CRESEMBA 200mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

CRESEMBA 200 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine isavuconazol 200 mg (sub formă de sulfat de isavuconazoniu 372,6 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Pulbere de culoare albă până la galbenă

CRESEMBA este indicat la pacienţii cu vârsta de 1 an şi peste pentru tratamentul

* aspergilozei invazive

* mucormicozei la pacienţii la care amfotericina B este inadecvată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1)

Trebuie respectate recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a agenţilor antifungici.

Tratamentul precoce țintit (preventiv sau ghidat de diagnostic) poate fi instituit în așteptarea confirmării bolii de către testele diagnostice specifice. Cu toate acestea, odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antifungic trebuie ajustat în consecință.

În tabelul următor sunt furnizate informaţii detaliate privind recomandările de doze:

Tabel 1 Doze recomandate

Doza de încărcare Doza de întreţinere (o dată pe zi)2(la interval de 8 ore, în primele 48 de ore)1

Adulţi 200 mg isavuconazol (un flacon)3 200 mg isavuconazol (un flacon)3

Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 1 an şi sub 18 ani

Greutatea corporală 200 mg isavuconazol (un flacon)3 200 mg isavuconazol (un flacon)3≥ 37 kg

Greutatea corporală 5,4 mg/kg isavuconazol 5,4 mg/kg isavuconazol< 37 kg1 În total şase administrări.2 Doza de întreţinere: cu începere de la 12 până la 24 de ore după ultima doză de încărcare.3 După reconstituire şi diluare.

Valoarea maximă pentru orice doză individuală de încărcare sau doză zilnică de întreţinere administrată oricărui pacient copil şi adolescent este de 200 mg isavuconazol.

Durata tratamentului trebuie stabilită pe baza răspunsului clinic (vezi pct. 5.1).

În cazul unui tratament de lungă durată peste 6 luni trebuie evaluat cu atenţie raportul beneficiu/risc (vezi pct. 5.1 și pct. 5.3).

Trecerea la isavuconazol cu administrare orală

CRESEMBA este disponibil sub formă de capsule care conțin isavuconazol 100 mg şi 40 mg. Datorită biodisponibilităţii orale crescute (98%, vezi pct. 5.2), trecerea de la administrarea intravenoasă la cea orală este adecvată în cazul în care aceasta are indicaţii clinice. Pentru recomandări detaliate privind dozele, a se vedea pct. 4.2 din Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Cresemba 40 mg și 100 mg capsule.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, experienţa clinică la pacienţii vârstnici este limitată.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală, inclusiv cei cu boală renală stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Nu se pot face recomandări privind doza pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală, din moment ce nu sunt disponibile date relevante.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică ușoară sau moderată (clasele Child-Pugh A şi B) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Isavuconazolul nu a fost studiat la pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C).

Utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.2).

Nu se pot face recomandări privind doza pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică, din moment ce nu sunt disponibile date relevante.

Siguranţa şi eficacitatea isavuconazolului la pacienţii copii cu vârsta sub 1 an nu au fost stabilite.

CRESEMBA trebuie reconstituit, iar apoi trebuie diluat în continuare până la o concentraţie corespunzătoare cu un interval de 0,4 până la 0,8 mg/ml isavuconazol, înainte de a fi administrat prin perfuzie intravenoasă într-un interval de timp de minimum 1 oră, pentru a reduce riscul reacţiilor asociate perfuziei. Concentraţiile mai mari trebuie evitate, din moment ce acestea pot provoca iritaţie locală la locul administrării perfuziei. Perfuzia trebuie administrată printr-un set de perfuzie prevăzut cu un filtru integrat cu o membrană microporoasă din polietersulfonă (PES) având dimensiunea porilor între 0,2 μm şi 1,2 μm. CRESEMBA trebuie administrat exclusiv prin perfuzie intravenoasă.

Pentru instrucţiuni detaliate privind reconstituirea şi diluarea CRESEMBA înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrare concomitentă cu ketoconazol (vezi pct. 4.5).

Administrare concomitentă cu o doză ridicată de ritonavir (>200 mg la fiecare 12 ore) (vezi pct. 4.5).

Administrare concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4/5 precum rifampicină, rifabutină, carbamazepină, barbiturice cu durată lungă de acţiune (de exemplu fenobarbital), fenitoină şi sunătoare sau cu inductori moderaţi ai CYP3A4/5 precum efavirenz, nafcilină şi etravirină (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu sindrom de QT scurt congenital (vezi pct. 4.4).

Hipersensibilitatea la isavuconazol poate duce la reacţii adverse printre care se numără: reacţie anafilactică, hipotensiune arterială, insuficienţă respiratorie, dispnee, erupţie indusă de medicament, prurit şi erupţie cutanată tranzitorie (vezi pct. 4.8). În caz de reacţie anafilactică, administrarea de isavuconazol trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat tratamentul medical corespunzător.

Se vor lua măsuri de precauție în cazul prescrierii isavuconazol la pacienţi cu hipersensibilitate la alţi agenţi antifungici azolici.

În timpul administrării intravenoase a isavuconazolului, au fost raportate reacţii asociate perfuziei, inclusiv hipotensiune arterială, dispnee, ameţeală, parestezii, greaţă şi cefalee (vezi pct. 4.8). În cazul apariţiei acestor reacţii, perfuzia trebuie întreruptă.

În timpul tratamentului cu agenţi antifungici azolici au fost raportate reacţii adverse cutanate severe precum sindromul Stevens-Johnson. În cazul în care un pacient dezvoltă o reacţie adversă cutanată severă, administrarea CRESEMBA trebuie întreruptă.

Scurtarea QT

Isavuconazolul este contraindicat la pacienţi cu sindrom de QT scurt congenital (vezi pct. 4.3).

Într-un studiu privind intervalul QT realizat la subiecţi umani sănătoşi, isavuconazolul a scurtat intervalul QTc într-o manieră dependentă de concentraţie. Pentru schema de tratament de 200 mg, diferenţa mediei celor mai mici pătrate (least squares mean, LSM) faţă de placebo a fost de 13,1 ms la 2 ore după administrarea dozei [IÎ 90%: 17,1; 9,1 ms]. Creşterea dozei la 600 mg a dus la o diferenţă a

LSM faţă de placebo de 24,6 ms la 2 ore după administrarea dozei [IÎ 90%: 28,7; 20,4 ms].

Se recomandă prudenţă în cazul prescrierii isavuconazol pacienţilor care iau alte medicamente despre care se cunoaşte că scurtează intervalul QT, precum rufinamida.

Transaminaze hepatice crescute sau hepatită

Au fost raportate transaminaze hepatice crescute în studii clinice (vezi pct. 4.8). Creşterile transaminazelor hepatice au necesitat arareori întreruperea administrării isavuconazol. Trebuie avută în vedere monitorizarea enzimelor hepatice, conform indicaţiilor clinice. Hepatita a fost raportată cu agenți antifungici azolici, inclusiv isavuconazol.

Isavuconazolul nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C).

Utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru potenţiala toxicitate medicamentoasă (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.2).

Inhibitori ai CYP3A4/5

Ketoconazolul este contraindicat (vezi pct 4.3). Pentru inhibitorul puternic al CYP3A4 precum lopinavir/ritonavir, s-a observat o creştere dublă a expunerii la isavuconazol. În cazul inhibitorilor puternici ai CYP3A4/5, poate fi preconizat un efect mai puţin pronunţat. Nu este necesară ajutarea dozei de isavuconazol în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4/5. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă deoarece reacţiile adverse la medicament pot creşte (vezi pct. 4.5).

Inductori ai CYP3A4/5

Administrarea concomitentă cu inductori slabi ai CYP3A4/5 precum aprepitant, prednison şi pioglitazonă poate duce la reduceri uşoare până la moderate ale concentrațiilor plasmatice de isavuconazol; administrarea concomitentă cu inductori slabi ai CYP3A4/5 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5).

