Packungsbeilage CIAMBRA 500mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Angewendet bei: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
Art der Anwendung: Infusion
Substanz: Pemetrexeda (antimetabolitisches Antineoplastikum)
ATC: L01BA04 (Antineoplastische und Immunmodulierende Mittel | Antimetaboliten | Folsäure-Analoga)
Dieses Arzneimittel kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen.
Bei Lebererkrankungen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
Mit besonderer Vorsicht handhaben.
Während der Behandlung ist eine zuverlässige Verhütung erforderlich.
Dieses Arzneimittel während der Stillzeit nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel kann die Leber beeinträchtigen.
Dieses Arzneimittel kann wichtige Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln haben.
Dieses Arzneimittel kann die Anzahl der Blutzellen verringern.
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.
Während der Behandlung können regelmäßige Laboruntersuchungen erforderlich sein.
Beenden Sie die Einnahme und suchen Sie sofort medizinische Hilfe, wenn ein schwerer Hautausschlag auftritt.
Pemetrexed ist ein Chemotherapeutikum, das zur Behandlung von Lungenkrebs und malignem Pleuramesotheliom eingesetzt wird. Es wirkt, indem es Enzyme hemmt, die an der DNA- und RNA-Synthese beteiligt sind, und so das Tumorzellwachstum verhindert.
Das Medikament wird intravenös verabreicht, wie von einem Arzt verordnet, in der Regel alle drei Wochen. Es ist wichtig, dass Patienten die Behandlung einhalten und Folsäure- und Vitamin-B12-Präparate einnehmen, um das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern.
Patienten sollten sich möglicher Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Übelkeit oder einer Verringerung der Blutzellzahlen bewusst sein. Es ist wichtig, den Arzt über ungewöhnliche Symptome zu informieren.
Häufige Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Übelkeit und Anämie. In seltenen Fällen können schwere Reaktionen wie hämatologische Toxizität oder allergische Reaktionen auftreten. Patienten sollten vor der Anwendung über diese Risiken informiert werden.
Allgemeine Daten zu CIAMBRA 500mg
- Substanz: Pemetrexeda
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-03-2017
- Produktcode: W63201001
- Konzentration: 500mg
- Darreichungsform: Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
- Menge: 1
- Produktart: Generikum
- Abgabebedingungen: P-RF - Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Darreichungsformen erhältlich für Pemetrexeda
Verfügbare Konzentrationen für Pemetrexeda
- 1000mg
- 100mg
- 10mg/ml
- 25mg/ml
- 500mg
Packungsbeilage CIAMBRA 500mg
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels CIAMBRA 500mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CIAMBRA 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 100 mg Pemetrexed (als Pemetrexed-Dinatrium 2,5 H2O).
Nach Auflösung (siehe Abschnitt 6.6) enthält jede Durchstechflasche 25 mg/ml Pemetrexed.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter WirkungJede Durchstechflasche enthält ca. 11 mg Natrium.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Weißes bis fast weißes Lyophilisat.
Der pH der zubereiteten Lösung liegt zwischen 6,6 und 7,8.
Die Osmolalität der zubereiteten Lösung beträgt 230 bis 270 mosmol/kg.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
CIAMBRA in Kombination mit Cisplatin ist angezeigt zur Behandlung von chemonaiven Patientenmit inoperablem malignen Pleuramesotheliom.
Nicht-kleinzelliges LungenkarzinomCIAMBRA ist in Kombination mit Cisplatin angezeigt zur first-line Therapie von Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außer bei überwiegenderplattenepithelialer Histologie (siehe Abschnitt 5.1).
CIAMBRA in Monotherapie ist angezeigt für die Erhaltungstherapie bei lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außer bei überwiegender plattenepithelialer
Histologie bei Patienten, deren Erkrankung nach einer platinbasierten Chemotherapie nichtunmittelbar fortgeschritten ist (siehe Abschnitt 5.1).
CIAMBRA in Monotherapie ist angezeigt zur Behandlung in Zweitlinientherapie von Patienten mitlokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außer beiüberwiegender plattenepithelialer Histologie (siehe Abschnitt 5.1).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
CIAMBRA darf nur unter der Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Anwendung vonantineoplastischen Arzneimitteln angewendet werden.
DosierungCIAMBRA in Kombination mit Cisplatin
Die empfohlene Dosis von CIAMBRA beträgt 500 mg/m² Körperoberfläche (KOF) verabreicht alsintravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen
Behandlungszyklus. Die empfohlene Dosis von Cisplatin beträgt 75 mg/m² KOF als Infusion übereinen Zeitraum von 2 Stunden etwa 30 Minuten nach Abschluss der Pemetrexed-Infusion am ersten
Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die Patienten müssen vor und/oder nach der Cisplatin-Gabeeine angemessene antiemetische Behandlung sowie ausreichend Flüssigkeit erhalten (siehe Cisplatin
Gebrauchsinformation für spezielle Dosierungshinweise).
CIAMBRA in Monotherapie
Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom nach vorangegangener Chemotherapie beträgtdie empfohlene Dosis von CIAMBRA 500 mg/m² KOF verabreicht als intravenöse Infusion übereinen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus.
Prämedikation
Zur Reduktion der Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen muss am Tag vor und am Tag der
Pemetrexed-Gabe sowie am Tag nach der Behandlung ein Kortikosteroid gegeben werden. Das
Kortikosteroid muss einer zweimal täglichen oralen Gabe von 4 mg Dexamethason entsprechen (siehe
Abschnitt 4.4).
Patienten, die mit Pemetrexed behandelt werden, müssen zur Reduktion der Toxizität zusätzlich
Vitamine erhalten (siehe Abschnitt 4.4). Patienten müssen täglich orale Gaben von Folsäure oder
Multivitamine mit Folsäure (350 bis 1.000 Mikrogramm) erhalten. Während der sieben Tage vor derersten Dosis Pemetrexed müssen mindestens 5 Dosen Folsäure eingenommen werden und die
Einnahme muss während der gesamten Therapiedauer sowie für weitere 21 Tage nach der letzten
Pemetrexed-Dosis fortgesetzt werden. Patienten müssen ebenfalls eine intramuskuläre Injektion
Vitamin B12 (1.000 Mikrogramm) in der Woche vor der ersten Pemetrexed-Dosis erhalten sowie nachjedem dritten Behandlungszyklus. Die weiteren Vitamin B12 Injektionen können am selben Tag wie
Pemetrexed gegeben werden.
ÜberwachungBei Patienten, die Pemetrexed erhalten, sollte vor jeder Gabe ein vollständiges Blutbild erstelltwerden, einschließlich einer Differenzierung der Leukozyten und einer Thrombozytenzählung. Vorjeder Chemotherapie müssen Blutuntersuchungen zur Überprüfung der Nieren- und Leberfunktionerfolgen. Vor dem Beginn jedes Zyklus müssen die Patienten mindestens die folgenden Werteaufweisen: absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500 Zellen/mm³; Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm³.
Die Kreatinin-Clearance muss ≥ 45 ml/min betragen.
