Prospect CYRAMZA 10mg / ml concentrat soluție perfuzabilă

Cyramza 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Un ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine ramucirumab 10 mg.

Fiecare flacon a 10 ml conţine ramucirumab 100 mg.

Fiecare flacon a 50 ml conţine ramucirumab 500 mg.

Ramucirumab este un anticorp monoclonal uman de tip IgG1 produs în celule murine (NS0) prin tehnologia ADN recombinant.

Fiecare flacon a 10 ml conţine sodiu aproximativ 17 mg şi polisorbat 80 1 mg.

Fiecare flacon a 50 ml conţine sodiu aproximativ 85 mg polisorbat 80 şi 5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).

Concentratul este o soluţie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la gălbuie, cu un pH de 6,0.

Cancer gastric

Cyramza în asociere cu paclitaxel este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină și fluoropirimidină (vezi pct. 5.1).

Cyramza este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină sau fluoropirimidină, pentru care tratamentul în asociație cu paclitaxel nu este adecvat (vezi pct. 5.1).

Cyramza în asociere cu FOLFIRI (irinotecan, acid folinic și 5-fluorouracil), este indicat în tratamentul pacienților adulți cu cancer colo-rectal metastatic (CCRm) la care boala a progresat în timpul sau după tratamentul cu bevacizumab, oxaliplatină și o fluoropirimidină.

Cyramza în combinație cu erlotinib este indicat ca primă linie de tratament a pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici metastazat care prezintă mutații activatoare ale receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) (vezi pct. 5.1).

Cyramza în asociere cu docetaxel este indicat în tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat la nivel local sau metastatic la care boala a progresat ulterior chimioterapiei pe bază de platină.

Cyramza în monoterapie este indicat în tratamentul pacienților adulți cu carcinom hepatocelular în stadiu avansat sau nerezecabil cu o valoare a alfa fetoproteinei serice (AFP) ≥ 400 ng/ml, care au fost tratați anterior cu sorafenib.

Tratamentul cu ramucirumab trebuie iniţiat şi supravegheat de medici cu experienţă în oncologie.

Neoplasm gastric şi adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică (JEG)

Cyramza în asociere cu paclitaxel

Doza recomandată de ramucirumab este de 8 mg/kg în zilele 1 şi 15 ale unui ciclu de 28 de zile, înainte de administrarea perfuziei cu paclitaxel. Doza recomandată de paclitaxel este de 80 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă pe durata a aproximativ 60 de minute în zilele 1, 8 şi 15 ale unui ciclu de 28 de zile. Înainte de fiecare perfuzie cu paclitaxel, pacienţilor trebuie să li se efectueze hemograma completă şi biochimia sangvină în vederea evaluării funcţiei hepatice. Criteriile care trebuie îndeplinite înainte de fiecare perfuzie cu paclitaxel sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Criteriile care trebuie îndeplinite înainte de fiecare administrare a paclitaxel Criterii

Neutrofile Ziua 1: ≥ 1,5 x 109/l

Zilele 8 şi 15: ≥ 1,0 x 109/l

Trombocite Ziua 1: ≥ 100 x 109/l

Zilele 8 şi 15: ≥ 75 x 109/l

Bilirubină < 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)

Aspartat aminotransferaza Fără metastaze hepatice: ALT/AST ≤ 3 x (AST) /Alanin LSVN aminotransferaza (ALT)

Cu metastaze hepatice: ALT/AST ≤ 5 x LSVN

Cyramza în monoterapie

Doza recomandată de ramucirumab în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni.

Doza recomandată de ramucirumab este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni administrat intravenos prin perfuzie, anterior administrării tratamentului FOLFIRI. Anterior administrării chimioterapiei, pacienților trebuie să li se efectueze o hemoleucogramă completă. Criteriile ce trebuie întrunite anterior administrării FOLFIRI sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2: Criteriile ce trebuie întrunite anterior administrării FOLFIRI Criteriu

Neutrofile ≥ 1,5 x 109/l

Trombocite ≥ 100 x 109/l

Toxicitate gastro-intestinală ≤ Gradul 1 (conform Criteriilor de corelată cu chimioterapia Terminologie Comună pentru evenimente adverse ale Institutului Național pentru neoplasm [NCI CTCAE])

Cancer pulmonar fără celule mici (CPFCM)

Cyramza în combinație cu erlotinib în tratamentul CPFCM cu mutații activatoare EGFR

Doza recomandată de ramucirumab în combinație cu erlotinib este de 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni.

Statusul mutației EGFR ar trebui determinat înainte de inițierea tratamentului cu ramucirumab și erlotinib, folosindu-se o metodă de testare validată. Vezi informațiile de prescriere ale erlotinib pentru posologia și metoda de administrare specifice.

Cyramza în combinație cu docetaxel în tratamentul CPFCM după chimioterapia pe bază de platină

Doza recomandată de ramucirumab este de 10 mg/kg în ziua 1 a unui ciclu de 21 de zile, anterior perfuziei cu docetaxel. Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 administrat în perfuzie intravenoasă în decursul a 60 de minute în ziua 1 a unui ciclu de 21 de zile. Pentru pacienții de origine est-asiatică, trebuie luată în considerare o doză inițială de docetaxel de 60 mg/m2 în ziua 1 a unui ciclu de 21 de zile. Vezi informațiile de prescriere docetaxel pentru instrucțiuni de dozare specifice.

Carcinom hepatocelular (CHC)

Doza recomandată de ramucirumab în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni.

Testarea Alfa fetoproteinei serice în CHC

Pacienții cu CHC ar trebui selectați pe baza concentrației de AFP serică ≥ 400 ng/ml, având un test validat al AFP, înainte de începerea tratamentului cu ramucirumab (vezi pct. 5.1).

Se recomandă continuarea tratamentului până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.

Se recomandă premedicaţie cu un antagonist al histaminei H1 (de exemplu difenhidramină) înainte de fiecare perfuzie de ramucirumab. Dacă un pacient prezintă o reacţie asociată administrării în perfuzie de Grad 1 sau 2 premedicaţia trebuie administrată cu ocazia tuturor perfuziilor ulterioare. Dacă un pacient prezintă o a doua reacţie asociată administrării în perfuzie (RAP) de grad 1 sau 2 se administrează dexametazonă (sau un echivalent); apoi, pentru perfuziile ulterioare, se administrează premedicaţie cu următoarele medicamente sau cu un echivalent al acestora: un antagonist al histaminei

H1 cu administrare intravenoasă (de exemplu, difenhidramină clorhidrat), paracetamol şi dexametazonă.

Vezi informaţiile de prescriere pentru paclitaxel, pentru componentele FOLFIRI și pentru docetaxel, după caz, pentru cerinţele referitoare la premedicaţie şi informaţii suplimentare.

Ajustarea dozei de ramucirumab

Viteza de administrare a perfuziei cu ramucirumab trebuie redusă cu 50 % pentru durata perfuziei respective şi a tuturor perfuziilor ulterioare în cazul în care pacientul prezintă o RAP de grad 1 sau 2.

Ramucirumab trebuie întrerupt imediat şi permanent în cazul în care survine o RAP de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.4).

Tensiunea arterială a pacienţilor trebuie măsurată înainte de fiecare administrare a ramucirumab şi tratată în funcţie de starea clinică. Tratamentul cu ramucirumab trebuie întrerupt temporar în cazul hipertensiunii arteriale severe, până la obţinerea controlului cu ajutorul intervenţiei farmacologice. În cazul în care există hipertensiune arterială semnificativă din punct de vedere medical care nu poate fi controlată în condiţii de siguranţă cu terapie antihipertensivă, tratamentul cu ramucirumab trebuie întrerupt permanent (vezi pct. 4.4).

Proteinuria

Pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea depistării apariţiei sau agravării proteinuriei în timpul tratamentului cu ramucirumab . Dacă proteinuria este ≥ 2+ la testul cu bandeletă, se va colecta urina pe 24 de ore. Tratamentul cu ramucirumab trebuie întrerupt temporar în cazul în care proteinuria este ≥ 2 g/24 de ore. După ce proteinuria revine < 2 g/24 de ore, tratamentul trebuie reluat cu o doză mai mică (vezi Tabelul 3). Se recomandă o a doua reducere a dozei (vezi Tabelul 3) în cazul în care survine din nou proteinuria ≥ 2 g/24 de ore.

Tratamentul cu ramucirumab trebuie întrerupt permanent în cazul în care proteinuria ajunge >3 g/24 de ore sau în cazul în care survine sindromul nefrotic.

Tablul 3: Reducerea dozelor de ramucirumab în cazul apariției proteinuriei

Doza inițială de Prima reducere a dozei la A doua reducere a dozei la ramucirumab 8 mg/kg 6 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 8 mg/kg 6 mg/kg

Intervenţie chirurgicală electivă sau plăgi trenante

Tratamentul cu ramucirumab trebuie întrerupt temporar cu cel puţin 4 săptămâni înainte de o intervenţie chirurgicală electivă. Tratamentul cu ramucirumab trebuie întrerupt temporar în cazul în care există complicaţii ale vindecării plăgilor, până la vindecarea completă a plăgii (vezi pct. 4.4).

Întreruperea permanentă a tratamentului

Tratamentul cu ramucirumab trebuie oprit permanent în cazul în care survin:

Evenimente tromboembolice arteriale severe (vezi pct. 4.4).

Perforaţii gastro-intestinale (vezi pct. 4.4).

Sângerări severe: sângerare de Grad 3 sau 4 conform NCI CTCAE (vezi pct. 4.4).

Fistule spontane (vezi pct. 4.4).

Encefalopatie hepatică sau sindrom hepatorenal (vezi pct. 4.4).

Ajustarea dozei de paclitaxel

Reducerea dozei de paclitaxel poate fi aplicată în funcţie de gradul individual de toxicitate. În cazul toxicităţii hematologice de Grad 4 conform NCI CTCAE sau toxicităţilor de Grad 3 de alt tip decât cea hematologică asociate utilizării paclitaxel, se recomandă reducerea dozei de paclitaxel cu 10 mg/m2 pentru toate ciclurile ulterioare. Se recomandă o a doua reducere de 10 mg/m2 în cazul în care aceste toxicităţi persistă sau recidivează.

Ajustarea dozei de FOLFIRI

Reducerea dozelor pentru componentele individuale din FOLFIRI poate fi aplicată în funcție de toxicitățile specifice. Modificarea dozelor fiecărui component al FOLFIRI trebuie realizată independent și sunt prezentate date în Tabelul 4. Tabelul 5 oferă detalii cu privire la amânări sau reduceri de doze pentru componentele FOLFIRI în cadrul următorului ciclu de tratament în funcție de gradul maxim al evenimentelor adverse specifice.

Tabelul 4: Reducerea dozelor de FOLFIRI

Component Nivel doză

FOLFIRIa Doza inițială -1 -2 -3

Irinotecan 180 mg/m2 150 mg/m2 120 mg/m2 100 mg/m2 5-FU bolus 400 mg/m2 200 mg/m2 0 mg/m2 0 mg/m2 5-FU perfuzie 2400 mg/m2 2000 mg/m2 1600 mg/m2 1200 mg/m2 în decursul a în decursul a în decursul a în decursul a 46-48 h 46-48 h 46-48 h 46-48 h a 5-FU = 5-fluorouracil.

Tabelul 5: Modificarea dozelor fiecărui component al FOLFIRI ca urmare a reacțiilor adverse la medicament (RAM) specifice

EA Grad Modificarea dozei în ziua 1 a ciclului în urma RAM

NCI

CTCAE

Diaree 2 Dacă diareea se ameliorează până la Grad ≤1, se reduce cu 1 nivel doza de 5-FU.

Pentru diaree Grad 2 recurentă, se reduc cu 1 nivel dozele de 5-FU și irinotecan.