Substraturi ale CYP3A4/5 inclusiv imunosupresoare

Isavuconazolul poate fi considerat un inhibitor moderat al CYP3A4/5, iar expunerea sistemică la medicamente metabolizate prin CYP3A4 poate fi crescută în cazul administrării concomitente de isavuconazol. Utilizarea concomitentă a isavuconazolului cu substraturi ale CYP3A4 precumimunosupresoarele tacrolimus, sirolimus sau ciclosporină poate creşte expunerea sistemică la aceste medicamente. În timpul administrării concomitente s-ar putea să fie necesară monitorizarea adecvată a tratamentului medicamentos şi ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Substraturi ale CYP2B6

Isavuconazolul este un inductor al CYP2B6. Expunerea sistemică la medicamente metabolizate prin

CYP2B6 poate fi redusă în cazul administrării concomitente de isavuconazol. Prin urmare, se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de isavuconazol cu substraturi ale CYP2B6, în special medicamente cu un indice terapeutic mic precum ciclofosfamida. Utilizarea substratului

CYP2B6 efavirenz împreună cu isavuconazol este contraindicată, deoarece efavirenz este un inductor moderat al CYP3A4/5 (vezi pct. 4.3).

Substraturi ale P-gp

Isavuconazolul poate creşte expunerea la medicamente care sunt substraturi ale P-gp. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei unor medicamente care sunt substraturi ale P-gp, în special medicamente cu un indice terapeutic mic precum digoxină, colchicină şi dabigatran etexilat, în cazul administrării concomitente a acestora cu isavuconazol (vezi pct. 4.5).

Datele clinice pentru isavuconazol în tratamentul mucormicozei sunt limitate la un studiu clinic prospectiv necontrolat realizat la 37 de pacienţi adulţi cu mucormicoză dovedită sau probabilă care au utilizat isavuconazol ca tratament primar sau din cauză că alte tratamente antifungice (în principal amfotericina B) au fost inadecvate.

Pentru specia individuală Mucorales, datele privind eficacitatea clinică sunt foarte limitate, adesea, la unul sau doi pacienţi (vezi pct. 5.1). Datele privind susceptibilitatea au fost disponibile doar într-un subgrup limitat de cazuri. Aceste date indică faptul că respectivele concentraţii de isavuconazol necesare pentru inhibare in vitro variază foarte mult între genurile/speciile din ordinul Mucorales şi sunt în general mai mari decât concentraţiile necesare pentru inhibarea speciei Aspergillus. Trebuie reţinut faptul că nu s-a realizat niciun studiu de stabilire a dozei pentru mucormicoză şi că pacienţilor li s-a administrat aceeaşi doză de isavuconazol utilizată pentru tratamentul aspergilozei invazive.

Potenţialul medicamentelor de a afecta farmacocinetica isavuconazolului

Isavuconazolul este un substrat al CYP3A4 şi al CYP3A5 (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă a unor medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 şi/sau ai CYP3A5 poate creşte concentraţiile plasmatice de isavuconazol. Administrarea concomitentă a unor medicamente care sunt inductori ai

CYP3A4 şi/sau ai CYP3A5 poate reduce concentraţiile plasmatice de isavuconazol.

Medicamente care inhibă CYP3A4/5

Administrarea concomitentă de isavuconazol cu inhibitorul puternic al CYP3A4/5, ketoconazolul, este contraindicată, deoarece acest medicament poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice de isavuconazol (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Pentru inhibitorul puternic al CYP3A4 precum lopinavir/ritonavir, s-a observat o creştere dublă a expunerii la isavuconazol. Pentru alţi inhibitori puternici ai CYP3A4, precum claritromicină, indinavir şi saquinavir, poate fi preconizat un efect mai puţin pronunţat în baza potenţei lor relative. Nu este necesară ajutarea dozei de isavuconazol în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai

CYP3A4/5. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă deoarece reacţiile adverse la medicament pot creşte (vezi pct. 4.4).

Nu se consideră că este necesară ajustarea dozei în cazul inhibitorilor moderaţi până la slabi ai

CYP3A4/5.

Medicamente care induc CYP3A4/5

Administrarea concomitentă a isavuconazolului cu inductori potenţi ai CYP3A4/5 precum rifampicină, rifabutină, carbamazepină, barbiturice cu durată lungă de acţiune (de exemplu fenobarbital), fenitoină şi sunătoare sau cu inductori moderaţi ai CYP3A4/5 precum efavirenz, nafcilină şi etravirină este contraindicată, deoarece aceste medicamente pot reduce semnificativ concentraţiile plasmatice de isavuconazol (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă cu inductori slabi ai CYP3A4/5 precum aprepitant, prednison şi pioglitazonă poate duce la reduceri uşoare până la moderate ale concentrațiilor plasmatice de isavuconazol şi administrarea concomitentă cu inductori slabi ai CYP3A4/5 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscul (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu ritonavir în doze ridicate (>200 mg de două ori pe zi) este contraindicată, deoarece ritonavir în doze ridicate poate induce CYP3A4/5 şi poate reduce concentraţiile plasmatice de isavuconazol (vezi pct. 4.3).

Potenţialul isavuconazolului de a afecta expunerea la alte medicamente

Medicamente metabolizate prin CYP3A4/5

Isavuconazolul este un inhibitor moderat al CYP3A4/5; administrarea concomitentă a isavuconazolului cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4/5 poate duce la concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente.

Medicamente metabolizate prin CYP2B6

Isavuconazolul este un inductor slab al CYP2B6; administrarea concomitentă a isavuconazolului poate duce la concentraţii plasmatice reduse ale substraturilor CYP2B6.

Medicamente transportate de P-gp în intestin

Isavuconazolul este un inhibitor slab al glicoproteinei P (P-gp); administrarea concomitentă cu isavuconazol poate duce la concentraţii plasmatice crescute ale substraturilor P-gp.

Medicamente transportate de BCRP

Isavuconazolul este un inhibitor in vitro al BCRP, prin urmare concentraţiile plasmatice ale substraturilor BCRP pot fi crescute. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a isavuconazolului cu substraturi ale BCRP.

Medicamente cu excreţie renală prin intermediul unor proteine transportoare

Isavuconazolul este un inhibitor slab al transportorului de cationi organici de tip 2 (OCT2, organic cation transporter 2). Administrarea concomitentă a isavuconazolului cu medicamente care suntsubstraturi ale OCT2 poate duce la concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente.

Substraturi ale uridin difosfat glucuroniltransferazelor (UGT)

Isavuconazolul este un inhibitor slab al UGT. Administrarea concomitentă a isavuconazolului cu medicamente care sunt substraturi ale UGT poate duce la concentraţii plasmatice uşor crescute ale acestor medicamente.

Tabel privind interacţiunile

Interacţiunile dintre isavuconazol şi medicamentele administrate concomitent sunt enumerate în tabelul 2 (creşterea este indicată prin '↑“, reducerea prin '↓“), ordonate în funcţie de clasa terapeutică.

Cu excepţia cazurilor în care este specificat altfel, studiile detaliate în tabelul 2 au fost realizate la adulţi cu doza recomandată de isavuconazol.

Tabelul 2 Interacţiuni

Medicamentul administrat Efecte asupra concentraţiilor Recomandare referitoare la concomitent în funcţie de medicamentelor/ administrarea concomitentă domeniul terapeutic Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax(Modul de acţiune)

Anticonvulsivante

Carbamazepină, fenobarbital şi Concentraţiile de isavuconazol pot Administrarea concomitentă de fenitoină scădea (inducerea CYP3A prin isavuconazol cu carbamazepină, (inductori puternici ai intermediul carbamazepinei, fenitoină şi barbiturice cu durată

CYP3A4/5) fenitoinei şi barbituricelor cu lungă de acţiune precum durată lungă de acţiune precum fenobarbitalul este contraindicată.fenobarbitalul).

