CIAMBRA 500mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

CIAMBRA 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Un flacon cu pulbere conţine pemetrexed 100 mg (sub formă de pemetrexed disodic hemipentahidrat).

După reconstituire (vezi pct. 6.6), fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml.

Excipient (excipienţi) cu efect cunoscut

Fiecare flacon conţine sodiu aproximativ 11 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere liofilizată albă până la aproape albă. pH-ul soluţiei reconstituite este cuprins între 6,6 şi 7,8.

Osmolalitatea soluţiei reconstituite este cuprinsă între 230-270 mOsmol/kg.

CIAMBRA în asociere cu cisplatina este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.

Cancer pulmonar, altul decât cel cu celule mici

CIAMBRA în asociere cu cisplatina este indicat ca tratament de primă linie la pacienţii cu cancer pulmonar, altul decât cel cu celule mici, în stadiul local avansat sau metastazat, având histologia diferită de a celui cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

CIAMBRA este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cancerul pulmonar, altul decât cel cu celule mici, în stadiul local avansat sau metastazat, având histologia diferită de a celui cu celule predominant scuamoase, la pacienţii a căror boală nu a progresat imediat după chimioterapie bazată pe platină (vezi pct. 5.1).

CIAMBRA este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţii cu cancer pulmonar, altul decât cel cu celule mici, în stadiul local avansat sau metastazat, având histologia diferită de a celui cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

CIAMBRA trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei anticancer.

CIAMBRA în asociere cu cisplatina

Doza recomandată de CIAMBRA este de 500 mg/m2 de arie a suprafeţei corporale (BSA - body surface area), administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Doza recomandată de cisplatină este 75 mg/m2 BSA, perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 de minute de la terminarea perfuziei cu pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Pacienţilor li se va administra tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea cisplatinei (pentru recomandări specifice pentru administrarea dozelor, vezi, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină).

CIAMBRA în monoterapie

La pacienţii trataţi pentru cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, după chimioterapia anterioară, doza recomandată de CIAMBRA este de 500 mg/m2 BSA, administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile.

Pre-medicaţie

Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, se va administra un medicament corticosteroid în ziua anterioară, în ziua administrării de pemetrexed şi în cea ulterioară acesteia. Doza de corticosteroid va fi echivalentă cu doza de 4 mg de dexametazonă administrată oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

De asemenea, pentru a reduce toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimente cu vitamine (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să utilizeze zilnic, pe cale orală, acid folic sau multivitamine conţinând acid folic (de la 350 la 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare administrării primei doze de pemetrexed, pacienții trebuie să utilizeze cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea de acid folic va continua pe toată durata terapiei şi timp de 21 de zile de la utilizarea ultimei doze de pemetrexed. De asemenea, în săptămâna anterioară administrării primei doze pemetrexed şi ulterior, o dată la trei cicluri, pacienţilor li se va administra vitamina B12 (1000 micrograme) prin injecţie intramusculară. Următoarele injecţii cu vitamina B12 pot fi administrate în aceeaşi zi cu pemetrexed.

Înainte de fiecare doză, pacienţii cărora li se administrează pemetrexed vor fi monitorizaţi prin efectuarea hemoleucogramei complete, incluzând numărul diferenţiat de leucocite (WCC - white cell count) şi numărul de trombocite. Înaintea fiecărei şedinţe de chimioterapie vor fi efectuate teste biochimice, în vederea evaluării funcţiei hepatice şi renale. Înainte de a începe un ciclu chimioterapeutic, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele condiţii: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm3, iar trombocitele ≥ 100000 celule/mm3.

Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.

Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat aminotransferaza (AST sau TGO) şi alanin aminotransferaza (ALT sau TGP) trebuie să fie ≤ 3 ori limita superioară a valorii normale. Valori ale FA, AST şi ALT ≤ 5 ori limita superioară a valorii normale sunt acceptate, în cazul în care există o tumoare la nivel hepatic.

La începutul următorului ciclu, doza va fi ajustată în funcţie de nivelul inferior al parametrilor hematologici sau de toxicitatea non-hematologică maximă din ciclul anterior. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcţie de recuperare, pacienţii vor fi trataţi folosind ghidul din tabelele 1, 2 şi 3, aplicabil pentru CIAMBRA utilizat ca monoterapie sau în asociere cu cisplatina.

Tabel 1 - Tabel privind ajustarea dozei de CIAMBRA (ca monoterapie sau în asociere) şi de cisplatină - toxicitate hematologică

Limita minimă NAN < 500 /mm3 şi numărul 75% din doza anterioară (atât doza de minim de trombocite ≥ 50000 /mm3 CIAMBRA cât şi doza de cisplatină)

Numărul minim de trombocite <50000/mm3, 75% din doza anterioară (atât doza de indiferent de limita minimă NAN CIAMBRA cât şi doza de cisplatină)

Numărul minim de trombocite <50000/mm3 50% din doza anterioară (atât doza de cu sângerarea, indiferent de limita minimă CIAMBRA cât şi doza de cisplatină)

NAN a Criteriul este conform definiţiei standard a sângerării de grad ≥ 2 dată de Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC v2.0; NCI 1998)

În cazul în care pacienţii dezvoltă toxicitate non-hematologică ≥ grad 3 (excluzând neurotoxicitatea), administrarea de CIAMBRA trebuie întreruptă până se atinge o valoare mai mică sau egală valorii anterioare terapiei. Tratamentul va fi reluat conform ghidului din Tabelul 2.

Tabel 2 - Tabel privind ajustarea dozei de CIAMBRA (ca monoterapie sau în asociere) şi de cisplatină - toxicitate non-hematologicăa,b Doza de CIAMBRA Doza de cisplatină (mg/m2) (mg/m2)

Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară excepţia mucozitei

Orice diaree care necesită 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară spitalizare (indiferent de grad) sau diaree de grad 3 sau 4.

Mucozită de grad 3 sau 4 50% din doza anterioară 100% din doza anterioară a Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC v2.0; NCI 1998); b Excluzând neurotoxicitatea

În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de CIAMBRA şi de cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care pacientul dezvoltă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Tabel 3 - Tabel privind ajustarea dozei de CIAMBRA (ca monoterapie sau în asociere) şi de cisplatină - neurotoxicitate

Grad CTCa Doza de CIAMBRA (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2) 0 - 00% din doza anterioară 100% din doza anterioară 2 100% din doza anterioară 50% din doza anterioară aCriteriile comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC v2.0; NCI 1998)

Tratamentul cu CIAMBRA trebuie întrerupt în cazul în care pacientul dezvoltă toxicitate hematologică sau non-hematologică de grad 3 sau 4, după două reduceri ale dozei sau imediat în cazul în care se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Studiile clinice nu au indicat faptul că pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau peste prezintă risc crescut de reacţii adverse, comparativ cu pacienţii cu vârsta sub 65 de ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozei faţă de cele recomandate pentru toţi pacienţii.

Utilizarea CIAMBRA nu este relevantă la copii şi adolescenţi cu mezoteliom pleural malign şi cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici.

Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare măsurate prin metoda eliminării plasmatice Tc99m-DPTA)

Pemetrexed este excretat nemodificat, în principal prin urină. În studiile clinice, pacienţii cu un clearance al creatininei de ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei faţă de cele recomandate celorlalţi pacienţi. Întrucât nu sunt disponibile date suficiente privind utilizarea pemetrexed la pacienţii cu un clearance al creatininei sub 45 ml/min, administrarea pemetrexed nu este recomandată în aceste cazuri (vezi pct. 4.4).

Nu au fost identificate relaţii între valorile AST (TGO), ALT (TGP) sau bilirubinei totale şi administrarea de pemetrexed, din punct de vedere farmacocinetic. Totuşi, pacienţii cu insuficienţă hepatică cu bilirubina > 1,5 ori faţă de limita superioară normală şi/sau aminotransferaza > 3,0 ori faţă de limita superioară normală (fără metastază hepatică) sau > 5,0 ori faţă de limita superioară normală (metastaze hepatice prezente) nu au fost studiaţi în mod specific.

CIAMBRA este pentru administrare intravenoasă. CIAMBRA trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile.

Pentru precauţii privind manipularea şi administrarea CIAMBRA, vezi pct. 6.6.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea CIAMBRA înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Alăptare (vezi pct. 4.6).

Vaccinarea concomitentă împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).

Pemetrexed poate suprima funcţia măduvei osoase, cu manifestări precum neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei, deprimarea măduvei osoase este indicator de toxicitate limitantă a dozei. Pe durata tratamentului, pacienţii vor fi monitorizaţi pentru simptome de deprimare a măduvei osoase şi nu li se va administra pemetrexed până când NAN nu revine la ≥ 1500 celule/mm3, iar numărul trombocitelor la ≥ 100000 celule/mm3. Doza din ciclurile următoare va fi ajustată în funcţie de valoarea minimă a NAN, de numărul trombocitelor şi de toxicitatea non-hematologică maximă remarcate în ciclul anterior (vezi pct. 4.2).

Toxicitate mai mică şi reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4, cum sunt neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4 au fost raportate după administrarea premedicaţiei cu acid folic şi vitamina B12. În consecinţă, pacienţii trataţi cu pemetrexed vor fi instruiţi să utilizeze acid folic şi vitamina B12 ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii induse de tratament (vezi pct. 4.2).

Reacţii cutanate au fost raportate la pacienţii care nu au utilizat premedicaţie cu corticosteroizi.

Premedicaţia cu dexametazonă (sau echivalent) poate reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2).

A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu un clearance al creatininei sub 45 ml/min. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 45 ml/min (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance creatinină de la 45 până la 79 ml/min) vor evita să utilizeze antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), precum ibuprofen şi acid acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) cu 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi două zile după aceea (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, eligibili pentru terapia cu pemetrexed, administrarea medicamentelor AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică prelungit va fi întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

Reacţii renale severe, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la administrarea de pemetrexed ca monoterapie sau în asociere cu alţi agenţi chimioterapeutici. Mulţi dintre pacienţii care le-au dezvoltat prezentau factori de risc subiacenţi pentru dezvoltarea unor reacţii renale, incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială ori diabet preexistente. Diabetul insipid nefrogen și necroza tubulară renală au fost raportate, de asemenea, în timpul perioadei după punerea pe piață, în cazul utilizării de pemetrexed în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapeutice.

Majoritatea acestor evenimente s-au remis după oprirea utilizării pemetrexed. Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru depistarea necrozei tubulare acute, disfuncției renale și semnelor și simptomelor sugestive pentru diabetul insipid nefrogen (de exemplu, hipernatremie).

