COMPETACT 15mg / 850mg tablets merkblatt medikamente

Competact 15 mg/850 mg Filmtabletten

Eine Tablette enthält 15 mg Pioglitazon (als Hydrochlorid) und 850 mg Metforminhydrochlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Die Tabletten sind weiß bis cremefarbig, länglich, mit einem Film überzogen, mit der Prägung'15/850“ auf einer Seite und '4833M“ auf der anderen.

Competact ist angezeigt als Zweitlinientherapie des Typ-2 Diabetes mellitus bei erwachsenen

Patienten, insbesondere übergewichtigen Patienten, die unter einer oralen Monotherapie mit

Metformin trotz der maximal verträglichen Dosen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreichen.

Drei bis sechs Monate nach Beginn einer Pioglitazon-Behandlung sollten Patienten nochmalsuntersucht werden um zu beurteilen, ob diese angemessen auf die Therapie ansprechen (z. B. Senkungdes HbA1c). Bei Patienten, die nicht adäquat auf die Therapie ansprechen, sollte Pioglitazon abgesetztwerden. Im Hinblick auf die potentiellen Risiken bei längerer Therapiedauer sollten dieverschreibenden Ärzte bei den nachfolgenden Routine-Untersuchungen bestätigen, dass der Nutzenvon Pioglitazon weiterhin fortbesteht (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min)

Die empfohlene Dosierung von Competact liegt bei 30 mg Pioglitazon/Tag plus 1.700 mg

Metforminhydrochlorid/Tag (diese Dosis wird erreicht mit einer Tablette Competact 15 mg/850 mgzweimal täglich).

Vor einer Umstellung auf Competact sollte eine Adjustierung der Pioglitazon-Dosis (zusätzlich zuroptimalen Metformin-Dosis) erwogen werden.

Wenn es klinisch angezeigt ist, kann eine direkte Umstellung von der Metformin-Monotherapie auf

Competact erwogen werden.

Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten zu einer verminderten

Nierenfunktion neigen, sollte die Nierenfunktion bei älteren Patienten, die Competact einnehmen,regelmäßig kontrolliert werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Ärzte sollten allerdings mit der niedrigsten zur Verfügung stehenden Dosierung beginnen und dieseschrittweise erhöhen, insbesondere wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin verschrieben wird(siehe Abschnitt 4.4 Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz).

Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach mindestens einmaljährlich sollte die GFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren Progressionder Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z. B. alle3 - 6 Monate, kontrolliert werden.

Die maximale Tagesdosis von Metformin sollte möglichst auf 2 - 3 Dosen pro Tag aufgeteilt werden.

Bevor die Einleitung einer Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer GFR < 60 ml/minerwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe

Abschnitt 4.4), überprüft werden.

Falls keine angemessene Stärke von Competact erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die

Einzelsubstanzen angewendet werden.

GFR ml/min Metformin Pioglitazon60 - 89 Die maximale Tagesdosis beträgt3.000 mg.

Eine Dosisreduktion kann in

Abhängigkeit von der Abnahme der

Nierenfunktion in Betracht gezogenwerden.

45 - 59 Die maximale Tagesdosis beträgt2.000 mg. Keine Dosisanpassung.

Die Anfangsdosis beträgt höchstens die Die maximale Tagesdosis beträgt 45 mg.

Hälfte der Maximaldosis.30 - 44 Die maximale Tagesdosis beträgt1.000 mg.

Die Anfangsdosis beträgt höchstens die

Hälfte der Maximaldosis.

< 30 Metformin ist kontraindiziert.

Competact darf nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion angewendet werden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Competact bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Tabletten sollten mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Einnahme von Competact mitoder unmittelbar nach der Mahlzeit kann die mit Metformin verbundenen gastrointestinalen

Symptome reduzieren.

Competact ist kontraindiziert bei Patienten mit:

- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (NYHA Klassen I bis IV).

- Bestehendem Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der medizinischen Vorgeschichte.

- Ungeklärter Makrohämaturie.

- Akuten oder chronischen Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können, wie

Herz- oder respiratorische Insuffizienz, kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, Schock.

- Leberfunktionsstörungen.

- Akuter Alkoholintoxikation, Alkoholismus.

- Jede Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose).

- Diabetischem Präkoma.

- Schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min).

- Akuten Zuständen mit dem Risiko einer Veränderung der Nierenfunktion wie:

- Dehydratation.

- Schwere Infektionen.

- Schock.

- Intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel (siehe Abschnitt 4.4).

- Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Pioglitazon in einer Dreifachkombination mit anderenoralen Antidiabetika vor.

Laktatazidose, eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt am häufigstenbei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespiratorischer Erkrankung oder Sepsisauf. Bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Metformin, diedas Risiko einer Laktatazidose erhöht.

In Fällen von Dehydratation (schwerer Diarrhoe oder Erbrechen, Fieber oder verminderter

Flüssigkeitsaufnahme) sollte Competact vorübergehend abgesetzt und möglichst Kontakt mit einem

Arzt aufgenommen werden.

Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z. B.

Antihypertonika, Diuretika und nicht-steroidale Antirheumatika [NSARs] sollte bei mit Metforminbehandelten Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidosesind übermäßiger Alkoholkonsum, Leberfunktionsstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose,langes Fasten und alle mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendungvon Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden. Eine

Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe,

Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die

Einnahme von Competact beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborwertesind ein verringerter pH-Wert des Blutes (< 7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol/l) sowieeine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten.

Nierenfunktion

Die GFR sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen ermittelt werden(siehe Abschnitt 4.2). Metformin darf bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min nicht angewendet undsollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Eine eingeschränkte Nierenfunktion ist bei älteren Patienten häufig und asymptomatisch. Besondere

Vorsicht ist daher in Situationen geboten, die eine Störung der Nierenfunktion bewirken können, z. B.bei Beginn einer blutdrucksenkenden oder diuretischen Therapie oder wenn eine Behandlung miteinem NSAR eingeleitet wird.

Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz

Pioglitazon kann eine Flüssigkeitsretention hervorrufen, die zu einem Auftreten oder zu einer

Verschlechterung einer Herzinsuffizienz führen kann. Bei Patienten, die durch das Vorhandenseinmindestens eines Risikofaktors (z. B. früherer Herzinfarkt oder symptomatische koronare

Herzkrankheit oder ältere Patienten) gefährdet sind, eine dekompensierte Herzinsuffizienz zuentwickeln, sollte der Arzt die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen und die

Dosis stufenweise erhöhen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer

Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme oder Ödeme hin beobachtet werden, besonders jene mitreduzierter kardialer Reserve. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Herzinsuffizienz berichtet,wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde oder bei Patienten, die eine

Herzinsuffizienz in der Anamnese aufwiesen. Da Insulin und Pioglitazon beide mit einer

Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe von Insulin und Competact das

Risiko eines Ödems erhöhen. Nach der Markteinführung wurden Fälle von peripheren Ödemen und

Herzinsuffizienz bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Pioglitazon und nichtsteroidalen

Entzündungshemmern, inklusive COX-2-Hemmern, behandelt wurden. Bei einer Verschlechterungder Herzfunktion muss Competact abgesetzt werden.

Eine kardiovaskuläre Outcome-Studie mit Pioglitazon wurde durchgeführt bei Patienten unter75 Jahren mit Typ-2 Diabetes mellitus und vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer

Erkrankung. Über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren wurde Pioglitazon oder Placebo zur bereitsbestehenden antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie hinzugefügt. In dieser Studie zeigte sicheine Zunahme der Berichte über Herzinsuffizienz, was jedoch nicht zu einer Zunahme der Mortalitätin der Studie führte.

Die Kombination von Pioglitazon mit Insulin sollte bei älteren Patienten wegen des erhöhten Risikoseiner schweren Herzinsuffizienz mit Vorsicht erwogen werden.

Im Hinblick auf altersbedingte Risiken (insbesondere Blasenkarzinom, Frakturen und

Herzinsuffizienz), sollte vor als auch während der Behandlung bei älteren Patienten das Nutzen-Risiko

Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Blasenkrebs

Fälle von Blasenkarzinomen wurden in einer Meta-Analyse von kontrollierten klinischen Studienunter Pioglitazon häufiger berichtet (19 Fälle bei 12.506 Patienten, 0,15 %) als in den Kontrollgruppen(7 Fälle von 10.212 Patienten, 0,07 %) HR = 2,64 (95 % KI 1,11 - 6,31, p = 0,029). Nach Ausschlussvon Patienten, die der Studienmedikation zum Zeitpunkt der Blasenkarzinom-Diagnose weniger als 1

Jahr exponiert waren, gab es 7 Fälle (0,06 %) unter Pioglitazon und 2 Fälle (0,02 %) in den

Kontrollgruppen. Epidemiologische Studien deuteten ebenfalls auf ein leicht erhöhtes Risiko von

Blasenkarzinomen bei Diabetes-Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, hin, wobei nicht inallen Studien ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko festgestellt wurde.

Risikofaktoren für Blasenkarzinome sollten vor Beginn einer Pioglitazon-Behandlung beurteilt werden(zu den Risiken zählen Alter, Rauchen in der Anamnese, Exposition gegenüber einigenberufsbedingten oder chemotherapeutischen Stoffen, z. B. Cyclophosphamid oder frühere

Strahlenbehandlung im Beckenbereich). Jegliche Makrohämaturie sollte vor Aufnahme einer

Pioglitazon-Therapie abgeklärt werden.

Patienten sollten angehalten werden, umgehend ihren Arzt aufzusuchen, wenn während der

Behandlung eine Makrohämaturie oder andere Symptome wie Dysurie oder vermehrter Harndrangauftreten.

Kontrolle der Leberfunktion

Aus den Erfahrungen nach Markteinführung von Pioglitazon liegen seltene Berichte über erhöhte

Leberenzymwerte und eine hepatozelluläre Dysfunktion vor (siehe Abschnitt 4.8). Obwohl in sehrseltenen Fällen ein tödlicher Ausgang berichtet wurde, konnte ein Kausalzusammenhang jedoch nichtnachgewiesen werden.

Es wird daher empfohlen, Patienten, die mit Competact behandelt werden, einer regelmäßigen

Kontrolle der Leberenzyme zu unterziehen. Die Leberenzyme sind bei allen Patienten vor Beginn der

Therapie mit Competact zu kontrollieren. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangs-Leberenzymwerten(ALT > 2,5 x Obergrenze des Normbereichs) oder mit anderen Anzeichen einer Lebererkrankung darfeine Therapie mit Competact nicht begonnen werden.

Nach Beginn der Therapie mit Competact wird empfohlen, die Leberenzyme regelmäßig zuüberprüfen, wenn dies klinisch angezeigt ist. Wenn die ALT-Spiegel bis zum 3-Fachen der

Obergrenze des Normbereichs unter der Therapie mit Competact erhöht sind, sind die

Leberenzymwerte so bald wie möglich erneut zu kontrollieren. Falls die ALT-Spiegel über dem3-Fachen der Obergrenze des Normbereichs bleiben, ist die Therapie abzusetzen. Falls ein Patient

Symptome entwickelt, die auf eine hepatische Dysfunktion hinweisen, wie z. B. ungeklärte Übelkeit,

Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und/oder dunkler Harn, sind die

Leberenzymwerte zu überprüfen. Die Entscheidung, ob die Behandlung des Patienten mit Competactfortgesetzt wird, sollte bis zum Vorliegen der Laborparameter von der klinischen Beurteilung geleitetsein. Falls ein Ikterus auftritt, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.

In klinischen Studien mit Pioglitazon wurde eine dosisabhängige Gewichtszunahme beobachtet, dievon Fetteinlagerungen herrühren kann und in einigen Fällen mit einer Flüssigkeitsretention verbundenist. In einigen Fällen kann eine Gewichtszunahme Symptom einer Herzinsuffizienz sein; deshalb istdas Gewicht engmaschig zu kontrollieren.

Als Folge einer Hämodilution trat unter der Therapie mit Pioglitazon eine geringfügige Reduktion dermittleren Hämoglobinwerte (relative Reduktion um 4 %) und des Hämatokrits (relative Reduktion um4,1 %) auf. Ähnliche Veränderungen wurden bei vergleichenden kontrollierten Studien mit

Pioglitazon bei Patienten unter Metformin (relative Reduktion des Hämoglobins um 3 - 4 % und des

Hämatokrits um 3,6 - 4,1 %) beobachtet.

Hypoglykämien

Bei Patienten, die Pioglitazon als orale Zweifach-Kombinationstherapie mit einem Sulfonylharnstofferhalten, besteht das Risiko einer dosisabhängigen Hypoglykämie, und eine Reduzierung der

Sulfonylharnstoffdosis kann erforderlich sein.