Antibacteriene

Rifampicină Isavuconazol: Administrarea concomitentă a (inductor puternic al ASCtau: ↓ 90% isavuconazolului şi a

CYP3A4/5) Cmax: ↓ 75% rifampicinei este contraindicată.

(inducerea CYP3A4/5)

Medicamentul administrat Efecte asupra concentraţiilor Recomandare referitoare la concomitent în funcţie de medicamentelor/ administrarea concomitentă domeniul terapeutic Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax(Modul de acţiune)

Rifabutină Nestudiat. Administrarea concomitentă a (inductor puternic al Concentraţiile de isavuconazol pot isavuconazolului şi a rifabutinei

CYP3A4/5) scădea semnificativ. este contraindicată.

(inducerea CYP3A4/5)

Nafcilină Nestudiat. Administrarea concomitentă a (inductor moderat al Concentraţiile de isavuconazol pot isavuconazolului şi a nafcilinei

CYP3A4/5) scădea semnificativ este contraindicată.

(inducerea CYP3A4/5)

Claritromicină Nestudiat. Nu este necesară ajustarea dozei (inhibitor puternic al Concentraţiile de isavuconazol pot de isavuconazol; se recomandă

CYP3A4/5) creşte. să procedaţi cu atenţie deoarece reacţiile adverse la medicament (inhibarea CYP3A4/5) pot creşte.

Ketoconazol Isavuconazol: Administrarea concomitentă a (inhibitor puternic al ASCtau: ↑ 422% isavuconazolului şi a

CYP3A4/5) Cmax: ↑ 9% ketoconazolului este contraindicată.(inhibarea CYP3A4/5)

Medicamente pe bază de plante

Sunătoare Nestudiat. Administrarea concomitentă a (inductor puternic al Concentraţiile de isavuconazol pot isavuconazolului şi a sunătoarei

CYP3A4/5) scădea semnificativ. este contraindicată.

(inducerea CYP3A4).

Ciclosporină, sirolimus, Ciclosporină: Nu este necesară ajustarea dozei tacrolimus ASCinf: ↑ 29% de isavuconazol. (substraturi ale CYP3A4/5) Cmax: ↑ 6% Ciclosporină, sirolimus, tacrolimus: monitorizarea

Sirolimus: concentrațiilor plasmatice şi

ASCinf: ↑ 84% ajustarea adecvată a dozelor,

Cmax: ↑ 65% dacă este cazul.

ASCinf: ↑ 125%

Cmax: ↑ 42%(inhibarea CYP3A4)

Micofenolat mofetil (MMF) Acid micofenolic (AMF, metabolit Nu este necesară ajustarea dozei (substrat al UGT) activ): de isavuconazol.

ASCinf: ↑ 35% MMF: se recomandă

Cmax: ↓ 11% monitorizarea pentru toxicităţile asociate AMF.(inhibarea UGT)

Medicamentul administrat Efecte asupra concentraţiilor Recomandare referitoare la concomitent în funcţie de medicamentelor/ administrarea concomitentă domeniul terapeutic Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax(Modul de acţiune)

Prednison Prednisolon (metabolit activ): Administrarea concomitentă (substrat al CYP3A4) ASCinf: ↑ 8% trebuie să fie evitată, cu excepţia

Cmax: ↓ 4% cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte (inhibarea CYP3A4) riscurile.

Concentraţiile de isavuconazol pot scădea.

(inducerea CYP3A4/5)

Opioide

Opioide cu durată scurtă de Nestudiat. Nu este necesară ajustarea dozei acţiune (alfentanil, fentanil) Concentraţiile opioidelor cu durată de isavuconazol.(substrat al CYP3A4/5) scurtă de acţiune pot creşte. Opioide cu durată scurtă de acţiune (alfentanil, fentanil): (inhibarea CYP3A4/5). monitorizare atentă pentru orice caz de toxicitate medicamentoasă şi reducerea dozei, dacă este cazul.

Metadonă S-metadonă (izomer opioid inactiv) Nu este necesară ajustarea dozei (substrat al CYP3A4/5, 2B6 şi ASCinf: ↓ 35% de isavuconazol.2C9) Cmax: ↑ 1% Metadonă: nu este necesară

Reducere de 40% a timpului de ajustarea dozei.înjumătăţire plasmatică prin eliminare

R-metadonă (izomer opioid inactiv).

ASCinf: ↓ 10%

Cmax: ↑ 4%(inducerea CYP2B6)

Anticanceroase

Alcaloizi din vinca Nestudiat. Nu este necesară ajustarea dozei (vincristină, vinblastină) Concentraţiile de alcaloizi din de isavuconazol.(substraturi ale P-gp) vinca pot creşte. Alcaloizi din vinca: monitorizare atentă pentru orice caz de (inhibarea P-gp) toxicitate medicamentoasă şi reducerea dozei, dacă este cazul.

Ciclofosfamidă Nestudiat. Nu este necesară ajustarea dozei (substrat al CYP2B6, Metaboliţii activi ai de isavuconazol.

CYP3A4) ciclofosfamidei pot creşte sau Ciclofosfamidă: monitorizare scădea. atentă a oricărei lipse de eficacitate sau toxicităţi crescute (inducerea CYP2B6, inhibarea şi ajustarea dozei, dacă este

CYP3A4) cazul.

Medicamentul administrat Efecte asupra concentraţiilor Recomandare referitoare la concomitent în funcţie de medicamentelor/ administrarea concomitentă domeniul terapeutic Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax(Modul de acţiune)

Metotrexat Metotrexat: Nu este necesară ajustarea dozei (substrat al BCRP, OAT1, ASCinf: ↓ 3% de isavuconazol.

OAT3) Cmax: ↓ 11% Metotrexat: nu este necesară ajustarea dozei. 7-hidroximetabolit:

ASCinf: ↑ 29%

Cmax: ↑ 15%(Mecanism necunoscut)

Alţi agenţi anticanceroşi Nestudiat. Nu este necesară ajustarea dozei (daunorubicină, doxorubicină, Concentraţiile de daunorubicină, de isavuconazol. imatinib, irinotecan, lapatinib, doxorubicină, imatinib, irinotecan, Daunorubicină, doxorubicină, mitoxantronă, topotecan) lapatinib, mitoxantronă, topotecan imatinib, irinotecan, lapatinib, (substraturi ale BCRP) pot creşte. mitoxantronă sau topotecan:

monitorizare atentă pentru orice (inhibarea BCRP) caz de toxicitate medicamentoasă şi reducerea dozei, dacă este cazul.

Antiemetice

Aprepitant Nestudiat. Administrarea concomitentă (inductor slab al CYP3A4/5) Concentraţiile de isavuconazol pot trebuie să fie evitată, cu excepţia scădea. cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte (inducerea CYP3A4/5) riscurile.

Metformină Metformină: Nu este necesară ajustarea dozei (substrat al OCT1, OCT2 şi ASCinf: ↑ 52% de isavuconazol.

MATE1) Cmax: ↑ 23% Metformină: poate fi necesară reducerea dozei. (inhibarea OCT2)

Repaglinidă Repaglinidă: Nu este necesară ajustarea dozei (substrat al CYP2C8 şi ASCinf: ↓ 8% de isavuconazol.

OATP1B1) Cmax: ↓ 14% Repaglinidă: nu este necesară ajustarea dozei.

Pioglitazonă Nestudiat. Administrarea concomitentă (inductor slab al CYP3A4/5) Concentraţiile de isavuconazol pot trebuie evitată, cu excepţia scădea. cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte (inducerea CYP3A4/5) riscurile.

Dabigatran etexilat Nestudiat. Nu este necesară ajustarea dozei (substrat al P-gp) Concentraţiile de dabigatran de isavuconazol.

etexilat pot creşte. Dabigatran etexilat are un indice terapeutic mic şi trebuie (inhibarea P-gp). monitorizat, iar doza trebuie redusă dacă este cazul.

Warfarină S-warfarină Nu este necesară ajustarea dozei (substrat al CYP2C9) ASCinf: ↑ 11% de isavuconazol.

