COMBIVIR 150mg / 300mg tablets merkblatt medikamente

Combivir 150 mg/300 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin.

Jede 150 mg/300 mg-Filmtablette enthält 0,945 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Weiße bis cremefarbene, kapselförmige Filmtabletten mit Bruchkerbe, die auf beiden Seiten mit der

Gravur 'GXFC3“ versehen sind.

Combivir ist angezeigt in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von Infektionenmit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) (siehe Abschnitt 4.2).

Die Therapie soll von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt,eingeleitet werden.

Combivir kann sowohl mit den Mahlzeiten als auch unabhängig davon eingenommen werden.

Um die Einnahme der gesamten Dosis sicherzustellen, sollte(n) die Tablette(n) idealerweiseunzerkleinert geschluckt werden. Für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tabletten zu schlucken,können die Tabletten zerkleinert und mit einer kleinen Menge an halbfester Nahrung oder Flüssigkeitvermischt werden, wobei die gesamte Einnahme unmittelbar danach erfolgen soll (siehe

Abschnitt 5.2).

Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg

Die empfohlene Dosis für Combivir beträgt 1 Tablette zweimal täglich.

Kinder mit einem Körpergewicht zwischen 21 kg und 30 kg

Die empfohlene Dosis für Combivir zum Einnehmen beträgt eine halbe Tablette am Morgen und eineganze Tablette am Abend.

Kinder mit einem Körpergewicht von 14 kg bis 21 kg

Die empfohlene Dosis für Combivir zum Einnehmen beträgt eine halbe Tablette zweimal täglich.

Das Dosisschema für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von 14-30 kg basierthauptsächlich auf einer pharmakokinetischen Modellierung und wird durch Daten aus klinischen

Studien, in denen die Komponenten Lamivudin und Zidovudin einzeln angewendet wurden, gestützt.

Da es zu einer erhöhten Zidovudin-Exposition kommen kann, muss eine engmaschige

Sicherheitsüberwachung bei diesen Patienten gewährleistet sein. Falls eine gastrointestinale

Unverträglichkeit bei Patienten mit einem Körpergewicht von 21-30 kg auftreten sollte, kann einalternatives Dosierungsschema von einer halben Tablette dreimal täglich gegeben werden, um damitdie Verträglichkeit möglicherweise zu verbessern.

Combivir Tabletten sollen nicht bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 14 kgangewendet werden, da die Dosierung nicht entsprechend dem Gewicht des Kindes angepasst werdenkann. Diese Patienten sollten Lamivudin und Zidovudin als getrennte Formulierungen einnehmenentsprechend den Dosierungsempfehlungen für diese Arzneimittel. Für diese Patienten sowie für

Patienten, die die Tabletten nicht schlucken können, stehen Lamivudin und Zidovudin in Form von

Lösungen zum Einnehmen zur Verfügung.

Wenn ein Abbruch der Behandlung mit einem der Wirkstoffe von Combivir oder eine

Dosisreduzierung notwendig ist, sind Lamivudin- und Zidovudin-Monopräparate als

Tabletten/Kapseln und Lösung zum Einnehmen erhältlich.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Lamivudin- und Zidovudinspiegel sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz aufgrund derverringerten Ausscheidung erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Da bei diesen Patienten eine Dosisanpassungnotwendig sein kann, wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 ml/min) die Anwendung von Lamivudin- und Zidovudin-haltigen Monopräparaten empfohlen.

Der Arzt sollte auf die jeweiligen Fachinformationen für diese Arzneimittel zurückgreifen.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Begrenzte Daten über Patienten mit Leberzirrhose deuten darauf hin, dass der Wirkstoff Zidovudininfolge der verringerten Glucuronidierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktionakkumulieren kann. Daten von Patienten mit mittelgradigen bis schweren Leberfunktionsstörungenzeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch eine Leberfunktionsstörung nicht signifikantverändert wird. Da jedoch eine Anpassung der Zidovudin-Dosis erforderlich sein kann, wird bei

Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen die Anwendung von Lamivudin- und Zidovudin-haltigen Monopräparaten empfohlen. Der Arzt sollte auf die jeweiligen Fachinformationen für diese

Arzneimittel zurückgreifen.

Dosisanpassung bei Patienten mit hämatologischen Nebenwirkungen

Wenn der Hämoglobinspiegel auf unter 9 g/dl bzw. 5,59 mmol/l oder die Zahl der neutrophilen

Granulozyten auf unter 1,0 x 109/l fällt, kann eine Reduzierung der Zidovudin-Dosis erforderlich sein(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Da eine derartige Reduzierung der Dosis mit Combivir nicht möglichist, sind in diesen Fällen Zidovudin- und Lamivudin-haltige Monopräparate anzuwenden. Der Arztsollte auf die jeweiligen Fachinformationen für diese Arzneimittel zurückgreifen.

Dosierung bei älteren Patienten

Hierzu liegen keine spezifischen Daten vor. Wegen altersbedingter Veränderungen wie z. B. die

Einschränkung der Nierenfunktion oder Änderungen hämatologischer Parameter ist bei diesen

Patienten jedoch besondere Vorsicht geboten.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Da Zidovudin bei Patienten mit einer abnorm niedrigen Anzahl neutrophiler Granulozyten (< 0,75 x109/l) oder mit abnorm niedrigen Hämoglobinspiegeln ( 7,5 g/dl oder 4,65 mmol/l) kontraindiziertist, darf Combivir bei diesen Patienten ebenfalls nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die für die beiden Arzneistoffe Lamivudin und

Zidovudin von Bedeutung sind, wurden in diesen Abschnitt aufgenommen. Es gibt keine zusätzlichen

Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise, die für das Kombinationsprodukt Combivir relevant sind.

Es wird empfohlen, in den Fällen, in denen eine Dosisanpassung erforderlich ist, Lamivudin- bzw.

Zidovudin-haltige Monopräparate anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2). In diesen Fällen sollte sich der

Arzt in den jeweiligen Fachinformationen dieser Arzneimittel informieren.

Die gleichzeitige Anwendung von Stavudin mit Zidovudin sollte vermieden werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Patienten, die Combivir oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhinopportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Dahersollen sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte, die Erfahrung in der Behandlung von

Patienten mit HIV-Infektionen besitzen, bleiben.

Bei Patienten, die Zidovudin erhalten, ist mit dem Auftreten von Anämie, Neutropenie und

Leukopenie (normalerweise auf die Neutropenie folgend) zu rechnen. Diese treten vermehrt bei hohen

Zidovudin-Dosierungen (1200-1500 mg/Tag) auf und bei Patienten, deren Knochenmarkreserve vor

Behandlungsbeginn vermindert ist, vor allem bei fortgeschrittener HIV-Erkrankung. Diehämatologischen Parameter sollen daher bei Patienten, die Combivir erhalten, sorgfältig überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.3). Diese Nebenwirkungen treten gewöhnlich nicht eher als 4 bis 6 Wochennach Behandlungsbeginn auf. Es wird für Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer HIV-

Erkrankung generell empfohlen, innerhalb der ersten drei Monate der Therapie mindestens alle 2

Wochen und anschließend mindestens einmal monatlich eine Blutuntersuchung durchzuführen.

