wurde nach Gabe von 8 mg/kg Ramucirumab alle 2 Wochen inallen Expositionsbereichen beobachtet. Ein solcher Zusammenhang wurde in der RELAY-Studie für NSCLCmit 10 mg/kg Ramucirumab plus Erlotinib, die alle 2 Wochen verabreicht wurden, nicht beobachtet.

Verträglichkeit

In der RAINBOW-Studie erhöhte sich die Häufigkeit von Grad ≥ 3 Hypertonie, Neutropenie und

Leukopenie mit steigender Ramucirumab-Exposition.

In der RAISE-Studie erhöhte sich die Häufigkeit von Grad ≥ 3 Neutropenie mit steigender Ramucirumab-

Exposition.

In der RELAY-Studie konnte für die ausgewählten Sicherheitsendpunkte, einschließlich Grad≥ 3 Hypertonie, Diarrhoe, Proteinurie und akneiformer Dermatitis keine Expositions-Wirkungs-Beziehungfestgestellt werden.

In der REVEL-Studie erhöhte sich die Häufigkeit von Grad ≥ 3 febrile Neutropenie und Hypertonie mitsteigender Ramucirumab-Exposition.

In den gepoolten Daten der Studien REACH-2 und REACH (Patienten mit AFP ≥ 400 ng/ml) wurde mehr

Grad ≥ 3 Hypertonie mit steigender Ramucirumab-Exposition beobachtet.

Es wurden keine Studien an Tieren durchgeführt, um Ramucirumab in Bezug auf sein Potential zur

Karzinogenität oder Genotoxizität zu testen.

Die Zielorgane, die bei wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen (Makaken) in Toxizitätsstudien erkanntwurden, waren Niere (Glomerulonephritis), Knochen (Verdickung und abnormale endochondriale

Ossifikation der Wachstumsfuge) und weibliche Reproduktionsorgane (verringertes Gewicht von Ovarienund Uterus). Ein minimaler Grad an Entzündung und/oder mononuklearer Zellinfiltration wurde inverschiedenen Organen gesehen.

Reproduktionstoxizitätsstudien mit Ramucirumab wurden nicht durchgeführt. Dennoch ist anhand tierischer

Modelle ein Zusammenhang zwischen Angiogenese, VEGF und VEGF Rezeptor 2 und kritischen Aspektender weiblichen Reproduktion, embryofetaler Entwicklung und postnataler Entwicklung erkennbar. Basierendauf dem Wirkmechanismus von Ramucirumab ist es wahrscheinlich, dass Ramucirumab bei Tieren die

Angiogenese hemmen wird und damit unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität (Ovulation), die

Plazentareifung, Entwicklung des Fetus und die postnatale Entwicklung hat.

Eine einzelne Dosis von Ramucirumab beeinträchtigte die Wundheilung bei Affen bei Anwendung eines

Vollhautdefekt-Modells nicht.

Histidin

Histidinmonohydrochlorid

Natriumchlorid

Glycin (E 640)

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Cyramza darf nicht mit Dextrose-Lösungen verabreicht oder gemischt werden.

Dieses Arzneimittel darf mit keinen anderen Arzneimitteln außer den in Abschnitt 6.6 aufgeführten gemischtwerden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

Nach Zubereitung

Eine Cyramza-Infusionslösung enthält keine antimikrobiellen Zusatzstoffe, wenn sie wie vorgeschriebenzubereitet wird.

Die chemische und physikalische Stabilität von Cyramza nach Zubereitung in einer 0,9 %igen

Natriumchlorid-Injektionslösung wurde für 24 Stunden bei 2 ºC bis 8 ºC oder 4 Stunden bei 25 ºC gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt unverzüglich anzuwenden. Sofern nicht unverzüglichangewendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und die Bedingungen nach der Zubereitung in der

Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten,es sei denn, die Zubereitung/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungenstattgefunden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Orginalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zu Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

10 ml Lösung in einer Durchstechflasche (Glasart I) mit einem Chlorobutyl-Gummistopfen, abgedichtet miteinem Aluminium-Verschluss mit einer Polypropylen-Abdeckkappe.50 ml Lösung in einer Durchstechflasche (Glasart I) mit einem Chlorobutyl-Gummistopfen, abgedichtet miteinem Aluminium-Verschluss mit einer Polypropylen-Abdeckkappe.