3 Dacă diareea se ameliorează până la Grad ≤1, se reduc cu 1 nivel dozele de 5-FU și irinotecan.

4 Dacă diareea se ameliorează până la Grad ≤1, se reduc cu 2 niveluri dozele de 5-FU și irinotecan.

Dacă diareea de Grad 4 nu se ameliorează până la Grad ≤1, se întrerupe tratamentul cu 5-FU și irinotecan pentru maxim 28 ⃰ zile până la ameliorarea la Grad ≤1

Neutropenie sau Criteriile hematologice din Criteriile hematologice din

Trombocitopenie Tabelul 2 sunt întrunite Tabelul 2 nu sunt întrunite 2 Nu se modifică doza Se reduc cu 1 nivel dozele de 5-FU și irinotecan.

3 Se reduc cu 1 nivel dozele de Se amână administrarea de 5-FU și irinotecan. 5-FU și irinotecan timp de maxim 28* zile până la ameliorarea la Grad ≤1, apoi se reduc cu 1 nivel dozele de 5-FU și irinotecan.

4 Se reduc cu 2 doze nivelurile Se amână administrarea de de 5-FU și irinotecan. 5-FU și irinotecan timp de maxim 28* zile până la ameliorarea la Grad ≤1, apoi se reduc cu 2 doze nivelurile de 5-FU și irinotecan.

Stomatită/Mucozită 2 Dacă stomatita/mucozita se ameliorează până la Grad ≤1, se reduce cu 1 nivel doza de 5-FU.

Pentru stomatită de Grad 2 recurentă, se reduce cu 2 niveluri doza de 5-FU.

3 Dacă stomatita/mucozita se ameliorează până la Grad ≤1, se reduce cu 1 nivel doza de 5-FU.

Dacă mucozita/stomatita Grad 3 nu se ameliorează până la

Grad ≤1, se amână administrarea de 5-FU timp de maxim 28* zile până la ameliorarea la Grad ≤1, apoi se reduce cu 2 niveluri doza de 5-FU.

4 Se întrerupe tratamentul cu 5-FU pentru maxim 28⃰ zile până la ameliorarea la Grad ≤1, apoi se reduce cu 2 niveluri doza de 5-FU.

Neutropenie febrilă Criteriile hematologice din Criteriile hematologice din

Tabelul 2 sunt întrunite și Tabelul 2 nu sunt întrunite și febra este soluționată febra este soluționată Se reduc cu 2 niveluri dozele Se amână administrarea de de 5-FU și irinotecan. 5-FU și irinotecan timp de maxim 28* zile până la ameliorarea la Grad ≤1, apoi se reduc cu 2 niveluri dozele de 5-FU și irinotecan. Se va lua în considerare utilizarea factorul de stimulare a coloniilor anterior începerii următorului ciclu.

*Perioada de 28 de zile începe în ziua 1 a ciclului ulterior RAM.

Ajustarea dozei de docetaxel

Reducerea dozei de docetaxel poate fi aplicată în funcție de gradul de toxicitate resimțit de pacient.

Pacienții la care survin fie neutropenia febrilă, neutrofile < 500 celule/mm3 timp de mai mult de 1 săptămână, fie reacții cutanate severe sau cumulative, sau toxicități de Grad 3 sau 4 de alt tip decât cea hematologică pe durata tratamentului cu docetaxel trebuie să întrerupă tratamentul până la soluționarea toxicității. Se recomandă reducerea dozei de docetaxel cu 10 mg/m2 pentru toate ciclurile ulterioare.

Se recomandă o a doua reducere de 15 mg/m2 în cazul în care aceste toxicităţi persistă sau recidivează.

În acest caz, pacienților de origine est-asiatică a căror doză inițială a fost de 60 mg/m² trebuie să li se întrerupă tratamentul cu docetaxel (vezi Doze).

În studiile pivot au existat dovezi restrânse că pacienţii cu vârsta ≥65 de ani sunt expuşi unui risc crescut de evenimente adverse comparativ cu pacienţii cu vârsta sub 65 de ani. Nu se recomandă reducerea dozei (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Nu s-au efectuat studii formale cu Cyramza la pacienţi cu insuficienţă renală. Datele clinice sugerează că nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (vezi pct. 4.4 și 5.2). Nu se recomandă reducerea dozei.

Nu s-au efectuat studii formale cu Cyramza la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Datele clinice sugerează că nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficiență hepatica ușoară sau moderată. Nu sunt disponibile date privind administrarea ramucirumab la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2). Nu se recomandă reducerea dozei.

Siguranţa şi eficacitatea Cyramza la copii şi adolescenţi (cu vârsta < 18 ani) nu au fost încă stabilite.

Datele actuale disponibile sunt descrise la pct 4.8, 5.1 și 5.2. Deoarece datele actuale sunt limitate, nu poate fi făcută nicio recomandare referitoare la posologie.

Ramucirumab nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom gastro-esofagian, adenocarcinom al colonului și rectului,carcinom pulmonar și carcinom hepatocelular.

Cyramza este pentru administrare intravenoasă. După diluare, Cyramza se administrează sub forma unei perfuzii intravenoase pe durata a aproximativ 60 de minute. Nu se va administra ca bolus intravenos. Pentru a se obţine durata necesară a perfuziei de aproximativ 60 de minute, nu trebuie să se depăşească viteza maximă a perfuziei de 25 mg/minut, dacă este necesar se va creşte durata perfuziei.

Pacientul trebuie supravegheat pe durata perfuziei în vederea depistării semnelor sugestive pentru reacţii asociate administrării în perfuzie (vezi pct. 4.4) şi se va asigura disponibilitatea echipamentului adecvat de resuscitare.

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

La pacienții cu CPFCM, ramucirumab este contraindicat dacă apar cavități la nivelul tumorii sau tumora a atins vase majore de sânge (vezi pct. 4.4).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

În studiile clinice au fost raportate evenimente tromboembolice arteriale (ETA) severe, uneori cu rezultat letal, inclusiv infarct miocardic, stop cardiac, accident vascular cerebral şi ischemie cerebrală.

Tratamentul cu ramucirumab trebuie întrerupt permanent la pacienţii la care survine un ETA sever (vezi pct. 4.2).

Ramucirumab este un medicament antiangiogenic şi poate creşte riscul de apariţie a perforaţiilor gastro-intestinale. Au fost raportate cazuri de perforație gastro-intestinală la pacienții tratați cu ramucirumab. Tratamentul cu ramucirumab trebuie oprit permanent la pacienţii la care survin perforaţii gastro-intestinale (vezi pct. 4.2).

Sângerări severe

Ramucirumab este un medicament antiangiogenic şi are poate creşte riscul de apariţie a sângerărilor severe. Tratamentul cu ramucirumab trebuie oprit permanent la pacienţii la care survin sângerări de

Grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.2). Hemograma şi parametrii de evaluare a funcţiei de coagulare trebuie monitorizate la pacienţii cu afecţiuni care predispun la sângerări şi la cei trataţi cu anticoagulante sau la cei trataţi concomitent cu alte medicamente care cresc riscul de producere a sângerărilor. Pentru pacienții cu CHC cu hipertensiune portală confirmată sau istoric de sangerări variceale esofagiene, monitorizarea și tratamentul varicelor esofagiene ar trebui efectuate conform standardelor, înainte de începerea tratamentului cu ramucirumab.

La pacienţii cu neoplasm gastric trataţi cu ramucirumab în combinaţie cu paclitaxel și la pacienții cu

CCRm tratați cu ramucirumab în asociere cu FOLFIRI s-au raportat sângerări digestive severe, inclusiv evenimente letale.

Hemoragia pulmonară în CPFCM

Pacienții cu histologie de tip scuamos prezintă un risc mai mare de a avea sângerare pulmonară gravă, cu toate acestea, nu a fost înregistrată hemoragie pulmonară mai mare de Gradul 5 la pacienții cu histologie de tip scuamos tratați cu ramucirumab în cadrul studiului REVEL. Pacienții cu CPFCM cu sângerare pulmonară recentă (> 2,5 ml sau sânge roșu intens), precum și pacienții cu dovezi de prezență a cavităților la nivelul tumorii la momentul inițial, indiferent de histologie, sau aceia cu orice dovadă de invadare sau încastrare a vaselor mari de sânge de către tumoră au fost excluși din studiul clinic (vezi pct. 4.3). Pacienții în tratament cu orice terapie anticoagulantă au fost excluși din studiul clinic REVEL pentru CPFCM și pacienții în terapie cronică cu antiinflamatoare nesteroidiene sau agenți antiplachetari au fost excluși din studiile clinice REVEL și RELAY pentru CPFCM. Utilizarea aspirinei în doze de până la 325 mg/zi a fost permisă (vezi pct. 5.1).

În studiile clinice cu ramucirumab s-au raportat reacţii asociate administrării în perfuzie. Majoritatea evenimentelor au survenit în timpul sau după administrarea primei perfuzii sau a celei de-a doua perfuzii cu ramucirumab. Pacienţi trebuie supravegheaţi în timpul administrării perfuziei în vederea depistării semnelor sugestive pentru hipersensibilitate. Simptomele au inclus tremurături puternice/tremor, durere de spate/spasme, durere toracică şi/sau senzaţie de constricţie la nivelul toracelui, frisoane, hiperemie facială tranzitorie, dispnee, wheezing, hipoxie şi parestezie. În cazurile severe, simptomele au inclus bronhospasm, tahicardie supraventriculară şi hipotensiune arterială.

Ramucirumab trebuie oprit imediat şi permanent la pacienţii la care survine o reacţie asociată administrării în perfuzie de Grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.2).

S-a raportat creşterea incidenţei hipertensiunii arteriale severe la pacienţii trataţi cu ramucirumab comparativ cu placebo. În majoritatea cazurilor, hipertensiunea arterială a fost tratată folosind tratament antihipertensiv standard. Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată au fost excluşi din studii: tratamentul cu ramucirumab nu trebuie iniţiat la aceşti pacienţi decât în momentul şi în condiţiile în care se obţine controlul hipertensiunii arteriale pre-existente. La pacienţii trataţi cu ramucirumab se va monitoriza tensiunea arterială. Tratamentul cu ramucirumab trebuie întrerupt temporar în cazul apariţiei hipertensiunii arteriale severe până se obţine controlul acesteia sub tratament farmacologic. Tratamentul cu ramucirumab trebuie oprit permanent în cazul în care nu se poate obţine controlul hipertensiunii arteriale semnificative din punct de vedere clinic prin tratament antihipertensiv (vezi pct. 4.2).

Au fost raportate cazuri rare, inclusiv cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) cu potențial letal, la pacienții cărora li s-a administrat ramucirumab. Simptomele SEPR pot include: convulsii, cefalee, greață/vărsături, cecitate sau conștiență alterată, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Diagnosticul de SEPR poate fi confirmat prin imagistică cerebrală (de exemplu,

RMN). Ramucirumab trebuie oprit la pacienții care prezintă SEPR. Siguranța administrării ramucirumab la pacienții care au prezentat SEPR, cu recuperare ulterioară, este necunoscută.

Utilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării Cyramza, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.

Vindecare deficitară a plăgilor

Impactul ramucirumab nu a fost evaluat la pacienţi cu plăgi grave sau cu evoluție trenantă. Într-un studiu efectuat la modele animale, ramucirumab nu a încetinit vindecarea plăgilor. Cu toate acestea, deoarece ramucirumab este un tratament antiangiogenic şi există potenţialul de a avea efecte negative asupra vindecării plăgilor, tratamentul cu ramucirumab trebuie oprit cu cel puţin 4 săptămâni înainte de o intervenţie chirurgicală programată. Decizia de reluare a tratamentului cu ramucirumab după intervenţia chirurgicală trebuie să se bazeze pe raţionamentul clinic privind vindecarea adecvată a plăgilor.