Das Gesamtbilirubin sollte ≤ 1,5-Fache des oberen Grenzwertes betragen. Die alkalische Phosphatase(AP), Aspartat-Aminotransferase (AST oder SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT oder SGPT)sollte das 3-Fache des oberen Grenzwertes betragen. Für die AP, AST und ALT sind bei Vorliegenvon Lebermetastasen Werte ≤ 5-Fache des oberen Grenzwertes akzeptabel.
DosisanpassungenAm Beginn eines neuen Behandlungszyklus muss eine Dosisüberprüfung stattfinden unter
Berücksichtigung des Nadirs des Blutbildes oder der maximalen nicht-hämatologischen Toxizität dervorhergehenden Therapiezyklen. Möglicherweise muss die Behandlung verschoben werden, umgenügend Zeit zur Erholung zu gestatten. Nach der Erholung müssen die Patienten entsprechend der
Hinweise in den Tabellen 1, 2 und 3 weiterbehandelt werden, die für CIAMBRA als Monotherapieoder in Kombination mit Cisplatin anzuwenden sind.
Tabelle 1 - Dosisanpassung für CIAMBRA (als Monotherapie oder in Kombination) und
Cisplatin - Hämatologische Toxizität
Nadir absolute Neutrophilenzahl < 500/mm3 und 75 % der vorigen Dosis (sowohl CIAMBRA
Nadir Thrombozyten ≥ 50.000/mm3 als auch Cisplatin).
Nadir Thrombozyten < 50.000/mm3 unabhängig 75 % der vorigen Dosis (sowohl CIAMBRAvom Nadir der absoluten Neutrophilenzahl als auch Cisplatin).
Nadir Thrombozyten < 50.000/mm3 mit Blutunga 50 % der vorigen Dosis (sowohl CIAMBRAunabhängig vom Nadir der absoluten als auch Cisplatin).
Neutrophilenzahla Diese Kriterien entsprechen der Definition der National Cancer Institute Common Toxicity Criteria(CTC v2.0; NCI 1998) ≥ CTC-Grad-2 Blutung.
Sollten Patienten nicht-hämatologische Toxizität ≥ Grad 3 entwickeln (ausgenommen Neurotoxizität),muss die Therapie mit CIAMBRA unterbrochen werden, bis der Patient den Wert vor der Behandlungoder darunter erreicht hat. Die Behandlung sollte dann entsprechend der Richtlinien in Tabelle 2fortgesetzt werden.
Tabelle 2 - Dosisanpassung für CIAMBRA (als Monotherapie oder in Kombination) und
Cisplatin - Nicht-hämatologische Toxizitäta,b
CIAMBRA-Dosis (mg/m²) Cisplatin-Dosis (mg/m²)
Jede Toxizität Grad 3 oder 4 außer 75 % der vorigen Dosis 75 % der vorigen Dosis
Mukositis
Jede Diarrhoe, die eine 75 % der vorigen Dosis 75 % der vorigen Dosis
Hospitalisierung erfordert(unabhängig vom Grad) oder
Diarrhoe Grad 3 oder 4
Grad 3 oder 4 Mukositis 50 % der vorigen Dosis 100 % der vorigen Dosisa National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)b Ausgenommen Neurotoxizität
Falls eine Neurotoxizität auftritt, muss die Dosis von CIAMBRA und Cisplatin gemäß Tabelle 3angepasst werden. Die Behandlung ist beim Auftreten von Neurotoxizität Grad 3 oder 4 abzubrechen.
Tabelle 3 - Dosisanpassung für CIAMBRA (als Monotherapie oder in Kombination)und Cisplatin - Neurotoxizität
CTCa-Grad CIAMBRA-Dosis (mg/m²) Cisplatin-Dosis (mg/m²)0 - 1 100 % der vorigen Dosis 100 % der vorigen Dosis2 100 % der vorigen Dosis 50 % der vorigen Dosisa National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
Die Behandlung mit CIAMBRA muss abgebrochen werden, wenn bei Patienten nach 2
Dosisreduktionen eine hämatologische Toxizität oder nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4auftritt oder sofort beim Auftreten von Grad 3 oder 4 Neurotoxizität.
Besondere PatientengruppenÄltere Patienten
Klinische Studien ergaben keinen Hinweis, dass bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber im
Vergleich zu Patienten im Alter unter 65 Jahren ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen besteht. Essind keine Dosisreduktionen erforderlich, welche über die für alle Patienten empfohlenenhinausgehen.
Kinder und JugendlicheEs gibt keinen relevanten Einsatz von CIAMBRA in der Behandlung von Kindern und Jugendlichenmit malignem Pleuramesotheliom und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom.
Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (Standardformel nach Cockroft und Gault oderglomeruläre Filtrationsrate gemessen mit der Tc99m-DPTA Serumclearance-Methode)
Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert durch renale Exkretion eliminiert. In klinischen Studienwaren bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥ 45 ml/min keine Dosisanpassungennotwendig, die über die für alle Patienten empfohlenen Dosisanpassungen hinausgehen. Die Datenlagebei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 45 ml/min war nicht ausreichend; daher wird die
Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit Leberfunktionseinschränkung
Es wurde kein Zusammenhang zwischen AST (SGOT), ALT (SGPT) oder Gesamtbilirubin und der
Pharmakokinetik von Pemetrexed beobachtet. Allerdings wurden Patienten mit einer
Leberfunktionseinschränkung von > dem 1,5-Fachen des oberen Bilirubin-Grenzwertes und/oder
Aminotransferase-Werten von > dem 3,0-Fachen des oberen Grenzwertes (bei Abwesenheit von
Lebermetastasen) oder > 5,0-Fachen des oberen Grenzwertes (bei Vorhandensein von
Lebermetastasen) nicht speziell in den Studien untersucht.
Art der AnwendungCIAMBRA ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. CIAMBRA sollte als intravenöse Infusionüber 10 Minuten am ersten Tag eines jeden 21-tägigen Zyklus verabreicht werden.
Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung oder vor der Anwendung von CIAMBRA, siehe Abschnitt6.6.
Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt6.6.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Stillen (siehe Abschnitt 4.6).
Gleichzeitige Gelbfieberimpfung (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Pemetrexed kann die Knochenmarkfunktion unterdrücken; dies manifestiert sich als Neutropenie,
Thrombozytopenie und Anämie (oder Panzytopenie) (siehe Abschnitt 4.8). Die
Knochenmarksuppression ist üblicherweise die dosislimitierende Toxizität. Patienten müssen im
Hinblick auf die Knochenmarksuppression überwacht werden und Pemetrexed darf nicht an Patientenverabreicht werden, bevor deren absolute Neutrophilenzahl wieder einen Wert von ≥ 1.500
Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl wieder einen Wert von ≥ 100.000 Zellen/mm³ erreicht hat.
Eine Dosisreduktion für weitere Zyklen basiert auf dem Nadir der absoluten Neutrophilenzahl,
Thrombozytenzahl und maximaler nicht-hämatologischer Toxizität, wie sie in den vorangegangenen
Behandlungszyklen beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.2).
