Merkblatt CUPRIOR 150mg filmtabletten

Cuprior 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Trientintetrahydrochlorid, entsprechend 150 mg Trientin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Gelbe, 16 mm x 8 mm längliche Filmtablette mit beidseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Cuprior wird angewendet zur Behandlung von Morbus Wilson bei Erwachsenen, Jugendlichen und

Kindern im Alter von 5 Jahren oder darüber mit Unverträglichkeit gegenüber einer D-Penicillamin-

Die Behandlung darf nur von Fachärzten eingeleitet werden, die Erfahrung in der Behandlung von

Morbus Wilson besitzen.

Die Anfangsdosis entspricht für gewöhnlich der niedrigsten Dosis im Dosierungsbereich und die Dosismuss nachfolgend entsprechend des klinischen Ansprechens des Patienten angepasst werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Dosis liegt zwischen 450 mg und 975 mg (3 Filmtabletten bis 6 Filmtabletten undeine halbe Filmtablette) täglich, gegeben in 2 bis 4 Einzeldosen.

Die Anfangsdosis für Kinder und Jugendliche ist niedriger als die für Erwachsene und ist abhängigvom Alter. Sie kann anhand des Körpergewichts berechnet werden. Die Dosis muss nachfolgendentsprechend des klinischen Ansprechens des Kindes angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche (≥ 5 Jahre bis 18 Jahre)

Die Dosis liegt normalerweise zwischen 225 mg und 600 mg täglich (1 und eine halbe Filmtablette bis4 Filmtabletten), gegeben in 2 bis 4 Einzeldosen.

Kinder< 5 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trientin bei Kindern < 5 Jahren ist nicht erwiesen.

Die Darreichungsform ist für Kinder < 5 Jahren nicht geeignet.

Die empfohlenen Dosen von Cuprior werden in mg Trientin-Base angegeben (d. h. nicht in mg der

Salzform von Trientintetrahydrochlorid).

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es liegen nur begrenzte Informationen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor. Bei diesen

Patienten ist keine spezielle Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Cuprior ist zum Einnehmen. Die Filmtabletten müssen mit Wasser geschluckt werden. Falls nötig,kann die Filmtablette mit Bruchkerbe in zwei gleiche Hälften geteilt werden, um eine genauere Dosiszu erhalten oder um die Gabe zu vereinfachen.

Es ist wichtig, dass Cuprior auf nüchternen Magen eingenommen wird, mindestens eine Stunde vorden Mahlzeiten oder zwei Stunden nach den Mahlzeiten und mit mindestens einer Stunde Abstand zuallen anderen Arzneimitteln, Nahrungsmitteln oder Milch (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bei der Umstellung eines Patienten von Trientin in einer anderen Darreichungsform ist Vorsichtgeboten, da Dosen, die als Trientin-Base angegeben werden, möglicherweise nicht äquivalent sind(siehe Abschnitt 4.2).

Trientin ist ein Chelatbildner, der erwiesenermaßen die Eisenkonzentration im Serum senkt. Bei

Auftreten einer Eisenmangelanämie sind gegebenenfalls Eisenpräparate erforderlich, die zu einemanderen Zeitpunkt gegeben werden müssen (siehe Abschnitt 4.5).

Es wird nicht empfohlen, Trientin mit Zink zu kombinieren. Es liegen nur begrenzte Daten zurgleichzeitigen Anwendung vor, daher können keine speziellen Dosierungsempfehlungen gegebenwerden.

Bei Patienten, die zuvor mit D-Penicillamin behandelt wurden, traten während der anschließenden

Behandlung mit Trientin lupusähnliche Reaktionen auf, es ist jedoch nicht möglich festzustellen, obdies in einem Kausalzusammenhang mit Trientin steht.

Patienten, die mit Cuprior behandelt werden, sollten regelmäßig medizinisch überwacht werden undim Hinblick auf eine angemessene Kontrolle der Symptome und der Kupferkonzentrationen untersuchtwerden, um die Dosis zu optimieren (siehe Abschnitt 4.2).

Mit der Erhaltungsbehandlung sollen die Konzentrationen des freien Kupfers im Serum innerhalbvertretbarer Grenzen gehalten werden. Der zuverlässigste Indikator zur Überwachung der Therapie istdie Bestimmung freien Kupfers im Serum, das aus der Differenz zwischen Gesamtkupfer und an

Caeruloplasmin gebundenem Kupfer errechnet wird (die normale Konzentration freien Kupfers im

Serum liegt normalerweise bei 100 bis 150 Mikrogramm/l).