În cazul în care un pacient dezvoltă complicaţii asociate vindecării plăgilor pe durata terapiei, administrarea ramucirumab trebuie oprită până la vindecarea completă a plăgii (vezi pct. 4.2).

Ramucirumab trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu ciroză hepatică severă (Clasa B sau C Child-

Pugh), cu ciroză cu encefalopatie hepatică, ascită semnificativă din punct de vedere clinic secundară cirozei sau sindrom hepatorenal. Datele de eficacitate și siguranță pentru această grupă de pacienți sunt foarte limitate. Ramucirumab se poate utiliza la acești pacienți numai dacă se consideră că beneficiile potenţiale ale tratamentului depăşesc riscul potenţial de insuficienţă hepatică progresivă.

La pacienții cu CHC, encefalopatia hepatică a fost raportată într-un procent mai mare la pacienții tratați cu ramucirumab comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.8). Pacienții ar trebui monitorizați pentru semne clinice și simptome de encefalopatie hepatică. Ramucirumab trebuie întrerupt permanent în cazul apariției encefalopatiei sau sindromului hepatic renal (vezi pct.

4.2).

În datele cumulate din studiile clinice cu ramucirumab, insuficiența cardiacă a fost raportată cu o incidență mai mare numeric la pacienții cărora li s-a administrat ramucirumab în asociere cu o varietate de scheme de chimioterapie sau erlotinib, comparativ cu chimioterapie sau erlotinib în monoterapie. Această incidență crescută nu a fost observată la pacienții cărora li s-a administrat ramucirumab în comparație cu placebo din studiile clinice cu un singur medicament. În perioada de post-punere pe piață, insuficiența cardiacă a fost observată pentru ramucirumab, mai ales în asociere cu paclitaxel. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome clinice de insuficiență cardiacă în timpul tratamentului și trebuie luată în considerare suspendarea tratamentului dacă apar semne și simptome clinice de insuficiență cardiacă. Vezi pct. 4.8.

În cazul tratamentului cu Cyramza pacienţii pot avea risc crescut de apariţie a fistulelor. Tratamentul cu ramucirumab trebuie întrerupt la pacienţii care dezvoltă fistule (vezi pct. 4.2).

O incidență crescută a proteinuriei a fost raportată la pacienții care au utilizat ramucirumab, comparativ cu placebo. Pacienții trebuie monitorizați pentru dezvoltarea sau agravarea proteinuriei în timpul tratamentului cu ramucirumab. În cazul în care proteinuria este ≥ 2 + la testul cu bandeletă, trebuie să fie efectuată o colecție de urină de 24 ore. Terapia cu ramucirumab trebuie întrerupt temporar dacă valoarea proteinelor în urină este ≥ 2 g/24 ore. O data ce valoarea proteinelor în urină revine la < 2 g/24 ore, tratamentul trebuie reluat cu o doză redusă. Se recomandă o a doua reducere a dozei în cazul în care valoarea proteinuriei ≥ 2 g/24 ore reapare. Terapia cu ramucirumab trebuie întrerupt definitiv în cazul în care valoarea proteinuriei este > 3 g/24 de ore sau în caz de sindrom nefrotic (vezi pct. 4.2).

Stomatită

S-a raportat o incidență crescută a stomatitei în rândul pacienților cărora li s-a administrat ramucirumab în asociere cu chimiterapie comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo cu chimioterapie. Tratamentul simptomatic trebuie administrat imediat dacă apare stomatita.

Există date limitate privind siguranţa tratamentului la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15-29 ml/min) trataţi cu ramucirumab (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pacienți vârstnici cu CPFCM

S-a observat o tendință de reducere a eficacității o dată cu înaintarea în vârsta la pacienții cărora li s-a administrat ramucirumab în asociere cu docetaxel pentru tratamentul CPFCM avansat și la care boala a progresat după administrarea chimioterapiei pe bază de platină (vezi pct. 5.1). Comorbiditățile asociate cu vârsta înaintată, statusul de performanță și tolerabilitatea la chimioterapie trebuie evaluate complet înaintea inițierii tratamentului la pacienții vârstnici (vezi pct. 4.2 și 5.1).

Pentru ramucirumab utilizat în asociere cu erlotinib pentru tratamentul de primă linie al CPFCM cu mutații activatoare EGFR, pacienții cu vârsta de 70 de ani și peste, comparativ cu pacienții cu vârsta sub 70 de ani, au prezentat o incidență mai mare a evenimentelor adverse de grad ≥ 3 evenimente adverse și a tuturor evenimentelor adverse grave.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe fiecare flacon a 10 ml, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Acest medicament conţine aproximativ 85 mg de sodiu pe fiecare flacon a 50 ml. Această cantitate este echivalentă cu aproximativ 4 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Polisorbat

Acest medicament conține aproximativ 1 mg polisorbat 80 la fiecare 10 ml și 5 mg polisorbat 80 pe fiecare flacon a 50 ml.

Nu s-au observat interacţiuni medicamentoase între ramucirumab şi paclitaxel. Proprietăţile farmacocinetice ale paclitaxel nu au fost afectate în cazul administrării concomitente cu ramucirumab şi nici proprietăţile farmacocinetice ale ramucirumab nu au fost modificate în cazul administrării concomitente cu paclitaxel. Proprietățile farmacocinetice ale irinotecan și ale metabolițului său activ,

SN-38, nu au fost afectate în cazul administrării concomitente cu ramucirumab. Proprietățile farmacocinetice ale docetaxel sau erlotinib nu au fost afectate în cazul administrării concomitente cu ramucirumab.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu Cyramza şi trebuie informate cu privire la riscurile potenţiale existente în cazul sarcinii şi pentru făt. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul şi până la 3 luni după ultima doză de tratament cu ramucirumab.

Datele provenite din utilizarea ramucirumab la gravide sunt inexistente. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Deoarece angiogeneza este vitală pentru menţinerea sarcinii şi pentru dezvoltarea fătului, inhibarea angiogenezei secundară administrării ramucirumab poate avea reacții dăunătoare asupra sarcinii, inclusiv asupra fătului. Cyramza trebuie utilizat numai dacă beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial în timpul sarcinii. Dacă pacienta rămâne gravidă pe durata tratamentului cu ramucirumab, trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru menţinerea sarcinii şi la riscul pentru făt. Cyramza nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Nu se cunoaşte dacă ramucirumab se excretă în laptele uman. Se aşteaptă ca excreţia în lapte şi absorbţia orală să fie scăzute. Deoarece nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari alăptați, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Cyramza şi timp de cel puţin 3 luni după ultima doză.

Nu există date cu privire la efectul ramucirumab asupra fertilităţii la om. Pe baza studiilor efectuate la animale, fertilitatea la sexul feminin va fi afectată în timpul tratamentului cu ramucirumab (vezi pct.

5.3).

Cyramza nu are nici o influenţă sau are o influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă pacienţii prezintă simptome care le afectează capacitatea de a se concentra şi viteza de reacţie, se recomandă să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje până la dispariţia efectului.

Cele mai grave reacţii adverse asociate tratamentului cu ramucirumab (în monoterapie sau în terapie combinată cu chimioterapie citotoxică) au fost:

Perforaţie gastro-intestinală (vezi pct. 4.4)

Hemoragie gastrointestinală severă (vezi pct. 4.4)

Evenimente tromboembolice arteriale (vezi pct. 4.4)

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (vezi pct. 4.4)

Cele mai frecvente reacţii adverse observate la pacienţii trataţi cu ramucirumab în monoterapie sunt:

edem periferic, hipertensiune arterială, diaree, durere abdominală, cefalee, proteinurie și trombocitopenie.

Cele mai frecvente reacții adverse observate la pacienții tratați cu ramucirumab în combinație cu chimioterapie sunt: fatigabilitate/astenie, neutropenie, diaree, epistaxis şi stomatită.

Cele mai frecvente reacții adverse observate la pacienții tratați cu ramucirumab în combinație cu erlotinib sunt: infecții, diaree, hipertensiune arterială, stomatită, proteinurie, alopecie și epistaxis.

Tabelele 6 și 7 de mai jos prezintă lista reacțiilor adverse la medicament (RAM) din studiile clinice de fază III controlate placebo asociate cu administrarea ramucirumab fie în monoterapie în tratamentul cancerului gastric și al CHC, fie în combinație cu diferite scheme de tratament chimioterapic sau erlotinib în tratamentul cancerului gastric, CCRm și al CPFCM. RAM sunt enumerate în continuare în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.

În tabelele ce conțin reacțiile adverse, următoarea convenţie a fost utilizată pentru clasificarea în funcţie de frecvenţă:

Foarte frecvente ( 1/10)

Frecvente ( 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100)

Rare ( 1/10000 şi < 1/1000)

Foarte rare (<1 /10000)

Necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)

În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, RAM sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.

Tabelul 6: RAM raportate la pacienții tratați cu ramucirumab în monoterapie în studiile clinice de fază 3 (REGARD, pacienți cu alfa fetoproteină ≥ 400 ng/ml în REACH-2 și REACH)

Aparate, sisteme și Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente organe (MedDRA)

Tulburări Trombocitopeniea Neutropeniea hematologice și limfatice

Tulburări Hipopotasemiea,b metabolice și de Hiponatremiea nutriție Hipoalbuminemiea

Tulburări ale Cefalee Encefalopatie hepaticăc sistemului nervos

Tulburări vasculare Hipertensiune Evenimente tromboembolice arterialăa,d arterialea

Tulburări Epistaxis respiratorii, toracice și mediastinale

Tulburări Durere abdominalăa,e Obstrucție intestinalăa Perforație gastrointestinale Diaree gastrointestinalăa

Tulburări cutanate Erupție cutanată tranzitoriea și ale țesutului subcutanat

Tulburări renale și Proteinuriea,f ale aparatului urinar

Tulburări generale Edem periferic Reacții legate de perfuziea și la nivelul locului de administrare a Termenii reprezintă un grup de evenimente care descriu mai mult un concept medical decât un singur eveniment sau un termen preferat. b Include: hipopotasemia și scăderea potasiului seric. c Bazate pe rezultatele studiilor REACH-2 și REACH (ramucirumab în monoterapie în HCC). Include encefalopatia hepatică și coma hepatică. d Include: creșterea tensiunii arteriale și hipertensiunea arterială. e Include: durerea abdominală, durere abdomen inferior, durere abdomen superior și durere hepatică. f Include un caz de sindrom nefrotic

Tabel 7: Evenimente adverse raportate la pacienții tratați cu ramucirumab în combinație cu chimioterapie sau erlotinib în studiile de fază 3 (RAINBOW, REVEL, RAISE și RELAY)

Aparate, sisteme și organe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente (MedDRA)

Infecții și infestări Infecțiij,k Sepsisa,b

Tulburări hematologice și Neutropeniea Neutropenie febrilăd limfatice Leucopeniea,c

Trombocitopeniea

Anemiej

Tulburări de metabolism și Hipoalbuminemiea nutriție Hiponatremiea

Tulburări ale sistemului Cefaleej nervos

Tulburări cardiace Insuficiență cardiacă

Tulburări vasculare Hipertensiune Evenimente arterialăa,e tromboembolice arterialea

Tulburări respiratorii, Epistaxis Hemoragie toracice și mediastinale pulmonarăj,l

Tulburări gastrointestinale Stomatită Evenimente

Diaree hemoragice gastrointestinalea,f

Perforație gastrointestinalăa

Sângerări gingivalej

Afecțiuni cutanate și ale Alopeciej Sindromul mană- ţesutului subcutanat piciorg

Tulburări renale și ale Proteinuriea,h aparatului urinar

Tulburări generale și la Fatigabilitatea,i locul administrării Inflamație la nivelul mucoaselord

Edem periferic a Termenii reprezintă un grup de evenimente care descriu mai mult un concept medical decât un singur eveniment sau un termen preferat b Conform datelor din studiul RAINBOW (ramucirumab plus paclitaxel). c Conform datelor din studiul RAINBOW (ramucirumab plus paclitaxel). Include: leucopenie și scăderea leucocitelor. d Conform datelor din studiul REVEL (ramucirumab plus docetaxel). e Include: creșterea tensiunii arteriale, hipertensiunea arterială, și cardiomiopatia hipertensivă. f Conform studiului RAINBOW (ramucirumab plus paclitaxel), studiului REVEL (ramucirumab plus docetaxel) și studiului RAISE (ramucirumab plus FOLFIRI).