Nach der Markteinführung wurde unter der Behandlung mit Thiazolidindionen, einschließlich

Pioglitazon, über ein Auftreten oder eine Verschlechterung eines diabetischen Makulaödems mit einer

Verminderung der Sehschärfe berichtet. Viele dieser Patienten berichteten von gleichzeitigauftretenden peripheren Ödemen. Es ist unklar, ob es zwischen der Einnahme von Pioglitazon unddem Auftreten von Makulaödemen einen direkten Zusammenhang gibt, aber verordnende Ärztesollten sich der Möglichkeit eines Makulaödems bewusst sein, wenn Patienten über Störungen der

Sehschärfe berichten; eine geeignete ophthalmologische Abklärung sollte in Betracht gezogen werden.

Da Competact Metforminhydrochlorid enthält, muss es vor der Durchführung einer Operation unter

Voll-, Spinal- oder Periduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie darf nicht früher als48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur dann wiederaufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesenhat.

Die intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmittelinduzierten

Nephropathie führen. Dies kann eine Metformin-Kumulation zur Folge haben und das Risiko einer

Laktatazidose erhöhen. Die Behandlung mit Competact muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt desbildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dannwieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabilerwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Polyzystisches Ovarialsyndrom

Durch die verbesserte Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patientinnen mitpolyzystischem Ovarialsyndrom zum Wiedereinsetzen der Ovulation führen. Bei diesen Patientinnenbesteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft. Die Patientinnen sollten sich der Möglichkeit einer

Schwangerschaft bewusst sein, und falls eine Patientin eine Schwangerschaft wünscht oder dieseeintritt, ist die Behandlung abzusetzen (siehe Abschnitt 4.6).

Weiteres

In einer zusammenfassenden Analyse von Nebenwirkungsmeldungen hinsichtlich Knochenbrüchenaus randomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien zeigte sich eine erhöhte Inzidenzvon Knochenbrüchen bei Frauen (siehe Abschnitt 4.8).

Die errechnete Fraktur-Inzidenz betrug 1,9 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei den mit Pioglitazonbehandelten Frauen und 1,1 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei Frauen, die mit einer

Vergleichsmedikation behandelt wurden. Daraus ergibt sich ein erhöhtes zusätzliches Frakturrisikovon 0,8 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei Frauen unter Pioglitazon.

Manche epidemiologischen Studien wiesen auf ein ähnlich erhöhtes Frakturrisiko bei Männern und

Frauen hin. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Pioglitazon sollte das Frakturrisiko berücksichtigtwerden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cytochrom P450 2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) oder

Induktoren (z. B. Rifampicin) sollte Pioglitazon mit Vorsicht angewendet werden. Die

Blutzuckereinstellung sollte engmaschig kontrolliert werden. Eine Anpassung der Dosierung von

Pioglitazon innerhalb der Dosierungsempfehlung oder eine Änderung der Diabetesbehandlung sollteerwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablettet, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine eigenen Interaktionsstudien mit Competact durchgeführt. Die folgenden Angabenentsprechen dem Stand der Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen (Pioglitazon und Metformin).

Alkoholvergiftung ist mit einem erhöhten Risiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbesondere in

Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktionsstörung.

Die Behandlung mit Competact muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrensunterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommenwerden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Einige Arzneimittel können die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko einer

Laktatazidose erhöhen, wie z. B. NSAR einschließlich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer,

Angiotensin-konvertierendes Enzym (ACE)-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und

Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika. Zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln oderbei ihrer Anwendung in Kombination mit Competact ist eine engmaschige Überwachung der

Nierenfunktion erforderlich.

Kationische Arzneimittel, die über renale tubuläre Sekretion eliminiert werden (z. B. Cimetidin)können mit Metformin interagieren, indem sie um das gemeinsame renale tubuläre Transportsystemkonkurrieren. Eine mit sieben gesunden Probanden durchgeführte Studie zeigte, dass Cimetidin beizweimaliger täglicher Gabe von je 400 mg die systemische Exposition von Metformin als AUC um50 % und Cmax um 81 % erhöhte. Deshalb sollte eine engmaschige Überwachung des Blutzuckers, eine

Dosisanpassung gemäß den Dosierungsempfehlungen und eine Änderung der antidiabetischen

Behandlung in Betracht gezogen werden, wenn gleichzeitig kationische Arzneimittel angewendetwerden, die über die tubuläre Sekretion der Niere ausgeschieden werden.

Pioglitazon

Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Cytochrom P4502C8-Inhibitor) resultierte in einer Erhöhung der AUC von Pioglitazon um das 3-Fache. Wegen desmöglicherweise erhöhten Risikos dosisabhängiger unerwünschter Ereignisse kann eine Verringerungder Pioglitazondosierung erforderlich sein, wenn Gemfibrozil gleichzeitig verabreicht wird. Eineengmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige

Anwendung von Pioglitazon mit Rifampicin (einem Cytochrom P450 2C8-Induktor) resultierte ineiner Senkung der AUC von Pioglitazon um 54 %. Eine Erhöhung der Pioglitazondosierung beigleichzeitiger Gabe mit Rifampicin kann erforderlich sein. Eine engmaschige Blutzuckerkontrollesollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Glucocorticoide (systemisch und lokal gegeben), Beta-2-Sympathomimetika und Diuretika besitzeneine intrinsische hyperglykämische Aktivität. Der Patient sollte informiert und der Blutzuckerspiegelhäufiger kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn einer solchen Behandlung. Falls erforderlich,muss die Dosis des antidiabetischen Arzneimittels während der Behandlung und nach Beendigung der

Therapie mit dem anderen Arzneimittel angepasst werden.

ACE-Hemmer können den Blutzuckerspiegel senken. Falls erforderlich, muss die Dosis desantidiabetischen Arzneimittels während und nach Beendigung der Therapie mit einem solchen

Arzneimittel angepasst werden.

Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen haben gezeigt, dass Pioglitazon keine relevanten

Wirkungen auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumonund Metformin ausübt. In Humanstudien fanden sich keinerlei Hinweise auf eine Induktion deshauptsächlich induzierbaren Cytochroms P450, 1A, 2C8/9 und 3A4. In vitro-Studien zeigten keine

Hemmung von Cytochrom P450-Subtypen. Wechselwirkungen mit Stoffen, die von diesen Enzymenmetabolisiert werden, z. B. orale Kontrazeptiva, Cyclosporin, Calciumkanalblocker und

HMG-CoA-Reduktasehemmer sind nicht zu erwarten.