Efectul pemetrexed asupra acumulărilor anormale de lichide în spațiile extracelulare și extravasculare , cum sunt revărsatul pleural sau ascita, nu este complet definit. Un studiu de fază II, efectuat la 31 de pacienţi cu tumoră solidă şi colecţii lichidiene a demonstrat că nu există diferenţe între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau clearance-ul pemetrexed, comparativ cu pacienţii care nu prezintă colecţii lichidiene. Ca urmare, drenarea colecţiei din spațiile extracelulare și extravasculare trebuie luată în considerare, dar aceasta poate să nu fie necesară.

Au fost constatate cazuri de deshidratare severă determinate de toxicitatea gastrointestinală a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatina. În consecinţă, pacienţilor li se va administra tratament antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare, înainte de administrarea tratamentului şi/sau după acesta.

Pe durata studiilor clinice, reacţii adverse cardiovasculare grave, inclusiv infarct miocardic şi evenimente cerebrovasculare au fost raportate mai puţin frecvent, de obicei, acestea survenind dacă pemetrexed a fost administrat în asociere cu alţi agenţi citotoxici. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care au fost observate prezentau factori de risc preexistenţi (vezi pct. 4.8).

Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu cancer. În consecinţă, utilizarea concomitentă a vaccinurilor cu virusuri vii atenuate nu este recomandată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Pemetrexed poate avea efecte genetice nocive. Bărbaţii maturi sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Se recomandă măsuri contraceptive sau abstinenţa. Având în vedere posibilitatea ca tratamentul cu pemetrexed să ducă la infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea spermei înainte de a începe tratamentul.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente pe durata tratamentului cu pemetrexed și timp de 6 luni după terminarea acestuia (vezi pct. 4.6).

Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţii ce au efectuat radioterapie înainte, în timpul sau ulterior tratamentului cu pemetrexed. Acestor pacienţi li se va acorda atenţie deosebită, iar alte substanțe radiosensibilizante vor fi administrate cu prudenţă.

Cazuri de reapariţie a efectelor iradierii au fost raportate la pacienţii care au efectuat radioterapie cu săptămâni sau ani în urmă.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică, practic 'nu conține sodiu'.

Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, pe cale renală, prin secreţie tubulară şi, într-o măsură mai mică prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de exemplu, aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi de platină, ciclosporină) poate duce la întârzierea eliminării pemetrexed. Aceste administrări concomitente vor fi efectuate cu prudenţă. Dacă este cazul, clearance-ul creatininei va fi atent monitorizat.

Administrarea concomitentă a altor substanţe excretate tubular (de exemplu, probenecid, penicilină) poate duce la întârzierea eliminării pemetrexed. Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu pemetrexed trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă este cazul, clearance-ul creatininei va fi atent monitorizat.

La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei > 80 ml/min), dozele mari de AINS (precum ibuprofen > 1600 mg/zi) şi acid acetilsalicilic în doze mari (> 1,3 g zi) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă pot creşte incidenţa reacţiilor adverse la pemetrexed. În consecinţă, administrarea dozelor mari de AINS sau de acid acetilsalicilic concomitent cu pemetrexed la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei > 80 ml/min) trebuie efectuată cu prudenţă.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei de la 45 la 79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid acetilsalicilic în doze mari va fi evitată cu 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).

În absenţa datelor privind o posibilă interacţiune cu medicamente AINS cu timp de înjumătăţire prelungit, cum este piroxicam sau rofecoxib, administrarea concomitentă a acestora cu pemetrexed la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte de ziua administrării pemetrexed, în ziua în cauză şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4). În cazul în care este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii vor fi atent monitorizaţi pentru a detecta toxicitatea, în mod special mielodeprimarea şi toxicitatea gastrointestinală.

Pemetrexed prezintă o metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro pe microzomi hepatici umani au indicat faptul că nu se anticipează ca pemetrexed să determine inhibarea clinic semnificativă a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6,

CYP2C9 şi CYP1A2.

Interacţiuni specifice tuturor citotoxicelor

La pacienţii cu cancer, din cauza riscului trombotic mărit, tratamentul anticoagulant este frecvent utilizat. Variabilitatea intra-individuală mare a statusului coagulării în timpul bolii şi posibilitatea de interacţiune între anticoagulantele orale şi chimioterapia anticancer impune intensificarea frecvenţei de monitorizare a Raportulului Internaţional Normalizat (INR), în cazul în care se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale.

Utilizare concomitentă contraindicată: vaccin împotriva febrei galbene - risc de afecțiune generalizată letală cauzată de vaccin (vezi pct. 4.3).

Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri cu virusuri vii atenuate (exceptând vaccinul împotriva febrei galbene, a cărui utilizare concomitentă este contraindicată): risc de afecțiune sistemică, posibil letală. Riscul este mărit la pacienţii care sunt deja imunodeprimați din cauza afecțiunii subiacente. Se va utiliza un vaccin inactivat, dacă există (poliomielită) (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei

Pemetrexed poate avea efecte genetice nocive. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente pe durata tratamentului cu pemetrexed şi timp de până la 6 luni după acesta. Bărbaţii maturi sexual sunt sfătuiţi să folosească metode contraceptive eficace și să nu procreeze în timpul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta.

Nu sunt disponibile date privind utilizarea pemetrexed la gravide, dar se suspectează că, la fel ca alţi metaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave în cazul în care este administrat în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale au evidenţiat efect toxic asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pemetrexed nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar şi numai după o atentă analiză a beneficiului pentru mamă şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).

Nu se cunoaşte dacă pemetrexed este excretat în laptele uman, iar reacţiile adverse la sugari nu pot fi excluse. Pe durata tratamentului cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).

Având în vedere posibilitatea ca tratamentul cu pemetrexed să ducă la infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea spermei înainte de a începe tratamentul.

Pemetrexed poate avea influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

După administrarea de pemetrexed poate să apară fatigabilitate (vezi pct. 4.8).

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în legătură cu pemetrexed, administrat atât în monoterapie, cât şi în asociere, sunt supresia măduvei osoase, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie şi toxicitatea gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală, creşterea valorilor aminotransferazei, deshidratarea, erupţia cutanată, infecţia/sepsisul şi neuropatia. Reacţiile adverse rare includ sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică.

Prezentare tabelară a reacţiilor adverse

Tabelul numărul 4 prezintă reacțiile adverse, indiferent de relația de cauzalitate asociată cu administrarea pemetrexed fie în monoterapie sau în asociere cu cisplatină în studiile pivot (JMCH,

JMEI, JMBD, JMEN și PARAMOUNT) și din raportările de după punerea pe piață.

Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe. Pentru clasificarea frecvenţei se utilizează următoarea convenţie:

foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvență necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 4. Frecvența reacțiilor adverse de orice grad, indiferent de relația de cauzalitate cu administrarea pemetrexed din studiile pivot: JMEI (Pemetrexed comparativ cu Docetaxel),

JMDB (Pemetrexed și Cisplatină comparativ cu GEMZAR și Cisplatină), JMCH (Pemetrexed plus Cisplatină comparativ cu Cisplatină), JMEN și PARAMOUNT (Pemetrexed plus terapie suportivă optimă comparativ cu Placebo plus terapie suportivă optimă) și din perioada de după punerea pe piață.

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu sisteme şi frecvente frecvente frecvență organe necunoscut(MedDRA) ă

Infecții și Infecțiea Sepsisb Dermo- infestări Faringită hipodermită

Tulburări Neutropenie Neutropenie Pancitopenie Anemie hematologice Leucopenie febrilă hemolitică şi limfatice Scădere a Scădere a autoimună valorii numărului de hemoglobi- trombocite nei

Tulburări ale Reacţie Șoc sistemului alergică/hipers anafilactic imun ensibilitate

Tulburări Deshidratare metabolice şi de nutriţie

Tulburări ale Tulburări ale Accident sistemului gustului vascular nervos Neuropatie cerebral periferică Accident motorie vascular

Neuropatie ischemic periferică tranzitor senzitivă Hemoragie

Amețeală intracraniană

Tulburări Conjunctivită oculare Xeroftalmie

Secreție lacrimală crescută

Keratoconjuctivită uscată

Edem periorbital

Afectare a suprafeţei oculare

Tulburări Insuficiență Angină cardiace cardiacă pectorală

Aritmie Infarct miocardic

Aritmie supraventriculară

Tulburări Ischemie vasculare perifericăc

Tulburări Embolie respiratorii, pulmonară toracice și Pneumonie mediastinale interstițialăbd

Tulburări Stomatită Dispepsie Hemoragie gastro- Anorexie Constipație rectală intestinale Vărsături Durere Hemoragie

Diaree abdominală gastrointestin

Greață ală Perforație intestinală

Esofagită

Colită e

Tulburări Creştere a Hepatită hepatobiliare valorilor ALT (TGP)

Creştere a valorilor AST (TGO)

Afecţiuni Erupţie Hiperpigmenta Eritem Sindrom cutanate şi ale cutanată re Stevens- ţesutului tranzitorie Prurit Johnsonb subcutanat Descuamare Eriterm Necroliză polimorf epidermică

Alopecie toxicăb

Urticarie Pemfigus Dermatită buloasă Epidermoliză buloasă dobândită Edem eritematosf

Pseudocelulită

Dermatită

Eczemă

Tulburări Clearance al Insuficiență Diabet renale şi ale creatininei renală insipid căilor urinare scăzut Scădere a ratei nefrogen

Creştere a de filtrare creatinineie glomerulară Necroză tubulară renală

Tulburări Fatigabilitate Febră generale şi la Durere nivelul locului Edem de Dureri toracice administrare Inflamație a mucoaselor

Investigații Creștere a diagnostice gama-glutamiltransferazei

Leziuni, Esofagită de Fenomen de intoxicații și iradiere reapariţie a complicații Pneumonită efectelor legate de de iradiere iradierii procedurile utilizate a cu sau fără neutropenie b letală, în unele cazuri c ducând uneori la necrozarea extremităților d cu insuficiență respiratorie e observată doar în cazul administrării în asociere cu cisplatină f în principal ale membrelor superioare

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. .

Simptomele de supradozaj raportate includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită, polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresie a măduvei osoase, manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Suplimentar, pot fi observate infecţii cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul suspiciunii de supradozaj, pacienţii vor fi monitorizaţi prin hemoleucogramă şi, dacă este necesar, li se va administra tratament de susţinere. În abordarea terapeutică a supradozajului cu pemetrexed, se va lua în considerare administrarea folinatului de calciu/a acidului folinic.