Include: hemoragie anală, diaree hemoragică, hemoragie gastrică, hemoragie gastro-intestinală, hematemeză, hematochezie, hemoragie hemoroidală, sindrom Mallory-Weiss, melenă, hemoragie esofagiană, rectoragie și hemoragie gastrointestinaă superioară.

g Conform studiului RAISE (ramucirumab plus FOLFIRI).

h Include cazuri de sindrom nefrotic. i Conform studiului RAINBOW (ramucirumab plus paclitaxel) și studiului REVEL (ramucirumab plus docetaxel).

Include: fatigabilitate și astenie. j Conform studiului RELAY (ramucirumab plus erlotinib). k Infecții incluzând toți termenii care fac parte din Sistemul de evaluare pe organe, aparate ale infecțiilor și infestațiilor. Cele mai frecvente ( 1%) infecții de Grad  3 includ: pneumonia, celulita, paronichia, infecții cutanate și infecții ale tractului urinar.

l Include hemoptizii, hemoragie laringeală, hemotorax (a apărut un eveniment letal) și hemoragie pulmonară.

Reacţiile semnificative din punct de vedere clinic (inclusiv de Grad ≥ 3) asociate terapiei antiangiogenice observate la pacienţii trataţi cu ramucirumab în studiile clinice au fost: perforaţii gastro-intestinale, reacţii asociate administrării în perfuzie şi proteinurie (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Cancerul colorectal

Ramucirumab în combinație cu FOLFIRI

În cadrul studiului RAISE, în rândul pacienților cu CCRm tratați cu ramucirumab plus FOLFIRI,

RAM care a condus cel mai frecvent (≥ 1%) la întreruperea administrării ramucirumab a fost proteinuria (1,5 %). RAM care a condus cel mai frecvent (≥ 1 %) la întreruperea administrării

FOLFIRI au fost: neutropenia (12,5 %), trombocitopenia (4,2 %), diareea (2,3 %) și stomatita (2,3 %).

5-FU administrat în bolus a fost componentul FOLFIRI cel mai frecvent întrerupt din administrare.

Reacții adverse din alte surse

Tabelul 8: Reacții adverse asociate cu ramucirumab, raportate în studiile clinice și prin raportare post punere pe piață

Aparate, sisteme și Foarte Frecvente Rare Necunoscute organe (MedDRA) frecvente

Tumori benigne, Hemangiom maligne și nespecificate (incluzând cisturi și polipi)

Tulburări Microangiopatie hematologice și trombotică limfatice

Tulburări endocrine Hipotiroidism

Tulburări ale Sindrom de sistemului nervos encefalopatie posterioară reversibilă

Tulburări cardiace Insuficiență cardiacăa

Tulburări vasculare Disecții arteriale și anevrisme

Tulburări respiratorii, Disfonie toracice și mediastinale a În perioada de post-punere pe piață, insuficiența cardiacă a fost observată pentru ramucirumab, mai ales în asociere cu paclitaxel. Vezi pct. 4.4.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu au fost identificate probleme de siguranță noi, bazat pe numărul limitat de pacienți pediatrici tratați cu ramucirumab în monoterapie în studiul 14T-MC-JVDA (vezi pct 5.1). Un pacient în acest studiu a prezentat extinderea progresivă a cartilajului de creștere femural distal. Impactul acestei constatări în creștere nu este cunoscut. Nu au fost raportate probleme noi de siguranță la numărul limitat de pacienți copii și adolescenți tratați cu ramucirumab în combinație, în studiul J1S-MC-JV01 şi J1S-MC-JV02 (vezi pct. 5.1).

Nu există date privind supradozajul la om. Cyramza a fost administrat într-un studiu de fază 1 în doză de până la 10 mg/kg la interval de două săptămâni fără a se atinge doza maximă tolerată. În cazul producerii unui supradozaj, se va utiliza terapia suportivă.

Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antineoplazici, inhibitori VEGF/VEGFR (factor de creștere a endoteliului vascular), codul ATC: L01FG02.

Receptorul 2 pentru factorul de creştere a endoteliului vascular (VEGF) este mediatorul principal al angiogenezei induse de VEGF. Ramucirumab este un anticorp uman cu acţiune ţintită împotriva receptorului care se leagă în mod specific de receptorul 2 pentru VEGF şi blochează legarea VEGF-A,

VEGF-C şi VEGF-D. În consecinţă, ramucirumab inhibă activarea stimulată de ligand a receptorului 2 pentru VEGF şi a componentelor de semnalizare în aval ale acestuia, inclusiv protein kinazele p44/p42 activate de mitogen, neutralizând proliferarea şi migrarea indusă de ligand a celulelor endoteliale umane.

Neoplasm gastric

RAINBOW

RAINBOW, un studiu global, randomizat, dublu-orb efectuat cu Cyramza plus paclitaxel comparativ cu placebo plus paclitaxel, a înrolat 665 pacienţi cu neoplasm gastric recidivat loco-regional şi nerezecabil sau neoplasm gastric metastazat (inclusiv adenocarcinom al JEG) după chimioterapie care a inclus săruri de platină și fluoropirimidină, cu sau fără antracicline. Criteriul final principal a fost supravieţuirea globală (SG), iar criteriile finale secundare au inclus supravieţuirea fără progresia bolii (SFP) şi rata de rata de răspuns obiectiv (RRO). A fost necesar ca pacienţii să prezinte progresia bolii în timpul sau în interval de 4 luni după ultima doză de tratament de linia întâi şi să aibă SP ECOG 0-1.

Pacienţii au fost randomizaţi în raport 1:1 pentru a utiliza Cyramza plus paclitaxel (n= 330) sau placebo plus paclitaxel (n= 335). Randomizarea a fost stratificată de regiunea geografică, de intervalul de timp până la progresia bolii raportat la iniţierea tratamentului de linia întâi (< 6 luni sau ≥ 6 luni) şi de statusul măsurabil al tumorii. Cyramza în doză de 8 mg/kg sau placebo a fost administrat în perfuzie intravenoasă la interval de 2 săptămâni (în zilele 1 şi 15) dintr-un ciclu de 28 de zile.

Paclitaxel în doză de 80 mg/m2 a fost administrat în perfuzie intravenoasă în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de 28 de zile.

Majoritatea (75 %) pacienţilor randomizaţi în studiu au utilizat anterior tratament combinat cu săruri de platină şi fluoropirimidină fără antracicline. Restul (25 %) au utilizat anterior tratament combinat cu săruri de platină şi fluoropirimidină cu antracicline. Două treimi dintre pacienţi au prezentat progresia bolii pe durata tratamentului de linia întâi (66,8 %). Datele demografice iniţiale şi caracteristicile clinice au fost în general echilibrate între cele două braţe: vârsta mediană a fost de 61 de ani; 71 % dintre pacienţi au fost de sex masculin; 61 % au fost caucazieni, 35 % asiatici; valoarea

SP ECOG a fost de 0 pentru 39 % dintre pacienţi, 1 pentru 61 % dintre aceştia; 81 % dintre pacienţi au avut tumoră evaluabilă şi 79 % au avut neoplasm gastric; 21 % au avut adenocarcinom al JEG.

Majoritatea pacienţilor (76 %) au prezentat progresia bolii în interval de 6 luni după iniţierea tratamentului de linia întâi. În cazul pacienţilor trataţi cu Cyramza plus paclitaxel durata mediană a tratamentului a fost de 19 săptămâni, iar în cazul celor care au primit placebo plus paclitaxel durata mediană a fost de 12 săptămâni. Intensitatea mediană relativă a dozei de Cyramza a fost de 98,6 %, iar în cazul placebo a fost de 99,6 %. Intensitatea mediană relativă a dozei de paclitaxel a fost 87,7 % în braţul de tratament cu Cyramza plus paclitaxel şi de 93,2 % în cazul celui care a utilizat placebo plus paclitaxel. O proporţie similară de pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse:

12 % dintre pacienţii trataţi cu Cyramza plus paclitaxel faţă de 11 % dintre cei trataţi cu placebo plus paclitaxel. După întreruperea tratamentului, 47,9 % dintre pacienţi care au utilizat Cyramza plus paclitaxel şi 46,0 % dintre cei trataţi cu placebo plus paclitaxel au fost trataţi cu terapie antineoplazică sistemică.

A existat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale la pacienţii trataţi cu Cyramza plus paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu placebo plus paclitaxel (RR 0,807; 95 % IÎ: 0,678 - 0,962; p=0,0169). S-a înregistrat o creştere a supravieţuirii mediane de 2,3 luni în favoarea braţului de tratament cu Cyramza plus paclitaxel: 9,63 luni în braţul de tratament cu Cyramza plus paclitaxel şi 7,36 luni în cel de tratament cu placebo plus paclitaxel. A existat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii fără progresia bolii la pacienţii trataţi cu Cyramza plus paclitaxel comparativ cu cei care au utilizat placebo plus paclitaxel (RR 0,635; 95 % IÎ: 0,536 - 0,752; p < 0,0001). S-a înregistrat o creştere a SFP mediane de 1,5 luni în favoarea braţului de tratament cu Cyramza plus paclitaxel: 4,4 luni în braţul de tratament cu Cyramza plus paclitaxel şi 2,9 luni în cel de tratament cu placebo plus paclitaxel. Rata de răspuns obiectiv[RRO (răspuns complet [RC] + răspuns parţial [RP])] a fost semnificativ îmbunătăţită la pacienţii trataţi cu Cyramza plus paclitaxel comparativ cu cei care au utilizat placebo plus paclitaxel (raportul probabilităţilor 2,140; 95 % IÎ: 1,499 - 3,160; p = 0,0001).

Proporţia RRO în grupul de tratament cu Cyramza plus paclitaxel a fost de 27,9 %, iar în cel de tratament cu placebo plus paclitaxel a fost de 16,1 %.

Îmbunătăţirea SG şi a SFP a fost observate constant în subgrupurile pre-specificate stabilite în funcţie de vârstă, sex, rasă şi în majoritatea celorlalte grupuri pre-specificate. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 9.

Tabelul 9: Rezumatul datelor de eficacitate - populaţia de tip intenție de tratament (ITT) Cyramza plus paclitaxel Placebo plus

N = 330 paclitaxel

N = 335

Supravieţuirea globală, luni Mediana (95 % IÎ) 9,6 (8,5, 10,8) 7,4 (6,3, 8,4) Riscul relativ (95 % IÎ) 0,807 (0,678, 0,962) Valoare p (test Log-Rank, stratificat) 0,0169

Supravieţuirea fără progresia bolii, luni Mediana (95 % IÎ) 4,4 (4,2, 5,3) 2,9 (2,8, 3,0) Riscul relativ (95 % IÎ) 0,635 (0,536, 0,752) Valoare p (test Log-Rank, stratificat) < 0,0001

Rata de răspuns obiectiv (RRO) Rată - procent (95 % IÎ) 27,9 (23,3, 33,0) 16,1 (12,6, 20,4) Raportul probabilităţilor 2,140 (1,449, 3,160) Valoarea p pentru stratificare conform 0,0001

CMH

Abrevieri: IÎ = interval de încredere, RC= răspuns complet, RP= răspuns parţial, CMH= Cochran-

Mantel-Haenszel

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală corespunzătoare tratamentului cu Cyramza plus paclitaxel şi cu placebo plus paclitaxel în studiul RAINBOW

Figura 2: Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea fără progresia bolii corespunzătoare tratamentului cu Cyramza plus paclitaxel şi cu placebo plus paclitaxel în studiul RAINBOW

REGARD

REGARD, un studiu randomizat, dublu-orb, multinaţional, efectuat cu Cyramza plus TSO comparativ cu placebo plus TSO, a înrolat 355 de pacienţi cu neoplasm gastric recidivat loco-regional şi nerezecabil sau neoplasm gastric metastazat (inclusiv adenocarcinom) după chimioterapie care a inclus săruri de platină sau fluoropirimidină. Criteriul final principal a fost SG, iar criteriile finale secundare au inclus SFP. A fost necesar ca pacienţii să prezinte progresia bolii în timpul sau în interval de 4 luni după ultima doză de terapie de linia întâi pentru boală metastatică sau în timpul tratamentului adjuvant sau în interval de 6 luni după ultima doză de terapie adjuvantă; aceştia au avut SP ECOG 0-1.