Für Competact liegen keine präklinischen oder klinischen Daten zur Exposition in der

Schwangerschaft oder in der Stillzeit vor.

Die Anwendung von Competact bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nichtempfohlen. Falls eine Patientin eine Schwangerschaft wünscht, ist die Behandlung mit Competactabzusetzen.

Mit Pioglitazon verbundene Risiken

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Pioglitazon bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Effekte gezeigt, jedoch wurde eine Fetotoxizitätnachgewiesen, die durch die pharmakologische Wirkung bedingt ist (siehe Abschnitt 5.3).

Mit Metformin verbundene Risiken

Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Wirkungen gezeigt. Auch in kleinen klinischen

Studien konnten keine fehlbildenden Effekte nachgewiesen werden.

Competact darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei eingetretener

Schwangerschaft ist die Behandlung mit Competact zu beenden.

Sowohl Pioglitazon als auch Metformin wurden in der Milch säugender Ratten nachgewiesen. Es istnicht bekannt, ob es beim Stillen zu einer Arzneimittelexposition des Säuglings kommt. Daher darf

Competact bei Frauen in der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

In tierexperimentellen Studien mit Pioglitazon zur Fertilität zeigten sich keine Auswirkungen auf das

Paarungsverhalten, die Befruchtung oder den Fruchtbarkeitsindex.

Die Fruchtbarkeit von männlichen oder weiblichen Ratten wurde von Metformin nicht beeinträchtigt,wenn Dosen von 600 mg/kg/Tag verabreicht wurden, was, basierend auf dem Vergleich der

Körperoberflächen, etwa dem Dreifachen der empfohlenen täglichen Maximaldosis beim Menschenentspricht.

Competact hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dennoch sollten Patienten, bei denen Sehstörungenauftreten, vorsichtig sein beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen.

Sowohl mit Competact Tabletten, als auch mit der freien Kombination von Pioglitazon und Metforminwurden klinische Studien durchgeführt (siehe Abschnitt 5.1). Zu Beginn der Behandlung können

Bauchschmerzen, Diarrhoe, Appetitverlust, Übelkeit und Erbrechen auftreten. Diese Reaktionen sindsehr häufig aber verschwinden in den meisten Fällen spontan wieder. Laktatazidose ist eine ernste

Nebenwirkung, die sehr selten (< 1/10.000) auftreten kann (siehe Abschnitt 4.4) und andere

Reaktionen wie Knochenbrüche, Gewichtszunahme und Ödeme können häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen, die in Doppelblindstudien und nach Markteinführung berichtet wurden, sind im

Folgenden gemäß MedDRA-Terminologie nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeitaufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Auftreten und nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Nebenwirkung Häufigkeit der Nebenwirkungen

Pioglitazon Metformin Competact

Infektion der oberen Atemwege häufig häufig

Sinusitis gelegentlich gelegentlich

Gutartige, bösartige und unspezifische

Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Blasenkrebs gelegentlich gelegentlich

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Anämie häufig

Überempfindlichkeits- und allergische nicht bekannt nicht bekannt

Reaktionen1

Verminderung der Vitamin B12-Resorption2 sehr selten sehr selten

Laktatazidose sehr selten sehr selten

Hypästhesie häufig häufig

Schlaflosigkeit gelegentlich gelegentlich

Kopfschmerzen häufig

Geschmacksstörungen häufig häufig

Sehstörungen3 häufig häufig

Makulaödem nicht bekannt nicht bekannt

Nebenwirkung Häufigkeit der Nebenwirkungen

Pioglitazon Metformin Competact

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts4

Bauchschmerzen sehr häufig sehr häufig

Diarrhoe sehr häufig sehr häufig

Flatulenz gelegentlich

Appetitverlust sehr häufig sehr häufig

Übelkeit sehr häufig sehr häufig

Erbrechen sehr häufig sehr häufig

Hepatitis5 nicht bekannt nicht bekannt

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Erythem sehr selten sehr selten

Juckreiz sehr selten sehr selten

Urtikaria sehr selten sehr selten

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Knochenbrüche6 häufig häufig

Arthralgie häufig

Hämaturie häufig

Erkrankungen der Geschlechtsorgane undder Brustdrüseerektile Dysfunktion häufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerdenam Verabreichungsort

Ödeme7 häufig

Untersuchungen

Gewichtszunahme 8 häufig häufig

Anstieg der Alaninaminotransferase9 nicht bekannt nicht bekannt

Leberwertveränderungen 5 nicht bekannt nicht bekannt

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen1Nach der Markteinführung wurden bei mit Pioglitazon behandelten Patienten

Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödemeund Urtikaria.

2Eine Langzeitbehandlung mit Metformin wurde mit einer Verminderung der Vitamin B12-Resorptionmit Senkung der Serumspiegel assoziiert. Wenn ein Patient eine megaloblastäre Anämie aufweist,wird empfohlen, eine derartige Ursache in Betracht zu ziehen.

3Sehstörungen wurden überwiegend im Frühstadium der Behandlung berichtet und sind eine Folge der

Veränderungen der Blutzuckerwerte. Diese führen zu einer vorübergehenden Veränderung des

Turgors und des Brechungsindexes der Linse.

4Gastrointestinale Beschwerden treten meistens zu Beginn der Therapie auf und gehen in den meisten

Fällen spontan zurück.

5In Einzelfällen: Abnormalitäten der Leberfunktionstests oder Hepatitis, die nach Absetzen von

Metformin abklingt.

6Es wurde eine zusammenfassende Analyse von Nebenwirkungsmeldungen hinsichtlich

Knochenbrüchen aus randomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien über einen

Zeitraum von bis zu 3,5 Jahre mit mehr als 8.100 Patienten in den mit Pioglitazon behandelten

Gruppen und über 7.400 Patienten in den mit Vergleichsmedikation behandelten Gruppendurchgeführt. Bei Frauen, die Pioglitazon einnahmen, wurde eine höhere Frakturrate (2,6 %)beobachtet, verglichen mit 1,7 % bei Frauen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden.

Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,3 % bei

Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 1,5 % bei Einnahme einer

Vergleichsmedikation).