Simptomele de supradozaj raportate includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită, polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresie a măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Suplimentar, pot fi observate infecţii cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul suspiciunii de supradozaj, pacienţii vor fi monitorizaţi prin hemoleucogramă şi, dacă este necesar, li se va administra tratament de susţinere. În abordarea terapeutică a supradozajului cu pemetrexed, se va lua în considerare administrarea folinatului de calciu/a acidului folinic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente citostatice, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04

CIAMBRA (pemetrexed) este un antifolat anticanceros multi-ţintă, care acţionează prin întreruperea proceselor metabolice folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară.

Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei (GARFT), care sunt enzime-cheie folat-dependente pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi purinice. Pemetrexed este transportat în celule atât de purtătorul de folat redus, cât şi de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celule, pemetrexed este convertit rapid şi eficient în forme poliglutamate de către enzima folil-poliglutamat-sintetază.

Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi ai GARFT.

Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care se desfăşoară în celulele tumorale şi, într-o mai mică măsură, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezultat acţiunea prelungită a substanţei active în celulele maligne.

EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu-orb, de fază III, cu pemetrexed plus cisplatină versus cisplatină, efectuat la pacienţi cu mezoteliom pleural malign, netrataţi anterior chimioterapeutic, a arătat că pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au avut un avantaj semnificativ clinic în durata mediană de supravieţuire de 2,8 luni, faţă de pacienţii cărora li s-a administrat monoterapie cu cisplatină.

Pe durata studiului, tratamentul pacienţilor a fost suplimentat cu doze mici de acid folic şi vitamina

B12, pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a studiului a fost efectuată pe o populaţie reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi în mod aleator într-unul dintre braţele de tratament cărora li s-a administrat medicamentul (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii care au utilizat suplimente cu acid folic şi vitamina B12 pe întreaga durată a tratamentului de studiu (suplimentare completă). Rezultatele analizelor eficacităţii sunt rezumate în tabelul de mai jos:

Eficacitatea pemetrexed plus cisplatină versus cisplatină în mezoteliomul pleural malign Pacienţi Pacienţi randomizaţi şi trataţi cu suplimentare completă

Parametru de eficicacitate pemetrexed/ cisplatină pemetrexed/ cisplatină cisplatină cisplatină (N = 226) (N = 222) (N = 168) (N = 163)

Supravieţuirea generală mediană (luni) 12,1 9,3 13,3 10,0 (IÎ 95%) (10,0-14,4) (7,8-10,7) (11,4-14,9) (8,4-11,9)

Valoare p Log Rank* 0,020 0,051

Timpul median până la progresia 5,7 3,9 6,1 3,9 tumorii (luni) (IÎ95% ) (4,9-6,5) (2,8-4,4) (5,3-7,0) (2,8-4,5)

Valoare p Log Rank* 0,00,008

Timpul până la eşecul tratamentului 4,5 2,7 4,7 2,7 (luni) (IÎ 95%) (3,9-4,9) (2,1-2,9) (4,3-5,6) (2,2-3,1)

Valoare p Log Rank * 0,00,001

Rata generală de răspuns** 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% (IÎ 95%) (34,8-48,1) (12,0-22,2) (37,8-53,4) (13,8-26,6)

Valoarea p testul exact Fisher* < 0,001 < 0,001

Abreviere: IÎ=interval de încredere

* Valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament.

** În braţul pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N = 167)

Ameliorarea statistic semnificativă a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee), asociate mezoteliomului pleural malign în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) faţă de braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi) a fost demonstrată folosind scala

Simptomelor Cancerului Pulmonar. De asemenea, au fost observate diferenţe semnificative clinic între testele funcţionale respiratorii. Diferenţierea dintre braţele de tratament a fost finalizată de ameliorarea funcţiei pulmonare în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină şi deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de control.

Există date limitate privind pacienţii cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie. Monoterapia cu pemetrexed în doză de 500 mg/m2 a fost studiată la 64 de pacienţi cu mezoteliom pleural malign, netrataţi anterior chimioterapeutic. Rata generală de răspuns a fost de 14,1%.

NSCLC, tratament de linia a doua:

Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază III, efectuat cu pemetrexed versus docetaxel, la pacienţi cu NSCLC, în stadiul local avansat sau metastazat, după chimioterapie anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu pemetrexed (populaţie în intenţie de tratament (ITT) n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (ITT n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra efectului tratamentului în supravieţuirea generală a fost în favoarea pemetrexed faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n = 399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat=0,78; IÎ 95%=0,61-1,00, p=0,047) şi în favoarea docetaxel pentru histologia carcinomului cu celule scuamoase (n = 172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat=1,56; IÎ 95% = 1,08-2,26, p=0,018). În cadrul subgrupelor histologice, nu au fost observate alte diferenţe clinic relevante pentru profilul de siguranţă al pemetrexed.

Date clinice limitate, dintr-un studiu distinct, controlat, randomizat, de fază III sugerează că pentru pemetrexed, datele de eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire în absenţa progresiei) sunt similare la pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n = 41) şi la pacienţii cărora nu li s-a administrat anterior docetaxel (n = 540).

Eficacitatea pemetrexed versus docetaxel la populaţia cu NSCLC - în intenţie de tratament Pemetrexed Docetaxel

Timp de supravieţuire (luni) (n=283) (n=288)  Median (m) 8,3 7,9  IÎ 95 % pentru valoarea mediană (7,0-9,4) (6,3-9,2)  RR 0,99  IÎ 95 % pentru RR (0,82-1,20)  Valoare p de non-inferioritate (RR) 0,226

Supravieţuire fără progresie (luni) (n=283) (n=288)  Median 2,9 RR (IÎ 95%) 2,90

Timp până la eşecul tratamentului (TET-luni) (n = 283) (n=288)  Median 2,3 2,1  RR (IÎ 95 %) 0,84 (0,71-0,997)

Răspuns (n: calificat pentru răspuns) (n=264) (n=274)  Rata de răspuns (%) (IÎ 95%) 9,1 (5,9-13,2) 8,8 (5,7-12,8)  Boală stabilă (%) 45,8 46,4

Abrevieri: IÎ=interval de încredere; RR=risc relativ; ITT=în intenţie de tratament; n = dimensiunea populaţiei totale.

NSCLC, tratament de primă linie:

Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază III, cu pemetrexed plus cisplatină versus gemcitabină plus cisplatină, efectuat la pacienţi netrataţi anterior chimioterapeutic având NSCLC, în stadiul local avansat sau metastazat (stadiul III sau IV), a evidenţiat că pemetrexed plus cisplatină (populaţie ITT n = 862) a îndeplinit criteriul principal şi a prezentat o eficacitate similară din punct de vedere clinic cu a gemcitabinei plus cisplatină (ITT n = 863) în supravieţuirea generală (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% = 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în studiu au avut un status al performanţei

ECOG 0 sau 1.

Analiza primară a eficacităţii s-a bazat pe populaţia ITT. De asemenea, analizele sensibilităţii principalelor criterii de evaluare a eficacităţii au fost evaluate la populaţia calificată pentru protocolul studiului (PQ). Analizele eficacităţii folosind populaţia PQ sunt compatibile cu analizele populaţiei

ITT şi susţin non-inferioritatea AC faţă de GA.

Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata de răspuns generală au fost similare în ambele braţe de tratament: valoarea mediană a SFP a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% = 0,94-1,15), iar rata generală de răspuns a fost de 30,6% (IÎ 95% = 27,3-33,9) pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% = 25,0-31,4) pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele privind SFP au fost confirmate parţial de o evaluare independentă (pentru evaluare, au fost selecţionaţi aleator 400/1725 pacienţi).

Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe relevante clinic în supravieţuire în funcţie de histologie, vezi tabelul de mai jos.

Eficacitatea pemetrexed + cisplatină versus gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al cancerului pulmonar fără celule mici - populaţie ITT şi subgrupe histologice

Populaţie ITT Supravieţuire generală mediană în luni Risc relativ şi subgrupe (IÎ 95%) ajustat (RR) Superioritatea histologice (IÎ 95%) valorii p

Pemetrexed + cisplatină Gemcitabină + cisplatină

Populaţie ITT 10,3 N = 862 10,3 N = 863 0,94a 0,259 (N = 1725) (9,8-11,2) (9,6-10,9) (0,84-1,05)

Adenocarcinom 12,6 N = 436 10,9 N = 41,84 0,033 (N = 847) (10,7-13,6) (10,2-11,9) (0,71-0,99)

Celule mari 10,4 N = 76 6,7 N = 77 0,67 0,027 (N = 153) (8,6-14,1) (5,5-9,0) (0,48-0,96)

Altele 8,6 N = 106 9,2 N = 146 1,08 0,586 (N = 252) (6,8-10,2) (8,1-10,6) (0,81-1,45)

Celule scuamoase 9,4 N = 244 10,8 N = 229 1,23 0,050 (N = 473) (8,4-10,2) (9,5-12,1) (1,00-1,51)

Abrevieri: IÎ=interval de încredere; ITT=în intenţie de tratament; N = dimensiunea populaţiei totale. aNon-inferioritate statistic semnificativă, cu întregul interval de încredere pentru RRHR mult sub limita de non-inferioritate de 1,17645 (p < 0,001).

Curba de supravieţuire Kaplan Meier în funcţie de histologie

Nu au fost observate diferenţe clinic relevante privind profilul de siguranţă al pemetrexed plus cisplatină în cadrul subgrupelor histologice.

Pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%, p<0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p < 0,001) şi transfuzii de masă trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p= 0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări de eritropoetină/darbopoetină (10,4% faţă de 18,1%, p <0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p= 0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă de 7,0%, p= 0,021).

NSCLC, tratament de întreţinere:

Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de fază III, (JMEN), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere (BSC) (n = 441) cu eficacitatea şi siguranţa placebo plus BSC (n = 222), la pacienţii cu

NSCLC, în stadiul local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiu IV), a căror afecţiune nu a evoluat după 4 cicluri de tratament de primă linie conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Tratamentul de primă linie în dublet conţinând pemetrexed nu a fost inclus. Toţi pacienţii incluşi în studiu au avut un status de performanţă ECOG 0 sau 1. Pacienţilor li s-a administrat tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost evaluate din momentul randomizării până la finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie). În medie, pacienţii au urmat tratament de întreţinere cu pemetrexed timp de 5 cicluri sau li s-a administrat placebo timp de 3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţii (48,3%) a terminat ≥ 6 cicluri, iar un total de 103 pacienţii (23,4%) a terminat ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed.

