CRESEMBA 200mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

CRESEMBA 200 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 200 mg Isavuconazol (als 372,6 mg Isavuconazoniumsulfat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Weißes bis gelbes Pulver

CRESEMBA wird angewendet zur Behandlung von Patienten ab einem Alter von 1 Jahr mit

* invasiver Aspergillose

* Mukormykose bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit Amphotericin B nicht angemessenist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1)

Offizielle Leitlinien über die angemessene Anwendung von Antimykotika sind zu berücksichtigen.

Bis zur Bestätigung der Erkrankung durch spezifische diagnostische Tests kann eine frühzeitigegezielte Therapie (präemptiv oder diagnostikgesteuert) eingeleitet werden. Sobald jedoch die

Ergebnisse der diagnostischen Untersuchungen vorliegen, sollte die antimykotische Therapieentsprechend angepasst werden.

Genaue Angaben zu Dosisempfehlungen enthält die folgende Tabelle:

Tabelle 1 Dosierungssempfehlungen

Aufsättigungsdosis Erhaltungsdosis (einmal täglich)2(alle 8 Stunden in den ersten48 Stunden)1

Erwachsene 200 mg Isavuconazol (eine 200 mg Isavuconazol (eine

Durchstechflasche)3 Durchstechflasche)3

Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 1 Jahr bis unter 18 Jahren

Körpergewicht 200 mg Isavuconazol (eine 200 mg Isavuconazol (eine≥ 37 kg Durchstechflasche)3 Durchstechflasche)3

Körpergewicht 5,4 mg/kg Isavuconazol 5,4 mg/kg Isavuconazol< 37 kg1 Insgesamt sechs Anwendungen.2 Erhaltungsdosis: beginnend 12 bis 24 Stunden nach der letzten Aufsättigungsdosis.3 Nach Rekonstitution und Verdünnung.

Pro einzelner Aufsättigungs- oder täglicher Erhaltungsdosis dürfen bei Kindern und Jugendlichenhöchstens 200 mg Isavuconazol angewendet werden.

Die Dauer der Behandlung sollte entsprechend dem klinischen Ansprechen bestimmt werden (siehe

Abschnitt 5.1).

Für langfristige Behandlungen über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten sollte eine sorgfältige

Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.3).

Umstellung auf Isavuconazol zum Einnehmen

CRESEMBA ist erhältlich als Hartkapseln mit je 100 mg und 40 mg Isavuconazol. Aufgrund derhohen oralen Bioverfügbarkeit (98 %; siehe Abschnitt 5.2) ist eine Umstellung zwischen intravenöserund oraler Darreichungsform möglich, wenn dies klinisch indiziert ist. Ausführliche

Dosierungsempfehlungen sind im Abschnitt 4.2 der Fachinformation von CRESEMBA 40 mg und100 mg Hartkapseln enthalten.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich; die klinischen Daten zu älteren Patientensind allerdings begrenzt.

Bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstörung einschließlich Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Für Kinder und Jugendliche mit Nierenfunktionsstörung kann keine Dosierungsempfehlung gegebenwerden, da keine relevanten Daten vorliegen.

Bei erwachsenen Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-

Klassifikation A und B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei erwachsenen Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) wurde

Isavuconazol nicht untersucht. Die Anwendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nichtempfohlen, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt (siehe Abschnitte4.4, pct. 4.8 und 5.2).

Für Kinder und Jugendliche mit Leberfunktionsstörung kann keine Dosierungsempfehlung gegebenwerden, da keine relevanten Daten vorliegen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Kindern und Jugendlichen unter 1 Jahr ist nichterwiesen.

Zur intravenösen Anwendung.

Um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu reduzieren, muss CRESEMBA vor der Anwendungrekonstituiert und anschließend weiter verdünnt werden, um eine Konzentration zu erhalten, die einem

Bereich von ca. 0,4 bis 0,8 mg/ml Isavuconazol entspricht. Die Infusionsdauer sollte mindestens1 Stunde betragen. Höhere Konzentrationen sollten vermieden werden, da diese zu lokalen Reizungenan der Infusionsstelle führen können. Die Infusion muss über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter mit

Mikroporenmembran aus Polyethersulfon (PES) mit einer Porengröße von 0,2 μm bis 1,2 μmangewendet werden. CRESEMBA darf ausschließlich als intravenöse Infusion angewendet werden.

Genaue Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung von CRESEMBA vor der Anwendung,siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Ketoconazol (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit hoch-dosiertem Ritonavir (> 200 mg alle 12 Stunden; siehe Abschnitt4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Rifampicin, Rifabutin,

Carbamazepin, lang wirkenden Barbituraten (z. B. Phenobarbital), Phenytoin und Johanniskraut, sowiemit mäßig starken CYP3A4/5-Induktoren wie z. B. Efavirenz, Nafcillin und Etravirin (siehe Abschnitt4.5).

Patienten mit familiärem Short-QT-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Überempfindlichkeit gegen Isavuconazol können Nebenwirkungen wie anaphylaktische Reaktion,

Hypotonie, respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Arzneimittelexanthem, Pruritus und Ausschlagauftreten (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle einer anaphylaktischen Reaktion sollte Isavuconazolunverzüglich abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Isavuconazol darf bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen andere Azol-Antimykotika nurmit Vorsicht angewendet werden.

Über Infusionsreaktionen wie z. B. Hypotonie, Dyspnoe, Schwindel, Parästhesien, Übelkeit und

Kopfschmerzen während der intravenösen Anwendung von Isavuconazol wurde berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Wenn derartige Reaktionen auftreten, muss die Infusion abgebrochen werden.

Es wurde über schwere Hautreaktionen, wie z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, während der

Behandlung mit Azol-Antimykotika berichtet. Wenn bei einem Patienten schwere Hautreaktionenauftreten, muss CRESEMBA abgesetzt werden.

Verkürzung des QT-Intervalls

Isavuconazol ist bei Patienten mit familiärem Short-QT-Syndrom kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei einer QT-Studie an gesunden menschlichen Probanden führte Isavuconazol zu einerkonzentrationsabhängigen Verkürzung des QTc-Intervalls. Bei Anwendung des 200-mg-

Dosierungsschemas betrug die Differenz der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (Least Squares Mean;

LSM) zu Placebo 13,1 ms 2 Stunden nach Gabe der Dosis [90-%-KI: 17,1; 9,1 ms]. Eine Steigerungder Dosis auf 600 mg führte zu einer LSM-Differenz zu Placebo von 24,6 ms 2 Stunden nach Gabe der

Dosis [90-%-KI: 28,7; 20,4 ms].

Es ist Vorsicht geboten, wenn Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das

QT-Intervall verkürzen (wie z. B. Rufinamid), Isavuconazol verschrieben werden soll.

Erhöhte Lebertransaminasen und Hepatitis

In klinischen Studien wurde über erhöhte Lebertransaminasen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Erhöhungen der Lebertransaminasen haben nur in seltenen Fällen ein Absetzen von Isavuconazolerforderlich gemacht. Je nach klinischer Indikation ist eine Überwachung der Leberenzyme in

Erwägung zu ziehen. Im Zusammenhang mit Azol-Antimykotika einschließlich Isavuconazol wurdeüber Hepatitis berichtet.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) wurde Isavuconazolnicht untersucht. Die Anwendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofernnicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt. Diese Patienten sollten hinsichtlicheiner möglichen Arzneimitteltoxizität sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2).

CYP3A4/5-Inhibitoren

Ketoconazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Anwendung des starken CYP3A4-Inhibitors

Lopinavir/Ritonavir wurde ein Anstieg der Isavuconazol-Exposition auf das Doppelte beobachtet. Fürandere starke CYP3A4/5-Inhibitoren ist eine weniger starke Wirkung zu erwarten. Zwar ist beigleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4/5-Inhibitoren keine Dosisanpassung von Isavuconazolnotwendig, jedoch ist Vorsicht geboten, da verstärkt Nebenwirkungen auftreten können (siehe

Abschnitt 4.5).