Pentru includerea în studiu, a fost necesar ca pacienţii să aibă bilirubina totală ≤ 1,5 mg/dl şi AST şi

ALT ≤ 3 x LSVN sau ≤ 5 x LSVN în cazul prezenţei metastazelor hepatice.

Pacienţi au fost randomizaţi în raport 2:1 pentru a li se administra o perfuzie intravenoasă cu Cyramza 8 mg/kg (n = 238) sau placebo (n = 117) la interval de 2 săptămâni. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de scăderea în greutate în ultimele 3 luni (≥ 10 % faţă de < 10 %), de regiunea geografică şi localizarea tumorii primare (gastrică sau JEG). Au fost echilibrate din punct de vedere al datelor demografice iniţiale şi al caracteristicilor clinice valoarea SP ECOG a fost de 1 la 72 % dintre pacienți; În studiul REGARD nu au fost înrolaţi pacienţi cu ciroză hepatică clasa B sau C Child-Pugh.

11 % dintre pacienţii trataţi cu Cyramza şi 6 % dintre cei care au utilizat placebo au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse. A existat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale la pacienţii trataţi cu Cyramza comparativ cu cei trataţi cu placebo (rata de risc [RR] 0,776; 95 % IÎ: 0,603 - 0,998; p = 0,0473), care corespunde reducerii cu 22 % a riscului de deces şi creşterii supravieţuirii mediane la 5,2 luni pentru Cyramza faţă de 3,8 luni pentru placebo.

Supravieţuirea fără progresia bolii a avut o îmbunătăţire semnificativă statistic la pacienţii trataţi cu

Cyramza comparativ cu cei care au utilizat placebo (RR 0,483; 95 % IÎ: 0,376 - 0,620; p < 0,0001), care corespunde reducerii cu 52 % a riscului de progresie a bolii sau deces şi unei creşteri a SFP mediane la 2,1 luni pentru Cyramza comparativ cu 1,3 luni cu placebo. Rezultatele privind eficacitate sunt prezentate în Tabelul 10.

Tabelul 10: Rezumatul datelor privind eficacitatea - Populaţia de tip intenție de tratament (ITT) Cyramza Placebo

N = 238 N = 117

Supravieţuirea globală, luni Mediana (95 % IÎ) 5,2 (4,4, 5,7) 3,8 (2,8, 4,7) Riscul relativ (95 % IÎ) 0,776 (0,603, 0,998) Valoare p (test Log-Rank, stratificat) 0,0473

Supravieţuirea fără progresia bolii, luni Mediana (95 % IÎ) 2,1 (1,5, 2,7) 1,3 (1,3, 1,4) Riscul relativ (95 % IÎ) 0,483 (0,376, 0,620) Valoare p (test Log-Rank, stratificat) < 0,0001 Rata SFP la 12 săptămâni % (95 % IÎ) 40,1 (33,6, 46,4) 15,8 (9,7, 23,3)

Abrevieri: IÎ = interval de încredere

Figura 3: Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală corespunzătoare tratamentului cu Cyramza şi placebo în studiul REGARD

Pe baza datelor limitate din REGARD de la pacienții cu HER2-pozitiv gastric sau (GEJ) adenocarcinom și la pacienții tratați anterior cu trastuzumab (în RAINBOW), se consideră puțin probabil ca Cyramza să aibă un efect negativ sau niciun efect la pacienții cu neoplasm gastric HER2-pozitiv. Analizele post hoc subgrup nestratificat de la pacienții tratați anterior cu RAINBOW trastuzumab (n = 39) a sugerat un beneficiu de supraviețuire la acești pacienți (RR 0,679, 95 % IÎ 0,327, 1,419) și a demonstrat un beneficiu pentru supraviețuire fără progresia bolii (SFP) (RR 0,399, 95 % IÎ 0,194, 0,822).

RAISE

RAISE a fost un studiu global, randomizat, dublu-orb al Cyramza plus FOLFIRI versus placebo plus

FOLFIRI, la pacienții cu cancer colorectal metastatic (CCRm), care au înregistrat progresie a bolii în timpul sau după terapia de linia întâi cu bevacizumab, oxaliplatină și o fluoropirimidină. Cerința a fost ca pacienții să aibă SP ECOG 0 sau 1 și progresie a bolii în interval de 6 luni de la ultima doză de tratament de linia întâi. Pacienții trebuiau să aibă funcții hepatică, renală și de coagulare adecvate.

Pacienții cu istoric de sângerare necontrolată ereditară sau dobândită sau afecțiuni trombotice, istoric recent de sângerare severă (Grad ≥3) sau care au avut un eveniment tromboembolic arterial (ETA) în ultimele 12 luni înainte de randomizare au fost excluși. Pacienții au fost deasemenea excluși dacă au avut oricare dintre: un ETA, hipertensiune Grad 4, proteinurie Grad 3, sângerare Grad 3-4 sau perforaţie intestinală în timpul terapiei de linia întâi cu bevacizumab.

Un număr total de 1072 pacienți au fost randomizați (1:1) să primească fie Cyramza (n = 536) 8 mg/kg, fie placebo (n = 536), în asociere cu FOLFIRI. Toate produsele medicamentoase au fost administrate intravenos. Regimul cu FOLFIRI a fost: irinotecan 180 mg/m2 administrat timp de 90 minute și acid folinic 400 mg/m2 administrat simultan, timp de 120 minute; urmat de 5-fluorouracil (5-

FU), în bolus, 400 mg/m2 timp de 2 până la 4 minute, urmate de 5-FU 2400 mg/m2 administrat în perfuzie continuă timp de 46-48 ore. În ambele brațe ale studiului, ciclurile de tratament au fost repetate la interval de 2 săptămâni. Pacienții care au întrerupt unul sau mai multe componente ale tratamentului din cauza reacțiilor adverse au putut continua tratamentul cu celălalt/celelalte component/componente al/ale tratamentului până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

Principalul obiectiv a fost SG, iar obiectivele secundare au inclus SFP, rata de răspuns obiectiv (RRO) și calitatea vieții (quality of life-QoL) determinată cu ajutorul chestionarului QLQ-C30 dezvoltat de

Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului (European Organisation for

Research and Treatment of Cancer (EORTC)). Randomizarea a fost stratificată pe regiune geografică, status KRAS al tumorii (mutant sau de tip sălbatic) și timpul până la progresia bolii (TPP) după începerea tratamentului de linia întâi (< 6 luni versus ≥ 6 luni).

Caracteristicile demografice și inițiale pentru populația ITT au fost similare între brațele de tratament.

Vârsta mediană a fost 62 ani și 40 % din pacienți au fost ≥ 65 ani; 57 % din pacienți au fost bărbați; 76 % au fost albi și 20 % asiatici; 49% au avut SP ECOG 0; 49 % din pacienți au avut tumori KRAS mutant; și 24 % din pacienți au avut TPP < 6 luni după începerea tratamentului de linia întâi. 54 % din pacienții din brațul Cyramza plus FOLFIRI și 56 % din pacienții din brațul placebo plus FOLFIRI au primit terapie sistemică după întrerupere.

Supraviețuirea globală a fost semnificativ statistic îmbunătățită la pacienții tratați cu Cyramza plus

FOLFIRI comparativ cu cei tratați cu placebo plus FOLFIRI (RR 0,844; 95 % IÎ: 0,730 până la 0,976; p = 0,0219). S-a înregistrat o creștere a supraviețuirii mediane de 1,6 luni în favoarea brațului

Cyramza plus FOLFIRI: 13,3 luni în brațul Cyramza plus FOLFIRI și 11,7 luni în brațul placebo plus

FOLFIRI. Supraviețuirea fără progresia bolii a fost îmbunătățită semnificativ statistic la pacienții tratați cu Cyramza plus FOLFIRI, comparativ cu cei tratați cu placebo plus FOLFIRI (RR 0,793; 95 %

IÎ: 0,697 până la 0,903; p = 0,0005). S-a înregistrat o creștere a SFP de 1,2 luni în favoarea brațului

Cyramza plus FOLFIRI: 5,7 luni în brațul Cyramza plus FOLFIRI și 4,5 luni în brațul placebo plus

FOLFIRI. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 11 și Figurile 4 și 5.

Au fost realizate analize prespecificate pentru SG și SFP în funcție de factorii de stratificare. RR al SG a fost 0,82 (IÎ 95 %: 0,67 până la 1,0) la pacienții cu tumoră KRAS de tip sălbatic și 0,89 (IÎ 95 %:

0,73 până la 1,09) la pacienții cu tumoră KRAS mutant. Pentru pacienții cu TPP ≥ 6 luni după începerea tratamentului de linia întâi RR al SG a fost 0,86 (IÎ 95 %: 0,73 până la 1,01) și 0,86 (IÎ 95 %: 0,64 până la 1,13) la pacienții cu TPP< 6 luni după începerea tratamentului de linia întâi. Analizele pre-specificate ale subgrupurilor atât pentru SFP și SG în funcție de vârstă (< 65 și ≥ 65 ani), gen, rasă,

SP ECOG (0 sau ≥ 1), numărul organelor implicate, doar metastaze hepatice, locul tumorii principale (colon sau rect), nivelul antigenului carcinoembrionar (< 200 μg/l, ≥ 200 μg/l), au demonstrat toate efecte în favoarea tratamentului cu Cyramza plus FOLFIRI versus placebo plus FOLFIRI. În 32 din cele 33 de analize pre-specificate ale subgrupurilor pentru SG, RR a fost < 1,0. Singurul sub-grup cu

RR> 1 a fost cel al pacienților cu progresie a bolii la < 3 luni de la inițierea tratamentului de linia întâi cu bevacizumab (RR 1,2 [IÎ 95 %: 0,68 până la 1,55]). Acest singur subgrup este unul care poate fi considerat ca având boală agresivă, care este relativ refractară la tratamentul de linia întâi. În ambele brațe de tratament, pacienții care au dezvoltat neutropenie au avut o SG mediană mai mare decât pacienții care nu au dezvoltat neutropenie. SG mediană la pacienții cu orice grad de neutropenie a fost mai mare în brațul cu ramucirumab (16,1 luni) față de brațul placebo (12,6 luni). SG mediană la pacienții care nu au dezvoltat neutropenie a fost de 10,7 luni în ambele brațe.