Studiul a îndeplinit criteriul de evaluare şi a demonstrat o ameliorare statistic semnificativă a SFP în braţul cu administrare de pemetrexed faţă de braţul cu administrare de placebo (n = 581, subiecţi evaluaţi independent, durata mediană de 4,0 luni şi respectiv, 2,0 luni) (risc relativ= 0,60, IÎ 95%=0,49

- 0,73, p < 0,00001).

Evaluarea independentă a rezultatelor examenelor imagistice ale pacienţilor au confirmat constatările investigatorului în evaluarea SFP. Valoarea mediană a supravieţuirii generale la toţi subiecţii (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul cu administrare de pemetrexed şi de 10,6 luni pentru braţul cu administrare de placebo, risc relativ=0,79 (IÎ 95% = 0,65- 0,95, p = 0,01192).

În concordanţă cu alte studii privind pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în funcţie de histologia NSCLC. La pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie cu celule predominant scuamoase (n = 430, subiecţi evaluaţi independent) SFP mediană a fost de 4,4 luni pentru braţul cu administrare de pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu administrare de placebo, rata hazardului= 0,47 (CI 95%=0,37-0,60, p= 0,00001). Mediana supravieţuirii generale (SG) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie cu celule predominant scuamoase (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu administrare de pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu administrare de placebo, risc relativ = 0,70 (IÎ 95%=0,56-0,88, p= 0,002). Incluzând faza de inducţie, valoarea mediană a SG la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie cu celule predominant scuamoase, a fost de 18,6 luni pentru braţul cu administrare de pemetrexed şi de 13,6 luni pentru braţul cu administrare de placebo, risc relativ=0,71 (IÎ 95% = 0,56-0,88, p = 0,002).

Rezultatele SFP şi SG la pacienţii cu histologie cu celule scuamoase nu sugerează superioritatea pemetrexed faţă de placebo.

În cadrul subgrupelor histologice, nu au fost remarcate diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed.

JMEN: Curba Kaplan Meier, a supravieţuirii fără progresie şi a supravieţuirii generale, pemetrexed versus placebo la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie cu celule scuamoase:

PARAMOUNT

Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de fază III (PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi siguranţa continuării tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus BSC (n = 359) cu eficacitatea şi siguranţa placebo plus BSC (n = 180) la pacienţii cu NSCLC, avansat local (stadiul IIIB) sau metastazat (stadiul IV), altul decât cel cu histologie cu celule scuamoase, nu a progresat după 4 cicluri de tratament în dublet cu pemetrexed combinat cu cisplatină. Dintre cei 939 de pacienţi trataţi prin inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, 539 de pacienţi au fost selecţionaţi aleator să li se administreze tratament de întreţinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii randomizaţi, 44,9% au răspuns complet/parţial, iar la 51,9% boala s-a stabilizat la inducţia de pemetrexed plus cisplatină. Pacienţilor randomizaţi la tratament de întreţinere li s-a solicitat să aibă un status de performanţă ECOG 0 sau 1. Timpul median de la iniţierea tratamentului de inducţie cu pemetrexed plus cisplatină la iniţierea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât în braţul cu administrare de pemetrexed, cât şi în braţul cu administrare de placebo. Pacienţilor randomizaţi li s-a administrat tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate din momentul randomizării până după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţilor li s-au administrat în medie 4 cicluri de tratament cu pemetrexed şi 4 cicluri cu administrare de placebo.

Un total de 169 de pacienţii (47,1%) au terminat ≥ 6 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed, reprezentând cel puţin 10 cicluri totale de pemetrexed.

Studiul a îndeplinit criteriul de evaluare şi a demonstrat o ameliorare statistic semnificativă a SFP în braţul cu administrare de pemetrexed faţă de braţul cu administrare de placebo (n = 472, subiecţi evaluaţi independent, durata mediană de 3,9 luni şi respectiv, 2,6 luni) (risc relativ = 0,64, IÎ 95% = 0,51-0,81, p = 0,0002). Evaluarea independentă a rezultatelor examenelor imagistice ale pacienţilor au confirmat constatările investigatorului în evaluarea SFP. La pacienţii randomizaţi, valoarea mediană a

SFP evaluată de investigator măsurată de la iniţierea tratamentului de primă linie şi constând în inducţie de pemetrexed şi cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu administrare de pemetrexed şi de 5,6 luni pentru braţul cu administrare de placebo (risc relativ = 0,59; IÎ 95% = 0,47-0,74).

Ulterior inducţiei cu pemetrexed plus cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost statistic superior celui placebo în ceea ce priveşte SG (durata mediană de 13,9 luni faţă de 11,0 luni, risc relativ=0,78, IÎ 95%=0,64-0,96, p=0,0195). La momentul analizei supravieţuirii finale, în braţul cu administrare de pemetrexed, 28,7% dintre pacienţi erau în viaţă sau nu mai erau monitorizaţi faţă de 21,7% în braţul cu administrare de placebo. Efectul relativ al pemetrexed a fost constant intern la nivel de subgrupuri (inclusiv stadiul bolii, răspunsul la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar celui observat în analizele nemodificate ale supravieţuirii generale şi

SFP. Ratele de supravieţuire în anul 1 şi 2 la pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58% şi, respectiv, de 32%, comparativ cu 45% şi 21% la pacienţii la care s-a administrat placebo. De la iniţierea tratamentului de primă linie constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, durata mediană SG la pacienţi a fost de 16,9 luni pentru braţul cu administrare de pemetrexed şi de 14,0 luni pentru braţul cu administrarea de placebo (risc relativ = 0,78, 95% IÎ = 0,64-0,96). Procentul de pacienţi cărora li s-a administrat tratament post studiu a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi de 71,7% pentru placebo.

PARAMOUNT: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a supravieţuirii generale (SG) pentru continuarea tratamentului de întreţinere cu pemetrexed faţă de administrarea de placebo la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie cu celule predominant scuamoase (măsurată de la randomizare)

Profilul de siguranţă al pemetrexed în tratamentul de întreţinere din cele două studii, JMEN şi

PARAMOUNT, a fost similar.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor cu medicamentul de referinţă care conţine pemetrexed la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrare ca monoterapie au fost evaluate la 426 de pacienţi cu cancer cu diferite forme de tumori solide, în doze cuprinse între 0,2 şi 838 mg/m2 perfuzate în decurs de 10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie constant de 9 l/m2. Studii in vitro au arătat că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. În cazul insuficienţei renale de diferite grade, această capacitate de legare nu a fost afectată în mod considerabil. Pemetrexed prezintă o metabolizare hepatică limitată. Pemetrexed este eliminat în principal prin urină, 70% până la 90% din doza administrată fiind regăsită nemodificată în urină în primele 24 de ore de la administrare. Studii in vitro au arătat că pemetrexed este secretat în mod activ pe cale OAT3 (transportorul organic anionic). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este de 91,8 ml/min, iar timpul de înjumătăţire plasmatic este de 3,5 ore la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance creatinină de 90 ml/min). Variabilitatea inter-pacienţi este moderată, 19,3%. Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional cu doza.

Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul ciclurilor de tratament repetate.

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă a cisplatinei. Suplimentarea cu acid folic administrat oral şi cu vitamina B12 administrată intramuscular nu afectează farmacocinetica pemetrexed.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Administrarea pemetrexed la femele gestante de şoareci a determinat scăderea viabilităţii şi greutăţii fetale, osificarea insuficientă a unor structuri scheletale şi fantă palatină.

Administrarea pemetrexed la şoareci masculi a avut efect toxic asupra funcţiei de reproducere caracterizat prin reducerea ratei fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu efectuat la câini Beagle după administrarea pemetrexed în bolus intravenos timp de 9 luni, au fost observate modificări testiculare (degenerarea/necroza epiteliului seminifer). Constatarea sugerează că pemetrexed poate să afecteze fertilitatea masculină. Fertilitatea la femele nu a fost investigată.

Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomice în celule ovariene ale hamsterului chinezesc, nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoareci a demonstrat că pemetrexed este clastogen.

Nu au fost efectuate studii privind potenţialul carcinogen al pemetrexed.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor

Manitol (E421)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilităţi

Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţi care conţin calciu, inclusiv soluţia perfuzabilă Ringer lactat şi soluţia perfuzabilă Ringer. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, exceptând medicamentele menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis 3 ani

Stabilitatea chimică şi fizică pe durata utilizării soluţiei perfuzabile de pemetrexed a fost demonstrată pentru 24 de ore la o temperatură de 2°C - 8°C sau 15 - 25°C. Soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat pentru prepararea soluţiei perfuzabile.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, responsabilitatea privind timpul şi condiţiile până la utilizare revine utilizatorului şi perioada de păstrare nu trebuie să depăşească 24 de ore, la 2°C - 8°C sau 15°C - 25°C.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire/diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă tip I, cu dop din cauciuc clorobutilic tip I şi sigiliu din aluminiu cu capac detaşabil.

Flaconul este acoperit cu o folie de protecţie din material plastic.

Fiecare flacon de 50 ml conţine 500 mg pemetrexed (sub formă de pemetrexed disodic hemipentahidrat).

Cutie cu 1 flacon.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare 1. Se vor utiliza tehnici aseptice atât în timpul reconstituirii pemetrexed, cât şi al diluării ulterioare a acestuia în vederea administrării prin perfuzie intravenoasă.

2. Se calculează doza şi numărul de flacoane CIAMBRA necesare. Fiecare flacon conţine o cantitate suplimentară de pemetrexed pentru a facilita administrarea cantităţii înscrise pe etichetă.

3. Se reconstituie un flacon de 500 mg cu 20 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie care conţine 25 mg/ml pemetrexed. Se agită uşor fiecare flacon până la dizolvarea completă a pulberii. Soluţia rezultată este limpede, iar culoarea acesteia variază de la incolor până la galben sau galben verzui, fără ca acest lucru să afecteze calitatea meedicamentului. pH-ul soluţiei reconstituite este cuprins între 6,6 şi 7,8. Este necesară o diluare suplimentară.

4. Volumul corespunzător de soluţie pemetrexed reconstituită trebuie să fie diluat în continuare până la 100 ml, cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, şi trebuie administrat în perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute.

5. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed, preparate conform instrucţiunilor de mai sus, sunt compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil căptuşite cu poliolefină.

6. Înainte de administrare, medicamentele cu administrare parenterală trebuie verificate vizual pentru a depista eventuale particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule sau modificări de culoare, soluţia nu trebuie administrată.

7. Soluţiile de pemetrexed sunt pentru o singură utilizare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual va fi eliminat în conformitate cu normele locale.