Cmax: ↓ 12% Warfarină: nu este necesară

R-warfarină ajustarea dozei.

ASCinf: ↑ 20%

Medicamentul administrat Efecte asupra concentraţiilor Recomandare referitoare la concomitent în funcţie de medicamentelor/ administrarea concomitentă domeniul terapeutic Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax(Modul de acţiune)

Cmax: ↓ 7%

Agenţi antiretrovirali

Lopinavir 400 mg/Ritonavir Lopinavir: Nu este necesară ajustarea dozei 100 mg ASCtau: ↓ 27% de isavuconazol; se recomandă (inhibitori puternici ai Cmax: ↓ 23% să procedaţi cu atenţie deoarece

CYP3A4/5 şi substraturi) Cmin, ss: ↓ 16%a) reacţiile adverse la medicament

Ritonavir: pot creşte.

ASCtau: ↓ 31%

Cmax: ↓ 33% Lopinavir/ritonavir: nu este necesară ajustarea dozei pentru (Mecanism necunoscut) lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg la fiecare 12 ore, însă este

Isavuconazol: necesară o monitorizare atentă a

ASCtau: ↑ 96% oricărei lipse de eficacitate

Cmax: ↑ 74% antivirală.

(inhibarea CYP3A4/5)

Ritonavir (la doze >200 mg la Nestudiat. Administrarea concomitentă a fiecare 12 ore) Ritonavir la doze ridicate poate isavuconazolului şi a dozelor (inductor puternic al reduce semnificativ concentraţiile ridicate de ritonavir (>200 mg la

CYP3A4/5) de isavuconazol. fiecare 12 ore) este contraindicată.(inducerea CYP3A4/5)

Efavirenz Nestudiat. Administrarea concomitentă a (inductor moderat al Concentraţiile de efavirenz pot isavuconazolului şi a efavirenz

CYP3A4/5 şi substrat al scădea. este contraindicată.

CYP2B6)(inducerea CYP2B6)

Concentraţiile medicamentoase de isavuconazol pot scădea semnificativ.

(inducerea CYP3A4/5)

Etravirină Nestudiat. Administrarea concomitentă a (inductor moderat al Concentraţiile de isavuconazol pot isavuconazolului şi a etravirinei

CYP3A4/5) scădea semnificativ. este contraindicată.

(inducerea CYP3A4/5)

Indinavir Indinavir:b) Nu este necesară ajustarea dozei (inhibitor puternic şi substrat al ASCinf: ↓ 36% de isavuconazol; se recomandă

CYP3A4/5) Cmax: ↓ 52% să procedaţi cu atenţie deoarece reacţiile adverse la medicament (Mecanism necunoscut) pot creşte.

Indinavir: monitorizare atentă a

Concentraţiile de isavuconazol pot oricărei lipse de eficacitate creşte. antivirală şi creşterea dozei, dacă este cazul.

(inhibarea CYP3A4/5)

Medicamentul administrat Efecte asupra concentraţiilor Recomandare referitoare la concomitent în funcţie de medicamentelor/ administrarea concomitentă domeniul terapeutic Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax(Modul de acţiune)

Saquinavir Nestudiat. Nu este necesară ajustarea dozei (inhibitor puternic al CYP3A4) Concentraţiile de saquinavir pot de isavuconazol; se recomandă scădea (conform celor observate în să procedaţi cu atenţie deoarece cazul lopinavir/ritonavir) sau pot reacţiile adverse la medicament creşte. pot creşte.

Saquinavir: monitorizare atentă (inhibarea CYP3A4) pentru orice caz de toxicitate medicamentoasă şi/sau lipsă de

Concentraţiile de isavuconazol pot eficacitate antivirală şi ajustarea creşte. dozei, dacă este cazul(inhibarea CYP3A4/5)

Alți inhibitori de protează (de Nestudiat. Nu este necesară ajustarea dozei exemplu, fosamprenavir) Concentraţiile inhibitorului de de isavuconazol.(inhibitori puternici sau protează pot scădea (conform celor Inhibitori de protează: moderați și substraturi ale observate în cazul monitorizare atentă pentru orice

CYP3A4/5) lopinavir/ritonavir) sau pot creşte. caz de toxicitate medicamentoasă şi/sau lipsă de eficacitate (inhibarea CYP3A4) antivirală şi ajustarea dozei, dacă este cazul.

Concentraţiile de isavuconazol pot creşte.

(inhibarea CYP3A4/5)

Alţi INNRT (de exemplu Nestudiat. Nu este necesară ajustarea dozei nevirapină) Concentraţiile de INNRT pot de isavuconazol.(inductori ai CYP3A4/5 şi 2B6 scădea (inducerea CYP2B6 de INNRT: monitorizare atentă şi substraturi) către isavuconazol) sau creşte. pentru orice caz de toxicitate medicamentoasă şi/sau lipsă de (inhibarea CYP3A4/5) eficacitate antivirală şi ajustarea dozei, dacă este cazul.

Esomeprazol Isavuconazol: Nu este necesară ajustarea dozei (substrat al CYP2C19 şi pH ASCtau: ↑ 8% de isavuconazol.gastric ) Cmax: ↑ 5% Esomeprazol: nu este necesară ajustarea dozei.

Omeprazol Omeprazol: Nu este necesară ajustarea dozei (substrat al CYP2C19 şi pH ASCinf: ↓ 11% de isavuconazol.gastric ) Cmax: ↓ 23% Omeprazol: nu este necesară ajustarea dozei.

Agenţi hipolipemianţi

Atorvastatina şi alte statine Atorvastatina : Nu este necesară ajustarea dozei (substraturi ale CYP3A4, de ASCinf: ↑ 37% de isavuconazol. exemplu, simvastatina, Cmax: ↑ 3% Pe baza rezultatelor obţinute cu lovastatina, rosuvastatina) Alte statine nu au fost studiate. atorvastatină, nu este necesară (substraturi ale CYP3A4/5 Concentraţiile de statine pot creşte. ajustarea dozei de statine. Se şi/sau BCRP)) recomandă monitorizarea (inhibarea CYP3A4/5 sau BCRP) reacţiilor adverse tipice ale statinelor.

Medicamentul administrat Efecte asupra concentraţiilor Recomandare referitoare la concomitent în funcţie de medicamentelor/ administrarea concomitentă domeniul terapeutic Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax(Modul de acţiune)

Digoxină Digoxină: Nu este necesară ajustarea dozei (substrat al P-gp) ASCinf: ↑ 25% de isavuconazol.

Cmax: ↑ 33% Digoxină: concentraţiile serice de digoxină trebuie să fie (inhibarea P-gp) monitorizate şi utilizate pentru ajustarea dozei de digoxină.

Etinilestradiol şi noretindronă Etinilestradiol Nu este necesară ajustarea dozei (substraturi ale CYP3A4/5) ASCinf: ↑ 8% de isavuconazol.

Cmax: ↑ 14% Etinilestradiol şi noretindronă: nu

Noretindronă este necesară ajustarea dozei.

ASCinf: ↑ 16%

Cmax: ↑ 6%

Dextrometorfan Dextrometorfan: Nu este necesară ajustarea dozei (substrat al CYP2D6) ASCinf: ↑ 18% de isavuconazol.

Cmax: ↑ 17% Dextrometorfan: nu este necesară

Dextrorfan (metabolit activ): ajustarea dozei.

ASCinf: ↑ 4%

Cmax: ↓ 2%

Benzodiazepine

Midazolam Midazolam oral: Nu este necesară ajustarea dozei (substrat al CYP3A4/5) ASCinf: ↑ 103% de isavuconazol.

Cmax: ↑ 72% Midazolam: monitorizarea atentă a semnelor şi simptomelor (inhibarea CYP3A4) clinice recomandată şi reducerea dozei, dacă este cazul.