CYP3A4/5-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung mit schwachen CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Aprepitant, Prednisonund Pioglitazon, kann zu einem leichten bis mäßigen Absinken der Isavuconazol-Konzentrationen im

Plasma führen; eine gleichzeitige Anwendung mit schwachen CYP3A4/5-Induktoren sollte vermiedenwerden, sofern der potenzielle Nutzen nicht gegenüber den Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

CYP3A4/5-Substrate einschließlich Immunsuppressiva

Isavuconazol kann als mittelstarker Inhibitor von CYP3A4/5 betrachtet werden und die systemische

Exposition gegenüber Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, kann bei gleichzeitiger

Anwendung mit Isavuconazol erhöht sein. Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol mit

CYP3A4-Substraten, wie z. B. den Immunsuppressiva Tacrolimus, Sirolimus oder Ciclosporin, kanndie systemische Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln erhöhen. Eine angemessene

Arzneimittelspiegelkontrolle und Dosisanpassung ist unter Umständen bei gleichzeitiger Anwendungnotwendig (siehe Abschnitt 4.5).

CYP2B6-Substrate

Isavuconazol ist ein CYP2B6-Induktor. Die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, diedurch CYP2B6 metabolisiert werden, kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Isavuconazol verringertsein. Daher ist Vorsicht geboten, wenn CYP2B6-Substrate, insbesondere Arzneimittel mit geringertherapeutischer Breite wie z. B. Cyclophosphamid, gleichzeitig mit Isavuconazol angewendet werden.

Die Anwendung des CYP2B6-Substrats Efavirenz zusammen mit Isavuconazol ist kontraindiziert, da

Efavirenz ein mittelstarker Induktor von CYP3A4/5 ist (siehe Abschnitt 4.3).

Isavuconazol kann die Exposition gegenüber Arzneimitteln, bei denen es sich um P-gp-Substratehandelt, erhöhen. Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln, bei denen es sich um P-gp-Substratehandelt, insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite wie z. B. Digoxin,

Colchicin und Dabigatranetexilat ist unter Umständen erforderlich, wenn diese gleichzeitig mit

Isavuconazol angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Beschränkung der klinischen Daten

Die klinischen Daten über die Anwendung von Isavuconazol zur Behandlung der Mukormykose sindbeschränkt auf eine prospektive, nicht kontrollierte klinische Studie mit 37 erwachsenen Patienten mitnachgewiesener oder wahrscheinlicher Mukormykose, die Isavuconazol entweder als primäre

Behandlung erhalten haben oder weil andere Behandlungen gegen Pilzinfektionen (vorwiegend

Amphotericin B) nicht angemessen waren.

Für einzelne Mucorales-Arten gibt es nur sehr wenige (d. h. häufig auf nur einen oder zwei Patienten)beschränkte klinische Wirksamkeitsdaten (siehe Abschnitt 5.1). Daten zur Empfindlichkeit sind nurfür eine kleine Untergruppe der Fälle verfügbar. Diese Daten zeigen, dass die Isavuconazol-

Konzentrationen, die in vitro für eine Hemmung erforderlich sind, zwischen den einzelnen Genera/

Spezies der Ordnung Mucorales sehr stark schwanken und generell höher liegen als die

Hemmkonzentrationen für Aspergillus-Arten. Zu beachten ist, dass keine Dosisfindungsstudien zur

Mukormykose durchgeführt wurden und die Patienten die zur Behandlung der invasiven Aspergilloseangewendeten Isavuconazol-Dosierungen erhielten.

Arzneimittel, die die Pharmakokinetik von Isavuconazol möglicherweise beeinflussen

Isavuconazol ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5 (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige

Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von CYP3A4 und/ oder CYP3A5 sind, kann zu einer

Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Isavuconazol führen. Die gleichzeitige Anwendung von

Arzneimitteln, die Induktoren von CYP3A4 und/ oder CYP3A5 sind, kann zu einer Verringerung der

Plasmakonzentrationen von Isavuconazol führen.

Arzneimittel, die CYP3A4/5 hemmen

Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol mit dem starken CYP3A4/5-Inhibitor Ketoconazol istkontraindiziert, da dieses Arzneimittel die Plasmakonzentrationen von Isavuconazol signifikanterhöhen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Bei Anwendung des starken CYP3A4-Inhibitors Lopinavir/ Ritonavir wurde ein Anstieg der

Isavuconazol-Exposition auf das Doppelte beobachtet. Bei anderen starken CYP3A4-Inhibitoren wie

Clarithromycin, Indinavir und Saquinavir ist je nach Inhibitionspotenz eine weniger starke Wirkung zuerwarten. Zwar ist bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4/5-Inhibitoren keine

Dosisanpassung von Isavuconazol notwendig, jedoch ist Vorsicht geboten, da verstärkt

Nebenwirkungen auftreten können (siehe Abschnitt 4.4).

Bei mittelstarken bis schwachen CYP3A4/5-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung notwendig.

Arzneimittel, die CYP3A4/5 induzieren

Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol mit starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B.

Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirkenden Barbituraten (z. B. Phenobarbital), Phenytoinund Johanniskraut sowie mit mäßigen CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Efavirenz, Nafcillin und

Etravirin, ist kontraindiziert, da diese Arzneimittel die Plasmakonzentrationen von Isavuconazolsignifikant verringern können (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung mit schwachen CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Aprepitant, Prednisonund Pioglitazon, kann zu einem leichten bis mäßigen Absinken der Isavuconazol-Konzentrationen im

Plasma führen; eine gleichzeitige Anwendung mit schwachen CYP3A4/5-Induktoren sollte vermiedenwerden, sofern der potenzielle Nutzen nicht gegenüber den Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung mit hoch dosiertem Ritonavir (> 200 mg zweimal täglich) istkontraindiziert, da Ritonavir in hohen Dosierungen CYP3A4/5 induzieren und die

Plasmakonzentrationen von Isavuconazol verringern kann (siehe Abschnitt 4.3).

Mögliche Beeinflussung der Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln durch Isavuconazol

Durch CYP3A4/5 metabolisierte Arzneimittel

Isavuconazol ist ein mittelstarker CYP3A4/5-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von

Isavuconazol zusammen mit Arzneimitteln, bei denen es sich um Substrate von CYP3A4/5 handelt,kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen.

Über CYP2B6 metabolisierte Arzneimittel

Isavuconazol ist ein schwacher CYP2B6-Induktor. Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazolkann zu niedrigeren Konzentrationen von CYP2B6-Substraten im Plasma führen.

Arzneimittel, die über P-gp im Darm transportiert werden

Isavuconazol ist ein schwacher Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp). Eine gleichzeitige Anwendungmit Isavuconazol kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von P-gp-Substraten führen.

Arzneimittel, die über BCRP transportiert werden

Isavuconazol ist in vitro ein Inhibitor von BCRP und die Plasmakonzentrationen von BCRP-

Substraten können daher erhöht sein. Bei gleichzeitiger Gabe von Isavuconazol mit BCRP-Substratenist Vorsicht geboten.

Renal über Transportproteine ausgeschiedene Arzneimittel

Isavuconazol ist ein schwacher Inhibitor des organischen Kationentransporters OCT2. Diegleichzeitige Anwendung von Isavuconazol zusammen mit Arzneimitteln, bei denen es sich um

Substrate von OCT2 handelt, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen.

Substrate von Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (UGT)

Isavuconazol ist ein schwacher UGT-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazolzusammen mit Arzneimitteln, bei denen es sich um Substrate von UGT handelt, kann zu leichterhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen.

Wechselwirkungen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind, nachtherapeutischen Klassen geordnet, in Tabelle 2 aufgelistet (Erhöhungen sind mit '↑“, Verringerungenmit '↓“ gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Studienbei Erwachsenen mit der empfohlenen Isavuconazol-Dosierung durchgeführt.

Tabelle 2 Wechselwirkungen

Gleichzeitig angewendete Auswirkungen auf die Empfehlung bezüglich der

Arzneimittel, nach Arzneimittelkonzentrationen/ gleichzeitigen Anwendungtherapeutischem Bereich Veränderung (%) desgeordnet geometrischen Mittels von

AUC, Cmax(Wirkungsweise)

Antikonvulsiva

Carbamazepin, Phenobarbital Die Isavuconazol-Konzentrationen Die gleichzeitige Anwendung vonund Phenytoin können abfallen (CYP3A- Isavuconazol mit Carbamazepin,(starke CYP3A4/5-Induktoren) Induktion durch Carbamazepin, Phenytoin und lang wirkenden

Phenytoin und lang wirkende Barbituraten wie z. B. Phenobarbital

Barbiturate wie z. B. ist kontraindiziert.

Phenobarbital).