Eine geringere Toxizität und eine Reduktion der Grad 3/4 hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizität wie Neutropenie, febrile Neutropenie und Infektion mit Grad 3/4
Neutropenie wurde beobachtet, wenn eine Vorbehandlung mit Folsäure und Vitamin B12 stattgefundenhatte. Daher müssen alle mit Pemetrexed behandelten Patienten angewiesen werden, Folsäure und
Vitamin B12 als prophylaktische Maßnahme zur Reduktion behandlungsbedingter Toxizitätanzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten, die nicht mit Kortikosterioden vorbehandelt wurden, wurden Hautreaktionen berichtet.
Eine Vorbehandlung mit Dexamethason (oder Äquivalent) kann die Häufigkeit und Schwere von
Hautreaktionen verringern (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 45 ml/min wurden nicht in ausreichender Anzahluntersucht. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 45 ml/min wird die Anwendung nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von 45 bis 79 ml/min)müssen die gleichzeitige Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs) wie Ibuprofen und
Acetylsalicylsäure (> 1,3 g täglich) für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie undmindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz, für die eine Therapie mit Pemetrexedvorgesehen ist, sollte die Einnahme von NSAIDs mit langer Halbwertzeit für mindestens 5 Tage vorder Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexedunterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Über schwerwiegende renale Ereignisse, einschließlich akutem Nierenversagen, wurde bei
Pemetrexed Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Viele
Patienten, bei denen diese Ereignisse auftraten, hatten entsprechende Risikofaktoren für das Auftretenvon renalen Ereignissen, einschließlich Dehydratation, vorbestehendem Bluthochdruck oder Diabetes.
Nach dem Inverkehrbringen wurden bei Pemetrexed Monotherapie oder in Kombination mit anderen
Chemotherapeutika ebenfalls nephrogener Diabetes insipidus und Nierentubulusnekrose berichtet. Diemeisten dieser Ereignisse bildeten sich nach dem Absetzen von Pemetrexed wieder zurück. Die
Patienten sind regelmäßig auf akute Nierentubulusnekrose, eine eingeschränkte Nierenfunktion sowie
Symptome von nephrogenem Diabetes insipidus (z. B. Hypernatriämie) zu überwachen.
Die Wirkung von Flüssigkeit im transzellulären Raum, wie z. B. Pleuraerguss oder Ascites, auf
Pemetrexed ist nicht vollständig bekannt. Eine Phase 2 Studie mit Pemetrexed mit 31 Patienten mitsoliden Tumoren und gleichbleibender Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum zeigtekeinen Unterschied der Pemetrexed-Dosis, der normalisierten Plasma-Konzentration oder der
Clearance verglichen mit Patienten ohne Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum. Daher sollbei Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum eine Drainage des Ergusses vor der Pemetrexed-
Behandlung in Betracht gezogen werden, diese ist aber nicht unbedingt notwendig.
Aufgrund der gastrointestinalen Toxizität von Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin wurdenschwere Dehydratationen beobachtet. Daher müssen Patienten eine ausreichende antiemetische
Behandlung und angemessene Flüssigkeitszufuhr vor und/oder nach der Behandlung erhalten.
Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt, und zerebrovaskuläre
Ereignisse wurden in klinischen Studien mit Pemetrexed gelegentlich berichtet, wenn dieser Wirkstoffüblicherweise in Kombination mit einem anderen zytotoxischen Wirkstoff verabreicht wurde. Diemeisten Patienten, bei denen diese Ereignisse beobachtet wurden, hatten vorbestehendekardiovaskuläre Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.8).
Ein immunsupprimierter Status ist bei Krebspatienten häufig. Aus diesem Grund wird diegleichzeitige Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3 und4.5).
Pemetrexed kann das Erbgut schädigen. Geschlechtsreife Männer müssen angewiesen werden,während der Behandlung und bis zu 3 Monate danach kein Kind zu zeugen. Es werden wirksamekontrazeptive Maßnahmen oder Enthaltsamkeit empfohlen. Da die Möglichkeit einer irreversiblen
Schädigung der Fortpflanzungsfähigkeit durch Pemetrexed besteht, sollten Männer vor dem
Behandlungsbeginn darauf hingewiesen werden, Beratung hinsichtlich der Spermakonservierungeinzuholen.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pemetrexed und für 6 Monatenach Abschluss der Behandlung wirksame Methoden der Kontrazeption anwenden (siehe Abschnitt4.6).
Es wurden Fälle von Strahlenpneumonitis bei Patienten berichtet, die vor, während oder nach ihrer
Pemetrexed-Therapie bestrahlt wurden. Diesen Patienten sollte besondere Aufmerksamkeit gelten unddie Verabreichung von radiosensibilisierenden Substanzen sollte mit Vorsicht erfolgen.
Bei Patienten, die Wochen oder Jahre zuvor eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden Fälle vonsog. 'Radiation Recall' berichtet.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h., es istnahezu 'natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal durch glomeruläre Filtration und in geringerem
Ausmaß durch tubuläre Sekretion ausgeschieden. Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer
Arzneimittel (z. B. Aminoglykoside, Schleifendiuretika, platinhaltige Arzneimittel, Ciclosporin)könnte zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed führen. Diese Kombination sollte mit
Vorsicht angewendet werden. Sofern notwendig, sollte die Kreatinin-Clearance eng überwachtwerden.
Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die ebenfalls tubulär sezerniert werden (z. B.
Probenecid, Penicillin), kann möglicherweise zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexedführen. Wenn diese Arzneimittel mit Pemetrexed kombiniert werden, sollte dies mit Vorsichtgeschehen. Falls notwendig, muss die Kreatinin-Clearance eng überwacht werden.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 80 ml/min) können hohe Dosenvon NSAIDs (wie Ibuprofen > 1.600 mg/Tag) und Acetylsalicylsäure in hoher Dosis (≥ 1,3 g täglich)zu einer verringerten Pemetrexed-Ausscheidung mit der Folge eines vermehrten Auftretens von
Nebenwirkungen führen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn bei Patienten mit normaler Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance ≥ 80 ml/min) hohe Dosen von NSAIDs oder Acetylsalicylsäure in hoher Dosisangewendet werden.
Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von 45 bis 79 ml/min)muss die gleichzeitige Anwendung von Pemetrexed und NSAIDs (z. B. Ibuprofen) oder
Acetylsalicylsäure in hoher Dosis für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie undmindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Da keine Daten hinsichtlich des Interaktionspotenzials mit NSAIDs mit langer Halbwertzeit wie
Piroxicam oder Rofecoxib vorliegen, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Pemetrexed bei Patientenmit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz für mindestens 5 Tage vor der Therapie, am Tag der
Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed unterbrochen werden (siehe
Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAIDs ist es notwendig, die Patienten genau zuüberwachen, ob Toxizitäten auftreten, insbesondere Knochenmarkdepression und gastrointestinale
Toxizität.
Pemetrexed wird nur gering hepatisch metabolisiert. Ergebnisse aus In-vitro-Studien mit humanen
Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass keine klinisch signifikante Inhibition der metabolischen
Clearance von Arzneimitteln zu erwarten ist, die von den Zytochromen CYP3A, CYP2D6, CYP2C9und CYP1A2 metabolisiert werden.