Bei Patienten im Anfangsstadium der HIV-Erkrankung sind hämatologische Nebenwirkungen selten.

Abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten können die Blutuntersuchungen in größeren

Zeitabständen, z. B. alle 1 bis 3 Monate durchgeführt werden. Zusätzlich kann beim Auftretenschwerer Anämien oder einer Verringerung der Knochenmarkreserve während der Behandlung mit

Combivir oder bei Patienten, die vor der Behandlung eine Beeinträchtigung des Knochenmarksaufwiesen (z. B. Hämoglobin < 9 g/dl (5,59 mmol/l) oder Neutrophilenzahl < 1,0 x 109/l), eine

Dosisanpassung für Zidovudin erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Da eine derartige

Dosisreduzierung mit Combivir nicht möglich ist, sind Zidovudin- und Lamivudin-haltige

Monopräparate anzuwenden. Der Arzt sollte sich in den jeweiligen Fachinformationen für diese

Arzneimittel informieren.

Selten traten Fälle von Pankreatitis bei Patienten unter Lamivudin- und Zidovudinbehandlung auf.

Obgleich nicht geklärt ist, ob diese Fälle im Zusammenhang mit der antiviralen Behandlung standenoder ob sie ein Ergebnis der Grunderkrankung waren, soll die Behandlung mit Combivir sofortabgebrochen werden, wenn klinische Anzeichen oder Symptome oder auch Abweichungen der

Laborwerte, die auf eine Pankreatitis hindeuten, auftreten.

Über das Auftreten von Laktatazidosen, die in der Regel mit Hepatomegalie und Hepatosteatoseassoziiert waren, wurde unter Behandlung mit Zidovudin berichtet. Frühe Anzeichen (symptomatische

Hyperlaktatämie) beinhalten gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und

Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, respiratorische

Symptome (schnelle und/oder tiefe Atmung) oder neurologische Symptome (einschließlichmotorischer Schwäche).

Die Laktatazidosen sind mit einer hohen Mortalität verbunden und können mit Pankreatitis,

Leberversagen oder Nierenversagen assoziiert sein.

Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behandlung auf.

Die Behandlung mit Zidovudin soll bei Auftreten symptomatischer Hyperlaktatämie undmetabolischer Azidose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigender

Transaminasespiegel beendet werden.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Zidovudin bei jedem Patienten (insbesondere beiadipösen Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für

Lebererkrankungen und Hepatosteatose (einschließlich bestimmter Arzneimittel und Alkohol).

Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion, die mit Interferon-alpha und Ribavirin behandelt werden,stellen eine besondere Risikogruppe dar.

Patienten mit einem erhöhten Risiko sollen engmaschig überwacht werden.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleosid- und Nukleotid-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem

Ausmaße beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt.

Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, diein utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafenüberwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten

Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen(Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend.

Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen,

Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibendsind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber

Nukleosid- und Nukleotid-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische

Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen

Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapiebei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Lipoatrophie

Die Behandlung mit Zidovudin wird mit einem Verlust von subkutanem Fettgewebe in Verbindunggebracht, wobei ein Zusammenhang mit mitochondrialer Toxizität gesehen wird. Die Inzidenz und der

Schweregrad der Lipoatrophie hängen mit der kumulativen Exposition zusammen. Dieser Verlust an

Fettgewebe, der sich insbesondere im Gesicht, an den Extremitäten und dem Gesäß zeigt, ist beim

Wechsel zu einem Zidovudin-freien Regime möglicherweise nicht reversibel. Während der Therapiemit Zidovudin oder Zidovudin-haltigen Arzneimitteln (Combivir und Trizivir) sollten Patientenregelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie untersucht werden. Die Behandlung sollte auf einanderes Regime umgestellt werden, wenn der Verdacht auf Entwicklung einer Lipoatrophie besteht.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-

Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-

Pneumonie (häufig als PCP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendigist eine Behandlung einzuleiten. Im Rahmen der Immun-Reaktivierung wurde auch über das Auftretenvon Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) berichtet; der

Zeitpunkt des Auftretens ist jedoch variabler, und diese Ereignisse können erst viele Monate nach

Behandlungsbeginn auftreten.

Falls Lamivudin gleichzeitig für die Behandlung einer HIV- und Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektionangewendet wird, stehen zusätzliche Informationen zur Anwendung von Lamivudin in der

Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen in der Fachinformation zu Zeffix zur Verfügung.

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Zidovudin wurde bei Patienten mit bestehendensignifikanten Leberstörungen nicht belegt.

Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen

Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische

Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen

Therapie von Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser

Arzneimittel.

Wenn Combivir bei Patienten mit zusätzlicher HBV abgesetzt wird, wird eine regelmäßige Kontrolleder Leberfunktionswerte und HBV-Replikationsmarker während der darauf folgenden 4 Monateempfohlen, da ein Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann.

Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung einschließlich einer chronisch-aktiven Hepatitiszeigen eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen

Kombinationstherapie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei

Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine

Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus-Koinfektion

Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin mit Zidovudin wird wegen des erhöhten Risikos einer

Anämie nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sinddarauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Combivir sollte nicht mit irgendeinem anderen Lamivudin- oder Emtricitabin-enthaltenden

Arzneimittel eingenommen werden.

Die Kombination von Lamivudin mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Combivir erhalten, kanndie Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance von ≥ 50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien,in denen Combivir mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearancezwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wird. In denursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere

Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenieund Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei < 1 % der

Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale undhepatische Beschwerden) können auftreten.

Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Combivirerhalten, sollten hinsichtlich Lamivudin-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer

Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sichverschlechtert, ist eine Dosisanpassung von Lamivudin gemäß der zugrunde liegenden

Gebrauchsinformation indiziert. Da diese mit Combivir nicht erreicht werden kann, sollte Combivirabgesetzt und die individuellen Komponenten angewendet werden, um das Behandlungsschema zuerstellen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Da Combivir Lamivudin und Zidovudin enthält, sind alle für diese einzelnen Arzneistoffe berichteten

Wechselwirkungen auch für Combivir relevant. Klinische Studien haben gezeigt, dass es keineklinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Lamivudin und Zidovudin gibt.

