CHAMPIX 1mg filmtabletten merkblatt medikamente

CHAMPIX 1 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 1 mg Vareniclin (als Tartrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Hellblaue, kapselförmige, bikonvexe Tabletten mit der Prägung 'Pfizer“ auf der einen und 'CHX 1.0“auf der anderen Seite, 5 mm x 10 mm

CHAMPIX ist zur Raucherentwöhnung bei Erwachsenen angezeigt.

Die empfohlene Dosierung beträgt zweimal täglich 1 mg Vareniclin, im Anschluss an eine 1-wöchige

Titrationsphase wie in folgender Tabelle dargestellt:

Tag 1 bis 3: 0,5 mg einmal täglich

Tag 4 bis 7: 0,5 mg zweimal täglich

Tag 8 bis Behandlungsende: 1 mg zweimal täglich

Der Patient sollte für sich ein Datum festlegen, ab dem er nicht mehr raucht. Die Behandlung mit

CHAMPIX sollte üblicherweise 1 bis 2 Wochen vor diesem Datum begonnen werden (siehe

Abschnitt 5.1). Die Patienten sollten über 12 Wochen mit CHAMPIX behandelt werden.

Bei Patienten, die am Ende der 12 Wochen das Rauchen erfolgreich aufgegeben haben, kann eineweitere Behandlung über 12 Wochen mit zweimal täglich 1 mg CHAMPIX zur Aufrechterhaltung der

Abstinenz in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die das Rauchen nicht abrupt aufgeben können oder wollen, kann ein schrittweises

Vorgehen bei der Raucherentwöhnung mit CHAMPIX in Erwägung gezogen werden. Die Patientensollten das Rauchen während der ersten 12 Wochen der Behandlung reduzieren und nach dem Endedieser Behandlungsdauer ganz aufgeben. Die Patienten sollten danach weitere 12 Wochen CHAMPIXeinnehmen, sodass insgesamt 24 Behandlungswochen erreicht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten, die motiviert sind, das Rauchen aufzugeben und die während einer vorausgegangenen

CHAMPIX-Behandlung das Rauchen nicht aufgeben konnten oder die nach der Behandlung wiedermit dem Rauchen begonnen haben, können von einem weiteren Versuch profitieren, mit CHAMPIXdas Rauchen aufzugeben (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, bei denen die Nebenwirkungen von CHAMPIX nicht tolerierbar sind, kann die

CHAMPIX-Dosis vorübergehend oder dauerhaft auf zweimal täglich 0,5 mg verringert werden.

Bei Therapien zur Raucherentwöhnung ist die Gefahr eines Rückfalls unmittelbar nach Therapieendeerhöht. Für Patienten mit einem hohen Rückfallrisiko kann ein Ausschleichen der Dosierung erwogenwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Da bei älteren

Patienten eine reduzierte Nierenfunktion wahrscheinlicher ist, sollte der verschreibende Arzt beidiesen Patienten den Nierenfunktionsstatus berücksichtigen.

Bei Patienten mit leichter (geschätzte Kreatinin-Clearance > 50 ml/min und ≤ 80 ml/min) bis mäßiger

Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min und ≤ 50 ml/min) ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz, bei denen nicht tolerierbare Nebenwirkungen auftreten,kann die Dosierung auf 1 mg einmal täglich verringert werden.

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (geschätzte Kreatinin-Clearance< 30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosierung von CHAMPIX einmal täglich 1 mg. Die Behandlungsollte mit einmal täglich 0,5 mg über die ersten 3 Tage begonnen und dann auf einmal täglich 1 mggesteigert werden. Aufgrund ungenügender klinischer Erfahrung mit CHAMPIX bei Patienten mitterminaler Niereninsuffizienz wird eine Behandlung dieser Patientenpopulation nicht empfohlen(siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

CHAMPIX wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da die

Wirksamkeit in dieser Population nicht nachgewiesen wurde (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

CHAMPIX muss eingenommen werden, und die Tabletten sollten unzerkaut mit Wasser geschlucktwerden. CHAMPIX kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Auswirkungen der Raucherentwöhnung

Physiologische Veränderungen als Folge einer Raucherentwöhnung, mit oder ohne Behandlung mit

CHAMPIX, können die Pharmakokinetik bzw. Pharmakodynamik bestimmter Arzneimittel verändern.

Daher können für diese Arzneimittel Dosisanpassungen erforderlich sein (Beispiele hierfür sind u. a.

Theophyllin, Warfarin und Insulin). Da das Rauchen CYP1A2 induziert, kann die

Raucherentwöhnung zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von CYP1A2-Substraten führen.

Neuropsychiatrische Symptome

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die mit Hilfe von CHAMPIX das Rauchen aufgebenwollten, über Verhaltensänderungen, Denkstörungen, Angstzustände, Psychosen,

Stimmungsschwankungen, Aggressivität, Depressionen, suizidales Verhalten sowie Suizidgedankenund -versuche berichtet.

In einer groß angelegten randomisierten, doppelblinden, aktiv- und placebokontrollierten Studiewurde das Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse bei Patienten mit und ohnepsychiatrische Vorerkrankungen verglichen, die zur Raucherentwöhnung mit Vareniclin, Bupropion,

Nikotinersatztherapie (NET) in Form von Pflastern oder Placebo behandelt wurden. Der primäre

Sicherheitsendpunkt war eine Kombination aus unerwünschten neuropsychiatrischen Ereignissen, dieaus Praxiserfahrungen nach der Markteinführung berichtet wurden.

Die Anwendung von Vareniclin bei Patienten sowohl mit als auch ohne psychiatrische

Vorerkrankungen war im Vergleich zu Placebo nicht mit einem erhöhten Risiko unerwünschterneuropsychiatrischer Ereignisse als zusammengesetztem Endpunkt verbunden (siehe Abschnitt 5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften - Studie zur neuropsychiatrischen Sicherheit an Patienten mitund ohne psychiatrische Vorerkrankungen).

Eine depressive Stimmungslage, selten verbunden mit Suizidgedanken und Suizidversuch, kann ein

Symptom des Nikotinentzugs sein.

Ärzte sollten sich bewusst sein, dass bei Patienten, die versuchen, mit oder ohne Behandlung das

Rauchen aufzugeben, möglicherweise schwere neuropsychiatrische Symptome auftreten können.

Falls unter der Behandlung mit Vareniclin schwere neuropsychiatrische Symptome auftreten, sollendie Patienten die Einnahme von Vareniclin sofort beenden und einen Arzt aufsuchen, der eineerneute Abwägung der Behandlungsmöglichkeiten vornehmen muss.

Psychiatrische Vorerkrankungen

Eine Raucherentwöhnung mit oder ohne Arzneimitteltherapie wurde mit einer Verschlechterung vonpsychiatrischen Grunderkrankungen (z. B. Depressionen) in Verbindung gebracht.

Aus Raucherentwöhnungsstudien mit CHAMPIX liegen Daten zu Patienten mit psychiatrischen

Erkrankungen in der Anamnese vor (siehe Abschnitt 5.1).

In einer klinischen Raucherentwöhnungsstudie wurden unabhängig von der Behandlungunerwünschte neuropsychiatrische Ereignisse häufiger bei Patienten mit einer psychiatrischen

Vorerkrankung berichtet als bei Patienten ohne eine solche Vorerkrankung (siehe Abschnitt 5.1).

Daher ist bei Patienten mit einer psychiatrischen Vorerkrankung Vorsicht geboten, und die

Patienten sollten entsprechend beraten werden.

Aus klinischen Studien sowie aus Erfahrungen nach der Markteinführung liegen zu Patienten mit undohne Krampfanfälle in der Anamnese, die mit CHAMPIX behandelt wurden, Berichte über das

Auftreten von Krampfanfällen vor. Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder anderendie Krampfschwelle herabsetzenden Beschwerden ist bei der Gabe von CHAMPIX Vorsicht geboten.

Therapieabbruch

Am Ende der Behandlung war das Absetzen von CHAMPIX bei bis zu 3 % der Patienten verbundenmit einer Zunahme von Reizbarkeit, Verlangen zu rauchen, Depression und/ oder Schlaflosigkeit. Der

Arzt sollte den Patienten entsprechend informieren und die Notwendigkeit für ein Ausschleichen der

Dosierung diskutieren oder in Erwägung ziehen.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Patienten sollten unter der CHAMPIX-Therapie angewiesen werden, ihren Arzt über neue oder sichverschlechternde kardiovaskuläre Symptome zu informieren und bei Zeichen und Symptomen eines

Herzinfarkts oder eines Schlaganfalls umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen (siehe

Abschnitt 5.1).

Aus den Erfahrungen nach der Markteinführung liegen Berichte über

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödemen, bei mit Vareniclin behandelten

Patienten vor. Klinische Symptome hierbei waren u. a. Schwellungen in Gesicht, Mundbereich(Zunge, Lippen und Zahnfleisch), Hals (Kehle und Luftröhre) und den Extremitäten. In seltenen

Fällen wurde von lebensbedrohlichen Angioödemen berichtet, die aufgrund respiratorischer

Beeinträchtigung eine sofortige medizinische Versorgung notwendig machten. Patienten mitderartigen Symptomen sollten die Behandlung mit Vareniclin abbrechen und umgehend medizinische

Beratung in Anspruch nehmen.

Aus den Erfahrungen nach der Markteinführung liegen weiterhin Berichte über seltene, jedochschwerwiegende Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme,bei mit Vareniclin behandelten Patienten vor. Da diese Hautreaktionen lebensbedrohlich sein können,sollten Patienten bei den ersten Anzeichen eines Hautausschlags oder einer Hautreaktion die

Behandlung mit Vareniclin abbrechen und umgehend medizinische Beratung in Anspruch nehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Aufgrund der Eigenschaften von Vareniclin und der bisherigen klinischen Erfahrung zeigt CHAMPIXkeine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln. Es wird keine

Dosisanpassung für CHAMPIX und die unten aufgeführten Arzneimittel bei gleichzeitiger

Anwendung empfohlen.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass es unwahrscheinlich ist, dass Vareniclin die Pharmakokinetikvon Substanzen verändert, die hauptsächlich über die Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden.

Darüber hinaus verändern Wirkstoffe, die das Cytochrom-P450-System beeinflussen, die

Pharmakokinetik von Vareniclin wahrscheinlich nicht, da Vareniclin zu weniger als 10 % seiner

Clearance metabolisiert wird (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist eine Dosisanpassung von CHAMPIXnicht erforderlich.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Vareniclin in therapeutischen Konzentrationen humane renale

Transportproteine nicht hemmt. Daher besteht wahrscheinlich kein Einfluss von Vareniclin auf

Wirkstoffe, die über die Niere ausgeschieden werden (z. B. Metformin - siehe unten).

Vareniclin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin. Auch Metformin hattekeinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vareniclin.

Cimetidin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cimetidin mit Vareniclin erhöhte sich die systemische Expositionvon Vareniclin um 29 % aufgrund der Reduktion der renalen Clearance von Vareniclin. Eine

Dosisanpassung bei gleichzeitiger Gabe von Cimetidin wird bei Personen mit normaler

Nierenfunktion bzw. leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion nicht empfohlen. Bei

Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sollte die gleichzeitige Gabe von Cimetidinund Vareniclin unterbleiben.

Vareniclin bewirkte keine Veränderung der Steady-State-Pharmakokinetik von Digoxin.

Vareniclin bewirkte keine Veränderung der Pharmakokinetik von Warfarin. Die Thromboplastinzeit(INR) wurde durch Vareniclin nicht beeinflusst. Die Raucherentwöhnung an sich kann zu

Veränderungen der Pharmakokinetik von Warfarin führen (siehe Abschnitt 4.4).

Zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Alkohol und Vareniclin gibt es nur begrenzte klinische

Daten. Fälle von verstärkter berauschender Wirkung des Alkohols bei Patienten, die mit Vareniclinbehandelt wurden, wurden nach der Markteinführung berichtet. Ein kausaler Zusammenhangzwischen diesen Ereignissen und Vareniclin wurde jedoch nicht festgestellt.

Anwendung mit anderen Therapien zur Raucherentwöhnung

Bupropion

Vareniclin hatte keinen Einfluss auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Bupropion.

Nikotinersatztherapie (NET)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Vareniclin und NET (transdermal) bei Rauchern über 12 Tagezeigte sich eine statistisch signifikante Abnahme des mittleren systolischen Blutdrucks (Durchschnitt:2,6 mmHg), gemessen am letzten Tag der Studie. In dieser Studie traten Übelkeit, Kopfschmerzen,

Erbrechen, Schwindel, Dyspepsie und Müdigkeit unter der Kombination häufiger auf als unter NETallein.

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von CHAMPIX in Kombination mit anderen Therapien zur

Raucherentwöhnung wurden nicht untersucht.

Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder einefetale/neonatale Toxizität von Vareniclin hin (siehe Abschnitt 5.1).

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aus

Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Vareniclin während der Schwangerschaft vermiedenwerden (siehe Abschnitt 5.1).

Es ist nicht bekannt, ob Vareniclin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Tierstudien weisendarauf hin, dass Vareniclin in die Muttermilch übergeht. Die Entscheidung, weiterzustillen oder das

Stillen abzubrechen bzw. die Therapie mit CHAMPIX fortzuführen oder abzubrechen, muss unter

Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind bzw. des Nutzens der Therapie mit

CHAMPIX für die Frau getroffen werden.

Es gibt keine klinischen Daten zum Einfluss von Vareniclin auf die Fertilität.

Ausgehend von den Standard-Fertilitätsstudien an männlichen und weiblichen Ratten ergaben dienicht klinischen Daten keine besondere Gefährdung für den Menschen (siehe Abschnitt 5.3).

CHAMPIX hat einen zu vernachlässigenden oder moderaten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

CHAMPIX kann Schwindel, Schläfrigkeit und vorübergehenden Bewusstseinsverlust verursachenund somit die Fähigkeit beeinflussen, Maschinen zu steuern und zu benutzen. Patienten wirdempfohlen, nicht zu fahren, komplexe Maschinen zu bedienen oder andere potenziell gefährliche

Tätigkeiten auszuüben, bis bekannt ist, ob dieses Arzneimittel ihre Fähigkeit beeinträchtigt, diese

Tätigkeiten auszuführen.

Eine Raucherentwöhnung mit oder ohne Behandlung ist mit unterschiedlichen Symptomenverbunden. So wurden etwa dysphorische und depressive Verstimmungen, Schlaflosigkeit,

Reizbarkeit, Frustration oder Zorn, Angst, Konzentrationsstörungen, Unruhe, verringerte

Herzfrequenz, gesteigerter Appetit bzw. Gewichtszunahme von Patienten berichtet, die sich das

Rauchen abgewöhnen wollten. Es wurde weder beim Studiendesign noch bei der Analyse der Studienmit CHAMPIX versucht, zwischen Nebenwirkungen zu unterscheiden, die mit der Studienmedikationin Zusammenhang standen, und solchen, die möglicherweise auf den Nikotinentzug zurückzuführenwaren. Nebenwirkungen basieren auf der Auswertung der Daten aus den Phase-II- und Phase-III-

Studien vor der Markteinführung. Sie wurden basierend auf den zusammengefassten Daten aus18 placebokontrollierten Studien vor und nach der Markteinführung aktualisiert, in denen ca.5.000 Patienten mit Vareniclin behandelt wurden.

Bei Patienten, die die empfohlene Dosierung von zweimal täglich 1 mg nach einer initialen

Titrationsphase erhielten, war das häufigste unerwünschte Ereignis Übelkeit (28,6 %). In der

Mehrzahl der Fälle trat die Übelkeit in der Anfangsphase der Behandlung auf, war leicht bis mäßigund führte selten zum Abbruch der Behandlung.