Agent antigutos

Colchicina Nestudiat. Nu este necesară ajustarea dozei (substrat al P-gp) Concentraţiile de colchicină pot de isavuconazol.

creşte. Colchicina are un indice terapeutic(inhibarea P-gp) mic şi trebuie să fie monitorizată; reducerea dozei, dacă este necesar.

Produse naturale

Cafeina Cafeina: Nu este necesară ajustarea dozei (substrat al CYP1A2) ASCinf: ↑ 4% de isavuconazol.

Cmax: ↓ 1% Cafeina: nu este necesară ajustarea dozei.

Agenţi ajutători pentru renunţarea la fumat

Bupropionă Bupropionă: Nu este necesară ajustarea dozei (substrat al CYP2B6) ASCinf: ↓ 42% de isavuconazol.

Cmax: ↓ 31% Bupropionă: creşterea dozei, dacă este necesar.

(inducerea CYP2B6)

INNRT, inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei; P-gp, glicoproteina P.a) % de scădere a valorilor medii ale nivelului minimb) Indinavir a fost studiat doar după o doză unică de 400 mg de isavuconazol.

ASCinf = aria de sub profilurile concentraţie plasmatică-timp extrapolate spre infinit; ASCtau = aria de sub profilurile concentraţie plasmatică-timp în intervalul de 24 h la starea de echilibru; Cmax = concentraţie plasmatică maximă; Cmin,ss = niveluri minime la starea de echilibru.

Nu există date rezultate din utilizarea CRESEMBA la femeile însărcinate.

Studiile realizate pe animale au indicat existenţa unei toxicităţi reproductive (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial asupra oamenilor nu este cunoscut.

CRESEMBA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia pacientelor cu infecţii fungice severe sau potenţial letale, la care isavuconazolul poate fi utilizat dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri asupra fătului.

CRESEMBA nu este recomandat la femeile cu potenţial fertil care nu folosesc contracepţie.

Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile referitoare la animale au indicat excreţia isavuconazolului/metaboliţilor în lapte (vezi pct. 5.3).

Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuţi şi sugari.

Alăptarea trebuie să fie întreruptă în timpul tratamentului cu CRESEMBA.

Nu există date referitoare la efectul isavuconazolului asupra fertilităţii umane. Studiile la animale nu au indicat afectarea fertilităţii la masculii sau femelele de şobolan (vezi pct. 5.3).

Isavuconazolul are un potenţial moderat de influenţare a capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie să evite conducerea de vehicule sau operarea de utilaje dacă resimt simptome precum starea de confuzie, somnolenţa, sincopele şi/sau ameţeală.

Cele mai frecvente reacţii adverse asociate tratamentului la adulţi au fost reprezentate de valoriridicate ale testelor hepatice (7,9%), greaţă (7,4%), vărsături (5,5%), dispnee (3,2%), durere abdominală (2,7%), diaree (2,7%), reacţie la nivelul locului de injectare (2,2%), cefalee (2,0%), hipokaliemie (1,7%) şi erupţie cutanată tranzitorie (1,7%).

Reacţiile adverse care conduc adesea la întreruperea permanentă a tratamentului cu isavuconazol la adulţi au fost starea de confuzie (0,7%), insuficienţa renală acută (0,7%), valori crescute de bilirubină din sânge (0,5%), convulsii (0,5%), dispnee (0,5%), epilepsie (0,5%), insuficienţă respiratorie (0,5%) şi vărsături (0,5%).

Tabelul cu lista reacţiilor adverse

Tabelul 3 prezintă reacţiile adverse ale isavuconazolului în tratamentul infecţiilor fungice invazive la adulţi pe baza clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); și mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În fiecare grupă de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabel 3 Rezumatul reacţiilor adverse pe baza clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă

Clasa de aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse la medicament

Mai puţin Neutropenie; Trombocitopenie^; Pancitopenie; Leucopenie^; Anemie^frecvente

Mai puţin Hipersensibilitate^frecvente

Cu frecvenţă Reacţie anafilactică*necunoscută

Frecvente Hipokaliemie; Scăderea apetitului

Mai puţin Hipomagneziemie; Hipoglicemie; Hipoalbuminemie; Malnutriţie^frecvente

Frecvente Delir^#

Mai puţin Depresie; Insomnie^frecvente

Frecvente Cefalee; Somnolenţă

Mai puţin Convulsii^; Sincopă; Ameţeală ; Parestezii^; frecvente Encefalopatie; Presincopă; Neuropatie periferică; Disgeuzie

Clasa de aparate, sisteme Reacţii adverse la medicamentşi organe

Mai puţin Vertijfrecvente

Mai puţin Fibrilaţie atrială; Tahicardie; Bradicardie^; Palpitaţii;frecvente Flutter atrial; QT scurtat pe electrocardiogramă; Tahicardie supraventriculară;

Extrasistole ventriculare; Extrasistole supraventriculare

Frecvente Tromboflebită^

Mai puţin Colaps circulator; Hipotensiune arterialăfrecvente

Frecvente Dispnee^; Insuficienţă respiratorie acută^

Mai puţin Bronhospasm; Tahipnee; Hemoptizie; Epistaxisfrecvente

Clasa de aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse la medicament

Frecvente Vărsături; Diaree; Greaţă; Durere abdominală^

Mai puţin Dispepsie; Constipaţie; Distensie abdominalăfrecvente

Frecvente Valori ridicate ale testelor hepatice^#

Mai puţin Hepatomegalie; Hepatităfrecvente

Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie^; Prurit

Mai puţin Peteşii; Alopecie; Erupţie medicamentoasă; Dermatită^frecvente

Mai puţin Durere lombarăfrecvente

Frecvente Insuficienţă renală

Frecvente Durere toracică^; Fatigabilitate; Reacţie la nivelul locului de injectare^

Mai puţin Edeme periferice^; Stare generală alterată; Asteniefrecvente^ Indică gruparea termenilor preferaţi corespunzători într-un singur concept medical.

* RA identificată după punerea pe piaţă.

# Vezi pct. Descrierea reacţiilor adverse selectate de mai jos

Delirul include reacţii de stare confuzională.

Valorile crescute ale testelor hepatice includ cazurile de valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori crescute ale aspartat aminotransferazei, valori crescute ale fosfatazei alcaline din sânge, valoricrescute ale bilirubinei din sânge, valori crescute ale lactat dehidrogenazei din sânge, valori crescute ale gama-glutamiltransferazei, valori crescute ale enzimelor hepatice, funcţie hepatică anormală, hiperbilirubinemie, valori anormale ale testelor funcţionale hepatice şi valori crescute ale transaminazelor.

Efecte de laborator

În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat activ realizat la 516 pacienţi cu infecţie fungică invazivă cauzată de specii de Aspergillus sau alţi fungi filamentoşi, la finalul tratamentului de studiu au fost raportate valori crescute ale transaminazelor hepatice (alanin aminotransferaza sau aspartat aminotransferaza) > 3 × limita superioară a normalului (LSN) la 4,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat isavuconazol. Creşterile semnificative ale transaminazelor hepatice > 10 × LSN au apărut la 1,2% dintre pacienţii cu isavuconazol.

Siguranţa clinică a isavuconazolului a fost evaluată la 77 de pacienţi copii şi adolescenţi la care s-aadministrat intravenos sau oral cel puţin o doză de isavuconazol. Grupul a inclus 46 de pacienţi copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat isavuconazol ca doză unică şi care au utilizat şi altemedicamente antifungice în scop profilactic şi 31 de pacienţi cu aspergiloză invazivă sau mucormicoză suspectată ori confirmată, cărora li s-a administrat isavuconazol ca tratament primar, timp de până la 181 de zile. În general, profilul de siguranţă al isavuconazolului la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel al adulţilor.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Simptomele raportate la doze supraterapeutice ale isavuconazolului (echivalente la isavuconazol 600 mg/zi) evaluate într-un studiu privind intervalul QT mai frecvent decât în grupul cu doze terapeutice (echivalente la o doză de isavuconazol de 200 mg/zi) au inclus: cefaleea, ameţeala, paresteziile, somnolenţa, deficitul de atenţie, disgeuzia, xerostomia, diareea, hipoestezia orală, vărsăturile, bufeurile, anxietatea, agitaţia, palpitaţiile, tahicardia, fotofobia şi artralgia.