Wechselwirkungen, die alle Zytostatika betreffen
Aufgrund eines erhöhten Thromboserisikos bei Krebspatienten werden häufig Antikoagulanzienangewendet. Die große intra-individuelle Variabilität des Gerinnungsstatus während der Krankheitund die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen oralen Antikoagulanzien und antineoplastischer
Chemotherapie erfordert eine erhöhte Überwachungsfrequenz der International Normalised Ratio(INR), wenn die Entscheidung getroffen wurde, den Patienten mit oralen Antikoagulanzien zubehandeln.
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert: Gelbfieberimpfstoff: Gefahr einer tödlichen generalisierten
Impferkrankung (siehe Abschnitt 4.3).
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen: attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber,diese ist kontraindiziert): Gefahr einer systemischen, möglicherweise tödlichen, Erkrankung. Das
Risiko ist bei Patienten mit einer bereits bestehenden Immunsuppression aufgrund derzugrundeliegenden Krankheit erhöht. Verwenden Sie einen inaktivierten Impfstoff, sofern verfügbar(Poliomyelitis) (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Pemetrexed kann das Erbgut schädigen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der
Behandlung mit Pemetrexed und für 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine zuverlässige
Verhütungsmethode anwenden.
Geschlechtsreife Männer müssen angewiesen werden, während der Behandlung wirksamekontrazeptive Maßnahmen zu verwenden und bis zu 3 Monate danach kein Kind zu zeugen.
SchwangerschaftEs liegen keine Daten für die Verwendung von Pemetrexed bei Schwangeren vor, aber wie beianderen Antimetaboliten werden bei einer Anwendung in der Schwangerschaft schwere
Geburtsdefekte erwartet. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe
Abschnitt 5.3). Pemetrexed darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, außer wennunbedingt erforderlich und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens für die Mutter und des Risikosfür den Fötus (siehe Abschnitt 4.4).
StillzeitEs ist nicht bekannt, ob Pemetrexed in die Muttermilch übergeht und unerwünschte Wirkungen beimgestillten Säugling können nicht ausgeschlossen werden. Daher darf eine Mutter während der
Behandlung mit Pemetrexed nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).
FertilitätDa die Möglichkeit einer irreversiblen Schädigung der Fortpflanzungsfähigkeit durch Pemetrexedbesteht, sollten Männer vor dem Behandlungsbeginn darauf hingewiesen werden, Beratunghinsichtlich der Spermakonservierung einzuholen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Pemetrexed kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben. Müdigkeit kann nach der Anwendung von Pemetrexed auftreten (siehe
Abschnitt 4.8).
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Pemetrexed standen,entweder in der Mono- oder in der Kombinationstherapie angewendet, sind Knochenmarksuppressionbedingte Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizitäten, dieals Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Pharyngitis, Mukositis und Stomatitis in
Erscheinung treten. Andere Nebenwirkungen sind Nierentoxizitäten, erhöhte Aminotransferasen,
Alopezie, Müdigkeit, Dehydratation, Rash (Hautrötung), Infektion/Sepsis und Neuropathie. Seltenaufgetretene Ereignisse sind das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse.
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenIn Tabelle 4 werden unerwünschte Ereignisse unabhängig vom Kausalzusammenhang mit Pemetrexedgelistet, die entweder aus pivotalen Zulassungsstudien (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN und
PARAMOUNT), in denen Pemetrexed in der Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatineingesetzt wurde, oder aus der Zeit nach Markteinführung stammen.
Die Nebenwirkungen sind nach den MedDRA Systemorganklassen aufgeführt. Die folgende
Terminologie wurde zur Sortierung der Häufigkeit genutzt:
sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten(≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 4. Häufigkeit von allen Graden an unerwünschten Ereignissen unabhängig von einer
Kausalität aus den pivotalen Zulassungsstudien: JMEI (Pemetrexed vs. Docetaxel), JMDB(Pemetrexed und Cisplatin versus GEMZAR und Cisplatin), JMCH (Pemetrexed plus Cisplatinversus Cisplatin), JMEN und PARAMOUNT (Pemetrexed plus Best Supportive Care versus
Placebo plus Best Supportive Care) und aus der Zeit seit Markteinführung.
Systemorgan Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nichtklasse bekannt(MedDRA)
Infektionen Infektiona Sepsisb Dermohypound parasitäre Pharyngitis dermitis
Erkrankungen
Erkrankungen Neutropenie Febrile Panzytopenie Immunvermittdes Blutes und Leukopenie Neutropenie eltedes Hämoglobin Thrombozyten hämolytische
Lymphsystem erniedrigt erniedrigt Anämies
Erkrankungen Hypersensiti- Anaphylaktiscdes vität her Schock
Immunsystems
Stoffwechsel- Dehydratationund
Ernährungsstörungen
Systemorgan Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nichtklasse bekannt(MedDRA)
Erkrankungen Geschmacksst Schlaganfalldes örung Ischämischer
Nervensystem Periphere Schlaganfalls motorische Intrakranielle
Neuropathie Blutung
Peripheresensorische
Neuropathie
Schwindel
Augenerkrank Konjunktivitisungen Trockenes
Auge
Verstärkter
Tränenfluss
Keratokonjunktivitis sicca
Augenlid-
Ödeme
Oberflächige
Augenerkrankung
Herzerkranku Herzversagen Anginangen Arrhythmie Myokardinfarkt
Koronare
Herzerkrankung
Supraventrikuläre
Arrhythmie
Gefäßerkrank Periphereungen Ischämiec
Erkrankungen Lungenembolider e
Atemwege, Interstitielledes Pneumonitisbd
Brustraumsund
Mediastinums
Erkrankungen Stomatitis Dyspepsie Rektaledes Anorexie Verstopfung Blutung
Gastrointestin Erbrechen Bauchschmerz Gastrointestinaaltrakts Diarrhö en le Blutung
Übelkeit Intestinale
Perforation
Ösophagitis
Colitise
Leber- und Alaninaminotr Hepatitis
Gallenerkrank ansferaseungen erhöht
Systemorgan Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nichtklasse bekannt(MedDRA)
Aspartataminotransferaseerhöht
Erkrankungen Rash Hyperpigmenti Erythem Stevens-der Haut und (Hautrötung) erung Johnsondes Hautabschupp Pruritus Syndromb
Unterhautgew ung Erythema toxischeebes multiforme epidermale
Alopezie Nekrolyseb
Urtikaria Pemphigoid
Bullöse
Dermatitis
Erworbene
Epidermolysis bullosa
Erythematöses Ödemf
Pseudocellulitis
Dermatitis
Ekzem
Prurigo
Erkrankungen Kreatinin- Nierenversage Nephrogender Nieren Clearance n er Diabetesund Harnwege erniedrigt verminderte insipidus
Blut Kreatinin glomeruläreerhöhte Filtrationsrate Nierentubulusnekrose
Allgemeine Fatigue Pyrexie
Erkrankungen Schmerzenund Ödeme
Beschwerden Brustschmerzeam n
Verabreichung Schleimhautensort tzündung
Untersuchung Gamma-en glutamyltransferase erhöht
Verletzung, Strahlen- 'Radiation
Vergiftung Ösophagitis Recall'und durch Strahlenpneum
Eingriffe onitisbedingte
Komplikationena mit und ohne Neutropenieb in einigen Fällen tödlichc führt manchmal zu Nekrosen an den Extremitätend mit respiratorischer Insuffizienze nur in Kombination mit Cisplatin beobachtetf hauptsächlich in den unteren Extremitäten
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Berichtete Symptome einer Überdosierung waren Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie,
Mukositis, sensorische Polyneuropathie und Hautrötung. Eine erwartete Komplikation einer
Überdosierung ist eine Knochenmarkdepression, die sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und
Anämie manifestiert. Außerdem können Infektionen mit oder ohne Fieber, Durchfall und Mukositisauftreten. Im Fall einer vermuteten Überdosierung müssen die Patienten mittels geeigneter
Blutuntersuchungen überwacht werden und, soweit notwendig, unterstützende Therapien erhalten. Die
Gabe von Calciumfolinat/Folinsäure zur Behandlung der Pemetrexed-Überdosierung sollte erwogenwerden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Folsäure-Analoga, ATC-Code: L01BA04
CIAMBRA (Pemetrexed) ist ein antineoplastisches Antifolat, das seine Wirkung ausübt, indem eswichtige folsäureabhängige metabolische Prozesse unterbricht, die für die Zellreplikation notwendigsind.