Tabel 11: Sumarul datelor de eficacitate - populație de tip ITT Cyramza plus FOLFIRI Placebo plus FOLFIRI

N = 536 N = 536

Supraviețuire globală, luni Mediană (95 % IÎ) 13,3 (12,4, 14,5) 11,7 (10,8, 12,7) Riscul relativ (95 % IÎ) 0,84 (0,73, 0,98) Valoare p (test Log-Rank, stratificat) 0,022

Supraviețuire fără progresia bolii, luni Mediană (95 % IÎ) 5, 7 (5,5, 6,2) 4,5 (4,2, 5,4) Riscul relativ (95 % IÎ) 0,79 (0,70, 0,90) Valoare p (test Log-Rank, stratificat) < 0,001

Abrevieri: IÎ = interval de încredere

Figura 4: Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală corespunzătoare tratamentului cu Cyramza plus FORFIRI și placebo plus FOLFIRI în studiul RAISE

Figura 5: Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea fără progresia bolii corespunzătoare tratamentului cu Cyramza plus FORFIRI și placebo plus FOLFIRI în studiul RAISE

RRO a fost similară pentru ambele brațe de tratament (13,4 % față de 12,5 %, ramucirumab plus

FOLFIRI față de placebo plus FOLFIRI, respectiv). Rata de control al bolii (răspuns complet plus răspuns parțial plus boală stabilă) a fost numeric mai mare la pacienții din brațul ramucirumab plus

FOLFIRI comparativ cu brațul placebo plus FOLFIRI (74,1 % comparativ cu 68,8 %, respectiv).

Pentru QLQ-C30 EORTC, pacienții din brațul de tratament ramucirumab plus FOLFIRI au raportat o scădere temporară a QoL comparativ cu pacienții din brațul placebo plus FOLFIRI pentru majoritatea scalelor. Au fost raportate puține diferențe între brațe după prima lună de tratament.

CPFCM

RELAY

RELAY a fost un studiu clinic de fază 3, global, randomizat, dublu-orb, al Cyramza plus erlotinib versus placebo plus erlotinib, ce a randomizat (1:1) 449 pacienți netratați anterior, cu cancer pulmonar fără celule mici (CPFCM) ce prezentau, în momentul înrolării, deleția exonului 19 sau mutații activatoare ale exonului 21 (L858R) la nivelul receptorului factorului epidermal de creștere. Pacienții eligibili au avut un status de performanță ECOG 0 sau 1. Pacienții ce prezentau metastaze la nivelul sistemului nervos central sau mutații EGFR T790M la începutul studiului, au fost excluși de la înrolare. Pacienții cu risc crescut de sângerări, evenimente cardiovasculare, inclusiv cei care au experimentat un eveniment trombotic arterial în ultimele 6 luni înainte de înrolare, au fost de asemenea excluși din studiu.

Caracteristicile inițiale demografice și de boală ale pacienților au fost echilibrate între brațele de tratament. 77 % dintre pacienți au fost de origine asiatică și 22 % au fost caucazieni. Pacienții tratați cu Cyramza plus erlotinib au prezentat o îmbunătățire a supraviețuirii fără progresie (PFS) cu semnificație statistică și clinică, comparativ cu pacienții tratați cu placebo plus erlotinib (Tabelul 12).

Rezultate consistente au fost observate în toate subgrupurile de pacienți incluzând delețiile exonului 19 și substituția exonului 21 (L858R), vârstă, rasă (RR în subgrupul pacienților caucazieni 0,618 și în grupul pacienților asiatici 0,638), fumători și niciodată fumători. Datele de supraviețuire generală au fost imature în momentul analizei primare a supraviețuirii fără progresie (17,6 % maturitate).

Rezultatele de eficacitate ale studiului RELAY sunt prezentate în Tabelul 12 și Figura 6.

Tabel 12: RELAY -Rezumatul datelor de eficacitate - în populația de tip ITT Cyramza plus erlotinib Placebo plus erlotinib

N = 224 N = 225

Supraviețuirea fără progresie (PFS)

Număr de evenimente (%) 122 (54,5) 158 (70,2)

Mediana - luni (IȊ 95 % ) 19,4 (15,38; 21,55) 12,4 (10,97; 13,50)

Riscul relativ (IȊ 95% ) 0,591 (0,461, 0,760)

Valoare p (test Log-Rank, stratificat) < 0,0001

Rata de răspuns obiectiv (Răspuns complet + Răspuns parțial)

Rata -procent (IȊ 95 % ) 76 (70,8; 81,9) 75 (69,0; 80,3)

RC, n (%) 3 (1,3) 2 (0,9)

RP, n (%) 168 (75,0) 166 (73,8)

Durata răspunsului N = 171 N = 168

Număr de evenimente (%) 101 (59,1) 128 (76,2)

Mediana - luni (IȊ 95 % ) 18,0 (13,86; 19,78) 11,1 (9,69; 12,29)

Riscul relativ (IȊ 95 % ) 0,619 (0,477; 0,805)

Valoare p (test Log-Rank, stratificat) 0,0003

Abrevieri: IȊ = interval de ȋncredere, NR= neatins, RC = răspuns complet, RP = răspuns parțial.

Obiectivele au fost alpha protejate.

Figura 6: RELAY- Curbele Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără progresie pentru

Cyramza plus erlotinib versus placebo plus erlotinib

Interval de timp după randomizare

O analiză finală a SG, pentru care studiul nu a fost alimentat, a fost efectuată la 297 de evenimente (maturitate 66,1%). SG RR stratificată a fost 0,98 [ÎI 95% 0,78 - 1,24, p = 0,864]) cu o SG mediană de 51,1 luni [ÎI 95% 44,85 - 57,26], pentru Cyramza plus erlotinib faţă de 46,0 luni [ÎI 95% 43,56 - 53,03] pentru placebo plus erlotinib.

REVEL

REVEL, un studiu randomizat, dublu-orb al Cyramza plus docetaxel versus placebo plus docetaxel, a fost realizat pe 1253 pacienți cu CPFCM local avansat sau metastatic scuamos sau non-scuamos cu progresie a bolii în timpul sau după o terapie pe bază de platină. Principalul obiectiv a fost supraviețuirea globală (SG). Pacienții au fost randomizați în proporție de 1:1 să primească Cyramza

Probabilitatea de supraviețuire fără progresie plus docetaxel (n = 628) sau placebo plus docetaxel (n = 625). Randomizarea a fost stratificată pe regiune geografică, gen, terapie de întreținere anterioară și Statusul de Performanță (SP) ECOG.

Cyramza în doză de 10 mg/kg sau placebo și docetaxel în doză de 75 mg/m2, au fost fiecare administrate prin infuzie intravenoasă în ziua 1 a unui ciclu de 21 de zile. Centrele din Asia de Est au administrat o doză redusă de docetaxel 60 mg/ m2 la interval de 21 zile. Pacienții cu sângerare recentă gravă pulmonară, gastro-intestinală sau postoperatorie, dovezi de hemoragie SNC, căi aeriene și vase de sânge principale afectate de tumoră, cavitație intra-tumorală și istoric de sângerare semnificativă sau afecțiuni trombotice necontrolate au fost excluși. De asemenea, pacienții în tratament cu orice tip de anticoagulante și/sau terapie cronică cu antiinflamatoare nesteroidiene sau alți agenți antiplachetari sau aceia cu metastaze cerebrale/SNC clinic instabile, netratați au fost excluși. Utilizarea aspirinei în doze de până la 325 mg/zi a fost permisă (vezi pct. 4.4). Au fost incluși un număr limitat de non-caucazieni, în special pacienți negri (2,6 %). Așadar, există o experiență limitată de utilizare a asocierii ramucirumab și docetaxel la acești pacienți cu CPFCM avansat, precum și la pacienții cu insuficiență renală, boală cardiovasculară și obezitate.

Caracteristicile inițiale demografice și de boală ale pacienților au fost în general echilibrate între brațele de tratament: vârsta mediană a fost 62 ani, 67 % din pacienți au fost bărbați, 82 % au fost caucazieni, 13 % asiatici, SP ECOG a fost 0 pentru 32 % din pacienți, 1 pentru 67 % din pacienți, 73 % din pacienți au avut histologie de tip non-scuamos și 26 % au avut histologie de tip scuamos. Cele mai frecvente terapii anterioare au inclus pemetrexed (38 %), gemcitabină (25 %), taxan (24 %) și bevacizumab (14 %); 22 % din pacienți au primit anterior terapie de întreținere. Durata mediană a terapiei cu docetaxel a fost de 14,1 săptămâni pentru brațul ramucirumab plus docetaxel (cu o mediană de 4,0 infuzii primite) și 12,0 săptămâni pentru brațul placebo plus docetaxel (cu o mediană de 4,0 infuzii primite).

SG a fost îmbunătățită semnificativ la pacienții tratați cu Cyramza plus docetaxel comparativ cu cei tratați cu placebo plus docetaxel (RR 0,857; 95 % IÎ: 0,751 până la 0,979; p = 0,024). S-a înregistrat o creștere a supraviețuirii mediane de 1,4 luni în favoarea brațului Cyramza plus docetaxel: 10,5 luni în brațul Cyramza plus docetaxel și 9,1 în brațul placebo plus docetaxel. SFP a fost îmbunătățită semnificativ statistic la pacienții tratați cu Cyramza plus docetaxel comparativ cu cei tratați placebo plus docetaxel (RR 0,762; 95 % IÎ: 0,677 până la 0,859; p < 0,001). S-a înregistrat o creștere a SFP mediane de 1,5 luni în favoarea brațului Cyramza plus docetaxel: 4,5 luni în brațul Cyramza plus docetaxel și 3 luni în brațul placebo plus docetaxel. RRO a fost îmbunătățită semnificativ la pacienții tratați cu Cyramza plus docetaxel comparativ cu cei tratați cu placebo plus docetaxel (22,9 % comparativ cu 13,6 %, p < 0,001). Analiza primară a QoL a arătat acelați timp până la deteriorare pentru toate scorurile pe Scala Simptomelor Cancerului Pulmonar (LCSS) între brațele de tratament.

A fost înregistrată o îmbunătățire semnificativă a SFP și SG (ramucirumab plus docetaxel comparativ cu placebo plus docetaxel) la subgrupuri importante. Rezultatele de SG ale subgrupurilor au inclus următoarele: histologie de tip non-scuamos (RR 0,83; 95 % IÎ: 0,71 până la 0,97; SG mediană [SGm]:

11,1 comparativ cu 9,7 luni) și histologie de tip scuamos (RR 0,88; 95 % IÎ: 0,69 până la 1,13; SGm:

9,5 comparativ cu 8,2 luni); pacienți cu întreținere anterioară (RR 0,69; 95 % IÎ: 0,51 până la 0,93;

SGm: 14,4 comparativ cu 10,4 luni); timp de la inițierea terapiei anterioare < 9 luni (RR 0,75; 95 %

IÎ: 0,64 până la 0,88; SGm: 9,3 comparativ cu 7,0 luni); pacienți < 65 ani (RR 0,74, 95 % IÎ: 0,62, 0,87; SGm: 11,3 comparativ cu 8,9 luni). S-a constatat reducerea eficacității pe măsura creșterii vârstei la pacienții tratați cu ramucirumab plus docetaxel pentru CPFCM avansat cu progresie a bolii după chimioterapia pe bază de platină (vezi pct. 5.1). Nu s-au înregistrat diferențe de eficacitate între brațele de tratament în subgrupurile de pacienți ≥ 65 ani (SG RR 1,10; 95 % IÎ: 0,89, 1,36; Supraviețuirea globală mediană [SGm]: 9,2 comparativ cu 9,3 luni, vezi pct. 4.4), pacienți pre-tratați cu taxani (RR 0,81; 95 % IÎ: 0,62 până la 1,07; SGm 10,8 comparativ cu 10,4 luni) și pacienți cu timp de la inițierea terapiei anterioare ≥ 9 luni (RR 0,95; 95 % IÎ: 0,75 până la 1,2; SGm: 13,7 comparativ cu 13,3 luni).

Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 13.