Zidovudin wird hauptsächlich durch UGT-Enzyme metabolisiert; gleichzeitige Einnahme von

Induktoren oder Inhibitoren der UGT-Enzyme könnte die Zidovudin-Exposition verändern. Lamivudinwird renal ausgeschieden. Aktive renale Ausscheidung von Lamivudin in den Urin wird durch

Transporter für organische Kationen (OCTs) vermittelt; gleichzeitige Einnahme von Lamivudin mit

OCT-Inhibitoren oder nephrotoxischen Arzneimitteln kann die Lamivudin-Exposition erhöhen.

Lamivudin und Zidovudin werden weder signifikant durch Cytochrom-P450-Enzyme (wie CYP 3A4,

CYP 2C9 oder CYP 2D6) metabolisiert, noch hemmen oder induzieren sie dieses Enzymsystem.

Daher ist die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit antiretroviralen Proteasehemmern, Nicht-

Nukleosidanaloga und anderen Arzneimitteln, die über die wichtigsten Cytochrom-P450-Enzymeverstoffwechselt werden, gering.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Die innachfolgender Liste aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern alsrepräsentativ für die untersuchten Arzneimittelklassen angesehen werden.

Arzneimittelklassen Wechselwirkung Empfehlung zur

Änderung des geometrischen Komedikation

Mittelwertes (%)(Möglicher Mechanismus)

ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Didanosin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden Keine Dosis-Anpassungnicht untersucht. notwendig.

Didanosin/Zidovudin Wechselwirkungen wurdennicht untersucht.

Stavudin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden Die Kombination wird nichtnicht untersucht. empfohlen.

Stavudin/Zidovudin Aus dem In-vitro-Antagonismusder Anti-HIV-Aktivitätzwischen Stavudin und

Zidovudin kann eine reduzierte

Wirksamkeit beider

Arzneimittel resultieren.

ANTIINFEKTIVA

Atovaquon/Lamivudin Wechselwirkungen wurden Da nur begrenzte Datennicht untersucht. verfügbar sind, ist die klinische

Atovaquon/Zidovudin Zidovudin AUC  33 % Bedeutung nicht bekannt.

(750 mg zweimal täglich mit Atovaquon AUC einer Mahlzeit/200 mg dreimaltäglich)

Clarithromycin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden Separate Einnahme vonnicht untersucht. Combivir und Clarithromycin

Clarithromycin/Zidovudin Zidovudin AUC  12 % im Abstand von mindestens(500 mg zweimal täglich/100 mg 2 Stunden.

alle 4 Stunden)

Trimethoprim/Sulfamethoxazol Lamivudin: AUC  40 % Keine Anpassung der(Cotrimoxazol)/Lamivudin Combivir-Dosis notwendig, es(160 mg/800 mg einmal täglich Trimethoprim: AUC  sei denn der Patient hat eineüber 5 Tage/Einzeldosis 300 mg) Sulfamethoxazol: AUC  eingeschränkte Nierenfunktion(siehe Abschnitt 4.2).

(Inhibition des Transporters fürorganische Kationen) Wenn eine gleichzeitige

Trimethoprim/Sulfamethoxazol Wechselwirkungen wurden Einnahme von Cotrimoxazol(Cotrimoxazol)/Zidovudin nicht untersucht. angebracht ist, sollten die

Patienten klinisch überwachtwerden.

Die gleichzeitige Einnahmehoher Dosen

Trimethoprim/Sulfamethoxazolzur Behandlung der

Pneumocystis-jirovecii-

Pneumonie (PCP) und

Toxoplasmose wurde nichtuntersucht und sollte dahervermieden werden.

ANTIMYKOTIKA

Fluconazol/Lamivudin Wechselwirkungen wurden Da nur begrenzte Datennicht untersucht. verfügbar sind, ist die klinische

Fluconazol/Zidovudin Zidovudin AUC  74 % Bedeutung nicht bekannt.

(400 mg einmal täglich/200 mg Überwachung auf Anzeichendreimal täglich) (UGT-Inhibition) einer Zidovudin-Toxizitäterforderlich (siehe Abschnitt4.8).

MITTEL GEGEN MYKOBAKTERIEN

Rifampicin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden Es sind keine ausreichendennicht untersucht. Daten vorhanden, um eine

Rifampicin/Zidovudin (600 mg Zidovudin AUC  48 % Dosisanpassung empfehlen zueinmal täglich/200 mg dreimal können.

täglich) (UGT-Induktion)

ANTIEPILEPTIKA

Phenobarbital/Lamivudin Wechselwirkungen wurden Es sind keine ausreichendennicht untersucht. Daten vorhanden, um eine

Phenobarbital/Zidovudin Wechselwirkungen wurden Dosisanpassung empfehlen zunicht untersucht. können.

Es besteht die Möglichkeit, dassdie Zidovudin-

Plasmakonzentration durch die

UGT-Induktion leicht verringertwird.

Phenytoin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden Überwachung der Phenytoin-nicht untersucht. Konzentration erforderlich.

Phenytoin/Zidovudin Phenytoin AUC 

Valproinsäure/Lamivudin Wechselwirkungen wurden Da nur begrenzte Datennicht untersucht. verfügbar sind, ist die klinische

Valproinsäure/Zidovudin Zidovudin AUC  80 % Bedeutung nicht bekannt.

(250 mg oder 500 mg dreimal Überwachung auf Anzeichentäglich/100 mg dreimal täglich) (UGT-Inhibition) einer Zidovudin-Toxizitäterforderlich (siehe Abschnitt4.8).

ANTIHISTAMINIKA (HISTAMIN H1-REZEPTOR-ANTAGONISTEN)

Ranitidin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden Keine Dosis-Anpassungnicht untersucht. notwendig.

Eine klinisch bedeutende

Wechselwirkung istunwahrscheinlich.

Ranitidin wird nur teilweiseüber das Transportsystem fürorganische Kationen der Niereausgeschieden.

Ranitidin/Zidovudin Wechselwirkungen wurdennicht untersucht.

Cimetidin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden Keine Dosis-Anpassungnicht untersucht. notwendig.

Eine klinisch bedeutende

Wechselwirkung istunwahrscheinlich.

Cimetidin wird nur teilweiseüber das Transportsystem fürorganische Kationen der Niereausgeschieden.

Cimetidin/Zidovudin Wechselwirkungen wurdennicht untersucht.

ZYTOTOXISCHE ARZNEIMITTEL

Cladribin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden Deshalb wird die gleichzeitigenicht untersucht. Anwendung von Lamivudin mit

Cladribin nicht empfohlen

In vitro hemmt Lamivudin die (siehe Abschnitt 4.4).

intrazelluläre Phosphorylierungvon Cladribin. Im Falle einer

Kombination in der klinischen

Anwendung führt dies zu einemmöglichen Risiko eines

Wirksamkeitsverlustes von

Cladribin. Einige klinische

Befunde stützen ebenfalls einemögliche Wechselwirkungzwischen Lamivudin und

Cladribin.