Ca şi în cazul altor medicamente antineoplazice potenţial toxice, manipularea şi prepararea soluţiei perfuzabile de pemetrexed va fi efectuată cu atenţie. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi abundent pielea cu apă şi săpun.

Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla abundent cu apă.

Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific în cazul extravazărilor pemetrexed. Au existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care investigatorul nu le-a considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor substanţe nevezicante.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare

L-1611, Luxembourg

Luxemburg 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/15/1055/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 2 Decembrie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23 Iulie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente: http://www.ema.europa.eu.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente citostatice, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04

CIAMBRA (pemetrexed) este un antifolat anticanceros multi-ţintă, care acţionează prin întreruperea proceselor metabolice folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară.

Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei (GARFT), care sunt enzime-cheie folat-dependente pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi purinice.

Pemetrexed este transportat în celule atât de purtătorul de folat redus, cât şi de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celule, pemetrexed este convertit rapid şi eficient în forme poliglutamate de către enzima folil-poliglutamat-sintetază. Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi ai GARFT. Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie, care se desfăşoară în celulele tumorale şi, într-o mai mică măsură, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezultat acţiunea prelungită a substanţei active în celulele maligne.

EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu-orb, de fază III, cu pemetrexed plus cisplatină versus cisplatină, efectuat la pacienţi cu mezoteliom pleural malign, netratați anterior chimioterapeutic, a arătat că pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au avut un avantaj semnificativ clinic în durata mediană de supravieţuire de 2,8 luni, faţă de pacienţii cărora li s-a administrat monoterapie cu cisplatină.

Pe durata studiului, tratamentul pacienţilor a fost suplimentat cu doze mici de acid folic şi vitamina

B12, pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a studiului a fost efectuată pe o populaţie reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi în mod aleator într-unul dintre braţele de tratament cărora li s-a administrat medicamentul (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii care au utilizat suplimente cu acid folic şi vitamina B12 pe întreaga durată a tratamentului de studiu (suplimentare completă). Rezultatele analizelor eficacităţii sunt rezumate în tabelul de mai jos:

Eficacitatea pemetrexed plus cisplatină versus cisplatină în mezoteliomul pleural malign Pacienţi Pacienţi randomizaţi şi trataţi cu suplimentare completă

Parametru de eficacitate pemetrexed/ cisplatină pemetrexed/ cisplatină cisplatină cisplatină (N = 226) (N = 222) (N = 168) (N = 163)

Supravieţuirea generală mediană (luni) 12,1 9,3 13,3 10,0 (IÎ 95%) (10,0-14,4) (7,8-10,7) (11,4-14,9) (8,4-11,9)

Valoare p Log Rank* 0,020 0,051

Timpul median până la progresia 5,7 3,9 6,1 3,9 tumorii (luni) (IÎ95% ) (4,9-6,5) (2,8-4,4) (5,3-7,0) (2,8-4,5)

Valoare p Log Rank* 0,00,008

Timpul până la eşecul tratamentului 4,5 2,7 4,7 2,7 (luni) (IÎ95% ) (3,9-4,9) (2,1-2,9) (4,3-5,6) (2,2-3,1)

Valoare p Log Rank * 0,00,001

Rata generală de răspuns** 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% (IÎ 95%) (34,8-48,1) (12,0-22,2) (37,8-53,4) (13,8-26,6)

Valoarea p testul exact Fisher* < 0,001 < 0,001

Abreviere: IÎ = interval de încredere

* Valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament.

** În braţul pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N = 167)

Ameliorarea statistic semnificativă a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee), asociate mezoteliomului pleural malign în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) faţă de braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi) a fost demonstrată folosind scala

Simptomelor Cancerului Pulmonar. De asemenea, au fost observate diferenţe semnificative clinic între testele funcţionale respiratorii. Diferenţierea dintre braţele de tratament a fost finalizată de ameliorarea funcţiei pulmonare în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină şi deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de control.

Există date limitate privind pacienţii cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie. Monoterapia cu pemetrexed în doză de 500 mg/m2 a fost studiată la 64 de pacienţi cu mezoteliom pleural malign, netratați anterior chimioterapeutic. Rata generală de răspuns a fost de 14,1%.

NSCLC, tratament de linia a doua:

Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază III, efectuat cu pemetrexed versus docetaxel, la pacienţi cu NSCLC, în stadiul local avansat sau metastazat, după chimioterapie anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu pemetrexed (populaţie în intenţie de tratament (ITT) n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (ITT n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra efectului tratamentului în supravieţuirea generală a fost în favoarea pemetrexed faţă de docetaxel, pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n = 399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95%=0,61-1,00, p = 0,047) şi în favoarea docetaxel pentru histologia carcinomului cu celule scuamoase (n = 172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95% = 1,08-2,26, p = 0,018). În cadrul subgrupelor histologice, nu au fost observate alte diferenţe clinic relevante pentru profilul de siguranţă al pemetrexed.

Date clinice limitate, dintr-un studiu distinct, controlat, randomizat, de fază III sugerează că pentru pemetrexed, datele de eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire în absenţa progresiei) sunt similare la pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n = 41) şi la pacienţii cărora nu li s-a administrat anterior docetaxel (n = 540).

Eficacitatea pemetrexed versus docetaxel la populaţia cu NSCLC în intenţie de tratament Pemetrexed Docetaxel

Timp de supravieţuire (luni) (n=283) (n=288)  Median (m) 8,3 7,9  IÎ 95 % pentru valoarea mediană (7,0-9,4) (6,3-9,2)  RR 0,99  IÎ 95% pentru RR (0,82-1,20)  Valoare p de non-inferioritate (RR) 0,226

Supravieţuire fără progresie (luni) (n=283) (n=288)  Median 2,9  RR (IÎ 95%) 2,90

Timp până la eşecul tratamentului (TET - luni) (n=283) ( n=288)  Median 2,3 2,1  RR (IÎ 95 %) 0,84 (0,71-0,997)

Răspuns (n: calificat pentru răspuns) (n=264) (n=274)  Rata de răspuns (%) (IÎ 95%) 9,1 (5,9-13,2) 8,8 (5,7-12,8)  Boală stabilă (%) 45,8 46,4

Abrevieri: IÎ=interval de încredere; RR=risc relativ; ITT=în intenţie de tratament; n = dimensiunea populaţiei totale.

NSCLC, tratament de primă linie:

Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază III, cu pemetrexed plus cisplatină versus gemcitabină plus cisplatină, efectuat la pacienţi netratați anterior chimioterapeutic având NSCLC, în stadiul local avansat sau metastazat (stadiul III sau IV), a evidenţiat că pemetrexed plus cisplatină (populaţie ITT n = 862) a îndeplinit criteriul principal şi a prezentat o eficacitate similară din punct de vedere clinic cu a gemcitabinei plus cisplatină (ITT n = 863) în supravieţuirea generală (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% = 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în studiu au avut un status al performanţei

ECOG 0 sau 1.

Analiza primară a eficacităţii s-a bazat pe populaţia ITT. De asemenea, analizele sensibilităţii principalelor criterii de evaluare a eficacităţii au fost evaluate la populaţia calificată pentru protocolul studiului (PQ). Analizele eficacităţii folosind populaţia PQ sunt compatibile cu analizele populaţiei

ITT şi susţin non-inferioritatea AC faţă de GA.

Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata de răspuns generală au fost similare în ambele braţe de tratament: valoarea mediană a SFP a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină, faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% = 0,94-1,15), iar rata generală de răspuns a fost de 30,6% (IÎ 95%=27,3-33,9) pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% = 25,0-31,4) pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele privind SFP au fost confirmate parţial de o evaluare independentă (pentru evaluare, au fost selecţionaţi aleator 400/1725 pacienţi).

Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe relevante clinic în supravieţuire în funcție de histologie, vezi tabelul de mai jos.

Eficacitatea pemetrexed + cisplatină versus gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al cancerului pulmonar fără celule mici - populaţie ITT şi subgrupe histologice

Populaţie ITT şi Supravieţuire generală mediană în luni Risc relativ subgrupe (IÎ 95%) ajustat (HR) Superioritatea histologice Pemetrexed + cisplatină Gemcitabină + (IÎ 95%) valorii p cisplatină

Populaţie ITT 10,3 N = 862 10,3 N = 863 0,94a 0,259 (N = 1725) (9,8-11,2) (9,6-10,9) (0,84-1,05)

Adenocarcinom 12,6 N = 436 10,9 N = 41,84 0,033 (N = 847) (10,7-13,6) (10,2-11,9) (0,71-0,99)

Celule mari 10,4 N = 76 6,7 N = 77 0,67 0,027 (N = 153) (8,6-14,1) (5,5-9,0) (0,48-0,96)

Altele 8,6 N = 106 9,2 N = 146 1,08 0,586 (N = 252) (6,8-10,2) (8,1-10,6) (0,81-1,45)

Celule scuamoase 9,4 N = 244 10,8 N = 229 1,23 0,050 (N = 473) (8,4-10,2) (9,5-12,1) (1,00-1,51)

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; ITT = în intenţie de tratament; N = dimensiunea populaţiei totale. aNon-inferioritate statistic semnificativă, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub limita de non-inferioritate de 1,17645 (p < 0,001).

Curba de supravieţuire Kaplan Meier în funcţie de histologie

Nu au fost observate diferenţe clinic relevante privind profilul de siguranţă al pemetrexed plus cisplatină în cadrul subgrupelor histologice.

Pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%, p<0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p < 0,001) şi transfuzii de masă trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p = 0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări de eritropoetină/darbopoetină (10,4% faţă de 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p = 0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă de 7,0%, p = 0,021).

NSCLC, tratament de întreţinere:

Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de fază III, (JMEN), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere (BSC) (n = 441) cu eficacitatea şi siguranţa placebo plus BSC (n = 222), la pacienţii cu

NSCLC, în stadiul local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiu IV), a căror afecţiune nu a evoluat după 4 cicluri de tratament de primă linie conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Tratamentul de primă linie în dublet conţinând pemetrexed nu a fost inclus. Toţi pacienţii incluşi în studiu au avut un status de performanţă ECOG 0 sau 1. Pacienţilor li s-a administrat tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost evaluate din momentul randomizării până la finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie). În medie, pacienţii au urmat tratament de întreţinere cu pemetrexed timp de 5 cicluri sau li s-a administrat placebo timp de 3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) a terminat ≥ 6 cicluri, iar un total de 103 pacienţi (23,4%) a terminat ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed.