In der über einen Zeitraum von 3,5 Jahre laufenden PROactive Studie traten Frakturen bei 44/870(5,1 %; 1,0 Frakturen pro 100 Patientenjahre) der mit Pioglitazon behandelten Patientinnen auf,verglichen mit 23/905 (2,5 %; 0,5 Frakturen pro 100 Patientenjahre) bei Patientinnen, die mit einer

Vergleichsmedikation behandelt wurden. Daraus ergab sich ein zusätzliches Frakturrisiko von0,5 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei Frauen unter Pioglitazon. Bei Männern wurde unter Therapiemit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,7 % bei Männern, die mit Pioglitazon behandeltwurden versus 2,1 % bei Einnahme einer Vergleichsmedikation). Nach der Markteinführung wurden

Knochenbrüche sowohl bei männlichen als auch weiblichen Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

7In kontrollierten Studien versus Vergleichsmedikation traten Ödeme bei 6,3 % der Patienten auf, diemit Metformin und Pioglitazon behandelt wurden, wohingegen die zusätzliche Gabe von

Sulfonylharnstoff zu einer Metforminbehandlung bei 2,2 % der Patienten zum Auftreten von Ödemenführte. Die Ödeme waren in der Regel leicht bis mäßig ausgeprägt und machten für gewöhnlich keinen

Therapieabbruch erforderlich.

8In kontrollierten Studien versus Vergleichsmedikation betrug die mittlere Gewichtszunahmeinnerhalb eines Jahres unter Pioglitazon als Monotherapie 2 - 3 kg. In Kombinationsstudien führte die

Gabe von Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,5 kginnerhalb eines Jahres.

9In klinischen Studien mit Pioglitazon traten ALT-Anstiege über das Dreifache der Obergrenze des

Normbereichs hinaus gleich häufig auf wie unter Placebo, jedoch seltener als in Vergleichsgruppenunter Metformin oder Sulfonylharnstoff. Die mittleren Leberenzymwerte nahmen unter Behandlungmit Pioglitazon ab. Seltene Fälle erhöhter Leberenzymwerte und hepatozellulärer Dysfunktion sindnach Markteinführung aufgetreten.

In kontrollierten klinischen Studien war die Häufigkeit von Berichten über Herzinsuffizienz unter der

Therapie mit Pioglitazon gleich der in den Placebo-, Metformin- und

Sulfonylharnstoff-Behandlungsgruppen, aber erhöht bei Anwendung im Rahmen einer

Kombinationstherapie mit Insulin. In einer Outcome-Studie bei Patienten mit vorbestehenderfortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung war die Häufigkeit einer schweren Herzinsuffizienzunter Pioglitazon um 1,6 % höher als unter Placebo, wenn diese zusätzlich zu einer Therapie gegebenwurde, die Insulin beinhaltete. Dies führte jedoch nicht zu einer Zunahme der Mortalität in dieser

Studie. Bei Patienten, die Pioglitazon und Insulin in dieser Studie erhalten haben, wurde ein höherer

Prozentsatz von Patienten mit Herzinsuffizienz in der Altersgruppe ≥ 65 Jahren im Vergleich zu unter65-Jährigen beobachtet (9,7 % verglichen mit 4,0 %). Bei Patienten unter Insulinbehandlung ohne

Pioglitazon war die Inzidenz für Herzinsuffizienz 8,2 % bei Patienten ≥ 65 Jahren, verglichen mit4,0 % bei Patienten unter 65 Jahren. Seit der Markteinführung wurde unter Pioglitazon über

Herzinsuffizienz berichtet. Diese Berichte waren häufiger, wenn Pioglitazon in Kombination mit

Insulin oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Anamnese angewendet wurde (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien haben Patienten Pioglitazon in einer höheren als der empfohlenen Höchstdosisvon 45 mg täglich eingenommen. Bei Einnahme der berichteten Höchstdosis von 120 mg/Tag übervier Tage, anschließend 180 mg/Tag über sieben Tage traten keine Symptome auf.

Durch eine hohe Überdosis von Metformin (bzw. bei gegebenem Lactatazidose-Risiko) kann es zueiner Laktatazidose kommen, die ein medizinischer Notfall ist und eine Behandlung in einem

Krankenhaus erfordert.

Die effektivste Maßnahme zur Entfernung von Laktat und Metformin ist die Hämodialyse.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Kombinationen mit oralen Antidiabetika, ATC-Code:

A10BD05.

In Competact sind zwei Antidiabetika mit einander ergänzenden Wirkmechanismen zur Verbesserungder Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus miteinander kombiniert: das zur

Klasse der Thiazolidindione gehörende Pioglitazon und das zur Klasse der Biguanide gehörende

Metforminhydrochlorid. Thiazolidindione wirken primär über die Verringerung der Insulin-Resistenz,

Biguanide über die Senkung der endogenen hepatischen Glucosebildung.

Kombination von Pioglitazon und Metformin

Die zweimal tägliche Gabe der Tablette mit einer Fixkombination von Pioglitazon 15 mg/850 mg

Metformin (N = 201), Pioglitazon 15 mg zweimal täglich (N = 189), und Metformin 850 mg zweimaltäglich (N = 210) wurden bei Patienten mit Typ- 2 Diabetes mellitus und einem mittleren Baseline

HbA1c Wert von 9,5 % in einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie untersucht. Dieursprünglichen antidiabetischen Arzneimittel wurden 12 Wochen vor Messung der Baseline abgesetzt.

Nach 24-wöchiger Behandlung war der primäre Endpunkt, die mittlere Änderung des HbA1c von

Baseline -1,83 % in der Gruppe, die mit der Fixkombination behandelt wurde, im Vergleich zu

- 0,96 % in der Pioglitazon- (p < 0.0001) und -0,99 % in der Metformin-Gruppe (p < 0.0001).

Das in dieser Studie beobachtete Sicherheitsprofil spiegelte die bekannten unerwünschten Wirkungender einzelnen Arzneimittel wider und deutete auf keine neuen Sicherheitsaspekte hin.

Pioglitazon

Die Wirkungen von Pioglitazon werden wahrscheinlich über eine Verringerung der Insulinresistenzvermittelt. Pioglitazon scheint über eine Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (Peroxisome

Proliferator activated Receptor-γ) zu wirken, was im Tiermodell zu einer erhöhten Insulinsensitivitätvon Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit

Pioglitazon die Glucoseproduktion in der Leber reduziert und die periphere Glucoseverwertung im

Falle einer Insulinresistenz steigert.