OPIOIDE

Methadon/Lamivudin Wechselwirkungen wurden Da nur begrenzte Datennicht untersucht. verfügbar sind, ist die klinische

Methadon/Zidovudin Zidovudin AUC  43 % Bedeutung nicht bekannt.

(30 bis 90 mg einmal Methadon AUC  Überwachung auf Anzeichentäglich/200 mg alle 4 Stunden) einer Zidovudin-Toxizitäterforderlich (siehe Abschnitt4.8).

Eine Anpassung der Methadon-

Dosis ist bei der Mehrzahl der

Patienten wahrscheinlich nichtnotwendig; gelegentlich kannjedoch eine Adjustierung der

Methadon-Dosis erforderlichsein.

URIKOSURIKA

Probenecid/Lamivudin Wechselwirkungen wurden Da nur begrenzte Datennicht untersucht. verfügbar sind, ist die klinische

Probenecid/Zidovudin Zidovudine AUC  106 % Bedeutung nicht bekannt.

(500 mg viermal täglich/2 mg/kg Überwachung auf Anzeichendreimal täglich) (UGT-Inhibition) einer Zidovudin-Toxizitäterforderlich (siehe Abschnitt4.8).

VERSCHIEDENE

Sorbitol-Lösung (3,2 g, 10,2 g, 300 mg Einzeldosis Lamivudin Die dauerhafte Anwendung13,4 g)/Lamivudin Lösung zum Einnehmen von Combivir zusammen mit

Arzneimitteln, die Sorbitol oder

Lamivudin: andere osmotisch wirkende

AUC  14 %; 32 %; 36 % Polyalkohole oder

Cmax  28 %; 52 %; 55 % Monosaccharidalkohole (z. B.

Xylitol, Mannitol, Lactitol,

Maltitol) enthalten, solltemöglichst vermieden werden.

Wenn die dauerhaftegleichzeitige Einnahme nichtvermieden werden kann, solleine häufigere Überwachungder HIV-1-Viruslast in Betrachtgezogen werden.

Abkürzungen:  = Anstieg;  = Abnahme;  = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve; Cmax = maximal beobachtete Konzentration; CL/F = scheinbare orale

Clearance

Über die Exazerbation einer Ribavirin-induzierten Anämie wurde berichtet, wenn Zidovudin Teileines HIV-Therapieschemas war. Der genaue Mechanismus dafür ist noch ungeklärt. Die gleichzeitige

Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird wegen des erhöhten Anämierisikos nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).

Wenn Zidovudin bereits in einem antiretroviralen Kombinationsschema verwendet wird, sollte sein

Austausch in Betracht gezogen werden. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit bekannter

Zidovudin-induzierter Anämie in der Vorgeschichte.

Das Risiko von Zidovudin-bedingten Nebenwirkungen kann durch die gleichzeitige Anwendungpotentiell nephrotoxischer oder knochenmarkschädigender Arzneimittel erhöht sein, insbesonderewenn diese zur Akuttherapie angewendet werden. Dazu gehören u. a. systemisch verabreichtes

Pentamidin, Dapson, Pyrimethamin, Cotrimoxazol, Amphotericin, Flucytosin, Ganciclovir, Interferon,

Vincristin, Vinblastin und Doxorubicin. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Combivir und einemdieser Arzneimittel erforderlich ist, sollten die Nierenfunktion und die hämatologischen Parameterbesonders sorgfältig überwacht und, falls nötig, die Dosen eines oder mehrerer Arzneimittel verringertwerden.

Begrenzte Daten aus klinischen Studien geben keinen Hinweis auf ein signifikant erhöhtes

Nebenwirkungsrisiko, wenn Zidovudin mit den folgenden Arzneimitteln in prophylaktischer

Dosierung angewendet wird: Cotrimoxazol (siehe oben unter Wechselwirkungen mit Lamivudin diefür Cotrimoxazol relevante Information), Pentamidin als Aerosol, Pyrimethamin oder Aciclovir.

Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einervertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die

Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den

Tierstudien sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden. Im Falle von

Zidovudin hat es sich gezeigt, dass durch die Anwendung von Zidovudin bei Schwangeren und dienachfolgende Behandlung ihrer Neugeborenen die Rate der maternofetalen HIV-Übertragung gesenktwird. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen, die Lamivudin oder Zidovudineingenommen haben, deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko hin (mehr als 3000

Schwangerschaftsausgänge jeweils nach Exposition im 1. Trimester; bei über 2000 dieser

Schwangerschaftsausgänge lag eine Exposition gegenüber beiden Wirkstoffen, Lamivudin und

Zidovudin, vor). Auf Grundlage der erwähnten umfangreichen Daten ist ein Fehlbildungsrisiko beim

Menschen unwahrscheinlich.

Die Wirkstoffe von Combivir können die zelluläre DNA-Replikation hemmen, und Zidovudin wirktein einer Tierstudie als ein transplazentales Karzinogen (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanzdieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Bei Patientinnen, die mit Hepatitisviren koinfiziert sind und unter der Behandlung mit einem

Lamivudin-haltigen Arzneimittel wie Combivir schwanger werden, sollte die Möglichkeit dererneuten Manifestation der Hepatitis nach dem Absetzen von Lamivudin berücksichtigt werden.

Mitochondriale Funktionsstörung: Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivonachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Esliegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die inutero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Anhang 4.4).

Sowohl Lamivudin als auch Zidovudin gehen in vergleichbaren Konzentrationen, wie man sie im

Serum findet, in die Muttermilch über.

Basierend auf Daten von mehr als 200 gegen HIV behandelten Mutter-Kind-Paaren ist die

Konzentration von Lamivudin im Serum von gestillten Säuglingen, deren Mütter gegen HIV behandeltwerden, sehr niedrig (< 4 % der mütterlichen Serum-Konzentration) und nimmt kontinuierlich ab, bissie bei Säuglingen im Alter von 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt. Es liegen keine Daten zur

Sicherheit von Lamivudin vor, wenn es Säuglingen im Alter von unter 3 Monaten verabreicht wird.

Bei HIV-infizierten Frauen war nach Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg Zidovudin die mittlere

Zidovudin-Konzentration in der Muttermilch und im Serum vergleichbar.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das

Kind zu vermeiden.

Tierexperimentelle Studien an männlichen und weiblichen Ratten haben weder für Zidovudin noch für

Lamivudin Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität gezeigt. Es liegen keine Daten über ihre

Wirkung auf die weibliche Fertiltät des Menschen vor. Es hat sich gezeigt, dass Zidovudin die Anzahlder Spermien, die Morphologie der Spermien und deren Beweglichkeit beim Mann nicht beeinflusst.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Nebenwirkungen wurden bei der Therapie der HIV-Erkrankung mit Lamivudin und Zidovudin alleinoder in Kombination berichtet. Bei vielen Symptomen ist nicht geklärt, ob sie in Zusammenhang mitder Einnahme von Lamivudin, Zidovudin oder einem anderen zur HIV-Therapie angewendeten

Arzneimittel stehen oder ob sie eine Folge der Grunderkrankung sind.