Antibiotika

Rifampicin Isavuconazol: Die gleichzeitige Anwendung(starker CYP3A4/5-Induktor) AUCtau: ↓ 90 % von Isavuconazol und

C : ↓ 75 % Rifampicin ist kontraindiziert.max(CYP3A4/5-Induktion)

Rifabutin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung(starker CYP3A4/5-Induktor) Mögliche signifikante von Isavuconazol und Rifabutin

Verringerung der Isavuconazol- ist kontraindiziert.

Konzentrationen.

(CYP3A4/5-Induktion)

Nafcillin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung(mittelstarker CYP3A4/5- Mögliche signifikante von Isavuconazol und Nafcillin

Induktor) Verringerung der Isavuconazol- ist kontraindiziert.

Konzentrationen.

(CYP3A4/5-Induktion)

Clarithromycin Nicht untersucht. Keine Anpassung der(starker CYP3A4/5-Inhibitor) Mögliche Erhöhung der Isavuconazol-Dosis erforderlich;

Isavuconazol-Konzentrationen. Vorsicht ist geboten, da verstärkt

Nebenwirkungen auftreten(CYP3A4/5-Inhibition) können.

Antimykotika

Ketoconazol Isavuconazol: Die gleichzeitige Anwendung(starker CYP3A4/5-Inhibitor) AUCtau: ↑ 422 % von Isavuconazol und

C : ↑ 9 % Ketoconazol ist kontraindiziert.max(CYP3A4/5-Inhibition)

Pflanzliche Arzneimittel

Johanniskraut Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung(starker CYP3A4/5-Induktor) Mögliche signifikante von Isavuconazol und

Verringerung der Isavuconazol- Johanniskraut ist kontraindiziert.

Konzentrationen.

(CYP3A4-Induktion)

Gleichzeitig angewendete Auswirkungen auf die Empfehlung bezüglich der

Arzneimittel, nach Arzneimittelkonzentrationen/ gleichzeitigen Anwendungtherapeutischem Bereich Veränderung (%) desgeordnet geometrischen Mittels von

AUC, Cmax(Wirkungsweise)

Ciclosporin, Sirolimus, Ciclosporin: Keine Anpassung der

Tacrolimus AUCinf: ↑ 29 % Isavuconazol-Dosis notwendig.(CYP3A4/5-Substrate) C : ↑ 6 % Ciclosporin, Sirolimus,max

Tacrolimus: Überwachung der

Sirolimus: Plasmaspiegel und, falls

AUC : ↑ 84 % erforderlich, Dosisanpassung.inf

Cmax: ↑ 65 %

AUCinf: ↑ 125 %

Cmax: ↑ 42 %(CYP3A4-Inhibition)

Mycophenolat-Mofetil (MMF) Mycophenolsäure (MPA, aktiver Keine Anpassung der(UGT-Substrat) Metabolit): Isavuconazol-Dosis notwendig.

AUCinf: ↑ 35 % MMF: Überwachung hinsichtlich

Cmax: ↓ 11 % MPA-bedingter Toxizitäten wirdempfohlen.(UGT-Inhibition)

Prednison Prednisolon (aktiver Metabolit): Die gleichzeitige Anwendung(CYP3A4-Substrat) AUCinf: ↑ 8 % sollte vermieden werden, sofern

Cmax: ↓ 4 % nicht der potenzielle Nutzengegenüber den Risiken(CYP3A4-Inhibition) überwiegt.

Mögliche Verringerung der

Isavuconazol-Konzentrationen.

(CYP3A4/5-Induktion)

Opioide

Kurz wirksame Opiate Nicht untersucht. Keine Anpassung der(Alfentanyl, Fentanyl) Mögliche Erhöhung der Isavuconazol-Dosis notwendig.(CYP3A4/5-Substrat) Konzentrationen kurz wirksamer Kurz wirksame Opiate

Opiate. (Alfentanyl, Fentanyl):sorgfältige Überwachung auf(CYP3A4/5-Inhibition) Ereignisse im Zusammenhangmit Arzneimitteltoxizität sowie,falls erforderlich,

Dosisreduzierung.

Gleichzeitig angewendete Auswirkungen auf die Empfehlung bezüglich der

Arzneimittel, nach Arzneimittelkonzentrationen/ gleichzeitigen Anwendungtherapeutischem Bereich Veränderung (%) desgeordnet geometrischen Mittels von

AUC, Cmax(Wirkungsweise)

Methadon S-Methadon (inaktives Opiat- Keine Anpassung der(CYP3A4/5-, -2B6- und -2C9- Isomer): Isavuconazol-Dosis notwendig.

Substrat) AUCinf: ↓ 35 % Methadon: keine Dosisanpassung

Cmax: ↑ 1 % erforderlich.40%ige Reduktion der terminalen

Halbwertszeit.

R-Methadon (aktives Opiat-

Isomer):

AUCinf: ↓ 10 %

Cmax: ↑ 4 %(CYP2B6-Induktion)

Anti-Krebs-Medikamente

Vincaalkaloide (Vincristin, Nicht untersucht. Keine Anpassung der

Vinblastin) Mögliche Erhöhung der Isavuconazol-Dosis notwendig.(P-gp-Substrate) Vincaalkaloid-Konzentrationen. Vincaalkaloide: sorgfältige

Überwachung auf Ereignisse im(P-gp-Inhibition) Zusammenhang mit

Arzneimitteltoxizität sowie, fallserforderlich, Dosisreduzierung.

Cyclophosphamid Nicht untersucht. Keine Anpassung der(CYP2B6-, CYP3A4-Substrat) Mögliche Erhöhung bzw. Isavuconazol-Dosis notwendig.

Verringerung aktiver Metaboliten Cyclophosphamid: sorgfältigevon Cyclophosphamid. Überwachung auf mangelnde

Wirksamkeit oder erhöhte(CYP2B6-Induktion, CYP3A4- Toxizität sowie, falls

Inhibition) erforderlich, Dosisanpassung.

Methotrexat Methotrexat: Keine Anpassung der(BCRP-, OAT1-, OAT3- AUCinf: ↓ 3 % Isavuconazol-Dosis notwendig.

Substrat) Cmax: ↓ 11 % Methotrexat: keine

Dosisanpassung erforderlich.7-Hydroxy-Metabolit:

AUCinf: ↑ 29 %

Cmax: ↑ 15 %(Mechanismus nicht bekannt)

Weitere Anti-Krebs- Nicht untersucht. Keine Anpassung der

Medikamente (Daunorubicin, Mögliche Erhöhung der Isavuconazol-Dosis notwendig.

Doxorubicin, Imatinib, Konzentrationen von Daunorubicin, Doxorubicin,

Irinotecan, Lapatinib, Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib,

Mitoxantron, Topotecan) Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron oder Topotecan:(BCRP-Substrate) Mitoxantron und Topotecan. sorgfältige Überwachunghinsichtlich(BCRP-Inhibition) Arzneimitteltoxizitäten sowie,falls erforderlich,

Dosisreduzierung.

Gleichzeitig angewendete Auswirkungen auf die Empfehlung bezüglich der

Arzneimittel, nach Arzneimittelkonzentrationen/ gleichzeitigen Anwendungtherapeutischem Bereich Veränderung (%) desgeordnet geometrischen Mittels von

AUC, Cmax(Wirkungsweise)

Antiemetika

Aprepitant Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung(schwacher CYP3A4/5- Mögliche Verringerung der sollte vermieden werden, sofern

Induktor) Isavuconazol-Konzentrationen. nicht der potenzielle Nutzengegenüber den Risiken(CYP3A4/5-Induktion) überwiegt.

Antidiabetika

Metformin Metformin: Keine Anpassung der(OCT1-, OCT2- und MATE1- AUCinf: ↑ 52 % Isavuconazol-Dosis notwendig.

Substrat) C : ↑ 23 % Metformin: eine Reduzierung dermax

Dosis kann erforderlich sein.

(OCT2-Inhibition)

Repaglinid Repaglinid: Keine Anpassung der(CYP2C8- und OATP1B1- AUCinf: ↓ 8 % Isavuconazol-Dosis notwendig.

Substrat) Cmax: ↓ 14 % Repaglinid: keine

Dosisanpassung erforderlich.

Pioglitazon Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung(schwacher CYP3A4/5- Mögliche Verringerung der sollte vermieden werden, sofern

Induktor) Isavuconazol-Konzentrationen. nicht der potenzielle Nutzengegenüber den Risiken(CYP3A4/5-Induktion) überwiegt.