Tabel 13: Rezumatul datelor de eficacitate - populație de tip ITT Cyramza plus docetaxel Placebo plus docetaxel

N = 628 N = 625

Supraviețuire globală, luni

Mediană - luni (95 % IÎ) 10,5 (9,5, 11,2) 9.1 (8,4, 10,0)

Riscul relativ (95 % IÎ) 0,857 (0,751, 0,979)

Valoare p (test Log-Rank, stratificat) 0,024

Supraviețuire fără progresia bolii, luni

Mediană (95 % IÎ) 4,5 (4,2, 5,4) 3,0 (2,8, 3,9)

Riscul relativ (95 % IÎ) 0,762 (0,677, 0,859)

Valoare p (test Log-Rank, stratificat) < 0,001

Rata de răspuns obiectiv (RC+RP)

Rată - procent (95 % IÎ) 22,9 (19,7, 26,4) 13,6 (11,0, 16,5)

Valoare p (test CMH, stratificat) < 0,001

Abrevieri: IÎ = interval de încredere, RC = răspuns complet, RP = răspuns parțial, CMH = Cochran-

Mantel-Haenszel

Figura 7: Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală corespunzătoare tratamentului cu Cyramza plus docetaxel și placebo plus docetaxel în studiul REVEL

Figura 8: Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea fără progresia bolii corespunzătoare tratamentului cu Cyramza plus docetaxel și placebo plus docetaxel în studiul REVEL

Carcinom hepatocelular (CHC)

REACH-2

REACH-2 a fost un studiu global, randomizat, dublu-orb al Cyramza plus BSC versus placebo plus

BSC, care a randomizat (2:1) 292 de pacienți cu CHC (carcinom hepato-celular) care au prezentat o valoare a AFP ≥ 400 ng/ml la înrolarea în studiu. Pacienții înrolați în studiu au avut progresia bolii în timpul sau după terapia cu sorafenib sau care nu au tolerat terapia cu sorafenib. Pacienții eligibili au avut un scor Child Pugh A (scor < 7), un clearance al creatininei ≥ 60 ml/min și status de performanță

ECOG 0 sau 1. În plus, pacienții au fost fie în stadiul B conform clasificării BCLC (Barcelona Clinic

Liver Cancer), nefiind apți pentru a primi terapie locoregională, fie în stadiul C. Pacienții cu metastaze cerebrale, boală leptomeningeală, compresie medulară necontrolată, istoric de sau encefalopatie hepatică acută sau ascită clinic manifestă, sângerare variceală severă în ultimele 3 luni înainte de tratament, sau varice esofagiene sau gastrice cu risc crescut de sângerare, au fost excluși din studiu.

Criteriul de evaluare principal a fost supraviețuirea generală. Pragul pentru nivelul crescut al AFP necesar pentru înrolarea în REACH-2 a fost determinat pe baza datelor de supraviețuire dintr-un subgrup prespecificat al unei analize retrospective din studiul REACH, încheiat anterior, studiu clinic de fază 3 care a randomizat 565 cu CHC (1:1), fie cu Cyramza plus BSC sau placebo plus BSC, pacienți care au prezentat progresia bolii după tratamentul anterior cu sorafenib.

În REACH-2, cele două brațe au fost în general echilibrate în ceea ce privește caracteristicile bolii și cele demografice, excepție făcând AFP, care a fost mai scăzută în brațul placebo. Pacienții tratați cu

Cyramza au prezentat o îmbunătățire statistic semnificativă a SG, comparativ cu placebo (Tabelul 14).

În REACH-2 obiectivul major de eficacitate a fost susținut de o îmbunătățire statistic semnificativă a supraviețuirii fără progresie în brațul pacienților tratați cu Cyramza comparativ cu cei tratați cu placebo. Efectul relativ al tratamentului (evaluat conform RR-riscului relativ) cu Cyramza comparativ cu placebo a fost în general consistent în toate subgrupurile, indiferent de vârstă, rasă, etiologia bolii și cauza discontinuării tratamentului cu sorafenib (boală progresivă versus intoleranți). Expunerea la ramucirumab în REACH-2 este corelată cu prelungirea duratei SG (vezi pct. 5.2). Rezultatele de eficacitate din REACH-2 sunt expuse în Tabelul 14 și Figura 9.

Tabel 14: Rezumatul datelor de eficacitate -REACH-2- populație de tip ITT Cyramza Placebo

N = 197 N = 95

Supraviețuire generală, luni Mediana (95 % IÎ) 8,51 (7,00 - 10,58) 7,29 (5,42, 9,07) Risc relativ (95 % IÎ) 0,710 (0,531, 0,949)

Valoare p (test Log-Rank, stratificat) 0,0199

Supraviețuire fără progresia bolii, luni Mediana (95 % IÎ) 2,83 (2,76, 4,11) 1,61 (1,45, 2,69) Risc relativ (95 % IÎ) 0,452 (0,339, 0,603)

Valoare p (test Log-Rank, stratificat) < 0,0001

Rata de răspuns obiectiv (RC + RP) RRO % (95 % IÎ) 4,6 (1,7, 7,5) 1,1 (0,0, 3,1) Valoare p 0,1697

Abrevieri: IÎ = interval de încredere, RC = răspuns complet, RRO = rată de răspuns obiectiv și RP = răspuns parțial

Figura 9: Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală corespunzătoare tratamentului cu Cyramza versus placebo în studiul REACH-2

Pacienții cu Statusul de performanță (SP) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2

Pacienții cu scor ECOG ≥ 2 au fost excluși din studiile pivot în toate indicațiile, așadar, siguranța și eficacitatea Cyramza la aceste populații de pacienți nu este cunoscută.

Pacienţii înrolaţi în două studii de fază 3, RAINBOW și REGARD au fost testaţi la repere temporale diferite în vederea depistării anticorpilor antimedicament (AAM). Au fost testate probe prelevate de la 956 pacienţi: 527 trataţi cu ramucirumab şi 429 pacienţi trataţi cu terapia control. Un număr de unsprezece (2,2 %) pacienţi trataţi cu ramucirumab şi doi (0,5 %) dintre cei din grupul control au avut

AAM. Niciunul dintre pacienţii care au avut AAM nu au prezentat reacţii asociate administrării în perfuzie. Niciun pacient nu a avut anticorpi neutralizanţi împotriva ramucirumab. Există date insuficiente pentru a evalua efectele AAM asupra eficacităţii sau siguranţei ramucirumab.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Cyramza în a toate subseturile populației pediatrice cu adenocarcinom gastric,adenocarcinom al colonului și rectului, carcinom pulmonar și carcinom hepatic (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea pediatrică).

Siguranța și farmacocinetica (FC) ramucirumab, în monoterapie, au fost evaluate în 14T-MC-JVDA, un studiu de fază 1 multicentric, deschis, ce a inclus pacienți pediatrici și adulți tineri, cu vârste cuprinse între 1 și 21 de ani, pentru a determina doza recomandată în faza 2 (DRF2). Studiul a cuprins 2 părți. În Partea A, ramucirumab a fost administrat în doză de 8 mg/kg sau 12 mg/kg intravenos timp de 60 de minute, la fiecare 2 săptămâni, la 23 de pacienți cu tumori în afara sistemului nervos central recurente sau refractare la tratament. Doza maximă tolerată nu a fost atinsă. Doza recomandată în faza 2 (DRF2) a fost determinată a fi 12 mg/kg, atunci când tratamentul este administrat o dată la două săptămâni. În Partea B, ramucirumab a fost administrat în doza DRF2 la 6 pacienți cu tumori ale sistemului nervos central (SNC) recidivante sau refractare la tratament, pentru evaluarea tolerabilității în această populație. Nu s-a observat niciun răspuns tumoral în Partea A sau Partea B.

Eficacitatea și siguranța ramucirumab în asociere cu ciclofosfamidă și vinorelbină comparativ cu ciclofosfamida și vinorelbina în monoterapie au fost evaluate în studiul J1S-MCJV01 (JV01), un studiu randomizat, multicentric, global, de fază 2, la 30 de copii și adolescenți și adulți tineri cu vârsta cuprinse între 36 luni și 29 de ani, cu tumoră desmoplazică cu celule mici recidivante, recurentă sau refractară. Randomizarea (2:1) a fost stratificată prin stadializarea la recidivă (boală metastatică comparativ cu boala avansată local). Studiul JV01 nu a atins criteriul de încredere pre-specificat pentru studiu, care a necesitat o probabilitate posterioară de superioritate (HR<1) de 99% pentru a declara succesul intervenției. La analiza finală, conform analizei frecvențiale, SFP mediană a fost de 6,75 luni în brațul experimental și de 1,71 luni în brațul de control (HR 0,465 [IÎ 80%: 0,261, 0,827]).

A existat un răspuns parțial și un răspuns complet în brațul experimental. Un răspuns parțial și niciun răspuns complet a fost observat în brațul de control. Datorită dimensiunii limitate a acestui studiu, nu este posibil să se concluzioneze că beneficiile utilizării depășesc riscurile.

Eficacitatea și siguranța ramucirumab în asociere cu gemcitabina și docetaxel comparativ cu gemcitabina și docetaxel în monoterapie au fost evaluate în studiul J1S-MC-JV02 (JV02), un studiu randomizat, multicentric, global, de faza 2, la 23 de pacienți copii, adolescenți și adulți tineri cu vârsta cuprinsă între 36 luni și 29 de ani cu sarcom sinovial (SS) recidivant, recurent sau progresiv.

Randomizarea (2:1) a fost stratificată prin stadializarea la recidivă (boală metastatică comparativ cu boala avansată local). Studiul a fost încheiat fără evaluarea formală a criteriului final principal al SFP, deoarece, la analiza intermediară a inutilității, JV02 nu a atins criteriul de încredere pre-specificat de 60% în superioritatea tratamentului (SFP RR mai mic de 1 pentru SS). A existat un răspuns parțial și niciun răspuns complet în brațul experimental. Nu a fost observat niciun răspuns, complet sau parțial, în brațul de control.

După administrarea unei doze de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni, mediile geometrice ale Cmin serice înainte de administrarea celei de a patra și celei de a șaptea doze de ramucirumab administrat în monoterapie la pacienții cu cancer gastric avansat au fost de 49,5 μg/ml (interval 6,3-228 μg/ml) şi respectiv 74,4 μg/ml (interval 13,8-234 μg/ml). La pacienții cu CHC, mediile geometrice ale Cmin serice înainte de administrarea celei de a doua, a patra și a șaptea doză de ramucirumab au fost: 23,5 μg/ml (interval 2,9-76,5 μg/ml), 44,1 μg/ml (interval 4,2-137 μg/ml) și respectiv 60,2 μg/ml (interval 18,3-123 μg/ml).

După administrarea unei doze de 8 mg/kg ramucirumab la interval de 2 săptămâni în asociere cu

FOLFIRI, mediile geometrice ale valorilor Cmin ale ramucirumab au fost 46,3 μg/ml (interval de 7,7-119 μg/ml) și 65,1 μg/ml (interval de 14,5-205 μg/ml) înainte de administrarea celei de-a treia și a cincea doză, respectiv, în ser la pacienții cu CCRm.

După administrarea unei doze de 10 mg/kg ramucirumab la interval de 3 săptămâni, mediile geometrice ale Cmin ale ramucirumab au fost 28,3 μg/ml (interval de 2,5-108 μg/ml) și 38,4 μg/ml (interval de 3,1-128 μg/ml) anterior administrării celei de-a treia și a cincea doză, respectiv, de ramucirumab administrat în asociere cu docetaxel, în ser la pacienții cu CPFCM.

După administrarea unei doze de 10 mg/kg ramucirumab la interval de 2 săptămâni, mediile geometrice ale Cmin ale ramucirumab au fost 68,5 μg/ml (interval de 20,3-142 μg/ml) și 85,7 μg/ml (interval de 36,0-197 μg/ml) înainte de a patra și respectiv a șaptea doză de ramucirumab administrat în asociere cu erlotinib, în ser, la pacienții cu CPFCM.

Cyramza este administrat în perfuzie intravenoasă. Nu s-au efectuat studii privind alte căi de administrare.

Conform unei strategii de farmacocinetică populaţională (FCPop), volumul mediu de distribuţie (% coeficient de variație [CV%]) la starea de echilibru corespunzător ramucirumab a fost de 5,4 l (15 %).