Studiul a îndeplinit criteriul de evaluare şi a demonstrat o ameliorare statistic semnificativă a SFP în braţul cu administrare de pemetrexed, faţă de braţul cu administrare de placebo (n =5 81, subiecţi evaluaţi independent, durata mediană de 4,0 luni şi respectiv, 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%=0,49-0,73, p < 0,00001). Evaluarea independentă a rezultatelor examenelor imagistice ale pacienţilor au confirmat constatările investigatorului în evaluarea SFP. Valoarea mediană a supravieţuirii generale la toţi subiecţii (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul cu administrare de pemetrexed şi de 10,6 luni pentru braţul cu administrare de placebo, risc relativ=0,79 (IÎ 95% = 0,65-0,95, p = 0,01192).

În concordanţă cu alte studii privind pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în funcție de histologia NSCLC. La pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie cu celule predominant scuamoase (n = 430, subiecţi evaluaţi independent) SFP mediană a fost de 4,4 luni pentru braţul cu administrare de pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu administrare de placebo, risc relativ=0,47 (IÎ 95%=0,37-0,60, p = 0,00001). Mediana supravieţuirii generale (SG) la pacienţii cu

NSCLC altul decât cel cu histologie cu celule predominant scuamoase (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu administrare de pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu administrare de placebo, risc relativ = 0,70 (IÎ 95%=0,56-0,88, p=0,002). Incluzând faza de inducţie, valoarea mediană a SG la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie cu celule predominant scuamoase a fost de 18,6 luni pentru braţul cu administrare de pemetrexed şi de 13,6 luni pentru braţul cu administrare de placebo, risc relativ=0,71 (IÎ 95% = 0,56-0,88, p = 0,002).

Rezultatele SFP şi SGla pacienţii cu histologie cu celule scuamoase nu sugerează superioritatea pemetrexed faţă de placebo.

În cadrul subgrupelor histologice, nu au fost remarcate diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed.

JMEN: Curba Kaplan Meier, a supravieţuirii fără progresie şi a supravieţuirii generale, pemetrexed versus placebo la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie cu celule scuamoase:

PARAMOUNT

Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de fază III (PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi siguranţa continuării tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus BSC (n = 359) cu eficacitatea şi siguranţa placebo plus BSC (n = 180) la pacienţii cu NSCLC, avansat local (stadiul IIIB) sau metastazat (stadiul IV), altul decât cel cu histologie cu celule scuamoase, nu a progresat după 4 cicluri de tratament în dublet cu pemetrexed combinat cu cisplatină. Dintre cei 939 de pacienţi trataţi prin inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, 539 de pacienţi au fost selecţionaţi aleator să li se administreze tratament de întreţinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii randomizaţi, 44,9% au răspuns complet/parţial, iar la 51,9% boala s-a stabilizat la inducţia de pemetrexed plus cisplatină. Pacienţilor randomizaţi la tratament de întreţinere li s-a solicitat să aibă un status de performanţă ECOG 0 sau 1. Timpul median de la iniţierea tratamentului de inducţie cu pemetrexed plus cisplatină la iniţierea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât în braţul cu administrare de pemetrexed, cât şi în braţul cu administrare de placebo. Pacienţilor randomizaţi li s-a administrat tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate din momentul randomizării până după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţilor li s-au administrat în medie 4 cicluri de tratament cu pemetrexed şi 4 cicluri cu administrare de placebo.

Un total de 169 de pacienţi (47,1%) au terminat ≥ 6 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed, reprezentând cel puţin 10 cicluri totale de pemetrexed.

Studiul a îndeplinit criteriul de evaluare şi a demonstrat o ameliorare statistic semnificativă a SFP în braţul cu administrare de pemetrexed faţă de braţul cu administrare de placebo (n = 472, subiecţi evaluaţi independent, durata mediană de 3,9 luni şi respectiv, 2,6 luni) (risc relativ = 0,64, IÎ 95% = 0,51-0,81, p = 0,0002). Evaluarea independentă a rezultatelor examenelor imagistice ale pacienţilor au confirmat constatările investigatorului în evaluarea SFP. La pacienţii randomizaţi, valoarea mediană a

SFP evaluată de investigator - măsurată de la iniţierea tratamentului de primă linie şi constând în inducţie de pemetrexed şi cisplatină - a fost de 6,9 luni pentru braţul cu administrare de pemetrexed şi de 5,6 luni pentru braţul cu administrare de placebo (risc relativ = 0,59; IÎ 95% = 0,47-0,74).

Ulterior inducţiei cu pemetrexed plus cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost statistic superior celui placebo în ceea ce privește SG (durata mediană de 13,9 luni faţă de 11,0 luni, risc relativ=0,78, IÎ 95%=0,64-0,96, p=0,0195). La momentul analizei supravieţuirii finale, în braţul cu administrare de pemetrexed, 28,7% dintre pacienţi erau în viaţă sau nu mai erau monitorizaţi faţă de 21,7% în braţul cu administrare de placebo. Efectul relativ al pemetrexed a fost constant intern la nivel de subgrupuri (inclusiv stadiul bolii, răspunsul la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar celui observat în analizele nemodificate ale supravieţuirii generale şi

SFP. Ratele de supravieţuire în anul 1 şi 2 la pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58% şi, respectiv, de 32%, comparativ cu 45% şi 21% la pacienţii la care s-a administrat placebo. De la iniţierea tratamentului de primă linie constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, durata mediană SG la pacienţi a fost de 16,9 luni pentru braţul cu administrare de pemetrexed şi de 14,0 luni pentru braţul cu administrarea de placebo (risc relativ = 0,78, IÎ 95% = 0,64-0,96). Procentul de pacienţi cărora li s-a administrat tratament post studiu a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi de 71,7% pentru placebo.

PARAMOUNT: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a supravieţuirii generale (SG) pentru continuarea tratamentului de întreţinere cu pemetrexed faţă de administrarea de placebo la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie cu celule predominant scuamoase (măsurată de la randomizare)

Profilul de siguranţă al pemetrexed în tratamentul de întreţinere din cele două studii, JMEN şi

PARAMOUNT, a fost similar.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor cu medicamentul de referinţă care conţine pemetrexed la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrare ca monoterapie au fost evaluate la 426 de pacienţi cu cancer cu diferite forme de tumori solide, în doze cuprinse între 0,2 şi 838 mg/m2, perfuzate în decurs de 10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie constant de 9 l/m2. Studii in vitro au arătat că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. În cazul insuficienţei renale de diferite grade, această capacitate de legare nu a fost afectată în mod considerabil. Pemetrexed prezintă o metabolizare hepatică limitată. Pemetrexed este eliminat în principal prin urină, 70% până la 90% din doza administrată fiind regăsită nemodificată în urină în primele 24 de ore de la administrare. Studii in vitro au arătat că pemetrexed este secretat în mod activ pe cale OAT3 (transportorul organic anionic). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este de 91,8 ml/min, iar timpul de înjumătăţire plasmatic este de 3,5 ore la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance creatinină de 90 ml/min). Variabilitatea inter-pacienţi este moderată, 19,3%. Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional cu doza.

Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul ciclurilor de tratament repetate.

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă a cisplatinei. Suplimentarea cu acid folic administrat oral şi cu vitamina B12 administrată intramuscular nu afectează farmacocinetica pemetrexed.

Administrarea pemetrexed la femele gestante de şoareci a determinat scăderea viabilităţii şi greutăţii fetale, osificarea insuficientă a unor structuri scheletale şi fantă palatină.

Administrarea pemetrexed la şoareci masculi a avut efect toxic asupra funcţiei de reproducere caracterizat prin reducerea ratei fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu efectuat la câini Beagle după administrarea pemetrexed în bolus intravenos timp de 9 luni, au fost observate modificări testiculare (degenerarea/necroza epiteliului seminifer). Constatarea sugerează că pemetrexed poate să afecteze fertilitatea masculină. Fertilitatea la femele nu a fost investigată.

Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomice în celule ovariene ale hamsterului chinezesc, nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoareci a demonstrat că pemetrexed este clastogen.

Nu au fost efectuate studii privind potenţialul carcinogen al pemetrexed.

Manitol (E 421)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţi care conţin calciu, inclusiv soluţia perfuzabilă Ringer lactat şi soluţia perfuzabilă Ringer. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, exceptând medicamentele menţionate la pct. 6.6.

Flacon nedeschis 2 ani

Stabilitatea chimică şi fizică pe durata utilizării soluţiei perfuzabile de pemetrexed a fost demonstrată pentru 24 de ore la o temperatură de 2°C - 8°C sau 15 - 25°C. Soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat pentru prepararea soluţiei perfuzabile.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, responsabilitatea privind timpul şi condiţiile până la utilizare revine utilizatorului şi perioada de păstrare nu trebuie să depăşească 24 de ore, la 2°C - 8°C sau 15°C - 25°C.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire/diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă tip I, cu dop din cauciuc clorobutilic tip I şi sigiliu din aluminiu cu capac detaşabil.

Flaconul este acoperit cu o folie de protecţie din material plastic.

Fiecare flacon de 10 ml conţine 100 mg pemetrexed (sub formă de pemetrexed disodic hemipentahidrat).

Cutie cu 1 flacon.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

1. Se vor utiliza tehnici aseptice atât în timpul reconstituirii pemetrexed, cât şi al diluării ulterioare a acestuia în vederea administrării prin perfuzie intravenoasă.

2. Se calculează doza şi numărul de flacoane CIAMBRA necesare. Fiecare flacon conţine o cantitate suplimentară de pemetrexed, pentru a facilita administrarea cantităţii înscrise pe etichetă.

3. Se reconstituie un flacon de 100 mg cu 4,2 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fără conservant, rezultând o soluţie care conţine 25 mg/ml pemetrexed. Se agită uşor fiecare flacon până la dizolvarea completă a pulberii. Soluţia rezultată este limpede, iar culoarea acesteia variază de la incolor până la galben sau galben verzui, fără ca acest lucru să afecteze calitatea medicamentului. pH-ul soluţiei reconstituite este cuprins între 6,6 şi 7,8. Este necesară o diluare suplimentară.

4. Volumul corespunzător de soluţie pemetrexed reconstituită trebuie să fie diluat în continuare până la 100 ml, cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fără conservant, şi trebuie administrat în perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute.

5. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed, preparate conform instrucţiunilor de mai sus, sunt compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil căptuşite cu poliolefină.

6. Înainte de administrare, medicamentele cu administrare parenterală trebuie verificate vizual pentru a depista eventuale particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule sau modificări de culoare, soluţia nu trebuie administrată.

7. Soluţiile de pemetrexed sunt pentru o singură utilizare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual va fi eliminat în conformitate cu normele locale.