Antikoagulanzien

Dabigatranetexilat Nicht untersucht. Keine Anpassung der(P-gp-Substrat) Mögliche Erhöhung der Isavuconazol-Dosis notwendig.

Dabigatranetexilat- Dabigatranetexilat hat eine

Konzentrationen. geringe therapeutische Breite,weshalb seine Konzentrationen(P-gp-Inhibition) überwacht und, falls notwendig,die Dosis reduziert werden sollte.

Warfarin S-Warfarin: Keine Anpassung der(CYP2C9-Substrat) AUCinf: ↑ 11 % Isavuconazol-Dosis notwendig.

Cmax: ↓ 12 % Warfarin: keine Dosisanpassung

R-Warfarin: erforderlich.

AUCinf: ↑ 20 %

Cmax: ↓ 7 %

Antiretrovirale Wirkstoffe

Lopinavir 400 mg/Ritonavir Lopinavir: Keine Anpassung der100 mg AUCtau: ↓ 27 % Isavuconazol-Dosis erforderlich;(starke Inhibitoren und C : ↓ 23 % Vorsicht ist geboten, da verstärktmax

Substrate von CYP3A4/5) C , ss: ↓ 16 %a) Nebenwirkungen auftretenmin

Ritonavir: können.

AUCtau: ↓ 31 %

Cmax: ↓ 33 % Lopinavir/Ritonavir: keine

Dosisanpassung von alle(Mechanismus nicht bekannt) 12 Stunden angewendetem

Lopinavir 400 mg/ Ritonavir

Isavuconazol: 100 mg erforderlich, jedochsorgfältige Überwachung

AUCtau: ↑ 96 %

Cmax: ↑ 74 %

Gleichzeitig angewendete Auswirkungen auf die Empfehlung bezüglich der

Arzneimittel, nach Arzneimittelkonzentrationen/ gleichzeitigen Anwendungtherapeutischem Bereich Veränderung (%) desgeordnet geometrischen Mittels von

AUC, Cmax(Wirkungsweise)hinsichtlich mangelnder(CYP3A4/5-Inhibition) antiviraler Wirksamkeit.

Ritonavir (in Dosierungen Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung> 200 mg alle 12 Stunden) Hohe Dosierungen von Ritonavir von Isavuconazol mit hohen(starker CYP3A4/5-Induktor) können zu einer signifikanten Dosierungen von Ritonavir

Verringerung der Isavuconazol- (> 200 mg alle 12 Stunden) ist

Konzentrationen führen. kontraindiziert.

(CYP3A4/5-Induktion)

Efavirenz Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung(mittelstarker CYP3A4/5- Mögliche Verringerung der von Isavuconazol und Efavirenz

Induktor und CYP2B6- Efavirenz-Konzentrationen. ist kontraindiziert.

Substrat)(CYP2B6-Induktion)

Mögliche signifikante

Verringerung der Isavuconazol-

Konzentrationen.

(CYP3A4/5-Induktion)

Etravirin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung(mäßiger CYP3A4/5-Induktor) Mögliche signifikante von Isavuconazol und Etravirin

Verringerung der Isavuconazol- ist kontraindiziert.

Konzentrationen.

(CYP3A4/5-Induktion)

Indinavir Indinavir:b) Keine Anpassung der(starker Inhibitor und Substrat AUCinf: ↓ 36 % Isavuconazol-Dosis erforderlich;von CYP3A4/5) Cmax: ↓ 52 % Vorsicht ist geboten, da verstärkt

Nebenwirkungen auftreten(Mechanismus nicht bekannt) können.

Indinavir: sorgfältige

Mögliche Erhöhung der Überwachung hinsichtlich

Isavuconazol-Konzentrationen. mangelnder antiviraler

Wirksamkeit sowie, falls(CYP3A4/5-Inhibition) erforderlich, Steigerung der

Dosis.

Saquinavir Nicht untersucht. Keine Anpassung der(starker CYP3A4-Inhibitor) Mögliche Verringerung (wie bei Isavuconazol-Dosis erforderlich;

Lopinavir/ Ritonavir beobachtet) Vorsicht ist geboten, da verstärktoder Erhöhung der Saquinavir- Nebenwirkungen auftreten

Konzentrationen. können.

Saquinavir: sorgfältige(CYP3A4-Inhibition) Überwachung hinsichtlich

Arzneimitteltoxizität und/ oder

Mögliche Erhöhung der mangelnder antiviraler

Isavuconazol-Konzentrationen. Wirksamkeit sowie, fallserforderlich, Anpassung der(CYP3A4/5-Inhibition) Dosis.

Gleichzeitig angewendete Auswirkungen auf die Empfehlung bezüglich der

Arzneimittel, nach Arzneimittelkonzentrationen/ gleichzeitigen Anwendungtherapeutischem Bereich Veränderung (%) desgeordnet geometrischen Mittels von

AUC, Cmax(Wirkungsweise)

Andere Proteaseinhibitoren Nicht untersucht. Keine Anpassung der(z. B. Fosamprenavir) Mögliche Verringerung (wie bei Isavuconazol-Dosis notwendig.(starke oder mäßige Lopinavir/ Ritonavir) oder Proteaseinhibitoren: sorgfältige

Inhibitoren und Substrate von Erhöhung der Proteaseinhibitor- Überwachung hinsichtlich

CYP3A4/5) Konzentrationen. Arzneimitteltoxizität und/ odermangelnder antiviraler(CYP3A4-Inhibition) Wirksamkeit sowie, fallserforderlich, Anpassung der

Mögliche Erhöhung der Dosis.

Isavuconazol-Konzentrationen.

(CYP3A4/5-Inhibition)

Sonstige NNRTI (z. B. Nicht untersucht. Keine Anpassung der

Nevirapin) Mögliche Verringerung (CYP2B6- Isavuconazol-Dosis notwendig.(Induktoren und Substrate von Induktion durch Isavuconazol) oder NNRTI: sorgfältige

CYP3A4/5 und 2B6) Erhöhung der NNRTI- Überwachung hinsichtlich

Konzentrationen. Arzneimitteltoxizität und/ odermangelnder antiviraler(CYP3A4/5-Inhibition) Wirksamkeit sowie, fallserforderlich, Anpassung der

Dosis.

Esomeprazol Isavuconazol: Keine Anpassung der(CYP2C19-Substrat und AUCtau: ↑ 8 % Isavuconazol-Dosis notwendig.

Magen-pH ) Cmax: ↑ 5 % Esomeprazol: keine

Dosisanpassung erforderlich.

Omeprazol Omeprazol: Keine Anpassung der(CYP2C19-Substrat und AUCinf: ↓ 11 % Isavuconazol-Dosis notwendig.

Magen-pH ) Cmax: ↓ 23 % Omeprazol: keine

Dosisanpassung erforderlich.

Lipidsenkende Arzneimittel

Atorvastatin und andere Atorvastatin: Keine Anpassung der

Statine (CYP3A4-Substrate, AUCinf: ↑ 37 % Isavuconazol-Dosis notwendig.wie z. B. Simvastatin, Cmax: ↑ 3 % Basierend auf den Ergebnissen

Lovastatin und Rosuvastatin) Es wurden keine weiteren Statine zu Atorvastatin ist für Statine(CYP3A4/5- und/oder BCRP- untersucht. keine Dosisanpassung

Substrate) Mögliche Erhöhung der Statin- erforderlich. Eine Überwachung

Konzentrationen. hinsichtlich für Statine typischer

Nebenwirkungen wird(CYP3A4/5- oder BRCP- empfohlen.

Inhibition)

Antiarrhythmika

Digoxin Digoxin: Keine Anpassung der(P-gp-Substrat) AUCinf: ↑ 25 % Isavuconazol-Dosis notwendig.

C : ↑ 33 % Digoxin: Die Digoxin-max

Konzentrationen im Serum(P-gp-Inhibition) sollten überwacht und als

Grundlage für eine Titration der

Digoxindosis verwendet werden.

Gleichzeitig angewendete Auswirkungen auf die Empfehlung bezüglich der

Arzneimittel, nach Arzneimittelkonzentrationen/ gleichzeitigen Anwendungtherapeutischem Bereich Veränderung (%) desgeordnet geometrischen Mittels von

AUC, Cmax(Wirkungsweise)

Ethinylestradiol und Ethinylestradiol Keine Anpassung der

Norethindron AUCinf: ↑ 8 % Isavuconazol-Dosis notwendig.(CYP3A4/5-Substrate) C : ↑ 14 % Ethinylestradiol undmax

Norethindron Norethindron: keine

AUC : ↑ 16 % Dosisanpassung erforderlich.inf

Cmax: ↑ 6 %

Antitussiva

Dextromethorphan Dextromethorphan: Keine Anpassung der(CYP2D6-Substrat) AUCinf: ↑ 18 % Isavuconazol-Dosis notwendig.