In folgender Tabelle sind alle Nebenwirkungen, die häufiger als unter Placebo auftraten, nach

Organsystem und Häufigkeit aufgelistet (Sehr häufig [≥ 1/10]; Häufig [≥ 1/100, < 1/10]; Gelegentlich[≥ 1/1.000, < 1/100]; Selten [≥ 1/10.000, < 1/1.000]). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Organsystem Nebenwirkungen

Organsystem Nebenwirkungen

Sehr häufig Nasopharyngitis

Häufig Bronchitis, Sinusitis

Gelegentlich Pilzinfektionen, Virusinfektionen

Selten erniedrigte Thrombozytenzahl

Häufig Gewichtszunahme, verminderter Appetit, gesteigerter Appetit

Gelegentlich Hyperglykämie

Selten Diabetes mellitus, Polydipsie

Sehr häufig abnorme Träume, Schlaflosigkeit

Gelegentlich suizidales Verhalten, Aggressivität, Panikreaktion, Denkstörungen, Unruhe,

Stimmungsschwankungen, Depressionen*, Angstzustände*,

Halluzinationen*, gesteigerte Libido, verminderte Libido

Selten Psychosen, Somnambulismus, Verhaltensstörungen, Dysphorie,

Bradyphrenie

Sehr häufig Kopfschmerzen

Häufig Somnolenz, Schwindelgefühl, Dysgeusie

Gelegentlich Krampfanfälle, Tremor, Lethargie, Hypästhesie

Selten Schlaganfall, Hypertonie, Dysarthrie, Koordinationsstörungen, Hypogeusie,

Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus

Nicht bekannt Vorübergehender Bewusstseinsverlust

Gelegentlich Konjunktivitis, Augenschmerzen

Selten Skotom, Skleraverfärbungen, Mydriasis, Photophobie, Myopie, verstärkte

Tränensekretion

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich Tinnitus

Gelegentlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, Tachykardie, Palpitationen, erhöhte

Selten Vorhofflimmern, ST-Strecken-Senkung im EKG, erniedrigte T-Wellen-

Amplitude im EKG

Gelegentlich erhöhter Blutdruck, Hitzewallung

Häufig Dyspnoe, Husten

Gelegentlich Entzündung der oberen Luftwege, Atemwegkongestion, Dysphonie,allergische Rhinitis, Rachenreizungen, Kongestion der Nasennebenhöhlen,

Hustensyndrom der oberen Atemwege, Rhinorrhoe

Selten Kehlkopfschmerz, Schnarchen

Sehr häufig Übelkeit

Häufig gastroösophageale Refluxerkrankung, Erbrechen, Obstipation, Diarrhoe,geblähtes Abdomen, Abdominalschmerz, Zahnschmerzen, Dyspepsie,

Flatulenz, Mundtrockenheit

Gelegentlich Hämatochezie, Gastritis, Änderung der Darmentleerungsgewohnheiten,

Aufstoßen, Stomatitis aphthosa, Zahnfleischschmerzen

Selten Hämatemesis, Stuhlveränderung, belegte Zunge

Organsystem Nebenwirkungen

Häufig Ausschlag, Pruritus

Gelegentlich Erythem, Akne, Hyperhidrose, nächtliche Schweißausbrüche

Selten schwerwiegende Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndromund Erythema multiforme, Angioödeme

Häufig Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen

Gelegentlich Muskelspasmen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend

Selten Gelenksteife, Kostochondritis

Gelegentlich Pollakisurie, Nykturie

Selten Glykosurie, Polyurie

Gelegentlich Menorrhagie

Selten vaginaler Ausfluss, sexuelle Funktionsstörungen

Häufig Brustkorbschmerzen, Müdigkeit

Gelegentlich Brustkorbbeschwerden, grippeähnliche Erkrankung, Fieber, Asthenie,

Unwohlsein

Selten Kältegefühl, Zyste

Untersuchungen

Häufig abnormer Leberfunktionstest

Selten abnorme Samenanalyse, erhöhtes C-reaktives Protein, erniedrigtes Calciumim Blut

* geschätzte Häufigkeiten aus einer Kohortenbeobachtungsstudie nach Markteinführung

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In den klinischen Studien vor der Markteinführung wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Bei Überdosierung sollten nach Bedarf die üblichen unterstützenden Maßnahmen ergriffen werden.

Vareniclin war bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz dialysierbar (siehe Abschnitt 5.2). Esgibt jedoch keine Erfahrungen mit der Dialysierbarkeit nach einer Überdosierung.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Zentralnervensystem; Mittel zur Behandlungvon Suchterkrankungen; Mittel zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit; ATC-Code: N07BA03

Vareniclin bindet mit einer hohen Affinität und Selektivität an die neuronalen α4β2-nikotinergen

Acetylcholinrezeptoren, wo es als partieller Agonist wirkt - d. h. als Substanz, die sowohlagonistische (mit geringerer intrinsischer Wirkung als Nikotin) als auch in Gegenwart von Nikotinantagonistische Wirkungen zeigt.

Elektrophysiologische In-vitro-Studien und neurochemische In-vivo-Studien haben gezeigt, dass

Vareniclin an neuronale α4β2-nikotinerge Acetylcholinrezeptoren bindet und die rezeptorvermittelte

Aktivität stimuliert, jedoch auf einem wesentlich niedrigeren Niveau als Nikotin. Nikotin konkurriertmit Vareniclin um die gleiche humane α4β2-nAChR-Bindungsstelle. Allerdings besitzt Vareniclineine höhere Affinität. Daher kann Vareniclin die Fähigkeit von Nikotin, die α4β2-Rezeptoren voll zuaktivieren und damit das mesolimbische Dopaminsystem zu stimulieren, wirksam blockieren, also denneuronalen Mechanismus, der dem beim Rauchen verspürten Verstärkungs- und Belohnungseffektzugrunde liegt. Vareniclin ist hochselektiv und bindet stärker an den α4β2-Rezeptorsubtyp(Ki = 0,15 nM) als an andere Nikotinrezeptoren (α3β4 Ki = 84 nM, α7 Ki = 620 nM,α1βγδ Ki = 3 400 nM) bzw. an nicht nikotinerge Rezeptoren und Transporter (Ki > 1 M, außer an5-HT3-Rezeptoren: Ki = 350 nM).

Die Wirksamkeit von CHAMPIX bei der Raucherentwöhnung beruht auf der Wirkung von Vareniclinals partieller Agonist am α4β2-Nikotinrezeptor, wo die Bindung einen ausreichenden Effekt hat, umdie Symptome des Rauchverlangens und des Entzugs zu lindern (agonistische Wirkung), währendgleichzeitig eine Reduktion des Belohnungs- und Verstärkungseffekts beim Rauchen bewirkt wird,und zwar durch eine Blockade der Bindung von Nikotin an α4β2-Rezeptoren (antagonistische

Wirkung).

Die Erfolgsaussichten von Therapien zur Raucherentwöhnung sind besser bei Patienten, die motiviertsind, das Rauchen aufzugeben, und die zusätzlich Beratung und Unterstützung erhalten.

Die Wirksamkeit von CHAMPIX bei der Raucherentwöhnung wurde in 3 klinischen Studien mitchronischen Zigarettenrauchern (≥ 10 Zigaretten am Tag) nachgewiesen.

Zweitausendsechshundertneunzehn (2.619) Patienten erhielten zweimal täglich 1 mg CHAMPIX(titriert in der 1. Woche), 669 Patienten erhielten zweimal täglich 150 mg Bupropion (auch titriert),und 684 Patienten erhielten Placebo.

Klinische Vergleichsstudien2 identische klinische Doppelblindstudien wurden prospektiv zum Vergleich der Wirksamkeit von

CHAMPIX (zweimal täglich 1 mg), retardiertem Bupropion (zweimal täglich 150 mg) und Placebobei der Raucherentwöhnung durchgeführt. In diesen Studien mit einer Gesamtdauer von 52 Wochenwurden die Patienten 12 Wochen lang behandelt, gefolgt von einer behandlungsfreien Phase über40 Wochen.

Der primäre Endpunkt beider Studien war die durch Messung von Kohlenmonoxid (CO) bestätigtekontinuierliche Abstinenz vom Rauchen (Continous Quit Rate) über 4 Wochen (4W-CQR) von

Woche 9 bis Woche 12. Der primäre Endpunkt zeigte für CHAMPIX eine statistische Überlegenheitgegenüber Bupropion bzw. Placebo.

Nach der behandlungsfreien Phase von 40 Wochen war ein bedeutender sekundärer Endpunkt inbeiden Studien die Rate der kontinuierlichen Abstinenz (CA) in Woche 52. Die CA wurde definiertals Prozentsatz aller Teilnehmer, die von Woche 9 bis Woche 52 nicht rauchten (kein einziger Zug aneiner Zigarette) und bei denen die gemessene CO-Exhalation nicht größer als 10 ppm war.

Die 4W-CQR-Werte (Woche 9 bis 12) und die CA (Wochen 9 bis 52) aus den Studien 1 und 2 sindaus folgender Tabelle ersichtlich:

Studie 1 (n = 1.022) Studie 2 (n = 1.023)

CA CA4W-CQR 4W-CQR

Woche 9 bis 52 Woche 9 bis 52

CHAMPIX 44,4 % 22,1 % 44,0 % 23,0 %

Bupropion 29,5 % 16,4 % 30,0 % 15,0 %

Placebo 17,7 % 8,4 % 17,7 % 10,3 %

Odds Ratio 3,91 3,13 3,85 2,66

CHAMPIX vs. Placebo p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001

Odds Ratio 1,96 1,45 1,89 1,72

CHAMPIX vs. Bupropion p < 0,0001 p = 0,0640 p < 0,0001 p = 0,0062

Patientenangaben zu Rauchverlangen, Entzugssymptomen und Verstärkungseffekten des Rauchens

Während der aktiven Behandlungsphase zeigten in beiden Studien (1 und 2) die mit CHAMPIXbehandelten randomisierten Patienten im Vergleich zu jenen mit Placebo eine signifikante Reduktiondes Verlangens zu rauchen und der Entzugssymptome. Im Vergleich zu Placebo verringerte

CHAMPIX auch signifikant die Verstärkungseffekte des Rauchens, also die Effekte, die Patienten,die während der Behandlung rauchen, zu einer Beibehaltung ihrer Rauchgewohnheiten motivierenkönnen. Die Wirkung von Vareniclin auf das Rauchverlangen, die Entzugssymptome und

Verstärkungseffekte des Rauchens wurden in der behandlungsfreien Langzeit-

Nachbeobachtungsphase nicht untersucht.

Studie zur Aufrechterhaltung der Abstinenz

In der dritten Studie wurde der Nutzen einer Therapie mit CHAMPIX über 12 weitere Wochen zur

Aufrechterhaltung der Abstinenz untersucht. In dieser offenen Studie erhielten die Patienten(n = 1.927) zweimal täglich CHAMPIX 1 mg über 12 Wochen. Patienten, die das Rauchen bis

Woche 12 aufgaben, erhielten danach randomisiert entweder CHAMPIX (zweimal täglich 1 mg) oder

Placebo für weitere 12 Wochen bei einer Gesamtbeobachtungsdauer von 52 Wochen.

Der primäre Studienendpunkt war die mittels CO-Messung bestätigte Rate der kontinuierlichen

Abstinenz (CQR) von Woche 13 bis Woche 24 in der doppelblinden Behandlungsphase. Einbedeutender sekundärer Endpunkt war die Rate der kontinuierlichen Abstinenz (CA) von Woche 13bis Woche 52.

Diese Studie zeigte den Nutzen einer weiteren 12-wöchigen Behandlung mit zweimal täglich

CHAMPIX 1 mg zur Aufrechterhaltung der Raucherentwöhnung im Vergleich zu Placebo; die

Überlegenheit gegenüber Placebo hinsichtlich der CA wurde bis Woche 52 aufrechterhalten. Diewichtigsten Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengefasst:

Rate der kontinuierlichen Abstinenz bei mit CHAMPIX oder Placebo behandelten Probanden

CHAMPIX Placebo Differenz Odds Ration = 602 n = 604 (95%-KI) (95%-KI)

CA* Woche 13 20,8 % 2,4770,6 % 49,8 %bis 24 (15,4 %; 26,2 %) (1,95; 3,15)

CA* Woche 13 6,9 % 1,3544,0 % 37,1 %bis 52 (1,4 %; 12,5 %) (1,07; 1,70)

*CA: Rate der kontinuierlichen Abstinenz

Zur Bestimmung der klinischen Wirksamkeit bei dunkelhäutigen Menschen gibt es derzeit nurbegrenzte klinische Erfahrungen mit der Behandlung von CHAMPIX.

Flexibler Zeitpunkt für den Rauchstopp zwischen Woche 1 und 5

Die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Vareniclin wurden bei Rauchern untersucht, die die

Wahl hatten, zwischen der 1. und 5. Behandlungswoche mit dem Rauchen aufzuhören. In dieser

Studie über 24 Wochen wurden die Patienten für 12 Wochen behandelt, gefolgt von einertherapiefreien Phase von 12 Wochen. Die Rate der 4-wöchigen Abstinenz (Woche 9 bis 12) für

Vareniclin oder Placebo betrug 53,9 % bzw. 19,4 % (Differenz = 34,5 %; 95%-KI: 27,0 % bis42,0 %), und die Rate der kontinuierlichen Abstinenz von Woche 9 bis Woche 24 lag unter Vareniclinbei 35,2 % gegenüber 12,7 % unter Placebo (Differenz = 22,5 %; 95%-KI: 15,8 % bis 29,1 %).

Patienten, die sich nicht auf einen Rauchstopp innerhalb von 1 bis 2 Wochen festlegen wollten oderkonnten, konnte angeboten werden, mit der Therapie zu beginnen und dann für den Rauchstopp ihreneigenen Zeitpunkt innerhalb von 5 Wochen festzulegen.

Studie zur erneuten Behandlung von Probanden mit CHAMPIX

CHAMPIX wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 494 Probanden untersucht,die zuvor einen Versuch unternommen hatten, mit CHAMPIX das Rauchen aufzugeben, und entwederkeinen Erfolg hatten, mit dem Rauchen aufzuhören oder nach der Behandlung wieder mit dem

Rauchen begonnen hatten. Teilnehmer, bei denen während der vorangegangenen Behandlung einebesorgniserregende Nebenwirkung aufgetreten war, wurden ausgeschlossen. Die Probanden erhieltenrandomisiert im Verhältnis 1:1 entweder zweimal täglich CHAMPIX 1 mg (n = 249) oder Placebo(n = 245) über 12 Behandlungswochen und wurden über eine behandlungsfreie Phase von bis zu40 Wochen nachbeobachtet. Probanden, die in diese Studie eingeschlossen wurden, hatten in der

Vergangenheit, mindestens 3 Monate vor Aufnahme in die Studie, CHAMPIX für einen

Rauchentwöhnungsversuch eingenommen (für eine Gesamtbehandlungsdauer von mindestens2 Wochen) und hatten mindestens 4 Wochen lang geraucht.

Bei mit CHAMPIX behandelten Probanden fand sich eine höhere Rate der mittels CO-Messungbestätigten Abstinenz in den Wochen 9 bis 12 und in den Wochen 9 bis 52 im Vergleich zuplacebobehandelten Probanden. Die wichtigsten Ergebnisse sind in folgender Tabellezusammengefasst:

Rate der kontinuierlichen Abstinenz bei mit CHAMPIX oder Placebo behandelten Probanden

CHAMPIX Placebo Odds Ratio (95%-KI),n = 249 n = 245 p-Wert

CA* Woche 9 45,0 % 11,8 % 7,08 (4,34; 11,55),bis 12 p < 0,0001

CA* Woche 9 20,1 % 3,3 % 9,00 (3,97; 20,41),bis 52 p < 0,0001

*CA: Rate der kontinuierlichen Abstinenz

Schrittweises Vorgehen bei der Raucherentwöhnung

CHAMPIX wurde in einer 52-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie an 1.510 Probandenuntersucht, die nicht innerhalb von 4 Wochen mit dem Rauchen aufhören konnten oder wollten, abergewillt waren, den Rauchkonsum im Verlauf eines 12-wöchigen Zeitraums graduell zu reduzieren unddann ganz aufzugeben. Die Probanden erhielten randomisiert entweder zweimal täglich CHAMPIX1 mg (n = 760) oder Placebo (n = 750) für die Dauer von 24 Wochen und wurden nach der

Behandlung bis Woche 52 nachbeobachtet. Die Probanden wurden instruiert, die Anzahl dergerauchten Zigaretten bis zum Ende der ersten 4 Behandlungswochen um mindestens 50 % unddanach von Woche 4 bis Woche 8 der Behandlung um weitere 50 % zu verringern, mit dem Ziel dervollständigen Abstinenz nach 12 Wochen. Nach der ersten 12-wöchigen Reduktionsphase wurde die

Therapie für weitere 12 Wochen fortgesetzt. Bei mit CHAMPIX behandelten Probanden fand sichverglichen mit Placebo eine signifikant höhere Rate der kontinuierlichen Abstinenz. Die wichtigsten

Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengefasst:

Rate der kontinuierlichen Abstinenz bei mit CHAMPIX oder Placebo behandelten Probanden

CHAMPIX Placebo Odds Ratio (95%-KI),n = 760 n = 750 p-Wert

CA* Woche 15 32,1 % 6,9 % 8,74 (6,09; 12,53),bis 24 p < 0,0001

CA* Woche 21 27,0 % 9,9 % 4,02 (2,94; 5,50),bis 52 p < 0,0001

*CA: Rate der kontinuierlichen Abstinenz

Das Sicherheitsprofil von CHAMPIX in dieser Studie stimmte mit dem aus den Studien vor der

Markteinführung überein.