In-vitro-Studien zeigten, dass Pemetrexed als Antifolat mit mehreren Angriffspunkten wirkt, indem esdie Thymidylat-Synthase (TS), Dihydrofolat-Reduktase (DHFR) und Glycinamid-
Ribonukleotid-Formyltransferase (GARFT) blockiert, die folatabhängige Schlüsselenzyme der denovo Biosynthese von Thymidin- und Purinnukleotiden sind. Pemetrexed wird sowohl von demreduzierten Folat-Carrier als auch membranständigen folatbindenden Proteintransportsystemen in die
Zellen transportiert. Sobald es sich in der Zelle befindet, wird Pemetrexed schnell und wirksam durchdas Enzym Folylpolyglutamat-Synthase in Polyglutamatformen überführt. Die Polyglutamatformenwerden in den Zellen zurückgehalten und sind noch stärkere Inhibitoren der TS und GARFT. Die
Polyglutamatreaktion ist ein zeit- und konzentrationsabhängiger Prozess, der in Tumorzellenstattfindet und, in geringerem Maße, in normalen Zellen. Metaboliten der Polyglutamatreaktion habeneine verlängerte intrazelluläre Halbwertzeit, was zu einer verlängerten Wirkdauer in malignen Zellenführt.
Klinische WirksamkeitMesotheliom
EMPHACIS, eine multizentrische, randomisierte, einfach-blinde Phase 3 Studie von Pemetrexed plus
Cisplatin gegen Cisplatin bei chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom zeigte, dassmit Pemetrexed und Cisplatin behandelte Patienten einen klinisch bedeutsamen Vorteil eines ummedian 2,8-Monate verlängerten Überlebens gegenüber solchen Patienten hatten, die nur mit Cisplatinbehandelt wurden.
Während der Studie wurde eine niedrig-dosierte Folsäure- und Vitamin B12-Gabe in die Therapieeingeführt, um die Toxizität zu verringern. Die primäre Analyse dieser Studie wurde in der Populationaller Patienten vorgenommen, die in dem Behandlungsarm die Arzneimittel erhielten (randomisiertund behandelt). Eine Subgruppenanalyse wurde für diejenigen Patienten vorgenommen, die
Vitamingaben während der gesamten Behandlungsdauer erhielten (vollständige Vitamingabe). Die
Ergebnisse dieser Analysen zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Wirksamkeit von Pemetrexed plus Cisplatin gegenüber Cisplatinbeim malignen Pleuramesotheliom
Randomisierte und Patienten mit vollständigerbehandelte Patienten Vitamingabe
Wirksamkeitsparameter Pemetrexed/ Cisplatin Pemetrexed/ Cisplatin
Cisplatin Cisplatin(N = 226) (N = 222) (N = 168) (N = 163)
Medianes Überleben (Monate) 12,1 9,3 13,3 10,0(95 % CI) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9)
Log Rank p-Wert* 0,020 0,051
Mediane Zeit bis zur Tumorprogression 5,7 3,9 6,1 3,9(Monate)(95 % CI) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5)
Log Rank p-Wert* 0,001 0,008
Zeit bis zum Therapieversagen (Monate) 4,5 2,7 4,7 2,7(95 % CI) (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1)
Log Rank p-Wert* 0,001 0,001
Gesamtansprechrate** 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 %(95 % CI) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4) (13,8 - 26,6)
Fisher’s exact p-Wert* < 0,001 < 0,001
Abkürzung: CI = Konfidenzintervall
* p-Wert bezieht sich auf den Vergleich der beiden Arme.
** In dem Pemetrexed/Cisplatin-Arm, randomisiert und behandelt (N = 225) und mit vollständiger
Vitamingabe (N = 167)
Eine statistisch signifikante Verbesserung der klinisch relevanten Symptome (Schmerzen und
Dyspnoe) im Zusammenhang mit dem malignen Pleuramesotheliom wurde bei Anwendung der
Lungenkrebssymptomskala im Pemetrexed/Cisplatin-Arm (212 Patienten) gegenüber dem alleinigen
Cisplatin-Arm (218 Patienten) gezeigt. Außerdem wurden statistisch signifikante Unterschiede in
Lungenfunktionstests beobachtet. Die Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen ergabensich durch eine Verbesserung der Lungenfunktionsparameter im Pemetrexed/Cisplatin-Arm und einer
Verschlechterung der Lungenfunktion im Laufe der Zeit im Kontrollarm.
Für die Behandlung von Patienten, die an einem malignen Pleuramesotheliom leiden, liegen mit
Pemetrexed in der Monotherapie nur begrenzt Daten vor. Pemetrexed wurde in Dosen von 500 mg/m²als Monotherapie bei 64 chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom untersucht. Die
Gesamtresponderrate betrug 14,1 %.
NSCLC, second-line Therapie:
Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase 3 Studie mit Pemetrexed gegen Docetaxel bei
Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach vorheriger Chemotherapiebelegte eine mediane Überlebenszeit von 8,3 Monaten bei mit Pemetrexed behandelten Patienten(Intent-to-treat-Population (ITT), N = 283) und von 7,9 Monaten bei mit Docetaxel behandelten
Patienten (ITT, N = 288). In der vorangegangenen Chemotherapie war Pemetrexed nicht enthalten.
Eine Analyse des Einflusses der Histologie auf den Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben fielzugunsten von Pemetrexed bei Patienten mit NSCLC mit einem überwiegend nicht-plattenepithelialenhistologischen Typ (N = 399; 9,3 versus 8,0 Monate; angepasste HR = 0,78; 95 % CI = 0,61 - 1,00; p= 0,047) aus, bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomhistologie zugunsten von Docetaxel (N = 172;6,2 versus 7,4 Monate; angepasste HR = 1,56; 95 % CI = 1,08 - 2,26; p = 0,018). Es wurden keineklinisch relevanten Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pemetrexed in den verschiedenenhistologischen Untergruppen beobachtet.
Begrenzte Daten einer separat randomisierten, kontrollierten Phase 3 Studie zeigen, dass
Wirksamkeitsdaten (Überleben und progressionsfreies Überleben) für Pemetrexed zwischen Patientenmit (N = 41) und ohne (N = 540) Vorbehandlung durch Docetaxel ähnlich sind.