Cmax: ↑ 17 % Dextrometorphan: keine

Dextrorphan (aktiver Metabolit): Dosisanpassung erforderlich.

AUCinf: ↑ 4 %

Cmax: ↓ 2 %

Benzodiazepine

Midazolam Orales Midazolam: Keine Anpassung der(CYP3A4/5-Substrat) AUCinf: ↑ 103 % Isavuconazol-Dosis notwendig.

Cmax: ↑ 72 % Midazolam: sorgfältige

Überwachung der klinischen(CYP3A4-Inhibition) Anzeichen und Symptomeempfohlen sowie, fallserforderlich, Reduzierung der

Dosis.

Gichtmittel

Colchicin Nicht untersucht. Keine Anpassung der(P-gp-Substrat) Mögliche Erhöhung der Colchicin- Isavuconazol-Dosis notwendig.

Konzentrationen. Colchicin hat eine geringetherapeutische Breite, weshalb(P-gp-Inhibition) seine Konzentrationen überwachtund, falls notwendig, die Dosisreduziert werden sollte.

Natürliche Produkte

Coffein Coffein: Keine Anpassung der(CYP1A2-Substrat) AUCinf: ↑ 4 % Isavuconazol-Dosis notwendig.

Cmax: ↓ 1 % Coffein: keine Dosisanpassungerforderlich.

Raucherentwöhnungsmittel

Bupropion Bupropion: Keine Anpassung der(CYP2B6-Substrat) AUCinf: ↓ 42 % Isavuconazol-Dosis notwendig.

Cmax: ↓ 31 % Bupropion: Erhöhung der Dosis,falls notwendig.

(CYP2B6-Induktion)

NNRTI = nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, P-gp = P-Glykoproteina) Verringerung der mittleren Talspiegelwerte in %b) Indinavir wurde nur nach Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Isavuconazol untersucht.

AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach Extrapolation gegen unendlich;

AUCtau = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve während des 24-Stunden-Dosisintervallsim Fließgleichgewicht; Cmax = maximale Plasmakonzentration; Cmin,ss = Talspiegel im

Fließgleichgewicht.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von CRESEMBA bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

CRESEMBA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es liegt eineschwere oder möglicherweise lebensbedrohlichen Pilzinfektion vor. In diesem Fall kann Isavuconazolangewendet werden, wenn der erwartete Nutzen gegenüber den möglichen Risiken für den Fetusüberwiegt.

CRESEMBA wird für Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütungsmethodenanwenden, nicht empfohlen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass

Isavuconazol/ Metabolite in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Behandlung mit CRESEMBA unterbrochen werden.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Isavuconazol auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien haben keine Beeinträchtigung der Fertilität bei männlichen oderweiblichen Ratten gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Isavuconazol verfügt über ein mäßiges Potenzial zur Beeinflussung der Verkehrstüchtigkeit und der

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten es vermeiden, am Straßenverkehrteilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, wenn folgende Symptome auftreten: Verwirrungszustände,

Somnolenz, Synkope und/oder Schwindel.

Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen bei Erwachsenen waren erhöhte Werte in

Tests der Leberchemie (7,9 %), Übelkeit (7,4 %), Erbrechen (5,5 %), Dyspnoe (3,2 %),

Abdominalschmerzen (2,7 %), Diarrhoe (2,7 %), Reaktionen an der Injektionsstelle (2,2 %),

Kopfschmerzen (2,0 %), Hypokaliämie (1,7 %) und Ausschlag (1,7 %).

Jene Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen am häufigsten zum permanenten Absetzen der

Isavuconazol-Behandlung führten, waren Verwirrungszustand (0,7 %), akutes Nierenversagen (0,7 %),erhöhte Bilirubinwerte im Blut (0,5 %), Konvulsion (0,5 %), Dyspnoe (0,5 %), Epilepsie (0,5 %),respiratorische Insuffizienz (0,5 %) und Erbrechen (0,5 %).

In Tabelle 3 sind die im Zusammenhang mit der Anwendung von Isavuconazol zur Behandlung voninvasiven Pilzinfektionen bei Erwachsenen auftretenden Nebenwirkungen nach Systemorganklasseund Häufigkeit aufgelistet.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradaufgeführt.

Tabelle 3 Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklasse und

Häufigkeit

Systemorganklasse Nebenwirkungen

Gelegentlich Neutropenie, Thrombozytopenie^, Panzytopenie, Leukopenie^, Anämie^

Gelegentlich Überempfindlichkeit^

Nicht bekannt Anaphylaktische Reaktion*

Häufig Hypokaliämie, verminderter Appetit

Gelegentlich Hypomagnesiämie, Hypoglykämie, Hypoalbuminämie, Mangelernährung^

Häufig Delirium^#

Gelegentlich Depression, Insomnie^

Häufig Kopfschmerzen, Somnolenz

Gelegentlich Konvulsion^, Synkope, Schwindel, Parästhesien^

Enzephalopathie, Präsynkope, periphere Neuropathie, Geschmacksstörung

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich Vertigo

Gelegentlich Vorhofflimmern, Tachykardie, Bradykardie^, Palpitationen,

Vorhofflattern, Verkürzung des QT-Intervalls im EKG, supraventrikuläre

Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Extrasystolen

Häufig Thrombophlebitis^

Gelegentlich Kreislaufkollaps, Hypotonie

Häufig Dyspnoe^, akute respiratorische Insuffizienz^

Gelegentlich Bronchospasmus, Tachypnoe, Hämoptyse, Epistaxis

Häufig Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit, Abdominalschmerzen^

Gelegentlich Dyspepsie, Obstipation, aufgetriebener Leib

Häufig Erhöhte Leberwerte^#

Gelegentlich Hepatomegalie, Hepatitis

Häufig Ausschlag^, Pruritus

Gelegentlich Petechien, Alopezie, Medikamentenausschlag, Dermatitis^

Systemorganklasse Nebenwirkungen

Gelegentlich Rückenschmerzen

Systemorgankl

Nebenwirkungenasse

Häufig Niereninsuffizienz

Häufig Thorakale Schmerzen^, Müdigkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle^

Gelegentlich Peripheres Ödem^, Unwohlsein, Asthenie^ Gibt an, dass geeignete bevorzugte Begriffe zu einem medizinischen Konzept gruppiert wurden.

* UAW ermittelt nach der Markteinführung.# Siehe nachfolgenden Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.

Der Begriff 'Delirium“ beinhaltet auch Reaktionen eines Verwirrungszustandes.'Erhöhte Leberwerte“ beinhaltet erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-

Aminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhte

Laktatdehydrogenase im Blut, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Leberenzyme, anomale

Leberfunktion, Hyperbilirubinämie, anomale Leberfunktionstests und erhöhte Transaminasen.

Auswirkungen auf Laborwerte

In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Studie mit 516 Patienten mitinvasiver, durch Aspergillus-Arten oder andere Fusarien ausgelöster Pilzinfektion wurden bei 4,4 %der Patienten, die Isavuconazol erhielten, auf mehr als das 3-Fache des oberen Normgrenzwerts(> 3 x ULN) erhöhte Lebertransaminasen (Alanin-Aminotransferase oder Aspartat-Aminotransferase)gemeldet. Bei 1,2 % der Patienten, die Isavuconazol erhielten, traten deutlich erhöhte

Lebertransaminasen-Werte von > 10 x ULN auf.

Die klinische Sicherheit von Isavuconazol wurde bei 77 Kindern und Jugendlichen untersucht, diemindestens eine Dosis Isavuconazol intravenös oder oral erhielten. Dazu gehörten 46 Kinder und

Jugendliche, die Isavuconazol als Einzeldosis und außerdem andere Antimykotika zur Prophylaxeerhielten, und 31 Patienten mit einer vermuteten oder bestätigten invasiven Aspergillose oder

Mukormykose, die bis zu 181 Tage lang mit Isavuconazol als primäre Therapie behandelt wurden.

Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Isavuconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich wie bei

Erwachsenen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In einer QT-Studie traten bei Isavuconazol-Dosierungen, die über der therapeutischen Dosis lagen(entsprechend 600 mg Isavuconazol/Tag), im Vergleich zur Dosisgruppe mit therapeutischer

Dosierung (entsprechend 200 mg Isavuconazol/Tag) unter anderem folgende Symptome häufiger auf:

Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, Somnolenz, Aufmerksamkeitsstörungen,

Geschmacksstörungen, Mundtrockenheit, Diarrhö, orale Hypästhesie, Erbrechen, Hitzewallungen,

Angst, Ruhelosigkeit, Palpitationen, Tachykardie, Photophobie und Arthralgie.

Isavuconazol wird durch eine Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert. Es gibt keinspezifisches Antidot für Isavuconazol. Im Falle einer Überdosierung sollte eine unterstützende

Behandlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol- und Tetrazol-

Derivat, ATC-Code: J02AC05.

Isavuconazol ist die aktive Substanz, die sich nach oraler oder intravenöser Anwendung aus

Isavuconazoniumsulfat bildet (siehe Abschnitt 5.2).

Isavuconazol übt eine fungizide Wirkung aus, indem es durch Inhibition des Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyms Lanosterol-14-alpha-Demethylase, welches für die Umwandlung von Lanosterolzu Ergosterol verantwortlich ist, die Synthese von Ergosterol, einem essenziellen Bestandteil der

Zellmembran von Pilzen, blockiert. Dies führt zu einer Anreicherung von methylierten Sterolvorstufenund zu einem Mangel an Ergosterol in der Zellmembran, wodurch die Struktur und Funktion der

Zellmembran der Pilze geschwächt wird.

In Tiermodellen zur disseminierten und pulmonalen Aspergillose ist der für die Wirksamkeitentscheidende pharmakodynamische (PD-)Index die Exposition dividiert durch die minimale

Hemmkonzentration (MHK) (AUC/MHK).

Für die verschiedenen Arten (Aspergillus und Mucorales) zeigte sich keine eindeutige Korrelationzwischen der MHK in vitro und dem klinischen Ansprechen.

Die für eine Hemmung von Aspergillus-Arten und Genera/ Spezies der Ordnung Mucoraleserforderlichen Isavuconazol-Konzentrationen waren in vitro sehr unterschiedlich. Generell liegen diefür eine Hemmung von Mucorales erforderlichen Isavuconazol-Konzentrationen über denen, die fürdie Hemmung der meisten Aspergillus-Arten erforderlich sind.

Die klinische Wirksamkeit konnte für die folgenden Aspergillus-Arten gezeigt werden: Aspergillusfumigatus, A. flavus, A. niger und A. terreus (Näheres siehe unten).

Eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Triazol-Antimykotika trat bei Mutationen der cyp51A- undcyp51B-Gene von Pilzen auf, die für das Zielprotein Lanosterol-14-alpha-Demethylase codieren,welches an der Biosynthese von Ergosterol beteiligt ist. Es wurde über Pilzstämme mit reduzierter

Empfindlichkeit in vitro gegenüber Isavuconazol berichtet und eine Kreuzresistenz mit Voriconazolund anderen Triazol-Antimykotika kann nicht ausgeschlossen werden.

Tabelle 4 EUCAST-Grenzwerte

Aspergillus spp. Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK)(mg/l)≤ S (empfindlich) > R (resistent)

Aspergillus flavus 1 2

Aspergillus fumigatus 1 2

Aspergillus nidulans 0,25 0,25

Aspergillus terreus 1 1

Derzeit liegen keine ausreichenden Daten zur Festlegung klinischer Grenzwerte für die anderen

Aspergillus-Arten vor.

Behandlung der invasiven Aspergillose

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol für die Behandlung von erwachsenen Patienten mitinvasiver Aspergillose wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie an516 Patienten mit invasiver Pilzinfektion untersucht, die durch Aspergillus-Arten oder andere Fusarienverursacht wurde. In der Intent-to-Treat (ITT)-Population erhielten 258 Patienten Isavuconazol und258 Patienten Voriconazol. Isavuconazol wurde in den ersten 48 Stunden alle 8 Stunden intravenösangewendet (entsprechend 200 mg Isavuconazol), gefolgt von einer einmal täglichen intravenösenoder oralen Behandlung (entsprechend 200 mg Isavuconazol). Die maximale Behandlungsdauergemäß Prüfplan betrug 84 Tage. Die mediane Behandlungsdauer betrug 45 Tage.

Das allgemeine Ansprechen zum Behandlungsende (End of Treatment, EOT) in der myITT-

Population (Patienten mit - basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-

Tests - gesicherter bzw. vermuteter invasiver Aspergillose) wurde durch ein unabhängiges undverblindetes Datenüberprüfungskomitee untersucht. Die myITT-Population umfasste 123 Patienten,die Isavuconazol erhielten, und 108 Patienten, die Voriconazol erhielten. Das allgemeine Ansprechenin dieser Population lag bei n = 43 (35 %) für Isavuconazol und n = 42 (38,9 %) für Voriconazol. Derbereinigte Behandlungsunterschied (Voriconazol-Isavuconazol) betrug 4,0 % (95 %-

Konfidenzintervall: −7,9; 15,9).

Die Gesamtsterblichkeit betrug in dieser Population an Tag 42 18,7 % für Isavuconazol und 22,2 %für Voriconazol. Der bereinigte Behandlungsunterschied (Voriconazol-Isavuconazol) betrug −2,7 %(95 %-Konfidenzintervall: −12,9; 7,5).

Behandlung der Mukormykose

In einer unverblindeten, unkontrollierten Studie erhielten 37 erwachsene Patienten mit gesicherterbzw. vermuteter Mukormykose Isavuconazol im Rahmen desselben Dosierungsschemas, wie es beider Aspergillose angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4). Die mediane Behandlungsdauer betrug84 Tage für die Gesamtpopulation der Mukormykose-Patienten und 102 Tage für die 21 Patienten, diebisher keine Behandlung ihrer Mukormykose erhalten hatten. Bei Patienten mit vermuteter odergesicherter Mukormykose gemäß Definition des unabhängigen Datenüberprüfungskomitees (Data

Review Comitee, DRC) betrug die Gesamtmortalität an Tag 84 43,2 % (16/37) in der allgemeinen

Patientenpopulation, 42,9 % (9/21) bei Mukormykose-Patienten, die Isavuconazol als primäre

Behandlung erhielten, sowie 43,8 % (7/16) bei Mukormykose-Patienten, die Isavuconazol erhieltenund gegenüber einer vorherigen Behandlung mit Antimykotika refraktär waren oder diese nichtvertrugen (hauptsächlich auf Amphotericin B-basierende Behandlungen). Die vom DRC-beurteilte

Gesamterfolgsrate zum Ende der Behandlung (EOT) lag bei 11/35 (31,4 %), wobei 5 Patienten alsvollständig geheilt und 6 Patienten als teilweise geheilt betrachtet wurden. Bei weiteren 10/35

Patienten (28,6 %) wurde ein stabiles Ansprechen beobachtet. Bei 9 Patienten mit durch Rhizopus spp.verursachter Mukormykose zeigten 4 Patienten ein positives Ansprechen auf Isavuconazol. Bei5 Patienten mit durch Rhizomucor spp. verursachter Mukormykose konnte kein positives Ansprechenbeobachtet werden. Die klinischen Daten zu anderen Arten sind sehr begrenzt (Lichtheimia spp. n = 2,

Cunninghamella spp. n = 1, Actinomucor elegans n = 1).

Die klinische Sicherheit von Isavuconazol wurde bei 77 Kindern und Jugendlichen untersucht, diemindestens eine Dosis Isavuconazol intravenös oder oral erhielten, einschließlich 31 Kinder und

Jugendliche, die Isavuconazol in einer klinischen Studie zur Behandlung einer invasiven Aspergilloseoder Mukormykose erhielten. Isavuconazol war bei den für die Behandlung einer invasiven

Aspergillose oder einer Mukormykose vorgesehenen Behandlungsdauern sicher und gut verträglich.

Isavuconazoniumsulfat ist ein wasserlösliches Prodrug, das als intravenöse Infusion oder oral in Formvon Hartkapseln angewendet werden kann. Nach der Anwendung wird Isavuconazoniumsulfat schnellüber Plasmaesterasen zur aktiven Substanz Isavuconazol hydrolisiert; die Plasmakonzentrationen des

Prodrugs sind sehr gering und nur für kurze Zeit nach der intravenösen Anwendung nachweisbar.