Die Nüchtern- und postprandiale Blutzuckerkontrolle von Patienten mit Diabetes mellitus Typ-2 wirdverbessert. Diese verbesserte Blutzuckerkontrolle geht mit einer Senkung sowohl der Nüchtern- alsauch der postprandialen Plasma-Insulinkonzentrationen einher. Eine klinische Studie mit Pioglitazonversus Gliclazid als Monotherapie wurde über zwei Jahre fortgeführt, um die Zeit bis zum Nachlassendes therapeutischen Effektes zu untersuchen (definiert als HbA1c ≥ 8,0 % nach den ersten6 Behandlungsmonaten). Die Kaplan-Meier-Analyse zeigte unter Gliclazid eine kürzere Zeitperiodebis zum Nachlassen der Wirksamkeit als unter Pioglitazon. Zum Zeitpunkt nach zwei Jahren nach

Beginn der Therapie konnte eine Blutzuckerkontrolle (definiert als HbA1c< 8,0 %) durch Pioglitazonbei 69 % der behandelten Patienten (gegenüber 50 % der Patienten unter Gliclazid) aufrechterhaltenwerden. In einer Studie über zwei Jahre wurden die Effekte einer Kombinationstherapie von

Metformin mit jeweils Pioglitazon oder Gliclazid untersucht. Die glykämische Kontrolle, gemessenals mittlere Änderung im Vergleich zu den HbA1c-Ausgangswerten, war nach einem Jahr zwischenden Behandlungsgruppen vergleichbar. Während des zweiten Behandlungsjahres verschlechterten sichdie HbA1c-Werte unter Pioglitazon in geringerem Maße als unter Gliclazid.

In einer placebokontrollierten Studie wurden Patienten, deren Blutzucker trotz dreimonatiger

Optimierungsphase mit Insulin unzureichend eingestellt war, in eine 12-monatige Behandlung mit

Pioglitazon oder Placebo randomisiert. Bei Patienten unter Pioglitazon reduzierte sich der mittlere

HbA1c -Wert um 0,45 % verglichen mit den Patienten, die weiterhin nur Insulin erhielten; eine

Reduzierung der Insulindosierung in der mit Pioglitazon behandelten Gruppe wurde beobachtet.

Die HOMA-Analyse zeigt, dass Pioglitazon sowohl die Betazellfunktion verbessert als auch die

Insulinsensitivität erhöht. Klinische Studien über zwei Jahre haben die Aufrechterhaltung dieser

Wirkung belegt.

In klinischen Studien über ein Jahr zeigte sich unter Pioglitazon durchgängig eine statistischsignifikante Abnahme des Albumin/Kreatinin-Quotienten im Vergleich zu den Ausgangswerten.

Die Wirkung von Pioglitazon (Monotherapie mit 45 mg versus Placebo) wurde in einer kleinen, auf18 Wochen ausgelegten Studie an Typ-2 Diabetikern geprüft. Die Einnahme von Pioglitazon war miteiner signifikanten Gewichtszunahme verbunden. Dabei nahm das viszerale Fettgewebe signifikant ab,während sich die Masse an extra-abdominalem Fettgewebe vergrößerte. Vergleichbare Veränderungender Körperfettverteilung unter Pioglitazon gingen mit einer Verbesserung der Insulinsensitivitäteinher. In den meisten klinischen Studien wurden im Vergleich zu Placebo eine Reduktion der

Gesamtplasma-Triglyceride und der freien Fettsäuren und ein Anstieg der HDL-Cholesterinspiegelsowie ein geringfügiger, jedoch klinisch nicht signifikanter Anstieg der LDL-Cholesterinspiegelbeobachtet. In klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren reduzierte Pioglitazonim Vergleich zu Placebo, Metformin oder Gliclazid die Gesamtplasmatriglyceride und die freien

Fettsäuren und erhöhte die HDL-Cholesterinspiegel. Im Vergleich zu Placebo wurde unter Pioglitazonkein statistisch signifikanter Anstieg der LDL-Cholesterinspiegel festgestellt, während unter

Metformin und Gliclazid verminderte Werte beobachtet wurden. In einer Studie über 20 Wochenreduzierte Pioglitazon nicht nur die Nüchtern-Triglyceride, sondern verbesserte darüber hinaus auchdie postprandial erhöhten Triglyceridspiegel, dies sowohl über einen Effekt auf die

Triglycerid-Absorption als auch auf die hepatische Triglycerid-Synthese. Diese Wirkungen warenunabhängig von den Pioglitazon-Effekten auf den Blutzuckerspiegel und waren im Vergleich zu

Glibenclamid statistisch signifikant stärker ausgeprägt.

In der PROactive-Studie, einer kardiovaskulären Outcome-Studie, wurden 5.238 Patienten mit Typ-2

Diabetes mellitus und vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung in Gruppenrandomisiert, die über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren zusätzlich zur bereits bestehendenantidiabetischen und kardiovaskulären Therapie entweder Pioglitazon oder Placebo erhielten. Die

Studienpopulation hatte ein Durchschnittsalter von 62 Jahren; die durchschnittliche Dauer des

Diabetes betrug 9,5 Jahre. Annähernd ein Drittel der Patienten erhielt Insulin in Kombination mit

Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff. Um in die Studie aufgenommen zu werden, mussten beiden Patienten ein oder mehrere der folgenden Ereignisse aufgetreten sein: Myokardinfarkt,

Schlaganfall, perkutane kardiale Intervention oder koronararterieller Bypass, akutes Koronarsyndrom,koronare Herzkrankheit oder periphere arterielle Verschlusskrankheit. Fast die Hälfte der Patientenhatte bereits einen Myokardinfarkt und annähernd 20 % einen Schlaganfall erlitten. Etwa die Hälfteder Studienpopulation wies in der Anamnese mindestens zwei der kardiovaskulären

Einschlusskriterien auf. Fast alle Patienten (95 %) erhielten kardiovaskuläre Arzneimittel(Betablocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Calciumantagonisten, Nitrate, Diuretika,

Acetylsalicylsäure, Statine, Fibrate).

Obwohl die Studie das Ziel hinsichtlich ihres primären Endpunktes verfehlte, welcher eine

Kombination aus der Gesamtmortalität, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall, akutem

Koronarsyndrom, Beinamputation oberhalb des Knöchels, koronarer Revaskularisation und

Revaskularisation der Beinarterien darstellte, legen die Ergebnisse nahe, dass mit der Einnahme von

Pioglitazon keine kardiovaskulären Langzeitrisiken verbunden sind. Die Häufigkeiten von Ödemen,

Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz waren jedoch erhöht. Es wurde kein Anstieg der Mortalitätaufgrund einer Herzinsuffizienz beobachtet.