Da Combivir Lamivudin und Zidovudin enthält, können Nebenwirkungen in der Art und Schwere, wiesie bei den beiden einzelnen Stoffen auftreten, erwartet werden. Es gibt keinen Hinweis auf eineverstärkte Toxizität als Folge der gleichzeitigen Einnahme beider Arzneistoffe.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Zidovudin wurde über das Auftreten von Laktatazidosen,die in manchen Fällen tödlich verliefen und die in der Regel mit schwerer Hepatomegalie und

Hepatosteatose assoziiert waren, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung mit Zidovudin wurde mit einem Verlust von subkutanem Fettgewebe in

Zusammenhang gebracht. Dieser zeigt sich insbesondere im Gesicht, an den Extremitäten und dem

Gesäß. Patienten, die Combivir anwenden, sollten regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophiebefragt und untersucht werden. Wenn sich eine solche Entwicklung zeigt, sollte die Behandlung mit

Combivir nicht fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Im Rahmen der Immun-Reaktivierung wurdeauch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) berichtet; der Zeitpunkt des Auftretens ist jedoch variabler, und diese Ereignissekönnen erst viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des

Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Lamivudin

Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Behandlungstehend eingestuft werden, sind weiter unten nach Organsystem, Organklassen und absoluter

Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Gelegentlich: Neutropenie und Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form), Thrombozytopenie

Sehr selten: Erythroblastopenie

Sehr selten: Laktatazidose

Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit

Sehr selten: Periphere Neuropathien (oder Parästhesien)

Häufig: Husten, nasale Symptome

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Krämpfe, Durchfall

Selten: Pankreatitis, Anstieg der Serumamylase

Gelegentlich: vorübergehender Anstieg der Leberenzyme (AST, ALT)

Selten: Hepatitis

Häufig: Hautausschlag, Alopezie

Selten: Angioödem

Häufig: Arthralgie, Muskelbeschwerden

Selten: Rhabdomyolyse

Häufig: Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber

Zidovudin

Das Nebenwirkungsprofil ist bei Jugendlichen und Erwachsenen ähnlich. Zu den schwerwiegendsten

Nebenwirkungen gehören Anämie (bei der Bluttransfusionen erforderlich sein können), Neutropenieund Leukopenie. Diese Blutbildveränderungen traten vermehrt bei hohen Dosierungen (1200-1500 mg/Tag) auf sowie bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung (besonders, wenndie Knochenmarkreserve vor Behandlungsbeginn vermindert war) und insbesondere bei CD4-

Zellwerten von unter 100/mm³ (siehe Abschnitt 4.4).

Neutropenien sind häufiger bei bestehender verminderter Neutrophilen-Konzentration oder Anämieund bei bestehenden niedrigen Vitamin-B12-Werten zu Beginn der Zidovudin-Therapie.

Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Behandlungstehend eingestuft werden, sind weiter unten nach Organsystem, Organklassen und absoluter

Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Häufig: Anämie, Neutropenie und Leukopenie

Gelegentlich: Thrombozytopenie und Panzytopenie (mit Knochenmarkhypoplasie)

Selten: Erythroblastopenie

Sehr selten: aplastische Anämie

Selten: Laktatazidose in Abwesenheit von Hypoxämie, Anorexie

Selten: Angst und Depression

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Häufig: Schwindel

Selten: Schlaflosigkeit, Parästhesie, Schläfrigkeit, Konzentrationsschwäche, Konvulsionen

Selten: Kardiomyopathie

Gelegentlich: Dyspnoe

Selten: Husten

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfall

Gelegentlich: Flatulenz

Selten: Pigmentierung der Mundschleimhaut, Geschmacksstörungen und Dyspepsie, Pankreatitis

Häufig: erhöhte Werte von Leberenzymen und Bilirubin im Blut

Selten: Lebererkrankungen wie schwere Hepatomegalie mit Steatose

Gelegentlich: Exanthem und Juckreiz

Selten: Pigmentierung der Nägel und der Haut, Nesselsucht und Schwitzen

Häufig: Myalgie

Gelegentlich: Myopathie

Selten: häufiges Wasserlassen

Selten: Gynäkomastie

Häufig: Unwohlsein

Gelegentlich: Fieber, allgemeines Schmerzgefühl und Asthenie

Selten: Schüttelfrost, Brustschmerzen und ein grippeähnliches Syndrom

Die vorliegenden Daten aus Placebo-kontrollierten und offenen Studien zeigen, dass die Inzidenz von

Übelkeit und anderen der oben genannten häufig berichteten klinischen Erscheinungen durchwegswährend der ersten Wochen der Therapie mit Zidovudin abnimmt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Erfahrungen zur Überdosierung von Combivir sind begrenzt. Nach einer akuten Überdosierungmit Zidovudin oder Lamivudin wurden keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome außerdenen festgestellt, die im Abschnitt Nebenwirkungen beschrieben wurden.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (siehe Abschnitt 4.8) zubeobachten und, wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie zu verabreichen. Da

Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierungdurchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde. Hämodialyse und

Peritonealdialyse scheinen nur einen begrenzten Effekt auf die Elimination von Zidovudin zu haben,beschleunigen aber die Elimination des Glucuronidmetaboliten. Für weitere detaillierte Informationensollte der Arzt auf die Fachinformationen zu Lamivudin und Zidovudin zurückgreifen.

Pharmakotherapeutische Gruppe

Virustatika zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC Code: J05AR01.

Lamivudin und Zidovudin sind Nukleosidanaloga, die Aktivität gegen HIV aufweisen. Lamivudin istzusätzlich gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) wirksam. Beide Arzneimittel werden intrazellulär zuihren aktiven Metaboliten Lamivudin-5'-Triphosphat (TP) beziehungsweise Zidovudin-5'-TPmetabolisiert. Der Hauptwirkmechanismus beruht auf einem Kettenabbruch bei der reversen

Transkription des Virus. Lamivudin-5'-Triphosphat und Zidovudin-5'-Triphosphat sind in vitroselektive Inhibitoren der HIV-1- und HIV-2-Replikation; Lamivudin ist auch gegen Zidovudin-resistente klinische HIV-Isolate aktiv. Für Lamivudin und andere antiretrovirale Wirkstoffe (getestete

Wirkstoffe: Abacavir, Didanosin und Nevirapin) wurden in vitro keine antagonistischen Effektebeobachtet. Für Zidovudin und andere antiretrovirale Wirkstoffe (getestete Wirkstoffe: Abacavir,

Didanosin und Interferon-alpha) wurden in vitro keine antagonistischen Effekte beobachtet.