Nach Einnahme von CRESEMBA bei gesunden erwachsenen Probanden wird die aktive Substanz

Isavuconazol resorbiert und erreicht ca. 2 bis 3 Stunden nach einfacher und mehrfacher Gabe diemaximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5 Pharmakokinetische Parameter von Isavuconazol im Fließgleichgewicht nach

Einnahme von CRESEMBA durch gesunde Erwachsene

Parameter Isavuconazol 200 mg Isavuconazol 600 mg

Statistischer Wert (n = 37) (n = 32)

Cmax (mg/l)

Mittelwert 7,5 20,0

Standardabweichung 1,9 3,6

Variationskoeffizient (%) 25,2 17,9tmax (h)

Median 3,0 4,0

Bereich 2,0-4,0 2,0-4,0

AUC (h*mg/l)

Mittelwert 121,4 352,8

Standardabweichung 35,8 72,0

Variationskoeffizient (%) 29,5 20,4

Wie in der nachstehenden Tabelle 6 gezeigt, beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Isavuconazolnach oraler Anwendung einer Einzeldosis CRESEMBA 98 %. Basierend auf diesen Ergebnissen sinddie intravenöse und die orale Gabe untereinander austauschbar.

Tabelle 6 Pharmakokinetischer Vergleich zwischen oraler und intravenöser Gabe(Mittelwert) bei Erwachsenen

Isavuconazol 400 mg oral Isavuconazol 400 mgintravenös

AUC (h*mg/l) 189,5 194,0

Variationskoeffizient (%) 36,5 37,2

Halbwertszeit (h) 110 115

Einfluss von Nahrung auf die Resorption

Die Einnahme von CRESEMBA entsprechend 400 mg Isavuconazol zusammen mit einer fettreichen

Mahlzeit führte zu einer Reduzierung der Cmax von Isavuconazol um 9 % und zu einer Erhöhung der

AUC um 9 %. CRESEMBA kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Isavuconazol wird extensiv verteilt, mit einem durchschnittlichen Verteilungsvolumen im

Fließgleichgewicht (Vss) von ca. 450 l. Isavuconazol bindet stark (> 99 %) an humane Plasmaproteine,und zwar überwiegend an Albumin.

In-vitro-/ In-vivo-Studien legen nahe, dass CYP3A4, CYP3A5 und demnach Uridindiphosphat-

Glucuronosyltransferasen (UGT) am Metabolismus von Isavuconazol beteiligt sind.

Nach Gabe von Einzeldosen von [Cyano--14C]-Isavuconazonium und [Pyridinylmethyl--14C]-

Isavuconazoniumsulfat beim Menschen wurden zusätzlich zur aktiven Substanz (Isavuconazol) unddem inaktiven Spaltprodukt einige Nebenmetaboliten identifiziert. Außer der aktiven Substanz

Isavuconazol wurde kein einzelner Metabolit mit einer AUC > 10 % des gesamten radioaktivmarkierten Materials beobachtet.

Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Isavuconazoniumsulfat bei gesunden Probandenwurden im Durchschnitt 46,1 % der radioaktiven Dosis in den Faeces und 45,5 % im Urinwiedergefunden.

Die renale Ausscheidung von intaktem Isavuconazol betrug weniger als 1 % der angewendeten Dosis.

Das inaktive Spaltprodukt wird hauptsächlich über den Stoffwechsel und die darauffolgende renale

Ausscheidung der Metaboliten eliminiert.

Linearität/ Nicht-Linearität

Studien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass sich die Pharmakokinetik von Isavuconazol bis zueiner Dosis von 600 mg pro Tag dosisproportional verhält.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Die Dosierungsschemata für Kinder und Jugendliche wurden anhand einespopulationspharmakokinetischen (popPK) Modells bestätigt, das anhand von Daten aus drei klinischen

Studien (n = 97) entwickelt wurde. Dazu gehörten zwei klinische Studien (n = 73) mit Kindern und

Jugendlichen im Alter von 1 bis < 18 Jahren, von denen 31 Isavuconazol zur Behandlung voninvasiver Aspergillose oder Mukormykose erhielten.

Die vorhergesagten Expositionen gegenüber Isavuconazol für Kinder und Jugendliche im

Fließgleichgewicht basierend auf verschiedenen Altersgruppen, Gewicht, Art der Anwendung und

Dosis sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7 AUC-Werte (h*mg/l) für Isavuconazol im Fließgleichgewicht nach Altersgruppe,

Gewicht, Art der Anwendung und Dosis

Altersgruppe (Jahre) Art der Anwendung Gewicht (kg) Dosis AUCss(h*mg/l)1 bis < 3 Intravenös < 37 5,4 mg/kg 108 (29 -469)3 bis < 6 Intravenös < 37 5,4 mg/kg 123 (27 -513)6 bis < 18 Intravenös < 37 5,4 mg/kg 138 (31 -602)6 bis < 18 Oral 16 bis 17 80 mg 116 (31 -539)6 bis < 18 Oral 18 bis 24 120 mg 129 (33 -474)6 bis < 18 Oral 25 bis 31 160 mg 140 (36 -442)6 bis < 18 Oral 32 bis 36 180 mg 137 (27 -677)6 bis < 18 Intravenös und oral ≥ 37 200 mg 113 (27 -488)≥ 18 Intravenös and oral ≥ 37 200 mg 101 (10 -343)

Die vorhergesagten Expositionen für Kinder und Jugendliche waren, unabhängig von der Art der

Anwendung und der Altersgruppe, vergleichbar mit den Expositionen im Fließgleichgewicht (AUCss)in einer klinischen Studie mit erwachsenen Patienten mit durch Aspergillus-Arten oder anderefilamentöse Pilze verursachten Infektionen (mittlere AUCss = 101,2 h*mg/l mit Standardabweichung[SD] = 55,9, siehe Tabelle 7).

Die vorhergesagten Expositionen unter dem Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche warenniedriger als die Expositionen bei Erwachsenen, die täglich mehrere supratherapeutische Dosen mit600 mg Isavuconazol erhielten (Tabelle 5) und bei denen vermehrt Nebenwirkungen auftraten (siehe

Abschnitt 4.9).

Bei erwachsenen Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörungwurden im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion keine klinisch relevanten

Veränderungen hinsichtlich der allgemeinen Cmax und AUC von Isavuconazol beobachtet. Von den403 Patienten, die in den Phase-3-Studien Isavuconazol erhielten, wiesen 79 (20 %) eine geschätzteglomeruläre Filtrationsrate (GFR) von weniger als 60 ml/min/1,73 m2 auf. Es ist keine Dosisanpassungerforderlich bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung einschließlich Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz. Isavuconazol ist nicht ohne Weiteres dialysierbar (siehe Abschnitt 4.2).

Für Kinder und Jugendliche mit Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

Nachdem bei 32 erwachsenen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-

Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-

Klassifikation B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) eine

Einzeldosis mit 100 mg Isavuconazol angewendet wurde, erhöhte sich der Kleinste-Quadrate-

Mittelwert (LSM) der systemischen Exposition (AUC) im Vergleich zu 32 gesunden Probanden mitnormaler Leberfunktion, die dasselbe Alter und dasselbe Körpergewicht hatten, um 64 % in der

Gruppe mit Child-Pugh-Klassifikation A und um 84 % in der Gruppe mit Child-Pugh-

Klassifikation B. Die mittleren Plasmakonzentrationen (Cmax) waren in der Gruppe mit Child-Pugh-

Klassifikation A um 2 % und in der Gruppe mit Child-Pugh-Klassifikation B um 30 % geringer.

Anhand der populationsspezifischen pharmakokinetischen Auswertung bezüglich Isavuconazol beigesunden Probanden bzw. bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung konntegezeigt werden, dass die Populationen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung eine40 % bzw. 48 % niedrigere Isavuconazol-Clearance (CL) als die gesunde Population aufwiesen.

Bei erwachsenen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Bei erwachsenen Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) wurde

Isavuconazol nicht untersucht. Die Anwendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nichtempfohlen, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.2und 4.4).