Metformin ist ein Biguanid mit antihyperglykämischer Wirkung und senkt sowohl die basale als auchdie postprandiale Plasmaglucose. Es stimuliert die Insulin-Sekretion nicht und induziert daher auchkeine Hypoglykämie.

Metformin kann über drei Mechanismen wirken:

- Durch Verminderung der hepatischen Glucoseproduktion durch Hemmung der Gluconeogeneseund Glykogenolyse.

- Durch moderate Steigerung der Insulinsensitivität im Muskelgewebe, dadurch Verbesserung derperipheren Glucoseaufnahme und -utilisation.

- Durch Verzögerung der intestinalen Glucoseresorption.

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch Beeinflussung der

Glykogensynthetase. Metformin erhöht die Transportkapazität spezifischer

Membran-Glucose-Transporter (GLUT-1 und GLUT-4).

Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf die Glykämie eine günstige

Wirkung auf den Lipidstoffwechsel. Dies wurde in kontrollierten mittel- und langfristigen klinischen

Studien mit therapeutischen Dosen nachgewiesen: Metformin senkt den Gesamt- und

LDL-Cholesterinspiegel sowie den Triglyceridspiegel.

Die prospektive randomisierte Studie (UKPDS) lieferte den Langzeitbeleg für die intensive

Blutzuckerkontrolle bei Typ-2 Diabetes mellitus. Die Analyse der Ergebnisse bei übergewichtigen

Patienten, die nach Versagen rein diätetischer Maßnahmen mit Metformin behandelt wurden, zeigte:

- Eine signifikante Senkung des absoluten Risikos jeglicher diabetesbezogener Komplikationen inder Metformingruppe (29,8 Ereignisse/1.000 Patientenjahre) im Vergleich zu Diät alleine(43,3 Ereignisse/1.000 Patientenjahre), p = 0,0023, sowie im Vergleich zu den Gruppen mitkombinierter Monotherapie mit Sulfonylharnstoff und Insulin(40,1 Ereignisse/1.000 Patientenjahre) (p = 0,0034).

- Eine signifikante Senkung des absoluten Risikos der diabetesbezogenen Mortalität: Metformin:7,5 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, Diät alleine: 12,7 Ereignisse/1.000 Patientenjahrep = 0,017.

- Eine signifikante Senkung des absoluten Gesamtmortalitätsrisikos: Metformin:13,5 Ereignisse/1.000 Patientenjahre gegenüber Diät alleine:20,6 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p = 0,011) und gegenüber den kombinierten

Sulfonylharnstoff/Insulin-Monotherapie-Gruppen 18,9 Ereignisse/1.000 Patientenjahre(p = 0,021).

- Eine signifikante Senkung des absoluten Myokardinfarktrisikos : Metformin:11 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, Diät alleine: 18 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p = 0,01).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Competact eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Typ-2 Diabetes mellitusgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Competact

Bioäquivalenzstudien mit gesunden Probanden haben gezeigt, dass Competact mit einer Gabe von

Pioglitazon und Metformin in Form von separaten Tabletten bioäquivalent ist.

Die Einnahme einer Mahlzeit hatte bei gesunden Probanden, die Competact eingenommen hatten,keinen Einfluss auf die AUC und Cmax von Pioglitazon. AUC und Cmax von Metformin wurden jedochbei postprandialer Einnahme auf jeweils 13 % bzw. 28 % gesenkt. Tmax wurde durch die

Nahrungsaufnahme bei Pioglitazon um annähernd 1,9 Stunden, bei Metformin um annähernd0,8 Stunden verzögert.

Die folgenden Angaben entsprechen den pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen in

Competact enthaltenen Wirkstoffe.

Pioglitazon

Nach oraler Anwendung wird Pioglitazon schnell resorbiert, wobei die Spitzenkonzentrationen anunverändertem Pioglitazon im Plasma in der Regel 2 Stunden nach Anwendung erreicht werden.

Proportionale Anstiege der Plasmakonzentration wurden für Dosierungen im Bereich von 2 - 60 mgbeobachtet. Der Steady-State wird 4 - 7 Tage nach Beginn der Einnahme erreicht. Eine wiederholte

Anwendung führt nicht zur Akkumulation des Wirkstoffs oder seiner Metaboliten. Die Resorptionwird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit ist > 80 %.

Das geschätzte Verteilungsvolumen beim Menschen beträgt 0,25 l/kg.

Pioglitazon und alle aktiven Metaboliten liegen überwiegend an Plasmaproteine gebunden vor(> 99 %).

Pioglitazon wird in der Leber durch Hydroxylierung der aliphatischen Methylengruppen umfassendmetabolisiert. Dies geschieht hauptsächlich über das Cytochrom P450 2C8, jedoch können andere

Isoformen zusätzlich in geringerem Maße beteiligt sein. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sindaktiv (M-II, M-III und M-IV). Wenn Aktivität, Konzentration und Proteinbindung berücksichtigtwerden, tragen Pioglitazon und der Metabolit M-III gleichermaßen zur Wirksamkeit bei. Auf dieser

Basis entspricht der Beitrag von M-IV zur Wirksamkeit in etwa dem Dreifachen der Wirksamkeit von

Pioglitazon, wohingegen die relative Wirksamkeit von M-II minimal ausgeprägt ist.

In Studien in vitro konnten keinerlei Hinweise auf eine Hemmung eines Subtyps von Cytochrom P450durch Pioglitazon gefunden werden. Die wichtigsten induzierbaren P450 Isoenzyme beim Menschen,1A, 2C8/9 und 3A4, werden nicht induziert.

In Interaktionsstudien konnte nachgewiesen werden, dass Pioglitazon keinen relevanten Effekt auf die

Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumon und Metforminausübt. Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Cytochrom P4502C8-Inhibitor) oder mit Rifampizin (einem Cytochrom P450 2C8-Induktor) erhöht bzw. senkt die

Plasmakonzentration von Pioglitazon (siehe Abschnitt 4.5).

Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Pioglitazon beim Menschen wurde der Markerhauptsächlich im Fäzes (55 %) und zu einem geringeren Ausmaß im Harn (45 %) wiedergefunden. Bei

Tieren lässt sich nur eine geringe Menge von unverändertem Pioglitazon im Harn oder Fäzesnachweisen. Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von unverändertem Pioglitazon beträgtbeim Menschen 5 bis 6 Stunden, und die der gesamten aktiven Metaboliten liegt bei 16 bis23 Stunden.