Die Resistenzentwicklung von HIV gegen Lamivudin beinhaltet eine Mutation der

Aminosäurensequenz (M184V) nahe am aktiven Zentrum der viralen reversen Transkriptase (RT).

Diese Mutation tritt sowohl in vitro als auch bei HIV-1-infizierten Patienten auf, die mit einer

Lamivudin-haltigen antiviralen Therapie behandelt werden. M184V-Mutanten weisen eine starkverringerte Empfindlichkeit gegen Lamivudin auf und besitzen in vitro eine verminderte virale

Replikationsfähigkeit. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Zidovudin-resistente Virusisolatewieder empfindlich gegen Zidovudin werden können, wenn sie gleichzeitig eine Resistenz gegen

Lamivudin entwickeln. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist jedoch noch nicht gutcharakterisiert.

In-vitro-Daten könnten darauf hindeuten, dass durch die Weiterbehandlung mit Lamivudin in einemantiretroviralen Behandlungsschema trotz Entwicklung einer M184V-Resistenz eine antiretrovirale

Restaktivität (wahrscheinlich durch eine eingeschränkte virale Fitness) erhalten bleiben könnte. Dieklinische Relevanz dieser Befunde ist nicht belegt. Tatsächlich sind die verfügbaren klinischen Datensehr begrenzt und verhindern eine zuverlässige Schlussfolgerung. In jedem Fall sollte die Einleitungeiner Therapie mit Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs), deren Wirkung nichtdurch eine Resistenz eingeschränkt ist, immer einer Weiterführung der Lamivudin-Therapievorgezogen werden. Daher sollte die Weiterbehandlung mit Lamivudin trotz Auftretens einer M184V-

Mutation nur in Fällen, in denen keine anderen wirksamen NRTIs zur Verfügung stehen, in Betrachtgezogen werden.

Eine über die M184V-RT-Mutation vermittelte Kreuzresistenz bleibt auf die Klasse dernukleosidanalogen Hemmstoffe innerhalb der antiretroviralen Substanzen beschränkt. Zidovudin und

Stavudin behalten ihre antiretrovirale Aktivität gegen Lamivudin-resistente HIV-1-Viren. Abacavirbehält seine antiretrovirale Aktivität gegen die Lamivudin-resistenten HIV-1-Viren, die nur die

M184V-Mutation in sich tragen. Die M184V-RT-Mutante zeigt eine mehr als 4fache Abnahme in der

Empfindlichkeit gegen Didanosin; die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar. Die In-vitro-

Testung auf Empfindlichkeit ist nicht standardisiert, daher können die Ergebnisse infolge vonmethodischen Faktoren variieren.

Lamivudin weist in vitro eine geringe Zytotoxizität gegen Lymphozyten des peripheren Blutes,etablierte Lymphozyten- und Monozyten-Makrophagen-Zelllinien sowie eine Vielzahl von

Knochenmarksvorläuferzellen auf. Die Resistenz gegenüber Thymidinanaloga (zu denen Zidovudingehört) ist gut charakterisiert und wird durch die schrittweise Akkumulation von bis zu 6 spezifischen

Mutationen der reversen Transkriptase des HIV an den Codons 41, 67, 70, 210, 215 und 219verursacht. Die Viren erwerben eine phänotypische Resistenz gegenüber Thymidinanaloga durch

Kombination der Mutationen an Codon 41 und 215 oder durch Akkumulation von mindestens 4 der 6genannten Mutationen. Diese Thymidinanaloga-Mutationen allein führen nicht zu einer starken

Kreuzresistenz gegenüber den anderen Nukleosidanaloga, was die nachfolgende Anwendung deranderen zugelassenen Reverse-Transkriptase-Hemmer ermöglicht.

Zwei Wege führen zur Entstehung einer Multi-Drug-Resistenz und damit zu einer phänotypischen

Resistenz gegenüber Zidovudin und allen anderen zugelassenen NRTI. Der erste Fall ist durch

Mutationen an den Codons 62, 75, 77, 116 und 151 der reversen Transkriptase des HIVcharakterisiert, der zweite Fall beinhaltet eine T69S-Mutation sowie eine Insertion von 6 zusätzlichen

Basenpaaren an derselben Position. Liegt eines von beiden Mutationsmustern, die zur Multi-Drug-

Resistenz führen, vor, sind zukünftige therapeutische Optionen stark eingeschränkt.

In klinischen Studien zeigte Lamivudin in Kombination mit Zidovudin eine Reduktion der Viruslastan HIV-1 und eine Erhöhung der CD4-Zellzahl. Daten zu klinischen Endpunkten weisen darauf hin,dass die Behandlung mit Lamivudin in Kombination mit Zidovudin zu einer signifikanten

Verringerung des Risikos einer Progression der Krankheit und der Mortalität führt.

Lamivudin und Zidovudin werden als Bestandteile einer antiretroviralen Kombinationstherapie mitanderen antiretroviralen Substanzen der gleichen (NRTI) oder anderen Klassen (PI, nicht-nukleosidale

Inhibitoren der reversen Transkriptase) breit angewendet.

Die antiretrovirale Behandlung mit Lamivudin-enthaltenden Mehrfach-Kombinationen zeigt eine

Wirksamkeit sowohl bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten als auch bei Patienten mit der

M184V-Mutante.

Befunde aus klinischen Studien zeigen, dass Lamivudin zusammen mit Zidovudin das Auftreten

Zidovudin-resistenter Isolate bei Patienten, die zuvor keine antiretrovirale Behandlung erhalten hatten,verzögert. Patienten, die Lamivudin und Zidovudin mit oder ohne weitere zusätzliche antiretrovirale

Begleittherapien erhalten und bei denen die M184V-Mutante bereits aufgetreten ist, erfahren eine

Verzögerung im Auftreten von Mutationen, die Resistenz gegen Zidovudin und Stavudin (Thymidin-

Analoga-Mutationen; TAM) verleihen.

Die Beziehung zwischen der Empfindlichkeit von HIV in vitro gegen Lamivudin und Zidovudin unddem klinischen Ansprechen auf Lamivudin und Zidovudin enthaltende Behandlungsschemata wirdweiter untersucht.

Die Wirksamkeit von Lamivudin in Dosierungen von 100 mg einmal täglich zur Behandlung von

Patienten mit chronischer HBV-Infektion (weitere Einzelheiten siehe die Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels von Zeffix) wurde ebenfalls gezeigt. Für die Behandlung einer HIV-

Infektion ist jedoch nur die tägliche Gabe von 300 mg Lamivudin (in Kombination mit anderenantiretroviralen Substanzen) belegt.