Wirksamkeit von Pemetrexed gegenüber Docetaxel in NSCLC - ITT-Population
Pemetrexed Docetaxel
Überlebenszeit (Monate) (N = 283) (N = 288) Median (m) 8,3 7,9 95 % CI für medianes Überleben (7,0 - 9,4) (6,3 - 9,2) HR 0,99 95 % CI für HR (0,82 - 1,20) p-Wert für Nicht-Unterlegenheit (HR) 0,226
Progressionsfreies Überleben (Monate) (N = 283) (N = 288) Median 2,9 2,9 HR (95 % CI) 0,97 (0,82 - 1,16)
Zeit bis zum Therapieversagen (Monate) (N = 283) (N = 288) Median 2,3 2,1 HR (95 % CI) 0,84 (0,71 - 0,997)
Ansprechen (N: qualifiziert für Ansprechen) (N = 264) (N = 274) Ansprechrate (%) (95 % CI) 9,1 (5,9 - 13,2) 8,8 (5,7 - 12,8) Stabiler Krankheitszustand (%) 45,8 46,4
Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; ITT = Intent-to-treat; N = Größe der
Gesamtpopulation
NSCLC, first-line Therapie:
Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase 3 Studie von Pemetrexed in Kombination mit
Cisplatin gegenüber Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin an chemonaiven Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem (Grad IIIb oder IV) NSCLC zeigte, dass Pemetrexed in
Kombination mit Cisplatin (ITT-Gruppe, N = 862) den primären Endpunkt erreichte und ähnlicheklinische Wirksamkeit zeigte wie Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin (ITT, N = 863) bezogenauf Überleben (angepasste HR = 0,94; 95 % CI = 0,84 - 1,05). Alle in dieser Studie eingeschlossenen
Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1.
Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf der ITT-Population. Sensitivitätsanalysen vonwichtigen Wirksamkeitsendpunkten wurden auch gegenüber der Gruppe untersucht, die die
Einschlusskriterien des Protokolls erfüllten (PQ = protocol qualified). Die Wirksamkeitsanalysen der
PQ-Population sind konsistent mit den Analysen der ITT-Population und unterstützen die Nicht-
Unterlegenheit der Pemetrexed/Cisplatin-Kombination gegenüber der Gemcitabin/Cisplatin-
Kombination.
Progressionsfreies Überleben (PFS = progression free survival) und die Gesamtansprechrate warenzwischen den Behandlungsarmen ähnlich: Mittleres PFS war 4,8 Monate für die Kombination
Pemetrexed plus Cisplatin gegenüber 5,1 Monaten für die Kombination Gemcitabin plus Cisplatin(angepasste HR = 1,04; 95 % CI = 0,94 - 1,15), die Gesamtansprechrate betrug 30,6 % (95 % CI =27,3 - 33,9) für die Kombination Pemetrexed plus Cisplatin gegenüber 28,2 % (95 % CI = 25,0 - 31,4)für die Kombination Gemcitabin plus Cisplatin. Die PFS Daten wurden teilweise durch eineunabhängige Bewertung (400 von 1.725 Patienten wurden nach dem Zufall für die Bewertungausgewählt) bestätigt.
Die Analyse des Einflusses der NSCLC Histologie auf das Überleben zeigte klinisch relevante
Unterschiede entsprechend der Histologie, siehe untenstehende Tabelle.
Wirksamkeit von Pemetrexed + Cisplatin gegenüber Gemcitabin + Cisplatin in der first-line
Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) - ITT-Population und histologische
Untergruppen
ITT-Population und Mediane Überlebenszeit in Monaten Angepasste Überlegenheithistologische (95 % CI) Hazard p-Wert
Untergruppen Pemetrexed + Cisplatin Gemcitabin + Cisplatin Ratio (HR)(95 % CI)
ITT-Population 10,3 10,3(N = 1.725) (9,8 - 11,2) N = 862 (9,6 - 10,9) N = 863 0,94a 0,259(0,84 - 1,05)
Adenokarzinom 12,6 10,9 0,84(N = 847) (10,7 - 13,6) N = 436 (10,2 - 11,9) N = 411 (0,71-0,99) 0,033
Großzelliges Karzinom 10,4 6,7 0,67(N = 153) (8,6 - 14,1) N = 76 (5,5 -9,0) N = 77 (0,48 - 0,96) 0,027
Andere 8,6 9,2 1,08(N = 252) (6,8 - 10,2) N = 106 (8,1 - 10,6) N = 146 (0,81 - 1,45) 0,586
Plattenepithelkarzinom 9,4 10,8 1,23(N = 473) (8,4 - 10,2) N = 244 (9,5 - 12,1) N = 229 (1,00 - 1,51) 0,050
Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; ITT = Intent-to-treat; N = Größe der Gesamtpopulationa Statistisch signifikant für Nicht-Unterlegenheit, mit einem Gesamtkonfidenzintervall für
HR (= Hazard Ratio) deutlich unter der Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 1,17645 (p <0,001).
Kaplan Meier Kurven der Überlebenszeit nach Histologie
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pemetrexed in
Kombination mit Cisplatin in den verschiedenen histologischen Untergruppen beobachtet.
Patienten, die mit Pemetrexed und Cisplatin behandelt wurden, benötigten weniger Transfusionen(16,4 % versus 28,9 %; p < 0,001), Erythrozytentransfusionen (16,1 % versus 27,3 %; p < 0,001) und
Thrombozytentransfusionen (1,8 % versus 4,5 %; p = 0,002). Außerdem benötigten die Patientenseltener die Gabe von Erythropoetin/Darbopoetin (10,4 % versus 18,1 %; p < 0,001), G-CSF/GM-CSF(3,1 % versus 6,1 %; p = 0,004) und Eisenpräparaten (4,3 % versus 7,0 %; p = 0,021).
NSCLC, Erhaltungstherapie:
JMEN
Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie (JMEN)verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed plusbestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best supportive care) (N = 441) mit der von Placebo plus
BSC (N = 222) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium
IV) (NSCLC), bei denen nach 4 Zyklen einer first-line Doublet-Therapie mit Cisplatin oder
Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin, Paclitaxel oder Docetaxel keine Progression aufgetretenwar. Eine first-line Doublet-Therapie mit Pemetrexed war nicht eingeschlossen. Alle in dieser Studieeingeschlossenen Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1. Die Patientenerhielten die Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Wirksamkeit und
Verträglichkeit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bewertet, die im Anschluss an die first-line Therapie (Induktionstherapie) erfolgte. Im Median erhielten die Patienten 5 Zyklen in der
Erhaltungstherapie mit Pemetrexed und 3,5 Zyklen mit Placebo. Insgesamt erhielten 213 Patienten(48,3 %) ≥ 6 Zyklen und insgesamt 103 Patienten (23,4 %) ≥ 10 Zyklen der Behandlung mit
Pemetrexed.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung desprogressionsfreien Überlebens (PFS = Progression free survival) in der mit Pemetrexed behandelten
Gruppe im Vergleich zum Placebo-Arm (N = 581, unabhängige Auswertung der Population, median4,0 Monate vs. 2,0 Monate) (Hazard Ratio = 0,60; 95 % CI: 0,49 - 0,73; p < 0,00001). Dieunabhängige Beurteilung der CT-Scans der Patienten bestätigte die Ergebnisse der Bewertung desprogressionsfreien Überlebens durch den Prüfer. Das mediane Überleben (OS - Overall Survival) lagbei der Gesamtpopulation (N = 663) im Pemetrexed-Arm bei 13,4 Monaten und im Placebo-Arm bei10,6 Monaten (Hazard Ratio = 0,79; 95 % CI: 0,65 - 0,95; p = 0,01192).