Die Messung der Kupferausscheidung mit dem Urin kann während der Therapie vorgenommenwerden. Da die Chelat-Therapie zu einer Erhöhung der Kupferkonzentrationen im Urin führt,kann/wird der Kupferüberschuss im Körper mit dieser Methode möglicherweise nicht korrektdargestellt werden, sie dient jedoch als nützliches Maß für die Therapietreue.

Eine Verschlimmerung der klinischen Symptome, einschließlich einer Verschlechterung derneurologischen Parameter, kann zu Beginn der Chelat-Therapie aufgrund des Überschusses an freiem

Kupfer im Serum während der initialen Antwort auf die Behandlung auftreten. Eine sorgfältige

Überwachung ist erforderlich, um die Dosis zu optimieren oder die Behandlung falls nötiganzupassen.

Eine Überbehandlung ist mit dem Risiko eines Kupfermangels verbunden. Eine Überwachung im

Hinblick auf die Manifestation einer Überbehandlung sollte vorgenommen werden, besonders dann,wenn der Bedarf an Kupfer sich verändern kann, wie beispielsweise während der Schwangerschaft(siehe Abschnitt 4.6) und bei Kindern, bei denen eine angemessene Kontrolle der

Kupferkonzentrationen erforderlich ist, um ein gesundes Wachstum und eine gesunde geistige

Entwicklung zu gewährleisten.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die mit Trientin behandelt werden, sollten regelmäßigmedizinisch im Hinblick auf eine angemessene Kontrolle der Symptome und der

Kupferkonzentrationen überwacht werden. Eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion wird beidiesen Patienten ebenfalls empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Trientin senkt erwiesenermaßen die Eisenkonzentration im Serum, möglicherweise indem es die

Resorption von Eisen senkt, daher sind gegebenenfalls Eisenpräparate erforderlich. Da Eisen und

Trientin sich gegenseitig bei der Resorption beeinträchtigen können, sollten Eisenpräparate erst nachdem Ablauf von mindesten zwei Stunden nach der Gabe von Trientin eingenommen werden.

Da Trientin nach oraler Aufnahme nur schwach resorbiert wird und der hauptsächliche

Wirkmechanismus die systemische Exposition von Trientin erfordert (siehe Abschnitt 5.1), ist eswichtig, dass die Filmtabletten auf nüchternen Magen mindestens eine Stunde vor den Mahlzeitenoder 2 Stunden nach den Mahlzeiten und mit mindestens einer Stunde Abstand zu allen anderen

Arzneimitteln, Nahrungsmitteln oder Milch eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Dadurch wirddie Resorption von Trientin optimiert und die Wahrscheinlichkeit, dass sich das Arzneimittel im

Gastrointestinaltrakt an Metalle bindet, reduziert. Es wurden jedoch keine Studien zur Erfassung von

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln durchgeführt, daher ist das Ausmaß des Einflusses von

Nahrungsmitteln auf die systemische Exposition von Trientin unbekannt.

Obwohl es keine Hinweise darauf gibt, dass die Wirksamkeit von Trientin durch Kalzium- oder

Magnesium-haltige Antazida verändert wird, empfiehlt es sich, diese getrennt zu geben.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Trientin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, die wahrscheinlich auf einen

Trientin-induzierten Kupfermangel zurückzuführen ist (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Cuprior während der Schwangerschaft sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-

Risiko-Abwägung bei der einzelnen Patientin erfolgen. Faktoren, die berücksichtigt werden müssen,umfassen das Risiko, das mit der Krankheit selbst verbunden ist, das Risiko der alternativen

Behandlungsmethoden, die verfügbar sind, und die mögliche teratogene Wirkung von Trientin (siehe

Abschnitt 5.3).

Da Kupfer für ein gesundes Wachstum und eine gesunde geistige Entwicklung erforderlich ist, sindmöglicherweise Dosisanpassungen nötig, um sicherzustellen, dass beim Fötus kein Kupfermangelauftritt und eine sorgfältige Überwachung der Patientin ist unerlässlich (siehe Abschnitt 4.4).