Ca şi în cazul altor medicamente antineoplazice potenţial toxice, manipularea şi prepararea soluţiei perfuzabile de pemetrexed va fi efectuată cu atenţie. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi abundent pielea cu apă şi săpun.

Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla abundent cu apă.

Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific în cazul extravazărilor pemetrexed. Au existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care investigatorul nu le-a considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor substanţe nevezicante.

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare

L-1611, Luxembourg

Luxemburg

EU/1/15/1055/001

Data primei autorizări: 2 Decembrie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23 Iulie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente: http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA MEDICAMENTULUI

CIAMBRA 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un flacon cu pulbere conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed disodic hemipentahidrat).

După reconstituire (vezi pct. 6.6), fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml.

Excipient (excipienţi) cu efect cunoscut

Fiecare flacon conţine sodiu aproximativ 54 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere liofilizată albă până la aproape albă. pH-ul soluţiei reconstituite este cuprins între 6,6 şi 7,8.

Osmolalitatea soluţiei reconstituite este cuprinsă între 230-270 mOsmol/kg.

4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice

CIAMBRA în asociere cu cisplatina este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.

Cancer pulmonar, altul decât cel cu celule mici

CIAMBRA în asociere cu cisplatina este indicat ca tratament de primă linie la pacienţii cu cancer pulmonar, altul decât cel cu celule mici, în stadiul local avansat sau metastazat, având histologia diferită de a celui cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

CIAMBRA este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cancerul pulmonar, altul decât cel cu celule mici, în stadiul local avansat sau metastazat, având histologia diferită de a celui cu celule predominant scuamoase, la pacienţii a căror boală nu a progresat imediat după chimioterapie bazată pe platină (vezi pct. 5.1).

CIAMBRA este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţii cu cancer pulmonar, altul decât cel cu celule mici, în stadiul local avansat sau metastazat, având histologia diferită de a celui cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

CIAMBRA trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei anticancer.

CIAMBRA în asociere cu cisplatina

Doza recomandată de CIAMBRA este de 500 mg/m2 de arie a suprafeţei corporale (BSA - body surface area), administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Doza recomandată de cisplatină este 75 mg/m2 BSA, perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 de minute de la terminarea perfuziei cu pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Pacienţilor li se va administra tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea cisplatinei (pentru recomandări specifice pentru administrarea dozelor, vezi, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină).

CIAMBRA în monoterapie

La pacienţii trataţi pentru cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, după chimioterapia anterioară, doza recomandată de CIAMBRA este de 500 mg/m2 BSA, administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile.

Pre-medicaţie

Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, se va administra un medicament corticosteroid în ziua anterioară, în ziua administrării de pemetrexed şi în cea ulterioară acesteia. Doza de corticosteroid va fi echivalentă cu 4 mg de dexametazonă administrată oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

De asemenea, pentru a reduce toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimente cu vitamine (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să utilizeze zilnic, pe cale orală, acid folic sau multivitamine conţinând acid folic (de la 350 la 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare administrării primei doze de pemetrexed, pacienţii trebuie să utilizeze cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea de acid folic va continua pe toată durata terapiei şi timp de 21 de zile de la utilizarea ultimei doze de pemetrexed. De asemenea, în săptămâna anterioară administrării primei doze pemetrexed şi ulterior, o dată la trei cicluri, pacienţilor li se va administra vitamina B12 (1000 micrograme) prin injecţie intramusculară. Următoarele injecţii cu vitamina B12 pot fi administrate în aceeaşi zi cu pemetrexed.

Înainte de fiecare doză, pacienţii cărora li se administrează pemetrexed vor fi monitorizaţi prin efectuarea hemoleucogramei complete, incluzând numărul diferenţiat de leucocite (WCC - white cell count) şi numărul de trombocite. Înaintea fiecărei şedinţe de chimioterapie vor fi efectuate teste biochimice în vederea evaluării funcţiei hepatice şi renale. Înainte de a începe un ciclu chimioterapeutic, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele condiţii: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm3, iar trombocitele ≥ 100.000 celule/mm3.

Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.

Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat aminotransferaza (AST sau TGO) şi alanin aminotransferaza (ALT sau TGP) trebuie să fie ≤ 3 ori limita superioară a valorii normale. Valori ale FA, AST şi ALT ≤5 ori limita superioară a valorii normale sunt acceptate în cazul în care există o tumoare la nivel hepatic.

La începutul următorului ciclu, doza va fi ajustată în funcţie de nivelul inferior al parametrilor hematologici sau de toxicitatea non-hematologică maximă din ciclul anterior. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcţie de recuperare, pacienţii vor fi trataţi folosind ghidul din tabelele 1, 2 şi 3, aplicabil pentru CIAMBRA utilizat ca monoterapie sau în asociere cu cisplatina.

Tabel 1 - Tabel privind ajustarea dozei de CIAMBRA (ca monoterapie sau în asociere) şi de cisplatină - toxicitate hematologică

Limita minimă NAN < 500 /mm3 şi numărul 75% din doza anterioară (atât doza de minim de trombocite ≥ 50.000 /mm3 CIAMBRA cât şi doza de cisplatină)

Numărul minim de trombocite <50.000/mm3, 75% din doza anterioară (atât doza de indiferent de limita minimă NAN CIAMBRA cât şi doza de cisplatină)

Numărul minim de trombocite <50.000/mm3 50% din doza anterioară (atât doza de cu sângerarea, indiferent de limita minimă CIAMBRA cât şi doza de cisplatină)

NAN a Criteriul este conform definiţiei standard a sângerării de grad ≥ 2 dată de Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC v2.0; NCI 1998)

În cazul în care pacienţii dezvoltă toxicitate non-hematologică ≥ grad 3 (excluzând neurotoxicitatea), administrarea de CIAMBRA trebuie întreruptă până se atinge o valoare mai mică sau egală valorii anterioare terapiei. Tratamentul va fi reluat conform ghidului din Tabelul 2.

Tabel 2 - Tabel privind ajustarea dozei de CIAMBRA (ca monoterapie sau în asociere) şi de cisplatină - toxicitate non-hematologicăa,b Doza de CIAMBRA Doza de cisplatină (mg/m2) (mg/m2)

Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară excepţia mucozitei

Orice diaree care necesită 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară spitalizare (indiferent de grad) sau diaree de grad 3 sau 4

Mucozită de grad 3 sau 4 50% din doza anterioară 100% din doza anterioară a Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC v2.0; NCI 1998) b Excluzând neurotoxicitatea

În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de CIAMBRA şi de cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care pacientul dezvoltă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Tabel 3 - Tabel privind ajustarea dozei de CIAMBRA (ca monoterapie sau în asociere) şi de cisplatină - neurotoxicitate

Grad CTCa Doza de CIAMBRA (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2) 0 - 00% din doza anterioară 100% din doza anterioară 2 100% din doza anterioară 50% din doza anterioară aCriteriile comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC v2.0; NCI 1998)

Tratamentul cu CIAMBRA trebuie întrerupt în cazul în care pacientul dezvoltă toxicitate hematologică sau non-hematologică de grad 3 sau 4, după două reduceri ale dozei sau imediat în cazul în care se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Studiile clinice, nu au indicat faptul că pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau peste prezintă risc crescut de reacţii adverse comparativ cu pacienţii cu vârsta sub 65 de ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozei faţă de cele recomandate pentru toţi pacienţii.

Utilizarea CIAMBRA nu este relevantă la copii şi adolescenţi cu mezoteliom pleural malign şi cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici.

Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare măsurate prin metoda eliminării plasmatice Tc99m-DPTA)

Pemetrexed este excretat nemodificat în principal prin urină. În studiile clinice, pacienţii cu un clearance al creatininei de ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei faţă de cele recomandate celorlalţi pacienţi. Întrucât nu sunt disponibile date suficiente privind utilizarea pemetrexed la pacienţii cu un clearance al creatininei sub 45 ml/min, administrarea pemetrexed nu este recomandată în aceste cazuri (vezi pct. 4.4).

Nu au fost identificate relaţii între valorile AST (TGO), ALT (TGP) sau bilirubinei totale şi administrarea de pemetrexed din punct de vedere farmacocinetic. Totuşi, pacienţii cu insuficienţă hepatică cu bilirubina > 1,5 ori faţă de limita superioară normală şi/sau aminotransferaza > 3,0 ori faţă de limita superioară normală (fără metastază hepatică) sau > 5,0 ori faţă de limita superioară normală (metastaze hepatice prezente) nu au fost studiaţi în mod specific.

CIAMBRA este pentru administrare intravenoasă. CIAMBRA trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile.

Pentru precauţii privind manipularea şi administrarea CIAMBRA, vezi pct. 6.6.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea CIAMBRA înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Alăptare (vezi pct. 4.6).

Vaccinarea concomitentă împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pemetrexed poate suprima funcţia măduvei osoase cu manifestări precum neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei, depresia măduvei osoase este indicator de toxicitate limitantă a dozei. Pe durata tratamentului, pacienţii vor fi monitorizaţi pentru simptome de deprimare a măduvei osoase şi nu li se va administra pemetrexed până când NAN nu revine la ≥ 1500 celule/mm3, iar numărul trombocitelor la ≥ 100000 celule/mm3. Doza din ciclurile următoare va fi ajustată în funcţie de valoarea minimă a NAN, de numărul trombocitelor şi de toxicitatea non-hematologică maximă remarcate în ciclul anterior (vezi pct. 4.2).

Toxicitate mai mică şi reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4, cum sunt neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4 au fost raportate după administrarea premedicaţiei cu acid folic şi vitamina B12. În consecinţă, pacienţii trataţi cu pemetrexed vor fi instruiţi să utilizeze acid folic şi vitamina B12 ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii induse de tratament (vezi pct. 4.2).

Reacţii cutanate au fost raportate la pacienţii care nu au utilizat premedicaţie cu corticosteroizi.

Premedicaţia cu dexametazonă (sau echivalent) poate reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2).

A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu un clearance al creatininei sub 45 ml/min. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 45 ml/min (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance creatinină de la 45 până la 79 ml/min) vor evita să utilizeze antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), precum ibuprofen şi acid acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) cu 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi două zile după aceea (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, eligibili pentru terapia cu pemetrexed, administrarea medicamentelor AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică prelungit va fi întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

Reacţii renale severe, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la administrarea de pemetrexed ca monoterapie sau în asociere cu alţi agenţi chimioterapeutici. Mulţi dintre pacienţii care le-au dezvoltat prezentau factori de risc subiacenţi pentru dezvoltarea unor reacţii renale incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială ori diabet preexistente. Diabetul insipid nefrogen și necroza tubulară renală au fost raportate, de asemenea, în timpul perioadei după punerea pe piață, în cazul utilizării de pemetrexed în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapeutice.