Die Wirksamkeit von Lamivudin bei HIV infizierten Patienten, die zusätzlich mit HBV infiziert sind,wurde nicht speziell untersucht.

Lamivudin und Zidovudin werden gut aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert. Die orale

Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80-85 % für Lamivudin und 60-70 % für Zidovudin.

In einer Bioäquivalenzstudie wurde Combivir mit der Kombination aus Lamivudin 150 mg Tablettenund Zidovudin 300 mg Tabletten verglichen. Auch der Einfluss von Nahrungsmitteln auf die

Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption wurden untersucht. Es zeigte sich, dass Combivirbei nüchternen Probanden bioäquivalent zu Lamivudin 150 mg und Zidovudin 300 mg, die als

Monopräparate in Kombination angewendet wurden, war.

Nach einmaliger Einnahme von Combivir durch gesunde Probanden betrugen die mittleren Cmax-Werte(Variationskoeffizient) für Lamivudin und Zidovudin 1,6 g/ml (32 %) bzw. 2,0 g/ml (40 %), dieentsprechenden AUC-Werte betrugen 6,1 µg∙h/ml (20 %) und 2,4 µg∙h/ml (29 %). Die medianen tmax-

Werte für Lamivudin und Zidovudin betrugen 0,75 (0,50-2,00) Stunden bzw. 0,50 (0,25-2,00) Stunden. Das Ausmaß der Lamivudin- und Zidovudin-Absorption (AUC) und die geschätzten

Halbwertszeiten nach Anwendung von Combivir mit der Nahrung waren verglichen zu der beinüchternen Probanden ähnlich, auch wenn die Absorptionsraten (Cmax, tmax) verzögert waren.

Basierend auf diesen Daten kann Combivir sowohl zusammen als auch unabhängig von den

Mahlzeiten eingenommen werden.

Bei Gabe zerkleinerter Tabletten mit einer geringen Menge an halbfester Nahrung oder mit Flüssigkeitwird kein Einfluss auf die pharmazeutische Qualität erwartet, daher ist eine Änderung der klinischen

Wirkung auch nicht zu erwarten. Diese Schlussfolgerung basiert auf den physikalisch-chemischen undpharmakokinetischen Daten unter der Annahme, dass der Patient die zerkleinerten Tabletten zu 100 %und umgehend einnimmt.

Aus Studien, in denen Lamivudin bzw. Zidovudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, dass dasmittlere scheinbare Verteilungsvolumen 1,3 l/kg bzw. 1,6 l/kg beträgt. Lamivudin besitzt ein linearespharmakokinetisches Verhalten über den therapeutischen Dosierungsbereich und eine begrenzte

Bindung an das Hauptplasmaprotein Albumin ( 36 % an Serumalbumin in In-vitro-Studien). Die

Plasmaproteinbindung von Zidovudin beträgt 34 bis 38 %. Wechselwirkungen durch eine

Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung werden für Combivir nicht erwartet.

Die Daten zeigen, dass Lamivudin und Zidovudin in das zentrale Nervensystem (ZNS) eindringen undin der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar sind. Das durchschnittliche Verhältnis von

Cerebrospinalflüssigkeit zur Serum-Lamivudin- bzw. Zidovudin-Konzentration betrug 2-4 Stundennach der oralen Anwendung ca. 0,12 bzw. 0,5. Das genaue Ausmaß der ZNS-Penetration von

Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht bekannt.

Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudinwird in unveränderter Form vor allem renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen

Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen

Metabolisierung (5-10 %) und der niedrigen Plasmaproteinbindung gering.

Der Hauptmetabolit von Zidovudin sowohl im Plasma als auch im Urin ist das 5’-Glucuronid. 50-80 % der angewendeten Dosis werden als Glucuronid mit dem Urin ausgeschieden. 3’-Amino-3’-

Desoxythymidin (AMT) wurde als weiterer Metabolit von Zidovudin nach intravenöser

Verabreichung identifiziert.

Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lamivudin beträgt 18 bis 19 Stunden. Die mittleresystemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance via aktivertubulärer Sekretion stark überwiegt (> 70 %). Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung zeigen,dass die Elimination von Lamivudin durch die Nierenfunktionsstörung beeinflusst wird. Eine

Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance  30 ml/min erforderlich (siehe

Abschnitt 4.2).

Nach intravenöser Gabe von Zidovudin wurde eine mittlere terminale Plasma-Halbwertszeit von ca.

1,1 Stunden gemessen. Die mittlere totale Clearance betrug 1,6 l/h/kg, die renale Clearance von

Zidovudin wird auf 0,34 l/h/kg geschätzt, was auf glomeruläre Filtration und aktive renale

Ausscheidung über die Nieren hindeutet. Die Zidovudinspiegel sind bei Patienten mit fortgeschrittener

Nierenfunktionsstörung erhöht.

Das pharmakokinetische Profil von Zidovudin bei Kindern mit einem Alter von über 5-6 Monaten istähnlich dem von Erwachsenen. Zidovudin wird aus dem Darm gut resorbiert, die Bioverfügbarkeit lagbei Erwachsenen und Kindern in allen geprüften Dosisstufen bei 60-74 %, im Mittel bei 65 %. Die Css,max-Werte betrugen 4,45 µM (1,19 µg/ml) nach einer Dosis von 120 mg Zidovudin (in Lösung)/m²

Körperoberfläche und 7,7 µM (2,06 µg/ml) nach 180 mg/m² Körperoberfläche. Dosierungen von180 mg/m² viermal am Tag bei Kindern führten zu einer ähnlichen systemischen Exposition (AUCüber 24 Stunden von 40,0 h ∙ µM oder 10,7 h ∙ µg/ml) wie Dosierungen von 200 mg sechsmal am Tagbei Erwachsenen (40,7 h ∙ µM oder 10,9 h ∙ µg/ml).

Bei sechs HIV-infizierten Kindern im Alter von 2 bis 13 Jahren wurde die Pharmakokinetik von

Zidovudin im Plasma nach Gabe von 120 mg/m² Zidovudin dreimal täglich und nochmals nach

Wechsel auf 180 mg/m² zweimal täglich geprüft. Die systemische Exposition (AUC/Tag bzw. Cmax)im Plasma war nach Gabe des zweimal täglichen Schemas vergleichbar der nach Gabe der gesamten

Tagesdosis verteilt auf 3 Einzelgaben [Bergshoeff, 2004].