Metabolizarea ramucirumab nu a fost studiată. Anticorpii sunt eliminaţi în principal prin catabolizare.

Conform FCPop, eliminarea medie (CV%) a ramucirumab a fost de 0,015 l/oră (30 %), iar timpul mediu de înjumătăţire plasmatică de 14 zile (20 %).

Relaţia de dependenţă de timp şi de doză

Nu a existat o deviaţie clară faţă de relaţia de proporţionalitate cu doza a profilului farmacocinetic al ramucirumab administrat în doze între 6 mg/kg şi 20 mg/kg. Un raport de acumulare de 1,5 a fost observat pentru ramucirumab în cazul administrării la interval de 2 săptămâni. Conform simulărilor folosind FCPop, starea de echilibru se atinge până la a şasea doză administrată.

Conform FCPop, nu a existat nicio diferenţă în ceea ce priveşte expunerea la ramucirumab la pacienţi cu vârsta ≥ 65 de ani comparativ cu cei cu vârsta < 65 de ani.

Nu s-au efectuat studii formale de evaluare a efectului insuficienţei renale asupra proprietăţilor farmacocinetice ale ramucirumab. Conform FCPop, expunerea la ramucirumab a fost similară la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei [CrCl] ≥ 60 şi < 90 ml/min), insuficienţă renală moderată (CrCl ≥ 30 şi <6 0 ml/min) şi cu insuficienţă renală severă (CrCl 15-29 ml/min ) comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (CrCl ≥ 90 ml/min).

Nu s-au efectuat studii formale de evaluare a efectului insuficienţei hepatice asupra proprietăţilor farmacocinetice ale ramucirumab. Conform FCPop, expunerea la ramucirumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubina totală ≥ 1,0-1,5 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a AST sau bilirubina totală ≤ 1,0 LSVN și AST > LSVN) sau cu insuficienţă hepatică moderată ( bilirubina totală > 1,5-3,0 LSVN și orice valoare a AST) a fost similară cu cea observată la pacienţii cu funcţie hepatică normală (bilirubina totală şi AST ≤ LSVN). Ramucirumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (bilirubina totală > 3,0 x LSVN şi orice valoare a

AST).

Concentrația medie maximă a fost de 165 μg/ml după 8 mg/kg (studiul JVDA), 231 μg/ml după 9 mg/kg (studiul JV02), 238 μg/ml (CV%=35) după 12 mg/kg (studiul JV01) și, respectiv, 285 μg/ml (CV%=26) după 12 mg/kg (studiul JVDA). Cmin a fost de 41,6 (CV%=57) și 48,3 μg/ml (CV%=41) în ziua 15 ciclul 1 (n=19) în studiul JV01 și, respectiv, JVDA.

Expunerea la ramucirumab a pacienților pediatrici sau adulți tineri (copii > 12 luni și < 21 ani) cu tumori solide refractare, inclusiv tumori ale SNC, a fost similară cu expunerea obținută la pacienții adulți, consecutiv administrării unei doze sau mai multor doze de 8 mg/kg sau 12 mg/kg. Mai mult, expunerea la ramucirumab după doza de 12 mg/kg a fost similară pentru toate categoriile de vârstă între >12 luni și < 21 ani.

Alte grupuri speciale de pacienţi

Conform FCPop, s-a constatat că următoarele covariabile nu au nicio influenţă asupra distribuţiei ramucirumab: vârsta, sexul, rasa, valorile albuminei. Aceștia și alți factori investigați au avut un efect < 20 % asupra distribuției ramucirumab. Greutatea corporală este considerată o covariabilă semnificativă în farmacocinetica ramucirumab, susținând doza conform masei corporale.

Relaţia dintre răspuns şi expunere

Analizele de investigare a răspunsului în funcţie de expunere au indicat că eficacitatea s-a corelat cu expunerea la ramucirumab de-a lungul studiilor pivot. Eficacitatea, determinată conform îmbunătăţirii

SG a fost asociată cu creşterea valorilor de expunere la ramucirumab produsă de doze de 8 mg/kg de ramucirumab administrate la interval de 2 săptămâni și de doze de 10 mg/kg de ramucirumab administrate la interval de 2 săptămâni și de 3 săptămâni. O îmbunătățire în SFP a fost, de asemenea, asociată cu o expunere mai mare la ramucirumab în cancerul gastric avansat, CPFCM cu progresia bolii după chimioterapia pe bază de platină și CCRm.

În studiul REACH-2 pentru CHC, analizele de investigare a răspunsului în funcţie de expunere au indicat că doar pacienții cu o expunere peste valoarea mediană au experimentat o îmbunătățire a SG comparativ cu placebo și această corelare expunere-eficacitate s-a păstrat și după încercarea de ajustare pentru alți factori prognostici. Efectul tratamentului în ceea ce privește SFP a fost observat pentru toate nivelele de expunere la ramucirumab date de doza de 8 mg/kg ramucirumab administrat la 2 săptămâni. Nu a fost observată o corelație asemănătoare în studiul RELAY pentru CPFCM cu 10 mg/kg ramucirumab plus erlotinib administrat la fiecare 2 săptămâni.

Siguranță

În cadrul studiului RAINBOW, incidenţa evenimentelor de Grad ≥ 3 de tip hipertensiune arterială, neutropenie și leucopenie a fost crescută pentru valori mai mari de expunere la ramucirumab.

În cadrul studiului RAISE, incidența neutropeniei de Grad ≥ 3 a fost crescută pentru expunere la doze mai mari de ramucirumab.

În studiul RELAY, nu a fost identificată o relație expunere-siguranță pentru obiectivele de siguranță, inclusiv hipertensiune arterială grad ≥ 3, diaree, proteinurie și dermatită acneiformă.

În cadrul studiului REVEL, incidenţa evenimentelor de Grad ≥3 de tip neutropenie febrilă și hipertensiune arterială a fost crescută pentru valori mai mari de expunere la ramucirumab.

În datele extrase din studiile REACH-2 și REACH (pacienți cu valori ale alfa fetoproteinei ≥ 400 ng/ml), incidența hipertensiunii arteriale de Grad ≥ 3 a fost crescută o dată cu creșterea expunerii la ramucirumab.

Nu s-au efectuat studii la animale pentru a testa ramucirumab din punct de vedere al potenţialului de carcinogenitate şi genotoxicitate.

Organele ţintă identificate în studii privind toxicitatea după doze repetate la maimuţe cynomolgus au fost rinichiul (glomerulonefrită), osul (îngroşarea şi osificarea endocondrală anormală a plăcii de creştere epifizară) şi organele reproducătoare la femele (greutate scăzută a ovarelor şi uterului). La nivelul mai multor organe s-a observat un grad minim de inflamaţie şi/sau infiltrat cu celule mononucleare.

Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere cu ramucirumab, cu toate acestea, modelele animale corelează angiogeneza, VEGF şi receptorul 2 pentru VEGF cu aspecte vitale ale funcţiei de reproducere la femele, dezvoltării embrio-fetale şi dezvoltării postnatale. Pe baza mecanismului de acţiune al ramucirumab, probabil că la animale ramucirumab va inhiba angiogeneza şi va duce la reacții dăunătoare asupra fertilităţii (ovulaţiei), dezvoltării placentare, dezvoltării fetale şi postnatale.

O doză unică de ramucirumab nu a încetinit vindecarea plăgilor la maimuţe folosind un model incizional implicând toate straturile epidermei.

Histidină

Histidină monoclorhidrat

Clorură de sodiu

Glicină (E 640)

Polisorbat 80 (E 433)

Apă pentru preparate injectabile

Cyramza nu trebuie administrat sau amestecat cu soluţii de dextroză.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flacon sigilat 3 ani.

Preparată conform instrucţiunilor, soluţiile perfuzabile de Cyramza nu conţin conservanţi cu rol antimicrobian.

Stabilitatea chimică şi fizică după diluare a Cyramza în soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) pentru preparate injectabile a fost demonstrată pentru 24 de ore la temperaturi între 2 ºC şi 8 ºC sau pentru 4 ore la temperatura de 25 ºC. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpii şi condiţiile de păstrare după diluare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi între 2 ºC şi 8 ºC, cu excepţia cazurilor în care diluarea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate.

A se păstra la frigider (2 ºC - 8 ºC).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

Soluţie de 10 ml în flacon (sticlă tip I) cu dop de cauciuc din clorobutil, un capac de aluminiu şi capac de polipropilenă.

Soluţie de 50 ml în flacon (sticlă tip I) cu dop de cauciuc din clorobutil, un capac de aluminiu şi capac de polipropilenă.

Ambalaj cu 1 flacon a 10 ml.

Ambalaj cu 2 flacoane a 10 ml.

Ambalaj cu 1 flacon a 50 ml.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

A nu se agita flaconul.

Pregătiţi soluţia perfuzabilă folosind tehnica aseptică pentru a asigura că soluţia pregătită este sterilă.

Fiecare flacon este destinat pentru utilizare unică. Inspectaţi conţinutul flaconului pentru a se depista prezenţa particulelor sau a modificărilor de culoare (concentratul pentru soluţie perfuzabilă trebuie să fie limpede până la uşor opalescent şi incolor până la gălbui fără să fie vizibile particule) înainte de diluare. Dacă se constată prezenţa particulelor sau a modificărilor de culoare, aruncaţi flaconul.

Calculaţi doza şi volumul de ramucirumab necesare pentru pregătirea soluţiei perfuzabile. Flacoanele conţin fie 100 mg fie 500 mg ca soluţie de ramucirumab 10 mg/ml. Utilizaţi ca solvent numai soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) pentru preparate injectabile.

În cazul în care se utilizează recipiente preumplute pentru perfuzie intravenoasă

Pe baza volumului calculat de ramucirumab, extrageţi volumul corespunzător de soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) pentru preparate injectabile din recipientul preumplut de 250 ml. Transferaţi în condiţii de asepsie volumul calculat de ramucirumab în recipientul pentru perfuzie intravenoasă.

Volumul total final din recipient trebuie să fie de 250 ml. Recipientul trebuie răsturnat cu blândeţe pentru a asigura omogenizarea corespunzătoare. Nu congelați sau nu agitați soluţia perfuzabilă. Nu diluaţi cu alte soluţii sau nu administraţi în aceeaşi perfuzie cu alţi electroliţi sau medicamente.

În cazul în care se utilizează recipiente goale pentru perfuzie intravenoasă

Transferaţi în condiţii de asepsie volumul calculat de ramucirumab într-un recipient gol pentru perfuzie intravenoasă. Adăugaţi o cantitate suficientă de soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) pentru preparate injectabile în recipient pentru a constitui volumul total de 250 ml. Recipientul trebuie răsturnat cu blândeţe pentru a asigura omogenizarea corespunzătoare. Nu congelați sau nu agitați soluţia perfuzabilă. Nu diluaţi cu alte soluţii sau nu administraţi în aceeaşi perfuzie cu alţi electroliţi sau medicamente.

Medicamentele cu administrare parenterală trebuie inspectate vizual pentru a se depista prezenţa particulelor înainte de administrare. Dacă se identifică astfel de particule, se aruncă soluţia perfuzabilă.

Aruncaţi cantitatea de ramucirumab neutilizată şi rămasă în flacon, deoarece produsul nu conţine conservanţi antimicrobieni.

Se administrează prin pompă de perfuzie. Se va utiliza pentru perfuzie o linie separată de perfuzie cu un filtru de 0,22 microni cu afinitate scăzută pentru proteine, iar linia trebuie spălată cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) pentru preparate injectabile după încheierea perfuziei.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83 3528 BJ Utrecht

Olanda

EU/1/14/957/001

EU/1/14/957/002

EU/1/14/957/003

Data primei autorizări: 19 decembrie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 26 septembrie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.