Personen mit kardiovaskulären Erkrankungen

CHAMPIX wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Patientenuntersucht, die an einer seit mehr als 2 Monaten diagnostizierten stabilen kardiovaskulären

Erkrankung (andere als oder zusätzlich zu Bluthochdruck) litten. Die Patienten erhielten randomisiertentweder zweimal täglich CHAMPIX 1 mg (n = 353) oder Placebo (n = 350) für die Dauer von12 Wochen, gefolgt von einer therapiefreien Phase von 40 Wochen. Die Rate der 4-wöchigen

Abstinenz (4W-CQR) betrug für Vareniclin und Placebo 47,3 % bzw. 14,3 %, und die Rate derkontinuierlichen Abstinenz (CA) von Woche 9 bis 52 betrug 19,8 % (Vareniclin) vs. 7,4 % (Placebo).

Tod und schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse wurden durch ein Komitee beurteilt, das die

Einteilung der Patientenrandomisierung nicht kannte. Die folgenden anerkannten Ereignisse traten miteiner Häufigkeit von ≥ 1 % während der Behandlung (oder in der der Behandlung nachfolgenden30-Tage-Periode) in einer der Behandlungsgruppen auf: nicht tödlicher Myokardinfarkt (1,1 % vs.0,3 % für CHAMPIX vs. Placebo) und Krankenhauseinweisung wegen Angina pectoris (0,6 % vs.1,1 %). Während der therapiefreien Phase bis zur Woche 52 umfassten die anerkannten Ereignisse die

Notwendigkeit für eine Koronarrevaskularisation (2,0 % vs. 0,6 %), Krankenhauseinweisung wegen

Angina pectoris (1,7 % vs. 1,1 %) und die Neudiagnose einer peripheren vaskulären Erkrankung(PVD) oder Aufnahme einer PVD-Behandlung (1,4 % vs. 0,6 %). Einige der Patienten, bei denen eine

Koronarrevaskularisation notwendig war, erhielten die PVD-Behandlung als Teil der Behandlungeines nicht tödlichen Myokardinfarkts und einer Krankenhauseinweisung wegen Angina pectoris.

Während der Studiendauer von 52 Wochen traten kardiovaskuläre Todesfälle bei 0,3 % der Patientenim CHAMPIX-Arm und bei 0,6 % der Patienten im Placebo-Arm auf.

Um die kardiovaskuläre Sicherheit von CHAMPIX systemisch zu bewerten, wurde eine Metaanalysevon 15 klinischen Studien mit einer Behandlungsdauer von ≥ 12 Wochen durchgeführt. Diese Studienschlossen 7.002 Patienten (4.190 CHAMPIX, 2.812 Placebo) ein. Die oben beschriebene Studie an

Patienten, die an einer stabilen kardiovaskulären Erkrankung litten, war in die Metaanalyseeingeschlossen.

Die Analyse zur kardiovaskulären Sicherheit beinhaltete die Häufigkeit und das zeitliche Auftretendes zusammengesetzten Endpunkts 'Major Adverse Cardiovascular Event“ (MACE), der durchkardiovaskulären Tod, nicht tödlichen Myokardinfarkt und nicht tödlichen Schlaganfall definiert war.

Die Ereignisse, die den Endpunkt darstellen, wurden durch ein unabhängiges Komitee beurteilt, dasdie Einteilung der Patientenrandomisierung nicht kannte. Insgesamt kam es während der

Behandlungszeiträume in den Studien, die in die Metaanalyse eingeschlossenen waren, zu einergeringen Anzahl an MACE-Ereignissen (CHAMPIX: 7 [0,17 %]; Placebo: 2 [0,07 %]). Zusätzlichkam es im Zeitraum der Behandlung plus 30 Tage ebenfalls zu einer geringen Anzahl an MACE-

Ereignissen (CHAMPIX: 13 [0,31 %]; Placebo: 6 [0,21 %]).

Die Metaanalyse zeigt, dass die Einnahme von CHAMPIX bei Patienten während der Behandlung zueinem Hazard-Ratio für ein MACE-Ereignis von 2,83 (95%-KI: 0,76 bis 10,55; p = 0,12) führt, undim Zeitraum der Behandlung plus 30 Tage zu einem Hazard-Ratio für ein MACE-Ereignis von 1,95(95%-KI: 0,79 bis 4,82; p = 0,15). Dies entspricht einem geschätzten Anstieg von 6,5 MACE-

Ereignissen bzw. 6,3 MACE-Ereignissen je 1.000 Patientenjahre, entsprechend der Exposition. Das

Hazard-Ratio für ein MACE-Ereignis war bei rauchenden Patienten mit einem zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor höher als bei rauchenden Patienten ohne einen zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor. Die Raten für die Gesamtmortalität beliebiger Ursache (CHAMPIX: 6[0,14 %]; Placebo: 7 [0,25 %]) und für die kardiovaskuläre Mortalität (CHAMPIX: 2 [0,05 %];

Placebo: 2 [0,07 %]) waren in den CHAMPIX-Studienarmen und den Placebo-Armen der

Metaanalyse ähnlich.

Studie zur Untersuchung der kardiovaskulären Sicherheit an Patienten mit und ohne psychiatrische

Vorerkrankungen

Die kardiovaskuläre (KV) Sicherheit von CHAMPIX wurde in der Studie an Patienten mit und ohnepsychiatrische Vorerkrankungen (Hauptstudie; siehe Abschnitt 5.1 - Neuropsychiatrische Sicherheit)sowie in der behandlungsfreien Verlängerung dieser Studie untersucht, in die 4.595 der 6.293

Patienten aufgenommen wurden, die die Hauptstudie abschlossen (N = 8.058). Diese wurden bis

Woche 52 nachbeobachtet. Von allen in der Hauptstudie behandelten Patienten zeigten 1.749(21,7 %) ein mittleres und 644 (8,0 %) ein hohes KV-Risiko gemäß Framingham-Score.

Primärer KV-Endpunkt war die Dauer bis zu einem schweren kardiovaskulären Ereignis (MACE,

Major Adverse Cardiovascular Events), definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher

Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall während der Behandlung. Todesfälle undkardiovaskuläre Ereignisse wurden von einem unabhängigen Komitee beurteilt, das die Behandlunggemäß Patientenrandomisierung nicht kannte.

In der folgenden Tabelle werden MACE-Inzidenz und Hazard-Ratio im Vergleich zu Placebo für alle

Behandlungsgruppen während der Behandlung sowie kumulativ für den Zeitraum der Behandlungplus 30 Tage und bis zum Ende der Studie dargestellt.

CHAMPIX Bupropion NET Placebo

N = 2.016 N = 2.006 N = 2.022 N = 2.014

Während der Behandlung

MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 1 (0,05) 4 (0,20)

Hazard-Ratio 0,29 (0,05; 1,68) 0,50 (0,10; 2,50) 0,29 (0,05; 1,70)(95%-KI) vs.

Placebo

Während der Behandlung plus 30 Tage

MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 2 (0,10) 4 (0,20)

Hazard-Ratio 0,29 (0,05; 1,70) 0,51 (0,10; 2,51) 0,50 (0,10; 2,48)(95%-KI) vs.

Placebo

CHAMPIX Bupropion NET Placebo

N = 2.016 N = 2.006 N = 2.022 N = 2.014

Bis zum Ende der Studie

MACE, n (%) 3 (0,15) 9 (0,45) 6 (0,30) 8 (0,40)

Hazard-Ratio 0,39 (0,12; 1,27) 1,09 (0,42; 2,83) 0,75 (0,26; 2,13)(95%-KI) vs.

Placebo

Die Verwendung von CHAMPIX, Bupropion und NET ging bei Rauchern, die bis zu 12 Wochen langbehandelt und bis zu 1 Jahr nachbeobachtet wurden, nicht mit einem erhöhten Risiko für KV-UEgegenüber Placebo einher. Aufgrund der relativ niedrigen Gesamtanzahl von Ereignissen kann ein

Zusammenhang jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Personen mit leichter bis mäßiger chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)

Die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von CHAMPIX (1 mg zweimal täglich) zur

Raucherentwöhnung bei Personen mit leichter bis mäßiger COPD wurden in einer randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie gezeigt. In dieser Studie über 52 Wochenwurden die Patienten für 12 Wochen behandelt, gefolgt von einer therapiefreien Phase von40 Wochen. Der primäre Studienendpunkt war die mittels CO-Messung bestätigte Rate der4-wöchigen Abstinenz (4W-CQR) von Woche 9 bis Woche 12. Ein bedeutender sekundärer Endpunktwar die Rate der kontinuierlichen Abstinenz (CA) von Woche 9 bis Woche 52. Das Sicherheitsprofilvon Vareniclin, einschließlich seines pulmonalen Sicherheitsprofils, war vergleichbar mit dem,welches auch bei anderen Studien in der Allgemeinbevölkerung beobachtet wurde.

Die Ergebnisse der 4W-CQR von Woche 9 bis Woche 12 und der CA von Woche 9 bis Woche 52sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

4W-CQR CA Woche 9 bis 52

CHAMPIX (n = 248) 42,3 % 18,5 %

Placebo (n = 251) 8,8 % 5,6 %

Odds Ratio 8,40 4,04(CHAMPIX vs. Placebo) p < 0,0001 p < 0,0001

Personen mit Major Depression in der Anamnese

Die Wirksamkeit von Vareniclin wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit525 Patienten mit einer Vorgeschichte einer Major Depression in den vergangenen 2 Jahren oderunter deren stabiler Behandlung gezeigt. Die Entwöhnungsraten in diesem Personenkreis waren gleichzu denen, die für die allgemeine Bevölkerung berichtet wurden. Die Rate der kontinuierlichen

Abstinenz von Woche 9 bis Woche 12 betrug 35,9 % in der Vareniclinbehandlungsgruppe bzw.15,6 % in der Placebogruppe [OR 3,35 (95%-KI: 2,16 bis 5,21)], von Woche 9 bis Woche 52 betrugendie Werte 20,3 % bzw. 10,4 % [OR 2,36 (95%-KI: 1,40 bis 3,98)].

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) in der Vareniclingruppe waren Übelkeit (27,0 % vs. 10,4 %unter Placebo), Kopfschmerzen (16,8 % vs. 11,2 %), abnorme Träume (11,3 % vs. 8,2 %),

Schlaflosigkeit (10,9 % vs. 4,8 %) und Reizbarkeit (10,9 % vs. 8,2 %). Bei den Messungen mit denpsychiatrischen Skalen zeigten sich keine Unterschiede zwischen der Vareniclin- und der

Placebogruppe, und es kam während der Studie in keiner der Behandlungsgruppen zu einer

Gesamtverschlechterung der Depressionen oder anderer psychiatrischer Symptome.

Personen mit stabiler Schizophrenie oder einer schizoaffektiven Störung

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Vareniclin wurden in einer doppelblinden, 2:1randomisierten (Vareniclin [1 mg zweimal täglich] : Placebo) Studie mit 128 Rauchern, die an einerstabilen Schizophrenie oder einer schizoaffektiven Störung litten und mit antipsychotischen

Medikamenten behandelt wurden, bewertet. Die Probanden wurden über einen Zeitraum von12 Wochen mit Vareniclin oder Placebo behandelt. Daran schloss sich eine behandlungsfreie

Nachbeobachtungsphase von 12 Wochen an.

Die häufigsten Nebenwirkungen in der Vareniclingruppe waren Übelkeit (23,8 % vs. 14,0 % bei

Placebo), Kopfschmerzen (10,7 % vs. 18,6 % bei Placebo) und Erbrechen (10,7 % vs. 9,3 % bei

Placebo). Unter den berichteten neuropsychiatrischen Nebenwirkungen war Schlaflosigkeit dieeinzige, die in beiden Gruppen mit mehr als 5 % berichtet wurde und mit einem höheren Anteil in der

Vareniclingruppe als in der Placebogruppe (9,5 % vs. 4,7 %) auftrat.

Insgesamt zeigte sich in beiden Behandlungsgruppen anhand Messungen mit psychiatrischen Skalenkeine Verschlechterung der Schizophrenie. Insgesamt zeigten sich keine Änderungen in denextrapyramidalen Zeichen.

In der Vareniclingruppe berichteten im Vergleich zur Placebogruppe mehr Probanden über

Suizidgedanken und suizidales Verhalten vor Einschluss in die Studie (anamnestische Vorgeschichte)und nach Abschluss der aktiven Behandlungsphase (Tag 33 bis 85 nach Einnahme der letzten

Behandlungsdosis). Während der aktiven Behandlungsphase war die Inzidenz von suizidbezogenen

Ereignissen bei den Probanden, die Vareniclin einnahmen, ähnlich zu denen, die Placebo bekamen(11 % vs. 9,3 %). Der Anteil an Probanden mit suizidbezogenen Ereignissen blieb in der aktiven

Behandlungsphase im Vergleich zur behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase in der

Vareniclingruppe unverändert; in der Placebogruppe war dieser Anteil in der behandlungsfreien Phaseniedriger. Obwohl keine vollzogenen Suizide auftraten, gab es einen Suizidversuch einer mit

Vareniclin behandelten Person, in deren Krankengeschichte bereits mehrere ähnliche Suizidversuchevorkamen. Die begrenzt verfügbaren Daten dieser Raucherentwöhnungsstudie sind nicht ausreichend,um eine definitive Schlussfolgerung über die Sicherheit bei Personen mit Schizophrenie oder einerschizoaffektiven Störung ziehen zu können.

Studie zur neuropsychiatrischen Sicherheit an Patienten mit und ohne psychiatrische

Vorerkrankungen:

Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv- und placebokontrollierten Studie an

Patienten mit und ohne psychiatrische Vorerkrankungen untersucht (psychiatrische Kohorte,

N = 4.074, nicht-psychiatrische Kohorte, N = 3.984). Die Probanden im Alter von 18 bis 75 Jahren,die mindestens 10 Zigaretten/Tag rauchten, wurden im Verhältnis 1:1:1:1 auf die

Behandlungsgruppen Vareniclin 1 mg (zweimal täglich), Bupropion SR 150 mg (zweimal täglich),

Nikotinersatztherapie-Pflaster (NET) 21 mg/Tag mit stufenweiser Dosisanpassung oder Placeboverteilt, über 12 Wochen behandelt und anschließend für weitere 12 Wochen nachuntersucht.

Primärer Sicherheitsendpunkt war eine Kombination folgender neuropsychiatrischer (NPS)unerwünschter Ereignisse (UE): schwere Ausprägung von Angstzuständen, Depression, abnorme

Gefühlslage oder Feindseligkeit und/ oder moderate bis schwere Fälle von Agitiertheit, Aggression,

Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Mordgedanken, Manie, Panikreaktion, Paranoia, Psychose,

Suizidgedanken, Suizidverhalten oder vollendeter Suizid.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeiten der kombinierten NPS UE als primären Endpunkt nach

Behandlungsgruppen und die Risikodifferenzen (RDs) (95%-KI) im Vergleich zu Placebo in dernicht-psychiatrischen Kohorte.

Darüber hinaus zeigt die Tabelle die Untergruppe für den Endpunkt kombinierte NPS UE schwerer

Ausprägung:

Nicht-psychiatrische Kohorte

N = 3.984

Vareniclin Bupropion NET Placebo

Anzahl behandelter990 989 1.006 999

Patienten

Primärer Endpunkt komb.13 (1,3) 22 (2,2) 25 (2,5) 24 (2,4)

NPS UEn (%)

RD (95%-KI) vs. Placebo -1,28 -0,08 -0,21(-2,40; -0,15) (-1,37; 1,21) (-1,54; 1,12)

Endpunkt komb. NPS UEschwerer Ausprägung 1 (0,1) 4 (0,4) 3 (0,3) 5 (0,5)n (%)

UE = unerwünschtes Ereignis; NET = Nikotinersatztherapie-Pflaster

Die Häufigkeit der Ereignisse des kombinierten Endpunkts war gering und für jede der aktiven

Behandlungen ähnlich wie oder geringer als bei Placebo. Der Einsatz von Vareniclin, Bupropion und

NET in der nicht-psychiatrischen Kohorte war im Vergleich zu Placebo nicht mit einem signifikanterhöhten Risiko von NPS UE als kombiniertem primären Endpunkt assoziiert (95%-KIs kleiner odergleich Null).