Gestionarea supradozelor

Isavuconazolul nu este eliminat prin hemodializă. Nu există niciun antidot specific faţă de isavuconazol. În cazul unei supradoze, trebuie instituit tratament de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice de uz sistemic, derivat de triazol şi tetrazol, codul ATC:

J02AC05.

Isavuconazolul este partea activă de moleculă formată după administrarea orală sau intravenoasă de sulfat de isavuconazoniu (vezi pct. 5.2).

Isavuconazolul îşi exercită efectul fungicid demonstrat prin blocarea sintezei ergosterolului, o componentă esenţială a membranei celulare fungice, prin inhibiţia enzimei dependente de citocromul

P-450 numite lanosterol 14-alfa-demetilază, responsabilă pentru conversia lanosterulului în ergosterol.

Acest lucru duce la acumularea de precursori sterolici metilaţi şi o depleţie de ergosterol în interiorul membranei celulare, slăbind astfel structura şi funcţia membranei celulare fungice.

În modelele animale de aspergiloză diseminată şi pulmonară, indicele farmacodinamic (PD) important din punct de vedere al eficacităţii este reprezentat de expunerea împărţită la concentraţia minimă inhibitorie (CMI) (ASC/CMI).

Nu s-a putut stabili o corelaţie clară între CMI in vitro şi răspunsul clinic pentru speciile diferite (Aspergillus şi Mucorales).

Concentraţiile de isavuconazol necesare pentru inhibarea speciilor de Aspergillus şi a genurilor/speciilor din ordinul Mucorales in vitro au variat foarte mult. În general, concentraţiile de isavuconazol necesar pentru inhibarea Mucorales au fost mai mari decât cele necesare pentru inhibarea majorităţii speciei Aspergillus.

A fost demonstrată eficacitatea clinică împotriva următoarelor specii de Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger şi A. terreus (vezi mai jos).

Mecanism(e) de rezistenţă

Sensibilitatea redusă faţă de agenţi antifungici triazolici a fost asociată cu mutaţii apărute la nivelul genelor fungice cyp51A şi cyp51B care codifică proteina ţintă lanosterol 14-alfa-demetilaza, implicată în biosinteza ergosterolului. Au fost raportate tulpini de fungi cu sensibilitate redusă in vitro la isavuconazol şi nu poate fi exclusă rezistenţa încrucişată la voriconazol şi alţi agenţi antifungici triazolici.

Tabel 4 Valori critice conform EUCAST

Specii de Aspergillus Valoarea critică a concentraţiei minime inhibitorii (CMI) (mg/l)≤S (Sensibil) >R (Rezistent)

Aspergillus flavus

Aspergillus fumigatus

Aspergillus nidulans 0,25 0,25

Aspergillus terreus

În prezent, nu există date suficiente pentru stabilirea valorilor critice clinice pentru alte specii

Aspergillus.

Tratamentul aspergilozei invazive

Siguranţa şi eficacitatea isavuconazolului în tratamentul pacienţilor adulţi cu aspergiloză invazivă au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat activ, realizat la 516 pacienţi cu infecţie fungică invazivă cauzată de specii de Aspergillus sau alţi fungi filamentoşi. În cadrul populaţiei cu intenţie de tratament (ITT, intent-to-treat), 258 de pacienţi au utilizat isavuconazol şi 258 de pacienţi au utilizat voriconazol. Isavuconazolul a fost administrat intravenos (echivalent laisavuconazol 200 mg) la fiecare 8 ore în primele 48 de ore, urmat de tratament în doză unică zilnică intravenos sau oral (echivalent la isavuconazol 200 mg). Durata maximă de tratament definită de protocol a fost de 84 de zile. Durata medie de tratament a fost de 45 de zile.

Răspunsul global la finalul tratamentului (EOT, end-of-treatment) în populaţia modificată cu ITT (pacienţi cu aspergiloză dovedită şi probabilă pe baza citologiei, histologiei, culturii sau a testului galactomannan) a fost evaluat de către o comisie de analiză a datelor independentă şi mascată.

Populaţia modificată cu ITT a fost alcătuită din 123 de pacienţi care au utilizat isavuconazol şi 108 pacienţi care au utilizat voriconazol. Răspunsul global în această populaţie a fost de n = 43 (35%) pentru isavuconazol şi n = 42 (38,9%) pentru voriconazol. Diferenţa ajustată între tratamente (voriconazol − isavuconazol) a fost de 4,0% (interval de încredere 95%: −7,9; 15,9).

Mortalitatea de toate cauzele în ziua 42 în această populaţie a fost de 18,7% pentru isavuconazol şi de 22,2 % pentru voriconazol. Diferenţa ajustată între tratamente (isavuconazol − voriconazol) a fost de −2,7% (interval de încredere 95%: −12,9; 7,5).

Tratamentul mucormicozei

În cadrul unui studiu necontrolat, în regim deschis, 37 de pacienţi adulţi cu mucormicoză dovedită sau probabilă au utilizat isavuconazol în aceeași schemă de tratament care a fost utilizată pentru tratarea aspergilozei invazive. Durata medie de tratament a fost de 84 de zile pentru populaţia globală cu mucormicoză şi de 102 zile pentru cei 21 de pacienţi care nu au utilizat anterior tratament pentru mucormicoză. La pacienţii cu mucormicoză probabilă sau dovedită, conform definiţiei Comisiei de analiză a datelor (DRC, Data Review Committee), mortalitatea de toate cauzele în ziua 84 a fost de 43,2% (16/37) pentru populaţia globală de pacienţi, 42,9% (9/21) pentru pacienţii cu mucormicoză care au utilizat isavuconazol ca tratament primar şi 43,8% (7/16) pentru pacienţii cu mucormicoză care au utilizat isavuconazol care fuseseră refractari la o terapie antifungică anterioară sau nu au tolerat-o pe aceasta (în principal tratamente pe bază de amfotericină B). Rata globală de succes la finalul tratamentului conform evaluării Comisiei de analiză a datelor (DRC, Data Review Committee) a fost de 11/35 (31,4%), cu 5 pacienţi care au fost consideraţi vindecaţi complet şi 6 pacienţi vindecaţi parţial. A fost observat un răspuns stabil la încă 10/35 pacienţi (28,6%). La 9 pacienţi cu mucormicoză cauzată de specii de Rhizopus, 4 pacienţi au prezentat un răspuns favorabil la isavuconazol. La 5 pacienţi cu mucormicoză cauzată de specii de Rhizopus nu a fost constatat niciun răspuns favorabil.

Experienţa clinică cu alte specii este foarte limitată (specii de Lichtheimia n=2, specii de

Cunninghamella n=1, Actinomucor elegans n=1).

Siguranţa clinică a isavuconazolului a fost evaluată la 77 de pacienţi copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat intravenos sau oral cel puţin o doză de isavuconazol, inclusiv 31 de pacienţi copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat isavuconazol în cadrul unui studiu clinic pentru tratamentulaspergilozei invazive sau mucormicozei. Isavuconazolul a fost sigur şi bine tolerat în tratamentul aspergilozei invazive şi mucormicozei la duratele vizate de tratament.

Sulfatul de isavuconazoniu este un pre-medicament hidrosolubil care poate fi administrat sub formă de perfuzie intravenoasă sau oral, sub formă de capsule. După administrare, sulfatul de isavuconazoniu este hidrolizat rapid de esterazele plasmatice, rezultând partea activă de moleculă isavuconazol.

Concentraţiile plasmatice ale pre-medicamentului sunt foarte mici şi sunt detectabile doar pentru o perioadă scurtă de timp după administrarea intravenoasă.