In Übereinstimmung mit anderen Studien zu Pemetrexed wurden in der JMEN in Abhängigkeit vonder Histologie des NSCLC unterschiedliche Therapie-Ergebnisse beobachtet. Bei Patienten mit
NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie (N = 430, unabhängige Auswertung der
Population) betrug das mediane progressionsfreie Überleben PFS im Pemetrexed-Arm 4,4 Monateund 1,8 Monate im Placebo-Arm (Hazard Ratio = 0,47; 95 % CI: 0,37 - 0,60; p = 0,00001). Dasmediane Überleben (OS) bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer
Histologie (N = 481) betrug im Pemetrexed-Arm 15,5 Monate und im Placebo-Arm 10,3 Monate(Hazard Ratio = 0,70; 95 % CI: 0,56 - 0,88; p = 0,002). Bei Berücksichtigung der Induktionsphasebetrug das mediane Überleben bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer
Histologie 18,6 Monate unter Pemetrexed und 13,6 Monate unter Placebo (Hazard Ratio = 0,71; 95% CI: 0,56 - 0,88; p = 0,002).
Bei Patienten mit plattenepithelialer Histologie deutete sich hinsichtlich des PFS und des OS kein
Vorteil von Pemetrexed gegenüber Placebo an.
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Hinblick auf das Verträglichkeitsprofil von
Pemetrexed in den Histologie-Subgruppen beobachtet.
JMEN: Kaplan Meier Plots des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Überlebens (OS)unter Pemetrexed gegenüber Placebo bei Patienten mit NSCLC außer überwiegenderplattenepithelialer Histologie
PARAMOUNT
Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie(PARAMOUNT) verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie mit
Pemetrexed plus bestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best supportive care) (N = 359) mit dervon Placebo plus BSC (N = 180) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) odermetastasiertem (Stadium IV) nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), mit Ausnahme vonüberwiegender plattenepithelialer Histologie, bei denen nach 4 Zyklen einer first-line Doublet-
Therapie (Induktionstherapie) mit Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin keine Progressionaufgetreten war. Von den 939 Patienten, die als Induktionstherapie Pemetrexed in Kombination mit
Cisplatin erhielten, wurden 539 Patienten auf eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed oder Placeborandomisiert. Von diesen randomisierten Patienten hatten 44,9 % ein komplettes/partielles
Ansprechen und 51,9 % eine stabile Erkrankung nach der Induktionstherapie Pemetrexed plus
Cisplatin gezeigt.
Für eine Randomisierung auf eine Erhaltungstherapie mussten die Patienten einen ECOG Performance
Status von 0 oder 1 aufweisen. Die durchschnittliche (median) Zeit vom Start der Induktionstherapie
Pemetrexed plus Cisplatin und dem Start der Erhaltungstherapie betrug 2,96 Monate in beiden
Behandlungsarmen im Pemetrexed- wie auch Placebo-Arm. Die randomisierten Patienten erhielten die
Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden abdem Zeitpunkt der Randomisierung bewertet, die im Anschluss an die first-line Therapie(Induktionstherapie) erfolgte. Im Median erhielten die Patienten 4 Zyklen in der Erhaltungstherapie mit
Pemetrexed und 4 Zyklen mit Placebo. Insgesamt erhielten 169 Patienten (47,1 %) ≥ 6 Zyklen
Pemetrexed Erhaltungstherapie, entsprechend insgesamt mindestens 10 komplette Zyklen Pemetrexed.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung desprogressionsfreien Überlebens (PFS) im Pemetrexed-Arm gegenüber dem Placebo-Arm (N = 472,unabhängige Auswertung der Population, median 3,9 Monate vs. 2,6 Monate, entsprechend) (Hazard
Ratio = 0,64; 95 % CI: 0,51 - 0,81; p = 0,0002). Die unabhängige Beurteilung der Scans der Patientenbestätigte die Ergebnisse des progressionsfreien Überlebens der Prüferbewertung. Für dierandomisierten Patienten betrug die mediane Prüfer-ermittelte PFS, ermittelt vom Beginn der
Pemetrexed plus Cisplatin first-line Induktionstherapie, 6,9 Monate im Pemetrexed-Arm und 5,6
Monate im Placebo-Arm (Hazard Ratio = 0,59; 95 % CI = 0,47 - 0,74).
Nach einer Induktionstherapie mit Pemetrexed plus Cisplatin (4 Zyklen), war die Behandlung mit
Pemetrexed gegenüber Placebo für das Gesamtüberleben (OS) statistisch überlegen (Median 13,9
Monate versus 11,0 Monate (Hazard Ratio = 0,78; 95 %, CI = 0,64 - 0,96; p = 0,0195). Zum Zeitpunktdieser finalen Analyse zum Überleben waren 28,7 % der Patienten im Pemetrexed-Arm am Leben bzw.
'lost to follow up“, im Vergleich zu 21,7 % im Placebo-Arm. Die relative Effektivität einer
Pemetrexed-Behandlung war zwischen den Untergruppen (einschließlich Krankheitsstadium,
Ansprechen auf die Induktionstherapie, ECOG PS, Raucherstatus, Geschlecht, Histologie und Alter)konsistent und ähnlich der in nicht-adjustierten OS- und PFS-Analysen beobachteten. Die 1- und 2-
Jahres Überlebensraten für Pemetrexed-Patienten betrugen 58 % bzw. 32 % im Vergleich zu 45 %bzw. 21 % für Placebo-Patienten. Gerechnet ab Beginn der Pemetrexed/Cisplatin Erstlinien-
Induktionstherapie betrug das mediane Überleben (OS) von Patienten im Pemetrexed-Arm 16,9
Monate und im Placebo-Arm 14,0 Monate (Hazard Ratio = 0,78; 95 % CI = 0,64 - 0,96). Der
Prozentsatz von Patienten, die eine Behandlung nach Beendigung der Studientherapie erhielten, betrug64,3 % für Pemetrexed und 71,7 % für Placebo.