Die Prozentsätze der Probanden mit Suizidgedanken und/ oder suizidalem Verhalten nach der

Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) in der Vareniclin- und der Placebogruppewährend der Behandlung und in der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase waren ähnlich,wie die folgende Tabelle zeigt:

Nicht-psychiatrische Kohorte

N = 3.984

Vareniclin Bupropion NET Placebo

N = 990 N = 989 N = 1.006 N = 999n (%) n (%) n (%) n (%)

Während der Behandlung

Bewertete Anzahl 988 983 996 995

Suizidales

Verhalten und/7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 7 (0,7)oder

Suizidales0 0 1 (0,1) 1 (0,1)

Verhalten

Suizidgedanken 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 6 (0,6)

Während der Nachuntersuchung

Bewertete Anzahl 807 816 800 805

Suizidales

Verhalten und/3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5)oder

Suizidales0 1 (0,1) 0 0

Verhalten

Suizidgedanken 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5)

NET = Nikotinersatztherapie-Pflaster

Bei einem mit Placebo behandelten Probanden der nicht-psychiatrischen Kohorte wurde ein Suizidgemeldet.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeiten der kombinierten NPS UE als primären Endpunkt nach

Behandlungsgruppen und die RDs (95%-KI) im Vergleich zu Placebo in der psychiatrischen

Kohorte. Die einzelnen Komponenten des Endpunkts werden ebenfalls dargestellt.

Darüber hinaus zeigt die Tabelle die Untergruppe für den Endpunkt kombinierte NPS UE schwerer

Ausprägung:

Psychiatrische Kohorte

N = 4.074

Vareniclin Bupropion NET Placebo

Anzahl behandelter1.026 1.017 1.016 1.015

Patienten

Primärer Endpunkt komb. 67 (6,5) 68 (6,7) 53 (5,2) 50 (4,9)

NPS UE, n (%)

RD (95%-KI) vs. Placebo 1,59 1,78 0,37(-0,42; 3,59) (-0,24; 3,81) (-1,53; 2,26)

Komponenten desprimären Endpunkts NPS

UE n (%):

Angstzuständea 5 (0,5) 4 (0,4) 6 (0,6) 2 (0,2)

Depressiona 6 (0,6) 4 (0,4) 7 (0,7) 6 (0,6)

Abnorme Gefühlslagea 0 1 (0,1) 0 0

Feindseligkeita 0 0 0 0

Agitiertheitb 25 (2,4) 29 (2,9) 21 (2,1) 22 (2,2)

Aggressionb 14 (1,4) 9 (0,9) 7 (0,7) 8 (0,8)

Wahnvorstellungenb 1 (0,1) 1 (0,1) 1 (0,1) 0

Halluzinationenb 5 (0,5) 4 (0,4) 2 (0,2) 2 (0,2)

Mordgedankenb 0 0 0 0

Manieb 7 (0,7) 9 (0,9) 3 (0,3) 6 (0,6)

Panikreaktionb 7 (0,7) 16 (1,6) 13 (1,3) 7 (0,7)

Paranoiab 1 (0,1) 0 0 2 (0,2)

Psychoseb 4 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,3) 1 (0,1)

Suizidales Verhaltenb 1 (0,1) 1 (0,1) 0 1 (0,1)

Suizidgedankenb 5 (0,5) 2 (0,2) 3 (0,3) 2 (0,2)

Vollendeter Suizidb 0 0 0 0

Endpunkt komb. NPS UEschwerer Ausprägung n 14 (1,4) 14 (1,4) 14 (1,4) 13 (1,3)(%)

UE = unerwünschtes Ereignis; aSchweregrad = UE schwerer Intensität; b Schweregrad = UE mäßig schwerer und schwerer

Intensität; NET = Nikotinersatztherapie-Pflaster

In der psychiatrischen Kohorte wurden in allen Behandlungsgruppen mehr Ereignisse berichtet alsin der nicht-psychiatrischen Kohorte. Die Häufigkeit der Ereignisse des kombinierten Endpunktswar für alle aktiven Behandlungen größer als für Placebo. Der Einsatz von Vareniclin, Bupropionund NET war in der psychiatrischen Kohorte im Vergleich zu Placebo jedoch nicht mit einemsignifikant erhöhten Risiko von NPS UE als kombiniertem primären Endpunkt assoziiert (95%-KIschloss die Null ein).

In der psychiatrischen Kohorte waren die Prozentsätze der Probanden mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten nach der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) in der

Vareniclin- und der Placebogruppe während der Behandlung und in der behandlungsfreien

Nachbeobachtungsphase ähnlich, wie die folgende Tabelle zeigt:

Psychiatrische Kohorte

N = 4.074

Vareniclin Bupropion NET Placebo

N = 1.026 N = 1.017 N = 1.016 N = 1.015n (%) n (%) n (%) n (%)

Während der Behandlung

Bewertete1.017 1.012 1.006 1.006

Anzahl

Suizidales

Verhalten und/27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5)oder

Suizidales0 1 (0,1) 0 2 (0,2)

Verhalten

Suizidgedanken 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5)

Während der Nachuntersuchung

Bewertete833 836 824 791

Anzahl

Suizidales

Verhalten und/14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4)oder

Suizidales1 (0,1) 0 1 (0,1) 1 (0,1)

Verhalten

Suizidgedanken 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4)

NET = Nikotinersatztherapie-Pflaster

In der psychiatrischen Kohorte wurden keine vollzogenen Suizide berichtet.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse der mit Vareniclin behandelten Probanden in dieser Studiestimmen weitgehend mit den Ergebnissen der vor Markteinführung durchgeführten Studien überein.

In beiden Kohorten erwies sich Vareniclin in Bezug auf die CO-bestätigte Rauchabstinenz von

Woche 9 bis Woche 12 und von Woche 9 bis Woche 24 als statistisch überlegen gegenüber den

Probanden, die mit Bupropion, Nikotinpflaster und Placebo behandelt wurden (siehe nachfolgende

Tabelle).

Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse werden in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Nicht-psychiatrische Kohorte Psychiatrische Kohorte

CA 9 bis 12 n/N (%)

Vareniclin 382/1.005 (38,0%) 301/1.032 (29,2%)

Bupropion 261/1.001 (26,1%) 199/1.033 (19,3%)

NET 267/1.013 (26,4%) 209/1.025 (20,4%)

Placebo 138/1.009 (13,7%) 117/1.026 (11,4%)

Behandlungsvergleich: Odds Ratio (95%-KI), p-Wert

Vareniclin vs. Placebo 4,00 (3,20; 5,00), p < 0,0001 3,24 (2,56; 4,11), p < 0,0001

Bupropion vs. Placebo 2,26 (1,80; 2,85), p < 0,0001 1,87 (1,46; 2,39), p < 0,0001

NET vs. Placebo 2,30 (1,83; 2,90), p < 0,0001 2,00 (1,56; 2,55), p < 0,0001

Vareniclin vs. Bupropion 1,77 (1,46; 2,14), p < 0,0001 1,74 (1,41; 2,14), p < 0,0001

Vareniclin vs. NET 1,74 (1,43; 2,10), p < 0,0001 1,62 (1,32; 1,99), p < 0,0001

CA 9 bis 24 n/N (%)

Vareniclin 256/1.005 (25,5%) 189/1.032 (18,3%)

Bupropion 188/1.001 (18,8%) 142/1.033 (13,7%)

NET 187/1.013 (18,5%) 133/1.025 (13,0%)

Placebo 106/1.009 (10,5%) 85/1.026 (8,3%)

Behandlungsvergleich: Odds Ratio (95%-KI), p-Wert

Vareniclin vs. Placebo 2,99 (2,33; 3,83), p < 0,0001 2,50 (1,90; 3,29), p < 0,0001

Bupropion vs. Placebo 2,00 (1,54; 2,59), p < 0,0001 1,77 (1,33; 2,36), p < 0,0001

NET vs. Placebo 1,96 (1,51; 2,54), p < 0,0001 1,65 (1,24; 2,20), p = 0,0007

Vareniclin vs. Bupropion 1,49 (1,20; 1,85), p = 0,0003 1,41 (1,11; 1,79), p = 0,0047

Vareniclin vs. NET 1,52 (1,23; 1,89), p = 0,0001 1,51 (1,19; 1,93), p = 0,0008

CA = Rate der kontinuierlichen Abstinenz; KI = Konfidenzintervall; NET = Nikotinersatztherapie-Pflaster

Neuropsychiatrische Sicherheit, Metaanalysen und Beobachtungsstudien:

Analysen von Daten aus klinischen Studien erbrachten keine Hinweise drauf, dass unter Vareniclinein höheres Risiko für schwere neuropsychiatrische Ereignisse vorliegt als unter Placebo. Zudemhaben unabhängige Beobachtungsstudien kein erhöhtes Risiko für schwere neuropsychiatrische

Ereignisse bei Patienten, die mit Vareniclin behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die eine

Nikotinersatztherapie (NET) oder Bupropion erhielten, aufgezeigt.

Therapieabbruch

Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 11,4 % für Vareniclin im Vergleich zu 9,7 %unter Placebo. In dieser Gruppe wurden bei den mit Vareniclin behandelten Patienten für diehäufigsten Nebenwirkungen folgende Abbruchraten verzeichnet: Übelkeit (2,7 % vs. 0,6 % unter

Placebo), Kopfschmerzen (0,6 % vs. 1,0 % unter Placebo), Schlaflosigkeit (1,3 % vs. 1,2 % unter

Placebo) sowie abnorme Träume (0,2 % vs. 0,2 % unter Placebo).

Analysen von klinischen Studien:

Eine Metanalyse von 5 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien, die1.907 Patienten umfassten (1.130 Vareniclin, 777 Placebo), wurde durchgeführt, um Suizidgedankenund suizidales Verhalten gemäß der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) zu beurteilen.

Diese Metanalyse umfasste eine Studie (N = 127) an Patienten mit Schizophrenie oderschizoaffektiver Störung in der Anamnese sowie eine weitere Studie (N = 525) an Patienten mit

Depression in der Anamnese. Die Ergebnisse zeigten keine Erhöhung der Inzidenz von

Suizidgedanken und/ oder suizidalem Verhalten bei Patienten, die mit Vareniclin behandelt wurden,im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, was aus der unten stehenden Tabelleersichtlich wird. Von den 55 Patienten, die Suizidgedanken oder suizidales Verhalten berichteten,stammten 48 (24 Vareniclin, 24 Placebo) aus den zwei Studien, in die Patienten mit Schizophrenie/schizoaffektiver Störung oder Depression in der Anamnese eingeschlossen wurden. In den anderendrei Studien berichteten nur wenige Patienten davon (4 Vareniclin, 3 Placebo).

Anzahl von Patienten und der Risk Ratio für Suizidgedanken und/ oder suizidales Verhaltengemäß C-SSRS aus einer Metanalyse von 5 klinischen Studien, in denen Vareniclin mit Placeboverglichen wurde:

Vareniclin Placebo(N = 1.130) (N = 777)

Patienten mit Suizidgedanken und/ oder suizidalem Verhalten*28 (2,5) 27 (3,5)[n (%)]**

Patientenjahre der Exposition 325 217

Risk Ratio # (RR; 95%-KI) 0,79 (0,46; 1,36)

* Davon berichtete jeweils ein Patient in jedem Behandlungsarm von suizidalem Verhalten

** Patienten mit Ereignissen, die bis zu 30 Tage nach der Behandlung auftraten; % sind nicht nach Studie gewichtet# RR der Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre

Eine Metaanalyse von 18 doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studienwurde durchgeführt, um die neuropsychiatrische Sicherheit von Vareniclin zu beurteilen. Diese

Studien umfassen 5 Studien, die oben beschrieben sind und bei denen C-SSRS verwendet wurde, undinsgesamt 8.521 Patienten (5.072 Vareniclin, 3.449 Placebo), wobei einige von ihnen anpsychiatrischen Erkrankungen litten. Die Ergebnisse zeigten eine ähnliche Inzidenz der kombiniertenneuropsychiatrischen unerwünschten Wirkungen, ausgenommen Schlafstörungen, bei Patienten, diemit Vareniclin behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die ein Placebo erhielten, wobei der

Risk Ratio bei 1,01 (95%-KI: 0,89 bis 1,15) lag. Gepoolte Daten aus diesen 18 Studien zeigten eineähnliche Inzidenzrate für einzelne Kategorien der psychiatrischen Ereignisse bei Patienten, die mit

Vareniclin behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Dieunten stehende Tabelle beschreibt die am häufigsten (≥ 1 %) berichteten Kategorien unerwünschter

Ereignisse, die mit der psychiatrischen Sicherheit im Zusammenhang stehen, ausgenommen

Schlafstörungen.

Psychiatrische unerwünschte Wirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten basierend auf gepoolten

Daten aus 18 klinischen Studien auftraten:

Vareniclin Placebo(N = 5.072) (N = 3.449)

Angststörungen und -symptome 253 (5,0) 206 (6,0)

Depressive Gemütsstörungen und -erkrankungen 179 (3,5) 108 (3,1)

NEC* Gemütsstörungen und -erkrankungen 116 (2,3) 53 (1,5)

* NEC = Nicht anderweitig klassifizierte

Zählungen (prozentuale Anteile) entsprachen der Anzahl der Patienten, die das Ereignis berichtet haben

Beobachtungsstudien

Vier Beobachtungsstudien mit jeweils 10.000 bis 30.000 Anwendern von Vareniclin in denangepassten Analysen verglichen das Risiko schwerer neuropsychiatrischer Ereignisse, einschließlichneuropsychiatrischer Hospitalisierungen und fataler sowie nicht-fataler Selbstverletzungen, bei

Patienten, die mit Vareniclin behandelt wurden, gegenüber Patienten, denen NET oder Bupropionverschrieben worden waren. Alle Studien waren retrospektive Kohortenstudien und schlossen sowohl

Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Anamnese sowie solche ohne ein. Alle Studienverwendeten statistische Methoden, um Störfaktoren, einschließlich der Verschreibung von

Vareniclin an gesündere Patienten, zu kontrollieren, wobei die Möglichkeit der residualen

Konfundierung besteht.

Zwei dieser Studien fanden keinen Unterschied hinsichtlich des Risikos neuropsychiatrischer

Hospitalisierungen zwischen den Anwendern von Vareniclin und den Anwendern der Nikotinpflaster(Hazard Ratio [HR] 1,14; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,56 bis 2,34 in der ersten Studie und 0,76;

KI: 0,40 bis 1,46 in der zweiten Studie). Die Power, die Unterschiede in diesen zwei Studien zuentdecken, war beschränkt. Die dritte Studie zeigte keinen Unterschied hinsichtlich des Risikos vonpsychiatrischen unerwünschten Wirkungen, die bei einem Aufsuchen einer Notfallstation oder beistationärer Aufnahme festgestellt wurden, zwischen den Anwendern von Vareniclin und Bupropion(HR 0,85; 95%-KI: 0,55 bis 1,30). Nach der Markteinführung wurde berichtet, dass Bupropion mitneuropsychiatrischen unerwünschten Wirkungen assoziiert sein kann.

Die vierte Studie zeigte keine Hinweise auf ein höheres Risiko für fatale und nicht-fatale

Selbstverletzungen (HR 0,88; 95%-KI: 0,52 bis 1,49) bei Patienten, denen Vareniclin verschriebenwurde, im Vergleich zu Patienten, denen NET verschrieben wurde. Entdeckte Suizide waren in den3 Monaten nach der Aufnahme einer medikamentösen Behandlung selten (2 Fälle bei31.260 Anwendern von Vareniclin und 6 Fälle bei 81.545 Anwendern von NET).