Im Allgemeinen ist die Pharmakokinetik von Lamivudin bei pädiatrischen Patienten der bei

Erwachsenen vergleichbar. Jedoch war die absolute Bioverfügbarkeit (ungefähr 55-65 %) beipädiatrischen Patienten unter 12 Jahren verringert. Zusätzlich war die systemische Clearance beijüngeren Patienten höher und verringerte sich mit dem Lebensalter, bis um das 12. Lebensjahr herumdie Erwachsenenwerte erreicht wurden. Auf Grund dieser Unterschiede beträgt die empfohlene Dosisfür Lamivudin bei Kindern (ab einem Alter von mehr als 3 Monaten und einem Gewicht von wenigerals 30 kg) 4 mg/kg zweimal täglich. Bei dieser Dosis wird eine durchschnittliche AUC0-12 vonungefähr 3.800 bis 5.300 ng ∙ h/ml erreicht. Neuere Daten weisen darauf hin, dass die Exposition bei

Kindern < 6 Jahren im Vergleich zu anderen Altersgruppen um etwa 30 % reduziert sein könnte.

Weitere Daten zu diesem Sachverhalt werden derzeit erwartet. Die gegenwärtig verfügbaren Datenweisen nicht darauf hin, dass Lamivudin in dieser Altersgruppe weniger wirksam sein könnte.

Pharmakokinetik bei Schwangeren

Die Pharmakokinetik von Lamivudin und Zidovudin war ähnlich der bei nicht-schwangeren Frauen.

Klinisch relevante Wirkungen von Lamivudin und Zidovudin in Kombination sind Anämie,

Neutropenie und Leukopenie.

Mutagenität und Karzinogenität

Weder Lamivudin noch Zidovudin wirken in Bakterientests mutagen. Sie hemmen aber, genau wieandere Nukleosidanaloga, die zelluläre DNA-Replikation in In-vitro-Untersuchungen an Säugerzellenwie dem Maus-Lymphom-Test.

Lamivudin zeigte in In-vivo-Studien mit Dosierungen, bei denen Plasmakonzentrationen erreichtwurden, die um den Faktor 40-50 höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen,keine genotoxische Aktivität. Zidovudin zeigte nach mehrfacher oraler Verabreichung im

Mikrokerntest an Mäusen klastogene Wirkungen. Bei einer Untersuchung von Lymphozyten ausperipherem Blut von Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (Aquired Immune

Deficiency Syndrome, AIDS), die Zidovudin erhielten, wurde eine erhöhte Anzahl von

Chromosomenbrüchen beobachtet.

Eine Pilotstudie hat gezeigt, dass Zidovudin in die nukleäre Leukozyten-DNA von Erwachseneneinschließlich Schwangeren inkorporiert wird, die Zidovudin zur Behandlung der HIV-1-Infektionoder zur Vorbeugung einer Übertragung des Virus von der Mutter auf das Kind einnehmen. Zidovudinwurde ebenso in die DNA von Leukozyten aus Nabelschnurblut von Säuglingen mit Zidovudinbehandelter Mütter inkorporiert. In einer Studie zur transplazentaren Genotoxizität an Affen wurde

Zidovudin allein mit der Kombination aus Zidovudin und Lamivudin in Dosen, die der Dosierungbeim Menschen entsprechen, verglichen. Diese Studie zeigte, dass Feten, die in utero der Kombinationausgesetzt waren, eine höhere Rate an nukleosidanaloger DNA, inkorporiert in verschiedenen fetalen

Organen, aufwiesen und verkürzte Telomere häufiger als bei allein Zidovudin ausgesetzten Fetenauftraten. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Das karzinogene Potential einer Kombination aus Lamivudin und Zidovudin wurde nicht untersucht.

In Langzeitstudien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten zeigte

Lamivudin kein karzinogenes Potential.

In Studien zur Karzinogenität mit Zidovudin nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten wurdenspät auftretende vaginale Epitheltumore beobachtet. In einer später durchgeführten Studie zurintravaginalen Karzinogenität wurde die Hypothese bestätigt, dass die Vaginaltumore das Ergebnis derlang andauernden lokalen Einwirkung des hochkonzentrierten, unmetabolisierten Zidovudins im Urinauf das vaginale Epithel der Nager ist. Unabhängig vom Geschlecht oder der Spezies wurden keineweiteren auf Zidovudin zurückzuführenden Tumore beobachtet.

Zusätzlich wurden zwei transplazentale Karzinogenitätsstudien an Mäusen durchgeführt. In einer

Studie, die vom National Cancer Institute der USA durchgeführt wurde, wurde Zidovudin in denmaximal tolerierten Dosen an trächtige Mäuse vom 12. bis 18. Tag der Schwangerschaft verabreicht.

Ein Jahr nach der Geburt wurde ein Anstieg der Tumorrate in der Lunge, der Leber und im weiblichen

Genitaltrakt der Nachkommenschaft, die der höchsten Dosierung (420 mg/kg Körpergewicht)ausgesetzt war, festgestellt.

In einer zweiten Studie wurde Zidovudin 24 Monate lang in Dosen bis zu 40 mg/kg an Mäuseverabreicht, wobei die Verabreichung am 10. Schwangerschaftstag begann. Die durch die Behandlungbedingten Befunde waren auf spät auftretende vaginale Epitheltumore begrenzt. Diese wurden in einerähnlichen Rate und zu einem ähnlichen Zeitpunkt beobachtet, wie in der oralen Standardstudie zur

Karzinogenität. Die zweite Studie lieferte daher keinen Beweis, dass Zidovudin als eintransplazentales Karzinogen wirkt.

Obgleich die klinische Bedeutung dieser Befunde unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dassein mögliches karzinogenes Risiko für Menschen durch den klinischen Nutzen aufgewogen wird.

In Studien zur Reproduktionstoxizität führte Lamivudin bei relativ niedriger systemischer Exposition,vergleichbar der, die beim Menschen erzielt wird, zu einer Erhöhung der frühen Embryoletalität bei

Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten, selbst bei sehr hoher systemischer Exposition. Zidovudin zeigtebei beiden Tierspezies eine ähnliche Wirkung, aber nur bei sehr hoher systemischer Exposition.

Lamivudin wirkte in Studien am Tier nicht teratogen. Maternaltoxische Dosen von Zidovudin führtenbei Ratten während der Organogenese zu einer erhöhten Rate von Missbildungen bei den Feten. Beiniedrigeren Dosen wurden hingegen keine Hinweise auf fetale Missbildungen beobachtet.

Mikrokristalline Cellulose (E460),

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz,kolloidales Siliciumdioxid,

Magnesiumstearat

Hypromellose (E460),

Titandioxid (E171),

Macrogol 400,

Polysorbat 80

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 30°C lagern.

Faltschachteln, die opak gefärbte PVC/Aluminiumfolien-Blisterpackungen enthalten. Faltschachteln,die eine weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindergesicherten Verschlussenthalten. Jede Packung enthält 60 Filmtabletten.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H3811 LP Amersfoort

Niederlande

EU/1/98/058/001

EU/1/98/058/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. März 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. Februar 2008

MM/JJJJ

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.