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 10 ml.

Packung mit 2 Durchstechflaschen mit 10 ml.

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 50 ml.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Schütteln Sie die Durchstechflasche nicht.

Verwenden Sie bei der Zubereitung der Infusionslösung eine aseptische Technik, um die Sterilität derzubereiteten Lösung zu gewährleisten.

Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Überprüfen Sie den Inhalt der

Durchstechflaschen vor der Verdünnung auf sichtbare Partikel und Verfärbungen (das Konzentrat zur

Herstellung einer Infusion sollte klar bis leicht opaleszent und farblos bis leicht gelblich sein, ohne sichtbare

Partikel). Wenn Sie sichtbare Partikel und Verfärbungen feststellen, entsorgen Sie die Durchstechflasche.

Berechnen Sie Dosis und Volumen von Ramucirumab, wie es zur Herstellung einer Infusionslösung benötigtwird. Eine Durchstechflasche enthält entweder 100 mg oder 500 mg als 10 mg/ml Lösung Ramucirumab.

Verwenden Sie nur Natriumchlorid 0,9 % Injektionslösung als Verdünnungsmittel.

Bei Nutzung von vorgefüllten Infusionsbehältnissen:

Basierend auf dem berechneten Volumen Ramucirumab entnehmen Sie das entsprechende Volumen der

Natriumchlorid 0,9 % Injektionslösung aus dem vorgefüllten 250 ml Infusionsbehältnis. Überführen Sie dasberechnete Volumen Ramucirumab auf aseptische Weise in das Infusionsbehältnis. Das Endvolumen in dem

Behältnis sollte 250 ml betragen. Das Behältnis soll vorsichtig gewendet werden, um eine adäquate

Durchmischung sicherzustellen. Die Infusionslösung nicht schütteln und nicht einfrieren. Nicht mit anderen

Infusionslösungen verdünnen. Nicht mit anderen elektrolythaltigen Infusionen oder Arzneimitteln über dengleichen venösen Zugang verabreichen.

Bei Nutzung von nicht-vorgefüllten Infusionsbehältnissen:

Überführen Sie auf aseptische Weise das berechnete Volumen an Ramucirumab in das leere

Infusionsbehältnis. Geben Sie eine entsprechende Menge an Natriumchlorid 0,9 % Injektionslösung in das

Infusionsbehältnis für ein Endvolumen von 250 ml. Das Behältnis soll vorsichtig gewendet werden, um eineadäquate Durchmischung sicherzustellen. Die Infusionslösung nicht schütteln und nicht einfrieren. Nicht mitanderen Infusionslösungen verdünnen. Nicht mit anderen elektrolythaltigen Infusionen oder Arzneimittelnüber den gleichen venösen Zugang verabreichen.

Parenteral zu applizierende Arzneimittel müssen vor der Anwendung visuell auf Partikel kontrolliert werden.

Bei sichtbaren Partikeln ist die Infusionslösung zu verwerfen.

Verwerfen Sie die nicht genutzte Menge an Ramucirumab, die in der Durchstechflasche verbleibt, da das

Produkt keine antimikrobiellen Konservierungsmittel enthält.

Applizieren Sie über eine Infusionspumpe: Für die Ramucirumab-Infusion muss ein separates

Infusionsbesteck mit einem 0,22 µm-Filter mit geringer Proteinbindungskapazität genutzt werden, und das

Infusionsbesteck muss mit einer Natriumchlorid 0,9 % Lösung am Ende der Infusion gespült werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 833528 BJ Utrecht

Niederlande

EU/1/14/957/001

EU/1/14/957/002

EU/1/14/957/003

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Dezember 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. September 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.