Kohortenstudie in der Schwangerschaft

In einer populationsbasierten Kohortenstudie wurden Säuglinge nach Exposition mit CHAMPIX inutero (N = 335) mit Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft geraucht hatten(N = 78.412), sowie Säuglingen von während der Schwangerschaft nicht rauchenden Mütternverglichen (N = 806.438). Bei Säuglingen mit CHAMPIX-Exposition in utero wurden im Vergleichzu Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft geraucht hatten, niedrigere Raten in

Bezug auf die folgenden Faktoren festgestellt: angeborene Missbildungen (3,6 % gegenüber 4,3 %),

Totgeburt (0,3 % gegenüber 0,5 %), Frühgeburt (7,5 % gegenüber 7,9 %), Kleinwuchs in Bezug aufdas Gestationsalter (12,5 % gegenüber 17,1 %) sowie vorzeitiger Blasensprung (3,6 % gegenüber5,4 %).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vareniclin wurden in einer randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studie an 312 Patienten im Alter von 12 bis 19 Jahren untersucht, die in den30 Tagen vor der Aufnahme in die Studie im Durchschnitt mindestens 5 Zigaretten pro Tag rauchtenund mindestens 4 Punkte im Fagerström-Test für Zigarettenabhängigkeit aufwiesen. Die Patientenwurden nach Alter (12-16 bzw. 17-19 Jahre) und nach Körpergewicht (≤ 55 kg bzw. > 55 kg)stratifiziert. Nach einer zweiwöchigen Titration erhielten auf Vareniclin randomisierte Patienten miteinem Körpergewicht > 55 kg zweimal täglich 1 mg (Gruppe mit hoher Dosis) oder zweimal täglich0,5 mg (Gruppe mit niedriger Dosis). Patienten mit einem Körpergewicht ≤ 55 kg erhielten zweimaltäglich 0,5 mg (Gruppe mit hoher Dosis) oder einmal täglich 0,5 mg (Gruppe mit niedriger Dosis).

Die Behandlung wurde 12 Wochen lang fortgesetzt. Anschließend folgte eine 40-wöchige Phase ohne

Behandlung. Während der gesamten Studie fand eine altersentsprechende Beratung statt.

Die folgende Tabelle zur oben genannten Studie an Kindern und Jugendlichen zeigt den Vergleich der

Rate der kontinuierlichen Abstinenz (continuous abstinence rate, CAR) von Woche 9-12, mit

Bestätigung mittels Cotinin-Test im Urin, für den vollständigen Analysesatz der Studienpopulationinsgesamt und für die Population zwischen 12 und 17 Jahren.

CAR 9-12 (%) Gesamt 12-17-Jährigen/N (%) n/N (%)

Hohe Dosis Vareniclin 22/109 (20,2%) 15/80 (18,8%)

Niedrige Dosis Vareniclin 28/103 (27,2%) 25/78 (32,1%)

Placebo 18/100 (18,0%) 13/76 (17,1%)

Behandlungsvergleich Odds Ratio in CAR 9-12 (95%-KI) [p-Wert]

Hohe Dosis Vareniclin vs. Placebo 1,18 (0,59; 2,37) [0,6337] 1,13 (0,50; 2,56) [0,7753]

Niedrige Dosis Vareniclin vs. Placebo 1,73 (0,88; 3,39) [0,1114] 2,28 (1,06; 4,89) [0,0347]*

* Dieser p-Wert wird nicht als statistisch signifikant eingestuft. Das im Vorfeld definierte statistische Testverfahren wurdebeendet, nachdem für den Behandlungsvergleich der hohen Dosis Vareniclin vs. Placebo in der Studie insgesamt keinestatistische Signifikanz erreicht wurde.

KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl randomisierter Teilnehmer, n = Anzahl Patienten, die bei jedem Termin von

Woche 9-12 (einschließlich) berichteten, seit dem vorhergehenden Studientermin/letzten Kontakt nicht geraucht und keineanderen nikotinhaltigen Präparate verwendet zu haben (gemäß Nicotine Use Inventory), und deren Raucherentwöhnungmittels Cotinin-Test im Urin bestätigt wurde.

Maximale Plasmakonzentrationen von Vareniclin werden typischerweise innerhalb von 3 bis4 Stunden nach Einnahme erreicht. Nach Einnahme mehrerer Dosen durch gesunde Probanden wurdeinnerhalb von 4 Tagen ein Steady State erreicht. Die Resorption nach Einnahme erfolgt praktischvollständig, und die systemische Verfügbarkeit ist hoch. Die orale Bioverfügbarkeit von Vareniclinwird durch Nahrungsaufnahme oder Tageszeit der Einnahme nicht beeinflusst.

Vareniclin penetriert in die Gewebe einschließlich dem Gehirn. Das offensichtliche

Verteilungsvolumen betrug im Durchschnitt 415 l (% CV = 50) im Steady State. Die

Plasmaproteinbindung von Vareniclin ist gering (≤ 20 %) und von Alter und Nierenfunktionunabhängig. Bei Nagern überwindet Vareniclin die Plazenta und wird in die Muttermilchausgeschieden.

Vareniclin wird nur in geringem Maße metabolisiert und zu 92 % unverändert mit dem Urinausgeschieden. Weniger als 10 % werden als Metaboliten ausgeschieden. Nebenmetaboliten im Urinsind unter anderem Vareniclin-N-Carbamoylglukuronid und Hydroxyvareniclin. Im Kreislauf liegt die

Substanz zu 91 % als Vareniclin vor. Zirkulierende Nebenmetaboliten sind unter anderem Vareniclin-

N-Carbamoylglukuronid und N-Glukosylvareniclin.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Vareniclin Cytochrom-P450-Enyzme (IC50 > 6 400 ng/ml) nichthemmt. Die untersuchten P-450-Enzyme waren: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und3A4/5. Auch bei humanen Hepatozyten hat Vareniclin in vitro die Aktivität der Cytochrom-P450-

Enzyme 1A2 und 3A4 nicht induziert. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Vareniclin die

Pharmakokinetik von Substanzen verändert, die hauptsächlich über die Cytochrom-P450-Enyzmemetabolisiert werden.

Die Eliminationshalbwertszeit von Vareniclin beträgt ca. 24 Stunden. Die renale Elimination von

Vareniclin erfolgt hauptsächlich über glomeruläre Filtration gemeinsam mit aktiver tubulärer

Sekretion über den organischen Kationentransporter OCT2 (siehe Abschnitt 4.5).

Linearität/ Nicht-Linearität

Vareniclin zeigt bei Gabe als Einzeldosis (0,1 bis 3 mg) oder bei wiederholter Anwendung von 1 bis3 mg/Tag eine lineare Kinetik.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

In spezifischen pharmakokinetischen Studien und pharmakokinetischen Analysen der

Studienpopulation wurde gezeigt, dass es keine klinisch relevanten Unterschiede der Pharmakokinetikvon Vareniclin in Bezug auf Alter, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht, Raucherstatus odergleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln gibt.

Aufgrund des Fehlens eines signifikanten hepatischen Metabolismus dürfte die Pharmakokinetik von

Vareniclin bei Patienten mit Leberinsuffizienz unverändert sein (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Vareniclin war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (geschätzte

Kreatininclearance > 50 ml/min und ≤ 80 ml/min) unverändert. Bei Patienten mit mäßiger

Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatininclearance ≥ 30 ml/min und ≤ 50 ml/min) erhöhte sich die

Exposition mit Vareniclin im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (geschätzte

Kreatininclearance > 80 ml/min) um das 1,5-Fache. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz(geschätzte Kreatininclearance < 30 ml/min) war die Exposition mit Vareniclin um das 2,1-Facheerhöht. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurde Vareniclin wirksam mittels

Hämodialyse entfernt (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Vareniclin bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion (Alter: 65 bis75 Jahre) war ähnlich wie bei jüngeren erwachsenen Probanden (siehe Abschnitt 4.2). Hinsichtlichälterer Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe Abschnitt 4.2.

Die Pharmakokinetik nach Einzel- und Mehrfachdosierung von Vareniclin wurde an Jugendlichen im

Alter von 12 bis (einschließlich) 17 Jahren untersucht. Sie war annähernd dosisproportional imuntersuchten Dosisbereich von 0,5 bis 2 mg täglich. Bei jugendlichen Patienten mit einem

Körpergewicht > 55 kg war die systemische Exposition im Steady State, bestimmt durch die AUC(0-24), bei gleicher Dosis vergleichbar mit den Werten bei Erwachsenen. Bei jugendlichen Patienten miteinem Körpergewicht ≤ 55 kg war die systemische Exposition im Steady State nach Gabe vonzweimal täglich 0,5 mg Vareniclin durchschnittlich höher (um ca. 40 %) im Vergleich zu den Wertenbei Erwachsenen. CHAMPIX wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da die

Wirksamkeit in dieser Population nicht nachgewiesen wurde (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Präklinische Daten basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizitätnach wiederholter Dosierung, Genotoxizität, Fertilität und der embryofetalen Entwicklung zeigen keinspezielles Risiko für den Menschen. Bei männlichen Ratten, die über 2 Jahre Vareniclin erhielten,erhöhte sich die Inzidenz von Hibernomen (braunes Lipom) dosisabhängig. Die Nachkommen vonträchtigen Ratten, die mit Vareniclin behandelt wurden, zeigten eine Abnahme der Fertilität sowieeine Erhöhung der durch Geräusche verursachten Aufschreckreflexe (siehe Abschnitt 4.6). Diese

Wirkungen wurden nur bei einer Exposition beobachtet, die weit über der maximalen Exposition beim

Menschen lag, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hindeutet. Präklinische

Daten weisen darauf hin, dass Vareniclin anregende Eigenschaften besitzt, wenn auch in geringerem

Maß als Nikotin. In klinischen Studien am Menschen zeigte Vareniclin ein geringes

Missbrauchspotenzial.

Tablettenkernmikrokristalline Cellulose

Calciumhydrogenphosphat

Croscarmellose-Natriumhochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Triacetin

Nicht zutreffend.

HDPE-Flasche: 2 Jahre

Blisterpackungen: 3 Jahre

Blisterpackungen: Nicht über 30 °C lagern.

HDPE-Flasche: Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Folgepackungen

PCTFE/ PVC-Blisterpackungen mit Aluminiumfolie. Eine Packung mit 28 x 1-mg-Filmtablettenhitzeversiegelt zusätzlich verpackt in einer Blisterkarte

PCTFE/ PVC-Blisterpackungen mit Aluminiumfolie. Eine Packung mit 56 x 1-mg-Filmtablettenhitzeversiegelt zusätzlich verpackt in einer Blisterkarte

PCTFE/ PVC-Blisterpackungen mit Aluminiumfolie. Eine Packung mit 28 x 1-mg-Filmtabletten ineiner Faltschachtel

PCTFE/ PVC-Blisterpackungen mit Aluminiumfolie. Eine Packung mit 56 x 1-mg-Filmtabletten ineiner Faltschachtel

PCTFE/ PVC-Blisterpackungen mit Aluminiumfolie. Eine Packung mit 112 x 1-mg-Filmtabletten ineiner Faltschachtel

PCTFE/ PVC-Blisterpackungen mit Aluminiumfolie. Eine Packung mit 140 x 1-mg-Filmtabletten ineiner Faltschachtel

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindersicherem Polypropylenverschluss und

Abziehfolie aus Aluminium/ Polyethylen mit 56 x 1-mg-Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

EU/1/06/360/002

EU/1/06/360/004

EU/1/06/360/005

EU/1/06/360/009

EU/1/06/360/010

EU/1/06/360/011

EU/1/06/360/013

ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassungen: 26. September 2006

Datum der letzten Verlängerung: 29. Juni 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

CHAMPIX 0,5 mg Filmtabletten

CHAMPIX 1 mg Filmtabletten2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine 0,5-mg-Filmtablette enthält 0,5 mg Vareniclin (als Tartrat).

Eine 1-mg-Filmtablette enthält 1 mg Vareniclin (als Tartrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette0,5-mg-Filmtabletten: Weiße, kapselförmige, bikonvexe Tabletten mit der Prägung 'Pfizer“ auf dereinen und 'CHX 0.5“ auf der anderen Seite, 4 mm x 8 mm1-mg-Filmtabletten: Hellblaue, kapselförmige, bikonvexe Tabletten mit der Prägung 'Pfizer“ auf dereinen und 'CHX 1.0“ auf der anderen Seite, 5 mm x 10 mm4. KLINISCHE ANGABEN4.1 Anwendungsgebiete

CHAMPIX ist zur Raucherentwöhnung bei Erwachsenen angezeigt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die empfohlene Dosierung beträgt zweimal täglich 1 mg Vareniclin, im Anschluss an eine 1-wöchige

Titrationsphase wie in folgender Tabelle dargestellt:

Tag 1 bis 3: 0,5 mg einmal täglich

Tag 4 bis 7: 0,5 mg zweimal täglich

Tag 8 bis Behandlungsende: 1 mg zweimal täglich

Der Patient sollte für sich ein Datum festlegen, ab dem er nicht mehr raucht. Die Behandlung mit

CHAMPIX sollte üblicherweise 1 bis 2 Wochen vor diesem Datum begonnen werden (siehe

Abschnitt 5.1). Die Patienten sollten über 12 Wochen mit CHAMPIX behandelt werden.

Bei Patienten, die am Ende der 12 Wochen das Rauchen erfolgreich aufgegeben haben, kann eineweitere Behandlung über 12 Wochen mit zweimal täglich 1 mg CHAMPIX zur Aufrechterhaltung der

Abstinenz in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die das Rauchen nicht abrupt aufgeben können oder wollen, kann ein schrittweises

Vorgehen bei der Raucherentwöhnung mit CHAMPIX in Erwägung gezogen werden. Die Patientensollten das Rauchen während der ersten 12 Wochen der Behandlung reduzieren und nach dem Endedieser Behandlungsdauer ganz aufgeben. Die Patienten sollten danach weitere 12 Wochen CHAMPIXeinnehmen, sodass insgesamt 24 Behandlungswochen erreicht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten, die motiviert sind, das Rauchen aufzugeben und die während einer vorausgegangenen

CHAMPIX-Behandlung das Rauchen nicht aufgeben konnten oder die nach der Behandlung wiedermit dem Rauchen begonnen haben, können von einem weiteren Versuch profitieren, mit CHAMPIXdas Rauchen aufzugeben (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, bei denen die Nebenwirkungen von CHAMPIX nicht tolerierbar sind, kann die

CHAMPIX-Dosis vorübergehend oder dauerhaft auf zweimal täglich 0,5 mg verringert werden.

Bei Therapien zur Raucherentwöhnung ist die Gefahr eines Rückfalls unmittelbar nach Therapieendeerhöht. Für Patienten mit einem hohen Rückfallrisiko kann ein Ausschleichen der Dosierung erwogenwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Da bei älteren

Patienten eine reduzierte Nierenfunktion wahrscheinlicher ist, sollte der verschreibende Arzt beidiesen Patienten den Nierenfunktionsstatus berücksichtigen.

Bei Patienten mit leichter (geschätzte Kreatinin-Clearance > 50 ml/min und ≤ 80 ml/min) bis mäßiger

Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min und ≤ 50 ml/min) ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz, bei denen nicht tolerierbare Nebenwirkungen auftreten,kann die Dosierung auf 1 mg einmal täglich verringert werden.

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (geschätzte Kreatinin-Clearance< 30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosierung von CHAMPIX einmal täglich 1 mg. Die Behandlungsollte mit einmal täglich 0,5 mg über die ersten 3 Tage begonnen und dann auf einmal täglich 1 mggesteigert werden. Aufgrund ungenügender klinischer Erfahrung mit CHAMPIX bei Patienten mitterminaler Niereninsuffizienz wird eine Behandlung dieser Patientenpopulation nicht empfohlen(siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

CHAMPIX wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da die

Wirksamkeit in dieser Population nicht nachgewiesen wurde (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

CHAMPIX muss eingenommen werden, und die Tabletten sollten unzerkaut mit Wasser geschlucktwerden. CHAMPIX kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Auswirkungen der Raucherentwöhnung

Physiologische Veränderungen als Folge einer Raucherentwöhnung, mit oder ohne Behandlung mit

CHAMPIX, können die Pharmakokinetik bzw. Pharmakodynamik bestimmter Arzneimittel verändern.

Daher können für diese Arzneimittel Dosisanpassungen erforderlich sein (Beispiele hierfür sind u. a.

Theophyllin, Warfarin und Insulin). Da das Rauchen CYP1A2 induziert, kann die

Raucherentwöhnung zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von CYP1A2-Substraten führen.

Neuropsychiatrische Symptome

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die mit Hilfe von CHAMPIX das Rauchen aufgebenwollten, über Verhaltensänderungen, Denkstörungen, Angstzustände, Psychosen,

Stimmungsschwankungen, Aggressivität, Depressionen, suizidales Verhalten sowie Suizidgedankenund -versuche berichtet.

In einer groß angelegten randomisierten, doppelblinden, aktiv- und placebokontrollierten Studiewurde das Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse bei Patienten mit und ohnepsychiatrische Vorerkrankungen verglichen, die zur Raucherentwöhnung mit Vareniclin, Bupropion,

Nikotinersatztherapie (NET) in Form von Pflastern oder Placebo behandelt wurden. Der primäre

Sicherheitsendpunkt war eine Kombination aus unerwünschten neuropsychiatrischen Ereignissen, dieaus Praxiserfahrungen nach der Markteinführung berichtet wurden.