Die Schwangerschaft muss sorgfältig überwacht werden, um mögliche Fehlbildungen des Fötus zuerkennen, und um die Konzentration des Kupfers im Serum der Mutter im Verlauf der

Schwangerschaft zu beurteilen. Die verwendete Trientin-Dosis sollte angepasst werden, um die

Konzentration des Kupfers im Serum innerhalb der normalen Grenzen zu halten.

Babys von Müttern, die mit Trientin behandelt werden, sollten gegebenenfalls auf ihre

Serumkupferkonzentrationen überwacht werden.

Es ist nicht bekannt, ob Trientin in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das neugeborene Kindbzw. den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffenwerden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Cuprior zu unterbrechen istbzw. auf die Behandlung mit Cuprior verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillensfür das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.

Es ist nicht bekannt, ob Trientin Auswirkungen auf die menschliche Fertilität hat.

Cuprior hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten unter Trientin beobachtete Nebenwirkung ist Übelkeit. Eine schwere

Eisenmangelanämie und eine schwere Kolitis können während der Behandlung auftreten.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Anwendung von Trientin zur Behandlung von

Morbus Wilson gemeldet.

Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich(≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Gelegentlich: Sideroblastische Anämie

Lymphsystems Nicht bekannt: Eisenmangelanämie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Übelkeit.

Nicht bekannt: Duodenitis, Kolitis (einschließlichschwere Kolitis).

Erkrankungen der Haut und des Gelegentlich: Ausschlag, Pruritus, Erythem.

Unterhautzellgewebes Nicht bekannt: Urtikaria

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen Berichte über eine gelegentliche Überdosierung von Trientin vor. In Fällen von bis zu 20 g

Trientin-Base wurden keine erkennbaren Nebenwirkungen gemeldet. Eine höhere Überdosierung von40 g Trientin führte zu selbstbegrenzendem Schwindelgefühl und Erbrechen. Es wurden keine anderenklinischen Folgeerscheinungen oder signifikanten Abweichungen biochemischer Werte gemeldet.

Es existiert kein Antidot für den Fall einer akuten Überdosierung mit Trientin.

Eine chronische Überbehandlung kann zu Kupfermangel und reversibler sideroachrestischer Anämieführen. Eine Überbehandlung und ein übermäßiges Entfernen von Kupfer können anhand der Werteder Kupferausscheidung mit dem Urin und des nicht an Caeruloplasmin gebundenen Kupfersüberwacht werden. Eine sorgfältige Überwachung ist erforderlich, um die Dosis zu optimieren oderdie Behandlung falls nötig anzupassen (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX12.

Trientin ist ein Kupferchelatbildner, dessen hauptsächlicher Wirkmechanismus die Eliminationresorbierten Kupfers aus dem Körper ist, indem ein stabiler Komplex gebildet wird, der dann mit dem

Urin ausgeschieden wird. Trientin kann auch Kupfer im Darmtrakt komplexieren und dadurch die

Kupferresorption hemmen.

Nach oraler Gabe wird Trientin langsam resorbiert und die Resorption ist bei Patienten mit Morbus

Wilson variabel. Das pharmakokinetische Profil von Cuprior wurde nach einer oralen Einzeldosis von450 mg, 600 mg und 750 mg Trientin in gesunden männlichen und weiblichen Probanden untersucht.

Die Plasmawerte von Trientin stiegen nach der Gabe schnell an und der mediane Spitzenwert wurdenach 1,25 bis 2 Stunden erreicht. Die Plasmakonzentration von Trientin nahm daraufhin mehrphasigab, zu Beginn schnell, gefolgt von einer langsameren Eliminationsphase. Die gesamtenpharmakokinetischen Profile waren zwischen Männern und Frauen ähnlich, jedoch lagen bei Männernhöhere Trientinkonzentrationen vor.

Über die Verteilung von Trientin in Organen und Geweben ist wenig bekannt.

Trientin wird in zwei Hauptmetabolite acetyliert, N(1)-Acetyltriethylenetetramin (MAT) und N(1),

N(10)-Diacetyltriethylenetetramin (DAT). MAT kann sich auch an der klinischen Gesamtaktivität von

Cuprior beteiligen, das Ausmaß, in dem MAT sich an der Gesamtwirkung von Cuprior auf die

Kupferkonzentrationen beteiligt, muss jedoch noch geprüft werden.