Für Kinder und Jugendliche mit Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Ratten und Kaninchen wurde Isavuconazol bei systemischen Expositionen unterhalb dertherapeutischen Dosis mit einem dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz skelettaler Anomalien(überzählige rudimentäre Rippen) bei den Nachkommen in Zusammenhang gebracht. Bei Rattenwurde darüber hinaus ein dosisabhängiger Anstieg der Inzidenz von Verschmelzungen des Jochbogensfestgestellt (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Verabreichung von Isavuconazoniumsulfat an Ratten in einer Dosierung von 90 mg/kg/Tag (etwadas 1,0-Fache der systemischen Exposition bei der klinischen Erhaltungsdosis von 200 mg

Isavuconazol beim Menschen) während der Trächtigkeit bis zur Entwöhnungsphase zeigte sich eineerhöhte perinatale Mortalität der Rattenjungen. In utero hatte die Exposition gegenüber der aktiven

Substanz, Isavuconazol, keine Auswirkungen auf die Fertilität oder normale Entwicklung derüberlebenden Rattenjungen.

Nach intravenöser Verabreichung von mit 14C markiertem Isavuconazoniumsulfat bei säugenden

Ratten wurde radioaktive Markierungssubstanz in der Milch wiedergefunden.

Isavuconazol hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen, mit oralen

Dosierungen von bis zu 90 mg/kg/Tag behandelten Ratten (etwa das 1,0-Fache der systemischen

Exposition bei der klinischen Erhaltungsdosis von 200 mg Isavuconazol beim Menschen).

Isavuconazol weist kein bedeutendes mutagenes oder genotoxisches Potenzial auf. Isavuconazol warin einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) negativ, in zytotoxischen Konzentrationen im

Mouse-Lymphoma-Assay mit der Zelllinie L5178Y tk+/- zum Nachweis von

Chromosomenaberrationen schwach klastogen und zeigte in einem In-vivo-Mikronukleustest an Rattenkeinen biologisch relevanten oder statistisch signifikanten Anstieg der Häufigkeit von Mikronuklei.

Isavuconazol hat in zweijährigen Studien zur Karzinogenität an Nagern ein kanzerogenes Potenzialgezeigt. Tumore in Leber und Schilddrüse werden wahrscheinlich durch einen Nager-spezifischen

Mechanismus verursacht, der für Menschen nicht relevant ist. Bei männlichen Ratten wurden

Hautfibrome und Fibrosarkome festgestellt. Der dieser Auswirkung zugrunde liegende Mechanismusist nicht bekannt. Bei weiblichen Ratten wurden Adenome des Endometriums und Uteruskarzinomebeobachtet, die vermutlich auf hormonelle Störungen zurückzuführen sind. Für diese Wirkungen gibtes keinen Sicherheitsabstand. Eine Relevanz der Bildung von Haut- und Uterustumoren für den

Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.

Isavuconazol hemmte den hERG-Kaliumkanal und den L-Typ-Calciumkanal mit einer mittlereninhibitorischen Konzentration (IC50) von 5,82 µM bzw. 6,57 µM (das 34- bzw. 38-Fache der humanennicht proteingebundenen Cmax bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen). Bei den in vivo an

Affen durchgeführten toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe über 39 Wochen wurde bei

Dosierungen von bis zu 40 mg/kg/Tag (etwa das 1,0-Fache der systemischen Exposition bei derklinischen Erhaltungsdosis von 200 mg Isavuconazol beim Menschen) keine Verlängerung derfrequenzkorrigierten QT-Zeit gezeigt.

Bei Verabreichung an junge Ratten zeigte sich für Isavuconazoniumsulfat ein ähnlichestoxikologisches Profil wie bei ausgewachsenen Tieren. Bei jungen Ratten wurde einebehandlungsbedingte Toxizität der Leber und Schilddrüse beobachtet, die als nagerspezifischeingestuft wurde. Die Veränderungen werden nicht als klinisch relevant angesehen. Basierend auf dem

NOAEL (No-Observed-Adverse-Effect Level) bei jungen Ratten lagen die Sicherheitsabstände für

Isavuconazoniumsulfat bei etwa dem 0,2- bis 0,5-Fachen der systemischen Exposition bei derklinischen Erhaltungsdosis für Kinder und Jugendliche, ähnlich wie bei erwachsenen Ratten.

Die Beurteilung der Risiken für die Umwelt hat ergeben, dass Isavuconazol ein Risiko für die

Lebensgemeinschaft in Oberflächengewässern darstellen kann.

Mannitol (E421)

Schwefelsäure (zur pH-Anpassung)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter

Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

4 Jahre

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität nach Rekonstitution und Verdünnung wurde für24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und für 6 Stunden bei Raumtemperatur belegt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wird die Lösung nichtsofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor dem Gebrauch in der

Verantwortung des Anwenders und dürfen normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nichtüberschreiten, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung finden unter kontrollierten und validiertenaseptischen Bedingungen statt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt6.3.

Eine 10-ml-Durchstechflasche aus Glas Typ I, mit Gummistopfen und Aluminiumkappe mit

Plastikversiegelung.

Eine Durchstechflasche mit dem Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mussdurch Hinzugeben von 5 ml Wasser für Injektionszwecke zur Durchstechflasche rekonstituiert werden.

Das rekonstituierte Konzentrat enthält 40 mg Isavuconazol pro ml. Die Durchstechflasche mussgeschüttelt werden, damit sich das Pulver vollständig auflöst. Die rekonstituierte Lösung ist visuell auf

Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Das rekonstituierte Konzentrat muss klar und ohne sichtbare

Partikel sein. Es muss vor der Anwendung weiter verdünnt werden.

Erwachsene und Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht ab 37 kg:

Nach der Rekonstitution muss der gesamte Inhalt des rekonstituierten Konzentrats aus der

Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der 250 ml

Injektionslösung - Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucose-Lösung 50 mg/ml (5 %) - enthält.

Die Infusionslösung enthält etwa 0,8 mg Isavuconazol pro ml.

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht unter 37 kg:

Die endgültige Konzentration der Infusionslösung sollte im Bereich von ca. 0,4 bis 0,8 mg/ml

Isavuconazol liegen. Höhere Konzentrationen sollten vermieden werden, da diese zu lokalen

Reizungen an der Infusionsstelle führen können.

Um die endgültige Konzentration zu erhalten, sollte das entsprechende Volumen des rekonstituierten

Konzentrats auf der Grundlage der Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche (siehe

Abschnitt 4.2) aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel mit derentsprechenden Menge Verdünnungsmittel gegeben werden.

Das korrekte Volumen des Infusionsbeutels wird wie folgt berechnet:

[Erforderliche Dosis (mg)/Endkonzentration (mg/ml)] - Volumen des Konzentrats (ml)

Das Konzentrat kann entweder mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder

Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung verdünnt werden.

Nach der weiteren Verdünnung des rekonstituierten Konzentrats sind in der verdünnten Lösungmöglicherweise feine, weiße bis durchsichtige Isavuconazol-Partikel vorhanden, die sich nichtabsetzen (diese werden jedoch mithilfe der Inline-Filtration entfernt). Die verdünnte Lösung solltevorsichtig durchmischt werden; alternativ kann auch der Beutel gerollt werden, um die Bildung von

Partikeln zu minimieren. Unnötige Erschütterungen oder heftiges Schütteln der Lösung solltenvermieden werden. Die Infusionslösung muss über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter (Porengröße0,2 μm bis 1,2 μm) aus Polyethersulfon (PES) gegeben werden. Infusionspumpen können verwendetwerden. Diese müssen vor dem Infusionsset platziert werden. Unabhängig von der Größe desverwendeten Infusionslösungsbehältnisses muss das gesamte Volumen des Behältnisses verabreichtwerden, um sicherzustellen, dass die vollständige Dosis angewendet wird.

Isavuconazol sollte nicht gleichzeitig mit anderen Infusionslösungen über denselben Zugang oderdieselbe Kanüle infundiert werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt6.3.

Wenn möglich sollte die intravenöse Anwendung von Isavuconazol innerhalb von 6 Stunden nach

Rekonstitution und Verdünnung bei Raumtemperatur abgeschlossen werden. Wenn dies nicht möglichist, sollte die Infusionslösung nach der Verdünnung unverzüglich im Kühlschrank aufbewahrt und die

Infusion innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen werden. Weitere Informationen zu den

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt6.3.

Ein vorhandener Infusionszugang sollte mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder

Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung durchgespült werden.

Dieses Arzneimittel ist zur einmaligen Anwendung bestimmt. Entsorgen Sie angebrochene

Durchstechflaschen.

Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH

Marie-Curie-Straße 879539 Lörrach

Deutschland

EU/1/15/1036/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Oktober 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. August 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.