Die Anwendung von Vareniclin bei Patienten sowohl mit als auch ohne psychiatrische

Vorerkrankungen war im Vergleich zu Placebo nicht mit einem erhöhten Risiko unerwünschterneuropsychiatrischer Ereignisse als zusammengesetztem Endpunkt verbunden (siehe Abschnitt 5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften - Studie zur neuropsychiatrischen Sicherheit an Patienten mitund ohne psychiatrische Vorerkrankungen).

Eine depressive Stimmungslage, selten verbunden mit Suizidgedanken und Suizidversuch, kann ein

Symptom des Nikotinentzugs sein.

Ärzte sollten sich bewusst sein, dass bei Patienten, die versuchen, mit oder ohne Behandlung das

Rauchen aufzugeben, möglicherweise schwere neuropsychiatrische Symptome auftreten können.

Falls unter der Behandlung mit Vareniclin schwere neuropsychiatrische Symptome auftreten, sollendie Patienten die Einnahme von Vareniclin sofort beenden und einen Arzt aufsuchen, der eineerneute Abwägung der Behandlungsmöglichkeiten vornehmen muss.

Psychiatrische Vorerkrankungen

Eine Raucherentwöhnung mit oder ohne Arzneimitteltherapie wurde mit einer Verschlechterung vonpsychiatrischen Grunderkrankungen (z. B. Depressionen) in Verbindung gebracht.

Aus Raucherentwöhnungsstudien mit CHAMPIX liegen Daten zu Patienten mit psychiatrischen

Erkrankungen in der Anamnese vor (siehe Abschnitt 5.1).

In einer klinischen Raucherentwöhnungsstudie wurden unabhängig von der Behandlungunerwünschte neuropsychiatrische Ereignisse häufiger bei Patienten mit einer psychiatrischen

Vorerkrankung berichtet als bei Patienten ohne eine solche Vorerkrankung (siehe Abschnitt 5.1).

Daher ist bei Patienten mit einer psychiatrischen Vorerkrankung Vorsicht geboten, und die

Patienten sollten entsprechend beraten werden.

Aus klinischen Studien sowie aus Erfahrungen nach der Markteinführung liegen zu Patienten mit undohne Krampfanfälle in der Anamnese, die mit CHAMPIX behandelt wurden, Berichte über das

Auftreten von Krampfanfällen vor. Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder anderendie Krampfschwelle herabsetzenden Beschwerden ist bei der Gabe von CHAMPIX Vorsicht geboten.

Therapieabbruch

Am Ende der Behandlung war das Absetzen von CHAMPIX bei bis zu 3 % der Patienten verbundenmit einer Zunahme von Reizbarkeit, Verlangen zu rauchen, Depression und/ oder Schlaflosigkeit. Der

Arzt sollte den Patienten entsprechend informieren und die Notwendigkeit für ein Ausschleichen der

Dosierung diskutieren oder in Erwägung ziehen.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Patienten sollten unter der CHAMPIX-Therapie angewiesen werden, ihren Arzt über neue oder sichverschlechternde kardiovaskuläre Symptome zu informieren und bei Zeichen und Symptomen eines

Herzinfarkts oder eines Schlaganfalls umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen (siehe

Abschnitt 5.1).

Aus den Erfahrungen nach der Markteinführung liegen Berichte über

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödemen, bei mit Vareniclin behandelten

Patienten vor. Klinische Symptome hierbei waren u. a. Schwellungen in Gesicht, Mundbereich(Zunge, Lippen und Zahnfleisch), Hals (Kehle und Luftröhre) und den Extremitäten. In seltenen

Fällen wurde von lebensbedrohlichen Angioödemen berichtet, die aufgrund respiratorischer

Beeinträchtigung eine sofortige medizinische Versorgung notwendig machten. Patienten mitderartigen Symptomen sollten die Behandlung mit Vareniclin abbrechen und umgehend medizinische

Beratung in Anspruch nehmen.

Aus den Erfahrungen nach der Markteinführung liegen weiterhin Berichte über seltene, jedochschwerwiegende Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme,bei mit Vareniclin behandelten Patienten vor. Da diese Hautreaktionen lebensbedrohlich sein können,sollten Patienten bei den ersten Anzeichen eines Hautausschlags oder einer Hautreaktion die

Behandlung mit Vareniclin abbrechen und umgehend medizinische Beratung in Anspruch nehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Aufgrund der Eigenschaften von Vareniclin und der bisherigen klinischen Erfahrung zeigt CHAMPIXkeine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln. Es wird keine

Dosisanpassung für CHAMPIX und die unten aufgeführten Arzneimittel bei gleichzeitiger

Anwendung empfohlen.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass es unwahrscheinlich ist, dass Vareniclin die Pharmakokinetikvon Substanzen verändert, die hauptsächlich über die Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden.

Darüber hinaus verändern Wirkstoffe, die das Cytochrom-P450-System beeinflussen, die

Pharmakokinetik von Vareniclin wahrscheinlich nicht, da Vareniclin zu weniger als 10 % seiner

Clearance metabolisiert wird (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist eine Dosisanpassung von CHAMPIXnicht erforderlich.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Vareniclin in therapeutischen Konzentrationen humane renale

Transportproteine nicht hemmt. Daher besteht wahrscheinlich kein Einfluss von Vareniclin auf

Wirkstoffe, die über die Niere ausgeschieden werden (z. B. Metformin - siehe unten).

Vareniclin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin. Auch Metformin hattekeinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vareniclin.

Cimetidin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cimetidin mit Vareniclin erhöhte sich die systemische Expositionvon Vareniclin um 29 % aufgrund der Reduktion der renalen Clearance von Vareniclin. Eine

Dosisanpassung bei gleichzeitiger Gabe von Cimetidin wird bei Personen mit normaler

Nierenfunktion bzw. leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion nicht empfohlen. Bei

Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sollte die gleichzeitige Gabe von Cimetidinund Vareniclin unterbleiben.

Vareniclin bewirkte keine Veränderung der Steady-State-Pharmakokinetik von Digoxin.

Vareniclin bewirkte keine Veränderung der Pharmakokinetik von Warfarin. Die Thromboplastinzeit(INR) wurde durch Vareniclin nicht beeinflusst. Die Raucherentwöhnung an sich kann zu

Veränderungen der Pharmakokinetik von Warfarin führen (siehe Abschnitt 4.4).

Zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Alkohol und Vareniclin gibt es nur begrenzte klinische

Daten. Fälle von verstärkter berauschender Wirkung des Alkohols bei Patienten, die mit Vareniclinbehandelt wurden, wurden nach der Markteinführung berichtet. Ein kausaler Zusammenhangzwischen diesen Ereignissen und Vareniclin wurde jedoch nicht festgestellt.

Anwendung mit anderen Therapien zur Raucherentwöhnung

Bupropion

Vareniclin hatte keinen Einfluss auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Bupropion.

Nikotinersatztherapie (NET)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Vareniclin und NET (transdermal) bei Rauchern über 12 Tagezeigte sich eine statistisch signifikante Abnahme des mittleren systolischen Blutdrucks (Durchschnitt:2,6 mmHg), gemessen am letzten Tag der Studie. In dieser Studie traten Übelkeit, Kopfschmerzen,

Erbrechen, Schwindel, Dyspepsie und Müdigkeit unter der Kombination häufiger auf als unter NETallein.

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von CHAMPIX in Kombination mit anderen Therapien zur

Raucherentwöhnung wurden nicht untersucht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder einefetale/neonatale Toxizität von Vareniclin hin (siehe Abschnitt 5.1).

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aus

Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Vareniclin während der Schwangerschaft vermiedenwerden (siehe Abschnitt 5.1).

Es ist nicht bekannt, ob Vareniclin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Tierstudien weisendarauf hin, dass Vareniclin in die Muttermilch übergeht. Die Entscheidung, weiterzustillen oder das

Stillen abzubrechen bzw. die Therapie mit CHAMPIX fortzuführen oder abzubrechen, muss unter

Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind bzw. des Nutzens der Therapie mit

CHAMPIX für die Frau getroffen werden.

Es gibt keine klinischen Daten zum Einfluss von Vareniclin auf die Fertilität.

Ausgehend von den Standard-Fertilitätsstudien an männlichen und weiblichen Ratten ergaben dienicht klinischen Daten keine besondere Gefährdung für den Menschen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

CHAMPIX hat einen zu vernachlässigenden oder moderaten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

CHAMPIX kann Schwindel, Schläfrigkeit und vorübergehenden Bewusstseinsverlust verursachenund somit die Fähigkeit beeinflussen, Maschinen zu steuern und zu benutzen. Patienten wirdempfohlen, nicht zu fahren, komplexe Maschinen zu bedienen oder andere potenziell gefährliche

Tätigkeiten auszuüben, bis bekannt ist, ob dieses Arzneimittel ihre Fähigkeit beeinträchtigt, diese

Tätigkeiten auszuführen.

4.8 Nebenwirkungen

Eine Raucherentwöhnung mit oder ohne Behandlung ist mit unterschiedlichen Symptomenverbunden. So wurden etwa dysphorische und depressive Verstimmungen, Schlaflosigkeit,

Reizbarkeit, Frustration oder Zorn, Angst, Konzentrationsstörungen, Unruhe, verringerte

Herzfrequenz, gesteigerter Appetit bzw. Gewichtszunahme von Patienten berichtet, die sich das

Rauchen abgewöhnen wollten. Es wurde weder beim Studiendesign noch bei der Analyse der Studienmit CHAMPIX versucht, zwischen Nebenwirkungen zu unterscheiden, die mit der Studienmedikationin Zusammenhang standen, und solchen, die möglicherweise auf den Nikotinentzug zurückzuführenwaren. Nebenwirkungen basieren auf der Auswertung der Daten aus den Phase-II- und Phase-III-

Studien vor der Markteinführung. Sie wurden basierend auf den zusammengefassten Daten aus18 placebokontrollierten Studien vor und nach der Markteinführung aktualisiert, in denen ca.5.000 Patienten mit Vareniclin behandelt wurden.

Bei Patienten, die die empfohlene Dosierung von zweimal täglich 1 mg nach einer initialen

Titrationsphase erhielten, war das häufigste unerwünschte Ereignis Übelkeit (28,6 %). In der

Mehrzahl der Fälle trat die Übelkeit in der Anfangsphase der Behandlung auf, war leicht bis mäßigund führte selten zum Abbruch der Behandlung.

In folgender Tabelle sind alle Nebenwirkungen, die häufiger als unter Placebo auftraten, nach

Organsystem und Häufigkeit aufgelistet (Sehr häufig [≥ 1/10]; Häufig [≥ 1/100, < 1/10]; Gelegentlich[≥ 1/1.000, < 1/100]; Selten [≥ 1/10.000, < 1/1.000]). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Organsystem Nebenwirkungen

Sehr häufig Nasopharyngitis

Häufig Bronchitis, Sinusitis

Gelegentlich Pilzinfektionen, Virusinfektionen

Selten erniedrigte Thrombozytenzahl

Häufig Gewichtszunahme, verminderter Appetit, gesteigerter Appetit

Gelegentlich Hyperglykämie

Selten Diabetes mellitus, Polydipsie

Sehr häufig abnorme Träume, Schlaflosigkeit

Gelegentlich suizidales Verhalten, Aggressivität, Panikreaktion, Denkstörungen, Unruhe,

Stimmungsschwankungen, Depressionen*, Angstzustände*,

Halluzinationen*, gesteigerte Libido, verminderte Libido

Selten Psychosen, Somnambulismus, Verhaltensstörungen, Dysphorie,

Bradyphrenie

Sehr häufig Kopfschmerzen

Häufig Somnolenz, Schwindelgefühl, Dysgeusie

Gelegentlich Krampfanfälle, Tremor, Lethargie, Hypästhesie

Selten Schlaganfall, Hypertonie, Dysarthrie, Koordinationsstörungen, Hypogeusie,

Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus

Nicht bekannt Vorübergehender Bewusstseinsverlust

Gelegentlich Konjunktivitis, Augenschmerzen

Selten Skotom, Skleraverfärbungen, Mydriasis, Photophobie, Myopie, verstärkte

Tränensekretion

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich Tinnitus

Gelegentlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, Tachykardie, Palpitationen, erhöhte

Selten Vorhofflimmern, ST-Strecken-Senkung im EKG, erniedrigte T-Wellen-

Amplitude im EKG

Gelegentlich erhöhter Blutdruck, Hitzewallung

Häufig Dyspnoe, Husten

Gelegentlich Entzündung der oberen Luftwege, Atemwegkongestion, Dysphonie,allergische Rhinitis, Rachenreizungen, Kongestion der Nasennebenhöhlen,

Hustensyndrom der oberen Atemwege, Rhinorrhoe

Selten Kehlkopfschmerz, Schnarchen

Sehr häufig Übelkeit

Häufig gastroösophageale Refluxerkrankung, Erbrechen, Obstipation, Diarrhoe,geblähtes Abdomen, Abdominalschmerz, Zahnschmerzen, Dyspepsie,

Flatulenz, Mundtrockenheit

Gelegentlich Hämatochezie, Gastritis, Änderung der Darmentleerungsgewohnheiten,

Aufstoßen, Stomatitis aphthosa, Zahnfleischschmerzen

Selten Hämatemesis, Stuhlveränderung, belegte Zunge

Organsystem Nebenwirkungen

Häufig Ausschlag, Pruritus

Gelegentlich Erythem, Akne, Hyperhidrose, nächtliche Schweißausbrüche

Selten schwerwiegende Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndromund Erythema multiforme, Angioödeme

Häufig Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen

Gelegentlich Muskelspasmen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend

Selten Gelenksteife, Kostochondritis

Gelegentlich Pollakisurie, Nykturie

Selten Glykosurie, Polyurie

Gelegentlich Menorrhagie

Selten vaginaler Ausfluss, sexuelle Funktionsstörungen

Häufig Brustkorbschmerzen, Müdigkeit

Gelegentlich Brustkorbbeschwerden, grippeähnliche Erkrankung, Fieber, Asthenie,

Unwohlsein

Selten Kältegefühl, Zyste

Untersuchungen

Häufig abnormer Leberfunktionstest

Selten abnorme Samenanalyse, erhöhtes C-reaktives Protein, erniedrigtes Calciumim Blut

* geschätzte Häufigkeiten aus einer Kohortenbeobachtungsstudie nach Markteinführung

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In den klinischen Studien vor der Markteinführung wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Bei Überdosierung sollten nach Bedarf die üblichen unterstützenden Maßnahmen ergriffen werden.

Vareniclin war bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz dialysierbar (siehe Abschnitt 5.2). Esgibt jedoch keine Erfahrungen mit der Dialysierbarkeit nach einer Überdosierung.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Zentralnervensystem; Mittel zur Behandlungvon Suchterkrankungen; Mittel zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit; ATC-Code: N07BA03

Vareniclin bindet mit einer hohen Affinität und Selektivität an die neuronalen α4β2-nikotinergen

Acetylcholinrezeptoren, wo es als partieller Agonist wirkt - d. h. als Substanz, die sowohlagonistische (mit geringerer intrinsischer Wirkung als Nikotin) als auch in Gegenwart von Nikotinantagonistische Wirkungen zeigt.

Elektrophysiologische In-vitro-Studien und neurochemische In-vivo-Studien haben gezeigt, dass

Vareniclin an neuronale α4β2-nikotinerge Acetylcholinrezeptoren bindet und die rezeptorvermittelte

Aktivität stimuliert, jedoch auf einem wesentlich niedrigeren Niveau als Nikotin. Nikotin konkurriertmit Vareniclin um die gleiche humane α4β2-nAChR-Bindungsstelle. Allerdings besitzt Vareniclineine höhere Affinität. Daher kann Vareniclin die Fähigkeit von Nikotin, die α4β2-Rezeptoren voll zuaktivieren und damit das mesolimbische Dopaminsystem zu stimulieren, wirksam blockieren, also denneuronalen Mechanismus, der dem beim Rauchen verspürten Verstärkungs- und Belohnungseffektzugrunde liegt. Vareniclin ist hochselektiv und bindet stärker an den α4β2-Rezeptorsubtyp(Ki = 0,15 nM) als an andere Nikotinrezeptoren (α3β4 Ki = 84 nM, α7 Ki = 620 nM,α1βγδ Ki = 3 400 nM) bzw. an nicht nikotinerge Rezeptoren und Transporter (Ki > 1 M, außer an5-HT3-Rezeptoren: Ki = 350 nM).