Majoritatea acestor evenimente s-au remis după oprirea utilizării pemetrexed. Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru depistarea necrozei tubulare acute, disfuncției renale și semnelor și simptomelor sugestive pentru diabetul insipid nefrogen (de exemplu, hipernatremie).

Efectul pemetrexed asupra acumulărilor anormale de lichide în spaţiile extracelulare şi extravasculare, cum sunt revărsatul pleural sau ascita, nu este complet definit. Un studiu de fază II, efectuat la 31 de pacienţi cu tumoră solidă şi colecţii lichidiene a demonstrat că nu există diferenţe între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau clearance-ul pemetrexed comparativ cu pacienţii care nu prezintă colecţii lichidiene. Ca urmare, drenarea colecţiei din spaţiile extracelulare şi extravasculare trebuie luată în considerare, dar aceasta poate să nu fie necesară.

Au fost constatate cazuri de deshidratare severă determinate de toxicitateagastrointestinală a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatina. În consecinţă, pacienţilor li se va administra tratament antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare, înainte de administrarea tratamentului şi/sau după acesta.

Pe durata studiilor clinice, reacţii adverse cardiovasculare grave, inclusiv infarct miocardic şi evenimente cerebrovasculare au fost raportate mai puţin frecvent, de obicei, acestea survenind dacă pemetrexed a fost administrat în asociere cu alţi agenţi citotoxici. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care au fost observate prezentau factori de risc pre-existenţi (vezi pct. 4.8).

Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu cancer. În consecinţă, utilizarea concomitentă a vaccinurilor cu virusuri vii atenuate nu este recomandată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Pemetrexed poate avea efecte genetice nocive. Bărbaţii maturi sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Se recomandă măsuri contraceptive sau abstinenţa. Având în vedere posibilitatea ca tratamentul cu pemetrexed să ducă la infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea spermei înainte de a începe tratamentul.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente pe durata tratamentului cu pemetrexed și timp de 6 luni după terminarea acestuia (vezi pct. 4.6).

Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţii ce au efectuat radioterapie înainte, în timpul sau ulterior tratamentului cu pemetrexed. Acestor pacienţi li se va acorda atenţie deosebită, iar alte substanţe radiosensibilizante vor fi administrate cu prudenţă.

Cazuri de reapariţie a efectelor iradierii au fost raportate la pacienţii care au efectuat radioterapie cu săptămâni sau ani în urmă.

Acest medicament conține 54 mg sodiu per flacon, echivalent cu 2,7% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, pe cale renală, prin secreţie tubulară şi, într-o măsură mai mică prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de exemplu, aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi de platină, ciclosporină) poate duce la întârzierea eliminării pemetrexed. Aceste administrări concomitente vor fi efectuate cu prudenţă. Dacă este cazul, clearance-ul creatininei va fi atent monitorizat.

Administrarea concomitentă a altor substanţe excretate tubular (de exemplu, probenecid, penicilină) poate duce la întârzierea eliminării pemetrexed. Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu pemetrexed trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă este cazul, clearance-ul creatininei va fi atent monitorizat.

La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei > 80 ml/min), dozele mari de AINS, (precum ibuprofen > 1600 mg/zi) şi acid acetilsalicilic în doze mari (> 1,3 g zi) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, pot creşte incidenţa reacţiilor adverse la pemetrexed. În consecinţă, administrarea dozelor mari de AINS sau de acid acetilsalicilic, concomitent cu pemetrexed la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei > 80 ml/min) trebuie efectuată cu prudenţă.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei de la 45 la 79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid acetilsalicilic în doze mari va fi evitată cu 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).

În absenţa datelor privind o posibilă interacţiune cu medicamente AINS cu timp de înjumătăţire prelungit, cum este piroxicam sau rofecoxib, administrarea concomitentă a acestora cu pemetrexed la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte de ziua administrării pemetrexed, în ziua în cauză şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4). În cazul în care este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii vor fi atent monitorizaţi pentru a detecta toxicitatea, în mod special mielodeprimarea şi toxicitatea gastrointestinală.

Pemetrexed prezintă o metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro pe microzomi hepatici umani au indicat faptul că nu se anticipează ca pemetrexed să determine inhibarea clinic semnificativă a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6,

CYP2C9 şi CYP1A2.

Interacţiuni specifice tuturor citotoxicelor

La pacienţii cu cancer, din cauza riscului trombotic mărit, tratamentul anticoagulant este frecvent utilizat. Variabilitatea intra-individuală mare a statusului coagulării în timpul bolii şi posibilitatea de interacţiune între anticoagulantele orale şi chimioterapia anticancer impune intensificarea frecvenţei de monitorizare a Raportulului Internaţional Normalizat (INR), în cazul în care se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale.

Utilizare concomitentă contraindicată: vaccin împotriva febrei galbene - risc de afecţiune generalizată letală cauzată de vaccin (vezi pct. 4.3).

Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri cu virusuri vii atenuate (exceptând vaccinul împotriva febrei galbene, a cărui utilizare concomitentă este contraindicată): risc de afecţiune sistemică, posibil letală. Riscul este mărit la pacienţii care sunt deja imunodeprimaţi din cauza afecţiunii subiacente. Se va utiliza un vaccin inactivat, dacă există (poliomielită) (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei

Pemetrexed poate avea efecte genetice nocive. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente pe durata tratamentului cu pemetrexed şi timp de până la 6 luni după acesta.

Bărbaţii maturi sexual sunt sfătuiţi să folosească metode contraceptive eficace și să nu procreeze în timpul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta.

Nu sunt disponibile date privind utilizarea pemetrexed la gravide, dar se suspectează că, la fel ca alţi metaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave în cazul în care este administrat în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale au evidenţiat efect toxic asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pemetrexed nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar şi numai după o atentă analiză a beneficiului pentru mamă şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).

Nu se cunoaşte dacă pemetrexed este excretat în laptele uman, iar reacţiile adverse la sugari nu pot fi excluse. Pe durata tratamentului cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).

Având în vedere posibilitatea ca tratamentul cu pemetrexed să ducă la infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea spermei înainte de a începe tratamentul.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pemetrexed poate avea influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

După administrarea de pemetrexed poate să apară fatigabilitate (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în legătură cu pemetrexed, administrat atât în monoterapie, cât şi în asociere, sunt supresia măduvei osoase manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie şi toxicitatea gastrointestinală manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală, creşterea valorilor aminotransferazei, deshidratarea, erupţia cutanată, infecţia/sepsisul şi neuropatia.

Reacţiile adverse rare includ sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică.

Prezentare tabelară a reacţiilor adverse

Tabelul numărul 4 prezintă reacțiile adverse indiferent de relația de cauzalitate asociată cu administrarea pemetrexed fie în monoterapie sau în asociere cu cisplatină în studiile pivot (JMCH,

JMEI, JMBD, JMEN și PARAMOUNT) și din raportările de după punerea pe piață.

Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe. Pentru clasificarea frecvenţei se utilizează următoarea convenţie:

foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10,000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10,000) şi cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 4. Frecvența reacțiilor adverse de orice grad indiferent de relația de cauzalitate cu administrarea pemetrexed din studiile pivot: JMEI (Pemetrexed comparativ cu Docetaxel),

JMDB (Pemetrexed și Cisplatină comparativ cu GEMZAR și Cisplatină), JMCH (Pemetrexed plus Cisplatină comparativ cu Cisplatină), JMEN și PARAMOUNT (Pemetrexed plus terapie suportivă optimă comparativ cu Placebo plus terapie suportivă optimă) și din perioada de după punerea pe piață.

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvență sisteme şi frecvente frecvente necunoscută organe (MedDRA)

Infecții și Infecțiea Sepsisb Dermo- infestări Faringită hipodermită

Tulburări Neutropenie Neutropenie Pancitopenie Anemie hematologice Leucopenie febrilă hemolitică şi limfatice Scădere a Scăderea autoimună valorii numărului de hemoglobi- trombocite nei

Tulburări ale Reacţie Șoc sistemului alergică/hipers anafilactic imun ensibilitate

Tulburări Deshidratare metabolice şi de nutriţie

Tulburări ale Tulburări ale Accident sistemului gustului vascular nervos Neuropatie cerebral periferică Accident motorie vascular

Neuropatie ischemic periferică tranzitor senzitivă Hemoragie

Amețeală intracraniană

Tulburări Conjunctivită oculare Xeroftalmie

Secreție lacrimală crescută

Keratoconjuctivită uscată

Edem periorbital

Afectare a suprafeţei oculare

Tulburări Insuficiență Angină cardiace cardiacă pectorală

Aritmie Infarct miocardic

Aritmie supraventriculară

Tulburări Ischemie vasculare perifericăc

Tulburări Embolie respiratorii, pulmonară toracice și Pneumonie mediastinale interstițialăbd

Tulburări Stomatită Dispepsie Hemoragie gastro- Anorexie Constipație rectală intestinale Vărsături Durere Hemoragie

Diaree abdominală gastrointestin

Greață ală Perforație intestinală

Esofagită

Colită e

Tulburări Creştere a Hepatită hepatobiliare valorilor ALT (TGP)

Creştere a valorilor AST (TGO)

Afecţiuni Erupţie Hiperpigmenta Eritem Sindrom cutanate şi ale cutanată re Stevens- ţesutului tranzitorie Prurit Johnsonb subcutanat Descuamare Eriterm Necroliză polimorf epidermică

Alopecie toxicăb

Urticarie Pemfigus Dermatită buloasă Epidermoliză buloasă dobândită Edem eritematosf

Pseudocelulită

Dermatită

Eczemă

Tulburări Clearance al Insuficiență Diabetul renale şi ale creatininei renală insipid căilor urinare scăzut Scăderea ratei nefrogen

Creştere a de filtrare creatinineie glomerulară Necroza tubulară renală

Tulburări Fatigabilitate Febră generale şi la Durere nivelul locului Edem de Dureri toracice administrare Inflamație a mucoaselor

Investigații Creștere a diagnostice gama-glutamiltransferazei

Leziuni, Esofagită de Fenomen de intoxicații și iradiere reapariţie a complicații Pneumonită efectelor legate de de iradiere iradierii procedurile utilizate a cu sau fără neutropenie b letală, în unele cazuri c ducând uneori la necrozarea extremităților d cu insuficiență respiratorie e observată doar în cazul administrării în asociere cu cisplatină f în principal ale membrelor superioare

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.