Trientin und seine Metaboliten werden schnell über den Urin ausgeschieden, niedrige

Trientinkonzentrationen konnten jedoch noch nach 20 Stunden im Plasma festgestellt werden. Nichtresorbiertes Trientin wird mit dem Stuhl ausgeschieden.

Die Plasmaexpositionen beim Menschen wiesen ein lineares Verhältnis zu oralen Dosen von Trientinauf.

Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach

Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für dieklinische Anwendung zu bewerten:

Bei Mäusen, die Trientin mit dem Trinkwasser erhielten, traten vermehrt Entzündungen des

Lungeninterstitiums und periportal fettige Infiltrationen der Leber auf. Eine hämatopoetische

Zellproliferation wurde in der Milz männlicher Tiere beobachtet. Das Gewicht der Nieren und das

Körpergewicht waren bei männlichen Tieren reduziert, ebenso die Häufigkeit zytoplasmatischer

Vakuolisierung in den Nieren. Der NOAEL-Wert wurde für männliche Tiere bei ungefähr 92mg/kg/Tag festgelegt und für weibliche bei 99 mg/kg/Tag. Bei Ratten, denen Trientin oral in Dosenvon bis zu 600 mg/kg/Tag über 26 Wochen verabreicht wurde, zeigte die Histopathologie einedosisabhängige Häufigkeit und Schwere fokaler chronischer interstitieller Pneumonitis, begleitet voneiner Fibrose der Alveolarwand. Die mikroskopischen Veränderungen in der Lunge wurden alsindikativ für eine anhaltende entzündliche Reaktion oder eine anhaltende toxische Wirkung auf die

Alveolarzellen angesehen. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass Trientin reizende Eigenschaftenhat, wurde davon ausgegangen, dass die beobachtete chronische interstitielle Pneumonitis von einerzytotoxischen Wirkung von Trientin nach Akkumulation in bronchiolären Epithelzellen undalveolären Pneumozyten verursacht wurde. Diese Befunde waren nicht reversibel. Der NOAEL-Wertfür weibliche Ratten wurde bei 50 mg/kg/Tag eingestuft, für männliche Ratten wurde kein NOAEL-

Wert festgelegt.

Bei Hunden, denen Trientin oral in Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag verabreicht wurde, traten in

Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe klinische Symptome des Nerven- und/oder Muskel-Skelett-

Systems auf (anormaler Gang, Ataxie, Schwäche der Gliedmaßen, Tremor), die der Kupfer-dezimierenden Aktivität von Trientin zugeschrieben wurden. Der NOAEL-Wert wurde bei 50mg/kg/Tag festgesetzt, woraus sich eine Sicherheitsspanne von ca. 4 für Männer und 17 für Frauen beihumantherapeutischer Exposition ergibt.

Insgesamt zeigte Trientin positive Effekte in In-vitro-Studien zur Genotoxizität, einschließlich Ames-

Test und Studien zur Genotoxizität in Säugerzellen. In-vivo zeigte Trientin jedoch ein negatives

Ergebnis im Mikrokerntest (Maus).

Wenn Nager im Verlauf der Trächtigkeit Trientin mit dem Futter erhielten, wurde im Hinblick auf die

Häufigkeit von Resorptionen und die Häufigkeit fehlgebildeter reifgeborener Feten einedosisabhängige Zunahme beobachtet. Diese Auswirkungen sind wahrscheinlich auf einen durch

Trientin verursachten Kupfer- und Zinkmangel zurückzuführen.

Lokale Verträglichkeit

In-silico-Daten prognostizieren, dass Trientin reizende und sensibilisierende Eigenschaften besitzt.

Positive Ergebnisse wurden im Hinblick auf das Potential zur Sensibilisierung in Meerschweinchen-

Maximierungstests berichtet.

Mannitol (Ph.Eur.) (E 421)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Glyceroldibehenat (Ph.Eur.)

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E 171)

Glycerolmonocaprylocaprat (Ph.Eur.) (Typ I)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Natriumdodecylsulfat

Nicht zutreffend.

36 Monate.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Blisterpackungen aus oPA/Alu/PVC/Aluminium, jede Blisterpackung enthält 8 Filmtabletten.

Packungsgröße: 72 oder 96 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Orphalan226 Boulevard Voltaire75011 Paris

Frankreich

EU/1/17/1199/001 72 Filmtabletten

EU/1/17/1199/002 96 Filmtabletten

Datum der Erteilung der Zulassung: 5. September 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. August 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.