Die Wirksamkeit von CHAMPIX bei der Raucherentwöhnung beruht auf der Wirkung von Vareniclinals partieller Agonist am α4β2-Nikotinrezeptor, wo die Bindung einen ausreichenden Effekt hat, umdie Symptome des Rauchverlangens und des Entzugs zu lindern (agonistische Wirkung), währendgleichzeitig eine Reduktion des Belohnungs- und Verstärkungseffekts beim Rauchen bewirkt wird,und zwar durch eine Blockade der Bindung von Nikotin an α4β2-Rezeptoren (antagonistische

Wirkung).

Die Erfolgsaussichten von Therapien zur Raucherentwöhnung sind besser bei Patienten, die motiviertsind, das Rauchen aufzugeben, und die zusätzlich Beratung und Unterstützung erhalten.

Die Wirksamkeit von CHAMPIX bei der Raucherentwöhnung wurde in 3 klinischen Studien mitchronischen Zigarettenrauchern (≥ 10 Zigaretten am Tag) nachgewiesen.

Zweitausendsechshundertneunzehn (2.619) Patienten erhielten zweimal täglich 1 mg CHAMPIX(titriert in der 1. Woche), 669 Patienten erhielten zweimal täglich 150 mg Bupropion (auch titriert),und 684 Patienten erhielten Placebo.

Klinische Vergleichsstudien2 identische klinische Doppelblindstudien wurden prospektiv zum Vergleich der Wirksamkeit von

CHAMPIX (zweimal täglich 1 mg), retardiertem Bupropion (zweimal täglich 150 mg) und Placebobei der Raucherentwöhnung durchgeführt. In diesen Studien mit einer Gesamtdauer von 52 Wochenwurden die Patienten 12 Wochen lang behandelt, gefolgt von einer behandlungsfreien Phase über40 Wochen.

Der primäre Endpunkt beider Studien war die durch Messung von Kohlenmonoxid (CO) bestätigtekontinuierliche Abstinenz vom Rauchen (Continous Quit Rate) über 4 Wochen (4W-CQR) von

Woche 9 bis Woche 12. Der primäre Endpunkt zeigte für CHAMPIX eine statistische Überlegenheitgegenüber Bupropion bzw. Placebo.

Nach der behandlungsfreien Phase von 40 Wochen war ein bedeutender sekundärer Endpunkt inbeiden Studien die Rate der kontinuierlichen Abstinenz (CA) in Woche 52. Die CA wurde definiertals Prozentsatz aller Teilnehmer, die von Woche 9 bis Woche 52 nicht rauchten (kein einziger Zug aneiner Zigarette) und bei denen die gemessene CO-Exhalation nicht größer als 10 ppm war.

Die 4W-CQR-Werte (Woche 9 bis 12) und die CA (Wochen 9 bis 52) aus den Studien 1 und 2 sindaus folgender Tabelle ersichtlich:

Studie 1 (n = 1.022) Studie 2 (n = 1.023)

CA CA4W-CQR 4W-CQR

Woche 9 bis 52 Woche 9 bis 52

CHAMPIX 44,4 % 22,1 % 44,0 % 23,0 %

Bupropion 29,5 % 16,4 % 30,0 % 15,0 %

Placebo 17,7 % 8,4 % 17,7 % 10,3 %

Odds Ratio 3,91 3,13 3,85 2,66

CHAMPIX vs. Placebo p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001

Odds Ratio 1,96 1,45 1,89 1,72

CHAMPIX vs. Bupropion p < 0,0001 p = 0,0640 p < 0,0001 p = 0,0062

Patientenangaben zu Rauchverlangen, Entzugssymptomen und Verstärkungseffekten des Rauchens

Während der aktiven Behandlungsphase zeigten in beiden Studien (1 und 2) die mit CHAMPIXbehandelten randomisierten Patienten im Vergleich zu jenen mit Placebo eine signifikante Reduktiondes Verlangens zu rauchen und der Entzugssymptome. Im Vergleich zu Placebo verringerte

CHAMPIX auch signifikant die Verstärkungseffekte des Rauchens, also die Effekte, die Patienten,die während der Behandlung rauchen, zu einer Beibehaltung ihrer Rauchgewohnheiten motivierenkönnen. Die Wirkung von Vareniclin auf das Rauchverlangen, die Entzugssymptome und

Verstärkungseffekte des Rauchens wurden in der behandlungsfreien Langzeit-

Nachbeobachtungsphase nicht untersucht.

Studie zur Aufrechterhaltung der Abstinenz

In der dritten Studie wurde der Nutzen einer Therapie mit CHAMPIX über 12 weitere Wochen zur

Aufrechterhaltung der Abstinenz untersucht. In dieser offenen Studie erhielten die Patienten(n = 1.927) zweimal täglich CHAMPIX 1 mg über 12 Wochen. Patienten, die das Rauchen bis

Woche 12 aufgaben, erhielten danach randomisiert entweder CHAMPIX (zweimal täglich 1 mg) oder

Placebo für weitere 12 Wochen bei einer Gesamtbeobachtungsdauer von 52 Wochen.

Der primäre Studienendpunkt war die mittels CO-Messung bestätigte Rate der kontinuierlichen

Abstinenz (CQR) von Woche 13 bis Woche 24 in der doppelblinden Behandlungsphase. Einbedeutender sekundärer Endpunkt war die Rate der kontinuierlichen Abstinenz (CA) von Woche 13bis Woche 52.

Diese Studie zeigte den Nutzen einer weiteren 12-wöchigen Behandlung mit zweimal täglich

CHAMPIX 1 mg zur Aufrechterhaltung der Raucherentwöhnung im Vergleich zu Placebo; die

Überlegenheit gegenüber Placebo hinsichtlich der CA wurde bis Woche 52 aufrechterhalten. Diewichtigsten Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengefasst:

Rate der kontinuierlichen Abstinenz bei mit CHAMPIX oder Placebo behandelten Probanden

CHAMPIX Placebo Differenz Odds Ration = 602 n = 604 (95%-KI) (95%-KI)

CA* Woche 13 20,8 % 2,4770,6 % 49,8 %bis 24 (15,4 %; 26,2 %) (1,95; 3,15)

CA* Woche 13 6,9 % 1,3544,0 % 37,1 %bis 52 (1,4 %; 12,5 %) (1,07; 1,70)

*CA: Rate der kontinuierlichen Abstinenz

Zur Bestimmung der klinischen Wirksamkeit bei dunkelhäutigen Menschen gibt es derzeit nurbegrenzte klinische Erfahrungen mit der Behandlung von CHAMPIX.

Flexibler Zeitpunkt für den Rauchstopp zwischen Woche 1 und 5

Die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Vareniclin wurden bei Rauchern untersucht, die die

Wahl hatten, zwischen der 1. und 5. Behandlungswoche mit dem Rauchen aufzuhören. In dieser

Studie über 24 Wochen wurden die Patienten für 12 Wochen behandelt, gefolgt von einertherapiefreien Phase von 12 Wochen. Die Rate der 4-wöchigen Abstinenz (Woche 9 bis 12) für

Vareniclin oder Placebo betrug 53,9 % bzw. 19,4 % (Differenz = 34,5 %; 95%-KI: 27,0 % bis42,0 %), und die Rate der kontinuierlichen Abstinenz von Woche 9 bis Woche 24 lag unter Vareniclinbei 35,2 % gegenüber 12,7 % unter Placebo (Differenz = 22,5 %; 95%-KI: 15,8 % bis 29,1 %).

Patienten, die sich nicht auf einen Rauchstopp innerhalb von 1 bis 2 Wochen festlegen wollten oderkonnten, konnte angeboten werden, mit der Therapie zu beginnen und dann für den Rauchstopp ihreneigenen Zeitpunkt innerhalb von 5 Wochen festzulegen.

Studie zur erneuten Behandlung von Probanden mit CHAMPIX

CHAMPIX wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 494 Probanden untersucht,die zuvor einen Versuch unternommen hatten, mit CHAMPIX das Rauchen aufzugeben, und entwederkeinen Erfolg hatten, mit dem Rauchen aufzuhören oder nach der Behandlung wieder mit dem

Rauchen begonnen hatten. Teilnehmer, bei denen während der vorangegangenen Behandlung einebesorgniserregende Nebenwirkung aufgetreten war, wurden ausgeschlossen. Die Probanden erhieltenrandomisiert im Verhältnis 1:1 entweder zweimal täglich CHAMPIX 1 mg (n = 249) oder Placebo(n = 245) über 12 Behandlungswochen und wurden über eine behandlungsfreie Phase von bis zu40 Wochen nachbeobachtet. Probanden, die in diese Studie eingeschlossen wurden, hatten in der

Vergangenheit, mindestens 3 Monate vor Aufnahme in die Studie, CHAMPIX für einen

Rauchentwöhnungsversuch eingenommen (für eine Gesamtbehandlungsdauer von mindestens2 Wochen) und hatten mindestens 4 Wochen lang geraucht.

Bei mit CHAMPIX behandelten Probanden fand sich eine höhere Rate der mittels CO-Messungbestätigten Abstinenz in den Wochen 9 bis 12 und in den Wochen 9 bis 52 im Vergleich zuplacebobehandelten Probanden. Die wichtigsten Ergebnisse sind in folgender Tabellezusammengefasst:

Rate der kontinuierlichen Abstinenz bei mit CHAMPIX oder Placebo behandelten Probanden

CHAMPIX Placebo Odds Ratio (95%-KI),n = 249 n = 245 p-Wert

CA* Woche 9 45,0 % 11,8 % 7,08 (4,34; 11,55),bis 12 p < 0,0001

CA* Woche 9 20,1 % 3,3 % 9,00 (3,97; 20,41),bis 52 p < 0,0001

*CA: Rate der kontinuierlichen Abstinenz

Schrittweises Vorgehen bei der Raucherentwöhnung

CHAMPIX wurde in einer 52-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie an 1.510 Probandenuntersucht, die nicht innerhalb von 4 Wochen mit dem Rauchen aufhören konnten oder wollten, abergewillt waren, den Rauchkonsum im Verlauf eines 12-wöchigen Zeitraums graduell zu reduzieren unddann ganz aufzugeben. Die Probanden erhielten randomisiert entweder zweimal täglich CHAMPIX1 mg (n = 760) oder Placebo (n = 750) für die Dauer von 24 Wochen und wurden nach der

Behandlung bis Woche 52 nachbeobachtet. Die Probanden wurden instruiert, die Anzahl dergerauchten Zigaretten bis zum Ende der ersten 4 Behandlungswochen um mindestens 50 % unddanach von Woche 4 bis Woche 8 der Behandlung um weitere 50 % zu verringern, mit dem Ziel dervollständigen Abstinenz nach 12 Wochen. Nach der ersten 12-wöchigen Reduktionsphase wurde die

Therapie für weitere 12 Wochen fortgesetzt. Bei mit CHAMPIX behandelten Probanden fand sichverglichen mit Placebo eine signifikant höhere Rate der kontinuierlichen Abstinenz. Die wichtigsten

Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengefasst:

Rate der kontinuierlichen Abstinenz bei mit CHAMPIX oder Placebo behandelten Probanden

CHAMPIX Placebo Odds Ratio (95%-KI),n = 760 n = 750 p-Wert

CA* Woche 15 32,1 % 6,9 % 8,74 (6,09; 12,53),bis 24 p < 0,0001

CA* Woche 21 27,0 % 9,9 % 4,02 (2,94; 5,50),bis 52 p < 0,0001

*CA: Rate der kontinuierlichen Abstinenz

Das Sicherheitsprofil von CHAMPIX in dieser Studie stimmte mit dem aus den Studien vor der

Markteinführung überein.

Personen mit kardiovaskulären Erkrankungen

CHAMPIX wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Patientenuntersucht, die an einer seit mehr als 2 Monaten diagnostizierten stabilen kardiovaskulären

Erkrankung (andere als oder zusätzlich zu Bluthochdruck) litten. Die Patienten erhielten randomisiertentweder zweimal täglich CHAMPIX 1 mg (n = 353) oder Placebo (n = 350) für die Dauer von12 Wochen, gefolgt von einer therapiefreien Phase von 40 Wochen. Die Rate der 4-wöchigen

Abstinenz (4W-CQR) betrug für Vareniclin und Placebo 47,3 % bzw. 14,3 %, und die Rate derkontinuierlichen Abstinenz (CA) von Woche 9 bis 52 betrug 19,8 % (Vareniclin) vs. 7,4 % (Placebo).

Tod und schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse wurden durch ein Komitee beurteilt, das die

Einteilung der Patientenrandomisierung nicht kannte. Die folgenden anerkannten Ereignisse traten miteiner Häufigkeit von ≥ 1 % während der Behandlung (oder in der der Behandlung nachfolgenden30-Tage-Periode) in einer der Behandlungsgruppen auf: nicht tödlicher Myokardinfarkt (1,1 % vs.0,3 % für CHAMPIX vs. Placebo) und Krankenhauseinweisung wegen Angina pectoris (0,6 % vs.1,1 %). Während der therapiefreien Phase bis zur Woche 52 umfassten die anerkannten Ereignisse die

Notwendigkeit für eine Koronarrevaskularisation (2,0 % vs. 0,6 %), Krankenhauseinweisung wegen

Angina pectoris (1,7 % vs. 1,1 %) und die Neudiagnose einer peripheren vaskulären Erkrankung(PVD) oder Aufnahme einer PVD-Behandlung (1,4 % vs. 0,6 %). Einige der Patienten, bei denen eine

Koronarrevaskularisation notwendig war, erhielten die PVD-Behandlung als Teil der Behandlungeines nicht tödlichen Myokardinfarkts und einer Krankenhauseinweisung wegen Angina pectoris.

Während der Studiendauer von 52 Wochen traten kardiovaskuläre Todesfälle bei 0,3 % der Patientenim CHAMPIX-Arm und bei 0,6 % der Patienten im Placebo-Arm auf.

Um die kardiovaskuläre Sicherheit von CHAMPIX systemisch zu bewerten, wurde eine Metaanalysevon 15 klinischen Studien mit einer Behandlungsdauer von ≥ 12 Wochen durchgeführt. Diese Studienschlossen 7.002 Patienten (4.190 CHAMPIX, 2.812 Placebo) ein. Die oben beschriebene Studie an

Patienten, die an einer stabilen kardiovaskulären Erkrankung litten, war in die Metaanalyseeingeschlossen.

Die Analyse zur kardiovaskulären Sicherheit beinhaltete die Häufigkeit und das zeitliche Auftretendes zusammengesetzten Endpunkts 'Major Adverse Cardiovascular Event“ (MACE), der durchkardiovaskulären Tod, nicht tödlichen Myokardinfarkt und nicht tödlichen Schlaganfall definiert war.

Die Ereignisse, die den Endpunkt darstellen, wurden durch ein unabhängiges Komitee beurteilt, dasdie Einteilung der Patientenrandomisierung nicht kannte. Insgesamt kam es während der

Behandlungszeiträume in den Studien, die in die Metaanalyse eingeschlossenen waren, zu einergeringen Anzahl an MACE-Ereignissen (CHAMPIX: 7 [0,17 %]; Placebo: 2 [0,07 %]). Zusätzlichkam es im Zeitraum der Behandlung plus 30 Tage ebenfalls zu einer geringen Anzahl an MACE-

Ereignissen (CHAMPIX: 13 [0,31 %]; Placebo: 6 [0,21 %]).

Die Metaanalyse zeigt, dass die Einnahme von CHAMPIX bei Patienten während der Behandlung zueinem Hazard-Ratio für ein MACE-Ereignis von 2,83 (95%-KI: 0,76 bis 10,55; p = 0,12) führt, undim Zeitraum der Behandlung plus 30 Tage zu einem Hazard-Ratio für ein MACE-Ereignis von 1,95(95%-KI: 0,79 bis 4,82; p = 0,15). Dies entspricht einem geschätzten Anstieg von 6,5 MACE-

Ereignissen bzw. 6,3 MACE-Ereignissen je 1.000 Patientenjahre, entsprechend der Exposition. Das

Hazard-Ratio für ein MACE-Ereignis war bei rauchenden Patienten mit einem zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor höher als bei rauchenden Patienten ohne einen zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor. Die Raten für die Gesamtmortalität beliebiger Ursache (CHAMPIX: 6[0,14 %]; Placebo: 7 [0,25 %]) und für die kardiovaskuläre Mortalität (CHAMPIX: 2 [0,05 %];

Placebo: 2 [0,07 %]) waren in den CHAMPIX-Studienarmen und den Placebo-Armen der

Metaanalyse ähnlich.