PARAMOUNT: Kaplan Meier Plots des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des
Überlebens (OS) bei fortgeführter Pemetrexed Behandlung als Erhaltungstherapie gegenüber
Placebo bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie(berechnet nach Randomisierung)
Die Pemetrexed Erhaltungstherapie zeigte in beiden Studien JMEN und PARAMOUNT ein ähnliches
Verträglichkeitsprofil.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Pemetrexed enthält, eine
Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen
Altersklassen in den zugelassenen Anwendungsgebieten gewährt (siehe Abschnitt 4.2 für
Informationen für die pädiatrische Verwendung).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pemetrexed nach Gabe als Monotherapeutikum wurdenbei 426 Krebspatienten mit verschiedenen soliden Tumoren in Dosen von 0,2 bis 838 mg/m² in
Infusionen über einen Zeitraum von 10 Minuten untersucht. Das Verteilungsvolumen im Steady Statebeträgt 9 l/m². Nach Ergebnissen aus In-vitro-Studien wird Pemetrexed zu etwa 81 % an
Plasmaproteine gebunden. Die Bindung wurde durch unterschiedliche Grade einer Niereninsuffizienznicht nennenswert beeinflusst. Pemetrexed wird in eingeschränktem Maße hepatisch metabolisiert.
Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden und 70 % bis 90 % derverabreichten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urinwiedergefunden. In-vitro-Studien zeigen, dass Pemetrexed aktiv über OAT3 (Organo-Anion
Transporter) sezerniert wird. Pemetrexed hat eine Gesamtclearance von 91,8 ml/min und die
Halbwertzeit im Plasma beträgt 3,5 Stunden bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-
Clearance von 90 ml/min). Die interindividuelle Variabilität der Clearance ist mit 19,3 % gering. Die
Gesamtexposition mit Pemetrexed (AUC) und die maximale Plasmakonzentration erhöhen sichproportional mit der Dosis. Die Pharmakokinetik von Pemetrexed bleibt über mehrere
Behandlungszyklen unverändert.
Die Pharmakokinetik von Pemetrexed wird von gleichzeitig verabreichtem Cisplatin nicht beeinflusst.
Die orale Gabe von Folsäure und die intramuskuläre Gabe von Vitamin B12 verändern nicht die
Pharmakokinetik von Pemetrexed.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Die Anwendung von Pemetrexed in trächtigen Mäusen führte zu einem verringerten Geburtsgewicht,unvollständiger Ossifikation einiger Skelettstrukturen und Gaumenspalte.
Die Anwendung von Pemetrexed führte bei männlichen Mäusen zur Reproduktionstoxizität mit etwasverringerter Fertilität und testikulärer Atrophie. In einer Studie mit Beagle-Hunden, die für 9 Monateintravenöse Bolus-Injektionen erhalten hatten, wurden testikuläre Veränderungen beobachtet(Degeneration/Nekrose des seminiferen Epithelgewebes).
Dies lässt den Schluss zu, dass Pemetrexed die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Dieweibliche Fertilität wurde nicht untersucht.
Pemetrexed wirkte sowohl im In-vitro-Chromosomenabberationstest in Ovarialzellen des chinesischen
Hamsters als auch im Ames Test nicht mutagen. Pemetrexed wirkte im In-vivo-Micronucleus-Test inder Maus klastogen.
Es wurden keine Studien zur Bewertung des kanzerogenen Potenzials von Pemetrexed durchgeführt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mannitol (E 421)
Salzsäure (zur pH-Einstellung)
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
6.2 Inkompatibilitäten
Pemetrexed ist mit calciumhaltigen Lösungen inkompatibel, einschließlich Ringer-Lactat-Lösung und
Ringer-Lösung. Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mitanderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche2 Jahre
Zubereitete Lösungen und Infusionslösungen
Für die Infusionslösung von Pemetrexed wurde die chemische und physikalische Stabilität bei 2 °C -8 °C oder 15 °C - 25 °C für einen Zeitraum von 24 Stunden nachgewiesen. Die zubereitete Lösung istunverzüglich für die Herstellung der Infusionslösung zu verwenden. Aus mikrobiologischer Sicht istdie Infusionslösung unverzüglich anzuwenden. Sofern nicht unverzüglich angewendet, liegen die
Aufbewahrungszeiten und die Bedingungen nach der Zubereitung in der Verantwortung des
Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C oder 15 °C bis 25 °C nicht überschreiten.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution/Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit einem Chlorobutyl-Gummistopfen und einem
Aluminiumsiegel mit einem Flip-off-Schnappdeckel. Die Durchstechflasche ist mit einer in
Schrumpffolie verpackten Kunststoffhülse abgedeckt. Jede 10-ml-Durchstechflasche enthält 100 mg
Pemetrexed (als Pemetrexed-Dinatrium 2,5 H2O).
Packungsgröße zu 1 Durchstechflasche.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Handhabung1. Verwenden Sie die erforderliche aseptische Technik bei der Zubereitung und weiteren
Verdünnung von Pemetrexed für die Anwendung als Lösung zur intravenösen Infusion.
2. Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der notwendigen Durchstechflaschen von CIAMBRA.
Jede Durchstechflasche enthält einen Überschuss an Pemetrexed, um die Entnahme derangegebenen Menge zu ermöglichen.
3. Lösen Sie den Inhalt der 100-mg-Durchstechflaschen mit 4,2 ml 0,9%iger Natriumchlorid-
Injektionslösung (9 mg/ml) ohne Konservierungsmittel auf, daraus resultiert eine Lösung miteiner Konzentration von ungefähr 25 mg/ml Pemetrexed. Schwenken Sie das Fläschchenvorsichtig, bis das Pulver vollständig gelöst ist. Die entstandene Lösung ist klar und die Färbungreicht von farblos bis gelb oder grüngelb, ohne dass die Produktqualität beeinträchtigt ist. DerpH der zubereiteten Lösung liegt zwischen 6,6 und 7,8. Ein weiterer Verdünnungsschritt istnotwendig.
4. Verdünnen Sie das benötigte Volumen an rekonstituierter Pemetrexed-Lösung mit 0,9%iger
Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) ohne Konservierungsmittel auf 100 ml
Gesamtvolumen. Diese Lösung ist anschließend mittels intravenöser Infusion über einen
Zeitraum von 10 Minuten zu verabreichen.
5. Pemetrexed-Infusionslösungen, die wie oben angegeben zubereitet wurden, sind kompatibel mit
Polyvinylchlorid- und Polyolefin-beschichteten Infusionssets und -beuteln.
6. Parenteral zu applizierende Arzneimittel müssen vor der Anwendung auf Partikel und
Verfärbung kontrolliert werden. Nicht anwenden, wenn Partikel oder Verfärbung sichtbar sind.
7. Pemetrexed-Lösungen sind zur Einmalanwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimitteloder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Zubereitung und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung
Wie bei anderen potenziell toxischen Onkolytika muss die Handhabung und Zubereitung von
Pemetrexed-Infusionslösungen mit Vorsicht geschehen. Die Verwendung von Handschuhen wirdempfohlen. Sollte eine Pemetrexed-Lösung in Kontakt mit der Haut kommen, waschen Sie die Hautsofort und gründlich mit Wasser und Seife. Wenn Pemetrexed in Kontakt mit der Schleimhaut kommt,gründlich mit Wasser spülen. Pemetrexed wirkt nicht blasenbildend. Es gibt kein spezielles Antidotfür Extravasate von Pemetrexed. Bis heute gibt es nur wenige Berichte über Extravasate von
Pemetrexed, welche von den Prüfern nicht als schwerwiegende eingestuft wurden. Extravasate von
Pemetrexed sollten mit den üblichen lokalen Standardmethoden für Extravasate anderer nicht-blasenbildender Arzneimittel behandelt werden.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.