După administrarea orală a CRESEMBA la subiecţi adulţi sănătoşi, partea activă de moleculă isavuconazol este absorbită şi atinge concentraţii plasmatice maxime (Cmax) la aproximativ 2-3 ore după administrarea unei doze unice şi a unor doze multiple (vezi Tabel 5).

Tabel 5 Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru a isavuconazolului după administrareaorală a CRESEMBA la adulţi sănătoşi

Parametru Isavuconazol 200 mg Isavuconazol 600 mgstatistic (n = 37) (n = 32)

Cmax (mg/l)

Media 7,5 20,0

DS 1,9 3,6

CV % 25,2 17,9tmax (ore)

Median 3,0 4,0

Interval 2,0 - 4,0 2,0 - 4,0

ASC (oră x mg/l)

Media 121,4 352,8

DS 35,8 72,0

CV % 29,5 20,4

După cum este prezentat în tabelul 6 de mai jos, biodisponibilitatea absolută a isavuconazolului după administrarea orală a unei doze unice de CRESEMBA este de 98%. Pe baza acestor rezultate, administrarea intravenoasă şi cea orală a dozelor pot fi utilizate alternativ.

Tabel 6 Comparaţie a farmacocineticii în cazul dozei orale şi a celei intravenoase (media) la adulţi

Isavuconazol 400 mg oral Isavuconazol 400 mg i.v.

ASC (oră x mg/l) 189,5 194,0

CV % 36,5 37,2

Timp de înjumătăţire 110 115plasmatică (ore)

Efectul alimentelor asupra absorbţiei

Administrarea de CRESEMBA echivalent cu 400 mg isavuconazol împreună cu o masă bogată în grăsimi a redus Cmax a isavuconazolului cu 9% şi a crescut ASC cu 9%. CRESEMBA poate fi administrat împreună cu alimente sau fără acestea.

Isavuconazolul este distribuit extensiv, cu un volum de distribuţie mediu la starea de echilibru (Vss) de aproximativ 450 l. Isavuconazolul este legat în proporţie mare (> 99%) de proteinele plasmatice umane, predominant de albumină.

Studiile in vitro/in vivo arată că CYP3A4, CYP3A5 şi, ulterior, uridin difosfat glucuroniltransferazele (UGT) sunt implicate în metabolizarea isavuconazolului.

După doze unice de sulfat de isavuconazoniu marcat cu ciano-14C şi cu piridin-metil-14C administrate la om, în afară de partea activă de moleculă (isavuconazol) şi de produsul de scindare inactiv, au fost identificaţi mai mulţi metaboliţi minori. Cu excepţia părţii active de moleculă isavuconazol, nu a fost identificat niciun metabolit individual care să aibă o ASC > 10% din materialul total marcat radioactiv.

După administrarea orală de sulfat de isavuconazoniu marcat radioactiv la subiecţi sănătoşi, în fecale a fost regăsită o medie de 46,1% din doza radioactivă, iar în urină a fost regăsită 45,5%.

Excreţia renală a isavuconazolului sub formă nemodificată a fost de mai puţin de 1% din doza administrată.

Produsul de scindare inactiv este eliminat în principal prin metabolizare şi excreţia renală ulterioară a metaboliţilor.

Studiile realizate la subiecţi sănătoşi au demonstrat o relaţie de proporţionalitate a parametrilor farmacocinetici ai isavuconazolului până la o doză de 600 mg pe zi.

Schemele terapeutice la copii şi adolescenţi au fost confirmate utilizând un model farmcocinetic populaţional (FCpop) dezvoltat folosind date din trei studii clinice (N = 97); acesta a inclus două studii clinice (N = 73) efectuate la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 1 şi < 18 ani, din care la 31 s-a administrat isavuconazol pentru tratamentul aspergilozei invazive sau mucormicozei.

Expunerile prevăzute la isavuconazol pentru pacienţii copii şi adolescenţi la starea de echilibru pe bază de grupe de vârstă diferite, indiferent de calea de administrare, sunt prezentate în Tabelul 9.

Tabel 7 Valorile ASC (oră x mg/l) pentru isavuconazol la starea de echilibru în funcţie de grupa de vârstă, greutate, calea de administrare și doză

Vârstă (ani) Cale de administrare Greutate (kg) Doză ASCse (oră x mg/l)1 - < 3 Intravenos < 37 5,4 mg/kg 108 (29 -469)3 - < 6 Intravenos < 37 5,4 mg/kg 123 (27 -513)6 - < 18 Intravenos < 37 5,4 mg/kg 138 (31 -602)6 - < 18 Oral 16 - 17 80 mg 116 (31 -539)6 - < 18 Oral 18 - 24 120 mg 129 (33 -474)6 - < 18 Oral 25 - 360 mg 140 (36 -442)6 - < 18 Oral 32 - 36 180 mg 137 (27 -677)6 - < 18 Intravenos și oral ≥ 37 200 mg 113 (27 -488)≥ 18 Intravenos și oral ≥ 37 200 mg 101 (10 -343)

Expunerile prevăzute pentru pacienţii copii şi adolescenţi, indiferent de calea de administrare şi grupa de vârstă, au fost comparabile cu expunerile de la starea de echilibru (ASCse) dintr-un studiu clinic efectuat la pacienţi adulţi cu infecţii provocate de specii de Aspergillus şi alţi fungi filamentoşi (ASCsemedie = 101,2 oră x mg/l cu o deviaţie standard (DS) = 55,9, vezi tabelul 7).

Expunerile prevăzute în cadrul schemei terapeutice pentru copii şi adolescenţi au fost mai mici decât expunerile pentru adulţii care au utilizat mai multe doze zilnice supraterapeutice de isavuconazol600 mg (Tabelul 7), caz în care au apărut mai multe evenimente adverse (vezi pct. 4.9).

Nu au fost constatate modificări clinic semnificative ale Cmax totale şi ale ASC ale isavuconazolului la subiecţi adulţi cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală. Dintre cei 403 pacienţi care au utilizat isavuconazol în studiile clinice de fază 3, 79 (20%) pacienţi au avut o valoare estimată a ratei de filtrare glomerulară (RFG) sub 60 ml/min/1,73 m2.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv cei cu boală renală în stadiu terminal. Isavuconazolul nu este uşor eliminabil prin dializă (vezi pct. 4.2).

Nu sunt disponibile date la pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

După administrarea unei doze unice de 100 mg de isavuconazol la 32 de pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A) şi la 32 de pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa

Child-Pugh B) (16 pacienţi cu administrare intravenoasă şi 16 pacienţi cu administrare orală în fiecare clasă Child-Pugh), expunerea sistemică calculată prin metoda celor mai mici pătrate (ASC) a crescut cu 64% în grupul din clasa Child-Pugh A şi cu 84% în grupul din clasa Child-Pugh B, în comparaţie cu 32 de subiecţi sănătoşi cu funcţie hepatică normală, cu ajustare pentru vârstă şi greutate.

Concentraţiile plasmatice medii (Cmax) au fost cu 2% mai mici în grupul din clasa Child-Pugh A şi cu 30% mai mici în grupul din clasa Child-Pugh B. Evaluările farmacocinetice ale isavuconazolului efectuate pe populaţii compuse din subiecţi sănătoşi şi pacienţi cu insuficiență hepatică uşoară sau moderată au demonstrat că populaţiile cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată au avut valori ale clearance-ului (CL) isavuconazolului cu 40%, respectiv cu 48% mai mici în comparaţie cu populaţia sănătoasă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Isavuconazolul nu a fost studiat la pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C).

Utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Nu sunt disponibile date la pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).

La şobolan şi iepure, expunerile sistemice la isavuconazol sub valorile terapeutice au fost asociate cu creşteri dependente de doză ale incidenţei anomaliilor osoase la descendenţi (coaste supranumerare rudimentare). La şobolan a fost observată, de asemenea, o creştere dependentă de doză a incidenţei fuziunilor de arcadă zigomatică la descendenţi (vezi pct. 4.6).