Die Pharmakokinetik im Steady-State ist bei Patienten über 65 Jahre und älter und jungen Patientenvergleichbar.

Die Plasmakonzentrationen von Pioglitazon und seinen Metaboliten sind bei Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion niedriger als bei gesunden Probanden, wobei sich die Raten der oralen

Clearance der Muttersubstanz aber ähneln. Die Konzentration von freiem (ungebundenem) Pioglitazonbleibt somit unverändert.

Die Gesamtkonzentration von Pioglitazon im Plasma bleibt unverändert, aber das Verteilungsvolumennimmt zu. Die intrinsische Clearance ist daher verringert, was zu einer größeren ungebundenen

Fraktion von Pioglitazon führt.

Nach der oralen Gabe von Metformin wird tmax in 2,5 h erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer

Tablette mit 500 mg Metformin liegt bei gesunden Probanden bei ca. 50 bis 60 %. Nach oraler Gabebetrug die in den Fäzes wiedergefundene, nicht resorbierte Fraktion 20 bis 30 %.

Die Metformin-Resorption ist nach oraler Gabe saturierbar und unvollständig. Es wird einenicht-lineare Pharmakokinetik der Metformin-Resorption angenommen. Bei den gebräuchlichen

Metformin-Dosen und Dosierungsschemata werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen innerhalbvon 24 bis 48 h erreicht und liegen im Allgemeinen unter 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studienüberschritten die maximalen Metformin-Plasmakonzentrationen (Cmax) selbst nach der Maximaldosisnicht den Wert von 4 µg/ml.

Die Resorption von Metformin wird durch die Einnahme einer Mahlzeit verringert und geringfügigverzögert. Nach Gabe einer Dosis von 850 mg wurden eine um 40 % niedrigere maximale

Plasmakonzentration, eine Verringerung der AUC um 25 % und eine Verzögerung der Zeit bis zum

Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um 35 min beobachtet. Die klinische Relevanz dieser

Verringerung ist nicht bekannt.

Die Plasmaproteinbindung ist zu vernachlässigen. Metformin verteilt sich in Erythrozyten. Die

Maximalkonzentration im Blut ist niedriger als im Plasma und wird ungefähr zeitgleich erreicht. Die

Erythrozyten stellen höchstwahrscheinlich ein zweites Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Vvliegt zwischen 63 und 276 l.

Metformin wird unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Menschen wurden keine Metabolitenidentifiziert.

Die renale Clearance von Metformin von > 400 ml/min weist auf eine Elimination durch glomeruläre

Filtration und tubuläre Sekretion hin. Nach oraler Gabe beträgt die offensichtliche terminale

Eliminationshalbwertszeit ca. 6,5 h. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearanceproportional zu der des Kreatinins herabgesetzt, so dass es zu einer längeren Eliminationshalbwertszeitund somit zu erhöhten Metformin-Konzentrationen im Plasma kommt.

Mit der in Competact enthaltenen Kombination an Stoffen wurden keine tierexperimentellen Studiendurchgeführt. Die folgenden Daten sind Ergebnisse von Studien, die mit Pioglitazon bzw. Metforminjeweils einzeln durchgeführt wurden.

Pioglitazon

In toxikologischen Studien trat bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen übereinstimmend nachwiederholter Gabe Plasmavolumen-Vergrößerung mit Hämodilution, Anämie und reversiblerexzentrischer Herzhypertrophie auf. Zusätzlich wurden vermehrte Fettablagerungen und Infiltrationenbeobachtet. Bei Plasmakonzentrationen, die dem 4-Fachen und weniger des Plasmaspiegels beiklinischer Anwendung entsprechen, wurden diese Befunde bei allen Spezies gefunden. In Tierstudienmit Pioglitazon traten fötale Wachstumsverzögerungen auf. Dies ist darauf zurückzuführen, dass unter

Behandlung mit Pioglitazon die in der Gestation entstehende Hyperinsulinämie und erhöhte

Insulinresistenz des Muttertieres vermindert und dadurch die Verfügbarkeit der metabolischen

Substrate für das fötale Wachstum verringert wird.

Pioglitazon zeigte in einer umfangreichen Serie von In vivo- und In vitro-Studien kein genotoxisches

Potential. In Langzeitstudien bis zu 2 Jahren wurden bei der Ratte erhöhte Inzidenzen von

Hyperplasien (bei männlichen und weiblichen Ratten) und Tumoren (bei männlichen Ratten) des

Harnblasenepithels induziert.

Die Bildung bzw. das Vorhandensein von Harnsteinen mit nachfolgender Reizung und Hyperplasiewurde als Grundlage für die beobachtete karzinogene Reaktion bei männlichen Ratten angesehen.

Eine 24-monatige mechanistische Studie an männlichen Ratten zeigte, dass die Verabreichung von

Pioglitazon zu einer erhöhten Inzidenz von hyperplastischen Veränderungen in der Blase führte. Einedurch Diät herbeigeführte Ansäuerung verringerte die Inzidenz von Tumoren signifikant, beseitigte siejedoch nicht. Das Vorhandensein von Mikrokristallen verschlimmerte die hyperplastische Reaktion,wurde aber nicht als primäre Ursache für die hyperplastischen Veränderungen angesehen. Eine

Relevanz der karzinogenen Befunde, die bei männlichen Ratten auftraten, kann für den Menschennicht ausgeschlossen werden.

Bei Mäusen beiderlei Geschlechts traten keine Tumoren auf. Hyperplasien der Harnblase wurden bei

Hunden und Affen, die bis zu 12 Monate mit Pioglitazon behandelt wurden, nicht beobachtet.

In einem Tiermodell der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) führte die Behandlung mit zweianderen Thiazolidindionen zu einer erhöhten Häufigkeit von Kolontumoren. Die Relevanz dieser

Befunde ist unbekannt.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität,

Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Datenkeine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Mikrokristalline Cellulose

Povidon (K 30)

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Hypromellose

Macrogol (8000)

Talkum

Titandioxid (E 171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen:

Packungen mit 56, 112.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Ziegelhof 2417489 Greifswald

Deutschland

EU/1/06/354/005

EU/1/06/354/010

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28/07/2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25/04/2016

08/2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.