Administrarea de sulfat de isavuconazoniu la şobolani în doză de 90 mg/kg/zi (aproximativ o dată mai mare decât expunerea sistemică în cazul dozei clinice de întreţinere la om de 200 mg isavuconazol), în timpul sarcinii şi în timpul perioadei de înţărcare, a demonstrat o mortalitate perinatală crescută a puilor. Expunerea in utero la partea activă, isavuconazol, nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau dezvoltării normale a puilor care au supravieţuit.

După administrarea intravenoasă de sulfat de isavuconazoniu marcat cu 14C la şobolani femele care alăptau, marcajul radioactiv a fost detectat în lapte.

Isavuconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele trataţi cu doze orale de până la 90 mg/kg/zi (aproximativ o dată mai mare decât expunerea sistemică în cazul dozei clinice de întreţinere la om de 200 mg isavuconazol).

Isavuconazolul nu are potenţial mutagen sau genotoxic detectabil. Isavuconazolul a avut rezultat negativ într-un test de mutaţii bacteriene reversibile, a fost uşor clastogen la concentraţii citotoxice în testul de aberaţie cromozomială în limfomul L5178Y tk+/- la şoarece şi nu a prezentat creşteri biologic relevante sau statistic semnificative ale frecvenţei micronucleilor într-un test al micronucleilor realizat in vivo la şobolan.

Isavuconazolul a demonstrat potențial carcinogen în studiile de carcinogenitate la rozătoare, cu durata de 2 ani. Este posibil ca tumorile de ficat și tiroidă să fie provocate de mecanisme specifice pentru rozătoare, care nu sunt relevante pentru om. La șobolanii masculi au fost observate fibroame și fibrosarcoame cutanate. Mecanismul care stă la baza acestui efect este necunoscut. La șobolanii femele au fost observate adenoame endometriale și carcinoame uterine, care se datorează probabil unei tulburări hormonale. Nu există o marjă de siguranță pentru aceste efecte. Nu poate fi exclusă relevanța la om pentru tumorile cutanate și uterine.

Isavuconazolul a produs inhibiţia canalelor de potasiu hERG şi a canalelor de calciu de tip L la o CI50de 5,82 µM, respectiv 6,57 µM (de 34 de ori, respectiv de 38 de ori mai mare decât Cmax a fracţiunii nelegate de proteine la om, la doza maximă recomandată la om [DMRO]). Studiile de toxicologie in vivo cu administrare repetată a dozelor într-un interval de timp de 39 de săptămâni la maimuţe nu au arătat o prelungire a QTcF la doze de până la 40 mg/kg/zi (aproximativ o dată mai mare decât expunerea sistemică în cazul dozei clinice de întreţinere la om de 200 mg isavuconazol).

Studii efectuate la puii de animale

Sulfatul de isavuconazoniu, atunci când a fost administrat puilor de şobolan, a demonstrat un profil toxicologic similar cu cel observat la animalele adulte. La puii de şobolan, toxicitatea legată de tratament considerată drept specifică rozătoarelor a fost observată la nivelul ficatului şi tiroidei. Aceste modificări nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic. Pe baza valorii dozei care nu determină niciun efect advers utilizate la puii de şobolan, marjele de siguranţă pentru sulfatul de isavuconazoniu au fost de aproximativ 0,2 până la 0,5 ori expunerea sistemică la doza de întreţinere clinică pentru pacienţii copii şi adolescenţi, similare cu cele observate la şobolanii adulţi.

Evaluarea riscului de mediu a arătat că isavuconazolul poate reprezenta un risc pentru mediul acvatic.

Manitol (E421)

Acid sulfuric (pentru ajustarea pH-ului)

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

4 ani

Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării după reconstituire şi diluare au fost demonstrate pentru 24 de ore între 2°C şi 8°C sau 6 ore la temperatura camerei.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă acesta nu este utilizat imediat, utilizatorul este responsabil pentru intervalele de timp de păstrare şi condiţiile de păstrare care preced utilizarea. În mod normal, acestea nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea şi diluarea au avut loc în condiţii aseptice validate şi controlate.

A se păstra la frigider (între 2°C şi 8°C).

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

Un flacon de 10 ml din sticlă de tip I, cu dop din cauciuc, capac din aluminiu şi sigiliu din plastic.

Un flacon de pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituit prin adăugarea în flacon a 5 ml de apă pentru preparate injectabile. Concentratul reconstituit conţine 40 mg de isavuconazol per ml. Flaconul trebuie agitat pentru dizolvarea completă a pulberii. Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual pentru detectarea eventualelor particule şi modificări de culoare.

Concentratul reconstituit trebuie să fie limpede şi nu trebuie să conţină particule vizibile. Acesta trebuie diluat în continuare înainte de administrare.

Pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii şi cu o greutate corporală începând cu 37 kg:

După reconstituire, întregul conţinut al concentratului reconstituit trebuie extras din fiolă şi adăugat într-o pungă pentru perfuzie care conţine 250 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau de soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%). Soluţia perfuzabilă conţine aproximativ 0,8 mg isavuconazol per ml.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu o greutate corporală sub 37 kg:

Concentraţia finală a soluţiei perfuzabile trebuie să fie în intervalul de 0,4 până la 0,8 mg de isavuconazol per ml. Concentraţiile mai mari trebuie evitate, deoarece acestea pot provoca iritaţie locală la locul administrării perfuziei.

Pentru a obţine concentraţia finală, volumul corespunzător de concentrat reconstituit pe baza recomandărilor de doze pentru copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2) trebuie scos din fiolă şi adăugat într-o pungă pentru perfuzie care conţine cantitatea corespunzătoare de solvent.

Volumul corespunzător pentru punga pentru perfuzie se calculează după cum urmează:

[Doza necesară (mg)/concentraţia finală (mg × ml-1)] - Volumul concentratului (ml)

Concentratul poate fi diluat fie cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fie cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%).

După ce concentratul reconstituit este diluat în continuare, soluţia diluată poate prezenta particule fine de culoare albă până la transparentă de isavuconazol, care nu sedimentează (însă vor fi îndepărtate de filtrul integrat). Soluţia diluată trebuie amestecată cu blândeţe sau punga trebuie rotită pentru a reduce la minimum formarea de particule. Vibraţiile inutile sau agitarea viguroasă a soluţiei trebuie evitată.

Soluţia perfuzabilă trebuie administrată printr-un set de perfuzie prevăzut cu un filtru integrat (dimensiunea porilor între 0,2 μm şi 1,2 μm) din polietersulfonă (PES). Se pot folosi injectomate, iar acestea trebuie poziţionate înaintea setului de perfuzie. Indiferent de dimensiunea recipientului pentru soluţia perfuzabilă folosit, trebuie administrat întregul volum din recipient, pentru a asigura administrarea întregii doze.

Isavuconazolul nu trebuie perfuzat pe aceeaşi linie sau canulă concomitent cu alte produse intravenoase.

Condiţiile de păstrare după reconstituire şi diluare sunt furnizate la pct. 6.3.

Dacă este posibil, administrarea intravenoasă a isavuconazolului trebuie finalizată într-un interval de timp de 6 ore după reconstituire şi diluare la temperatura camerei. Dacă acest lucru nu este posibil, soluţia perfuzabilă trebuie pusă la frigider imediat după ce a fost diluată, iar perfuzia trebuie finalizată într-un interval de timp de 24 de ore. Informaţii suplimentare referitoare la condiţiile de păstrare după reconstituirea şi diluarea medicamentului sunt furnizate la pct. 6.3.

O linie intravenoasă preexistentă trebuie spălată cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%).

Acest medicament este de unică folosinţă. Eliminaţi flacoanele utilizate parţial.

Acest medicament poate reprezenta un risc pentru mediu (vezi pct. 5.3)

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH

Marie-Curie-Strasse 879539 Lörrach

Germania

EU/1/15/1036/001

Data primei autorizări: 15 octombrie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 august 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.