Studie zur Untersuchung der kardiovaskulären Sicherheit an Patienten mit und ohne psychiatrische

Vorerkrankungen

Die kardiovaskuläre (KV) Sicherheit von CHAMPIX wurde in der Studie an Patienten mit und ohnepsychiatrische Vorerkrankungen (Hauptstudie; siehe Abschnitt 5.1 - Neuropsychiatrische Sicherheit)sowie in der behandlungsfreien Verlängerung dieser Studie untersucht, in die 4.595 der 6.293

Patienten aufgenommen wurden, die die Hauptstudie abschlossen (N = 8.058). Diese wurden bis

Woche 52 nachbeobachtet. Von allen in der Hauptstudie behandelten Patienten zeigten 1.749(21,7 %) ein mittleres und 644 (8,0 %) ein hohes KV-Risiko gemäß Framingham-Score.

Primärer KV-Endpunkt war die Dauer bis zu einem schweren kardiovaskulären Ereignis (MACE,

Major Adverse Cardiovascular Events), definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher

Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall während der Behandlung. Todesfälle undkardiovaskuläre Ereignisse wurden von einem unabhängigen Komitee beurteilt, das die Behandlunggemäß Patientenrandomisierung nicht kannte.

In der folgenden Tabelle werden MACE-Inzidenz und Hazard-Ratio im Vergleich zu Placebo für alle

Behandlungsgruppen während der Behandlung sowie kumulativ für den Zeitraum der Behandlungplus 30 Tage und bis zum Ende der Studie dargestellt.

CHAMPIX Bupropion NET Placebo

N = 2.016 N = 2.006 N = 2.022 N = 2.014

Während der Behandlung

MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 1 (0,05) 4 (0,20)

Hazard-Ratio 0,29 (0,05; 1,68) 0,50 (0,10; 2,50) 0,29 (0,05; 1,70)(95%-KI) vs.

Placebo

Während der Behandlung plus 30 Tage

MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 2 (0,10) 4 (0,20)

Hazard-Ratio 0,29 (0,05; 1,70) 0,51 (0,10; 2,51) 0,50 (0,10; 2,48)(95%-KI) vs.

Placebo

CHAMPIX Bupropion NET Placebo

N = 2.016 N = 2.006 N = 2.022 N = 2.014

Bis zum Ende der Studie

MACE, n (%) 3 (0,15) 9 (0,45) 6 (0,30) 8 (0,40)

Hazard-Ratio 0,39 (0,12; 1,27) 1,09 (0,42; 2,83) 0,75 (0,26; 2,13)(95%-KI) vs.

Placebo

Die Verwendung von CHAMPIX, Bupropion und NET ging bei Rauchern, die bis zu 12 Wochen langbehandelt und bis zu 1 Jahr nachbeobachtet wurden, nicht mit einem erhöhten Risiko für KV-UEgegenüber Placebo einher. Aufgrund der relativ niedrigen Gesamtanzahl von Ereignissen kann ein

Zusammenhang jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Personen mit leichter bis mäßiger chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)

Die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von CHAMPIX (1 mg zweimal täglich) zur

Raucherentwöhnung bei Personen mit leichter bis mäßiger COPD wurden in einer randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie gezeigt. In dieser Studie über 52 Wochenwurden die Patienten für 12 Wochen behandelt, gefolgt von einer therapiefreien Phase von40 Wochen. Der primäre Studienendpunkt war die mittels CO-Messung bestätigte Rate der 4-wöchigen Abstinenz (4W-CQR) von Woche 9 bis Woche 12. Ein bedeutender sekundärer Endpunktwar die Rate der kontinuierlichen Abstinenz (CA) von Woche 9 bis Woche 52. Das Sicherheitsprofilvon Vareniclin, einschließlich seines pulmonalen Sicherheitsprofils, war vergleichbar mit dem,welches auch bei anderen Studien in der Allgemeinbevölkerung beobachtet wurde. Die Ergebnisse der4W-CQR von Woche 9 bis Woche 12 und der CA von Woche 9 bis Woche 52 sind in der folgenden

Tabelle dargestellt:

4W-CQR CA Woche 9 bis 52

CHAMPIX (n = 248) 42,3 % 18,5 %

Placebo (n = 251) 8,8 % 5,6 %

Odds Ratio 8,40 4,04(CHAMPIX vs. Placebo) p < 0,0001 p < 0,0001

Personen mit Major Depression in der Anamnese

Die Wirksamkeit von Vareniclin wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit525 Patienten mit einer Vorgeschichte einer Major Depression in den vergangenen 2 Jahren oderunter deren stabiler Behandlung gezeigt. Die Entwöhnungsraten in diesem Personenkreis waren gleichzu denen, die für die allgemeine Bevölkerung berichtet wurden. Die Rate der kontinuierlichen

Abstinenz von Woche 9 bis Woche 12 betrug 35,9 % in der Vareniclinbehandlungsgruppe bzw.15,6 % in der Placebogruppe [OR 3,35 (95%-KI: 2,16 bis 5,21)], von Woche 9 bis Woche 52 betrugendie Werte 20,3 % bzw. 10,4 % [OR 2,36 (95%-KI: 1,40 bis 3,98)].

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) in der Vareniclingruppe waren Übelkeit (27,0 % vs. 10,4 %unter Placebo), Kopfschmerzen (16,8 % vs. 11,2 %), abnorme Träume (11,3 % vs. 8,2 %),

Schlaflosigkeit (10,9 % vs. 4,8 %) und Reizbarkeit (10,9 % vs. 8,2 %). Bei den Messungen mit denpsychiatrischen Skalen zeigten sich keine Unterschiede zwischen der Vareniclin- und der

Placebogruppe, und es kam während der Studie in keiner der Behandlungsgruppen zu einer

Gesamtverschlechterung der Depressionen oder anderer psychiatrischer Symptome.

Personen mit stabiler Schizophrenie oder einer schizoaffektiven Störung

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Vareniclin wurden in einer doppelblinden, 2:1randomisierten (Vareniclin [1 mg zweimal täglich] : Placebo) Studie mit 128 Rauchern, die an einerstabilen Schizophrenie oder einer schizoaffektiven Störung litten und mit antipsychotischen

Medikamenten behandelt wurden, bewertet. Die Probanden wurden über einen Zeitraum von12 Wochen mit Vareniclin oder Placebo behandelt. Daran schloss sich eine behandlungsfreie

Nachbeobachtungsphase von 12 Wochen an.

Die häufigsten Nebenwirkungen in der Vareniclingruppe waren Übelkeit (23,8 % vs. 14,0 % bei

Placebo), Kopfschmerzen (10,7 % vs. 18,6 % bei Placebo) und Erbrechen (10,7 % vs. 9,3 % bei

Placebo). Unter den berichteten neuropsychiatrischen Nebenwirkungen war Schlaflosigkeit dieeinzige, die in beiden Gruppen mit mehr als 5 % berichtet wurde und mit einem höheren Anteil in der

Vareniclingruppe als in der Placebogruppe (9,5 % vs. 4,7 %) auftrat.

Insgesamt zeigte sich in beiden Behandlungsgruppen anhand Messungen mit psychiatrischen Skalenkeine Verschlechterung der Schizophrenie. Insgesamt zeigten sich keine Änderungen in denextrapyramidalen Zeichen.

In der Vareniclingruppe berichteten im Vergleich zur Placebogruppe mehr Probanden über

Suizidgedanken und suizidales Verhalten vor Einschluss in die Studie (anamnestische Vorgeschichte)und nach Abschluss der aktiven Behandlungsphase (Tag 33 bis 85 nach Einnahme der letzten

Behandlungsdosis). Während der aktiven Behandlungsphase war die Inzidenz von suizidbezogenen

Ereignissen bei den Probanden, die Vareniclin einnahmen, ähnlich zu denen, die Placebo bekamen(11 % vs. 9,3 %). Der Anteil an Probanden mit suizidbezogenen Ereignissen blieb in der aktiven

Behandlungsphase im Vergleich zur behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase in der

Vareniclingruppe unverändert; in der Placebogruppe war dieser Anteil in der behandlungsfreien Phaseniedriger. Obwohl keine vollzogenen Suizide auftraten, gab es einen Suizidversuch einer mit

Vareniclin behandelten Person, in deren Krankengeschichte bereits mehrere ähnliche Suizidversuchevorkamen. Die begrenzt verfügbaren Daten dieser Raucherentwöhnungsstudie sind nicht ausreichend,um eine definitive Schlussfolgerung über die Sicherheit bei Personen mit Schizophrenie oder einerschizoaffektiven Störung ziehen zu können.

Studie zur neuropsychiatrischen Sicherheit an Patienten mit und ohne psychiatrische

Vorerkrankungen:

Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv- und placebokontrollierten Studie an

Patienten mit und ohne psychiatrische Vorerkrankungen untersucht (psychiatrische Kohorte,

N = 4.074, nicht-psychiatrische Kohorte, N = 3.984). Die Probanden im Alter von 18 bis 75 Jahren,die mindestens 10 Zigaretten/Tag rauchten, wurden im Verhältnis 1:1:1:1 auf die

Behandlungsgruppen Vareniclin 1 mg (zweimal täglich), Bupropion SR 150 mg (zweimal täglich),

Nikotinersatztherapie-Pflaster (NET) 21 mg/Tag mit stufenweiser Dosisanpassung oder Placeboverteilt, über 12 Wochen behandelt und anschließend für weitere 12 Wochen nachuntersucht.

Primärer Sicherheitsendpunkt war eine Kombination folgender neuropsychiatrischer (NPS)unerwünschter Ereignisse (UE): schwere Ausprägung von Angstzuständen, Depression, abnorme

Gefühlslage oder Feindseligkeit und/ oder moderate bis schwere Fälle von Agitiertheit, Aggression,

Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Mordgedanken, Manie, Panikreaktion, Paranoia, Psychose,

Suizidgedanken, Suizidverhalten oder vollendeter Suizid.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeiten der kombinierten NPS UE als primären Endpunkt nach

Behandlungsgruppen und die Risikodifferenzen (RDs) (95%-KI) im Vergleich zu Placebo in dernicht-psychiatrischen Kohorte.

Darüber hinaus zeigt die Tabelle die Untergruppe für den Endpunkt kombinierte NPS UE schwerer

Ausprägung:

Nicht-psychiatrische Kohorte

N = 3.984

Vareniclin Bupropion NET Placebo

Anzahl behandelter990 989 1.006 999

Patienten

Primärer Endpunkt komb.13 (1,3) 22 (2,2) 25 (2,5) 24 (2,4)

NPS UEn (%)

RD (95%-KI) vs. Placebo -1,28 -0,08 -0,21(-2,40; -0,15) (-1,37; 1,21) (-1,54; 1,12)

Endpunkt komb. NPS UEschwerer Ausprägung 1 (0,1) 4 (0,4) 3 (0,3) 5 (0,5)n (%)

UE = unerwünschtes Ereignis; NET = Nikotinersatztherapie-Pflaster

Die Häufigkeit der Ereignisse des kombinierten Endpunkts war gering und für jede der aktiven

Behandlungen ähnlich wie oder geringer als bei Placebo. Der Einsatz von Vareniclin, Bupropion und

NET in der nicht-psychiatrischen Kohorte war im Vergleich zu Placebo nicht mit einem signifikanterhöhten Risiko von NPS UE als kombiniertem primären Endpunkt assoziiert (95%-KIs kleiner odergleich Null).

Die Prozentsätze der Probanden mit Suizidgedanken und/ oder suizidalem Verhalten nach der

Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) in der Vareniclin- und der Placebogruppewährend der Behandlung und in der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase waren ähnlich,wie die folgende Tabelle zeigt:

Nicht-psychiatrische Kohorte

N = 3.984

Vareniclin Bupropion NET Placebo

N = 990 N = 989 N = 1.006 N = 999n (%) n (%) n (%) n (%)

Während der Behandlung

Bewertete Anzahl 988 983 996 995

Suizidales

Verhalten und/7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 7 (0,7)oder

Suizidales0 0 1 (0,1) 1 (0,1)

Verhalten

Suizidgedanken 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 6 (0,6)

Während der Nachuntersuchung

Bewertete Anzahl 807 816 800 805

Suizidales

Verhalten und/3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5)oder

Suizidales0 1 (0,1) 0 0

Verhalten

Suizidgedanken 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5)

NET = Nikotinersatztherapie-Pflaster

Bei einem mit Placebo behandelten Probanden der nicht-psychiatrischen Kohorte wurde ein Suizidgemeldet.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeiten der kombinierten NPS UE als primären Endpunkt nach

Behandlungsgruppen und die RDs (95%-KI) im Vergleich zu Placebo in der psychiatrischen

Kohorte. Die einzelnen Komponenten des Endpunkts werden ebenfalls dargestellt.

Darüber hinaus zeigt die Tabelle die Untergruppe für den Endpunkt kombinierte NPS UE schwerer

Ausprägung:

Psychiatrische Kohorte

N = 4.074

Vareniclin Bupropion NET Placebo

Anzahl behandelter1.026 1.017 1.016 1.015

Patienten

Primärer Endpunkt komb. 67 (6,5) 68 (6,7) 53 (5,2) 50 (4,9)

NPS UE, n (%)

RD (95%-KI) vs. Placebo 1,59 1,78 0,37(-0,42; 3,59) (-0,24; 3,81) (-1,53; 2,26)

Komponenten desprimären Endpunkts NPS

UE n (%):

Angstzuständea 5 (0,5) 4 (0,4) 6 (0,6) 2 (0,2)

Depressiona 6 (0,6) 4 (0,4) 7 (0,7) 6 (0,6)

Abnorme Gefühlslagea 0 1 (0,1) 0 0

Feindseligkeita 0 0 0 0

Agitiertheitb 25 (2,4) 29 (2,9) 21 (2,1) 22 (2,2)

Aggressionb 14 (1,4) 9 (0,9) 7 (0,7) 8 (0,8)

Wahnvorstellungenb 1 (0,1) 1 (0,1) 1 (0,1) 0

Halluzinationenb 5 (0,5) 4 (0,4) 2 (0,2) 2 (0,2)

Mordgedankenb 0 0 0 0

Manieb 7 (0,7) 9 (0,9) 3 (0,3) 6 (0,6)

Panikreaktionb 7 (0,7) 16 (1,6) 13 (1,3) 7 (0,7)

Paranoiab 1 (0,1) 0 0 2 (0,2)

Psychoseb 4 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,3) 1 (0,1)

Suizidales Verhaltenb 1 (0,1) 1 (0,1) 0 1 (0,1)

Suizidgedankenb 5 (0,5) 2 (0,2) 3 (0,3) 2 (0,2)

Vollendeter Suizidb 0 0 0 0

Endpunkt komb. NPS UEschwerer Ausprägung n 14 (1,4) 14 (1,4) 14 (1,4) 13 (1,3)(%)

UE = unerwünschtes Ereignis; aSchweregrad = UE schwerer Intensität; b Schweregrad = UE mäßig schwerer und schwerer

Intensität; NET = Nikotinersatztherapie-Pflaster

In der psychiatrischen Kohorte wurden in allen Behandlungsgruppen mehr Ereignisse berichtet alsin der nicht-psychiatrischen Kohorte. Die Häufigkeit der Ereignisse des kombinierten Endpunktswar für alle aktiven Behandlungen größer als für Placebo. Der Einsatz von Vareniclin, Bupropionund NET war in der psychiatrischen Kohorte im Vergleich zu Placebo jedoch nicht mit einemsignifikant erhöhten Risiko von NPS UE als kombiniertem primären Endpunkt assoziiert (95%-KIschloss die Null ein).

In der psychiatrischen Kohorte waren die Prozentsätze der Probanden mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten nach der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) in der

Vareniclin- und der Placebogruppe während der Behandlung und in der behandlungsfreien

Nachbeobachtungsphase ähnlich, wie die folgende Tabelle zeigt:

Psychiatrische Kohorte

N = 4.074

Vareniclin Bupropion NET Placebo

N = 1.026 N = 1.017 N = 1.016 N = 1.015n (%) n (%) n (%) n (%)

Während der Behandlung

Bewertete1.017 1.012 1.006 1.006

Anzahl

Suizidales

Verhalten und/27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5)oder

Suizidales0 1 (0,1) 0 2 (0,2)

Verhalten

Suizidgedanken 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5)

Während der Nachuntersuchung

Bewertete833 836 824 791

Anzahl

Suizidales

Verhalten und/14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4)oder

Suizidales1 (0,1) 0 1 (0,1) 1 (0,1)

Verhalten

Suizidgedanken 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4)

NET = Nikotinersatztherapie-Pflaster

In der psychiatrischen Kohorte wurden keine vollzogenen Suizide berichtet.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse der mit Vareniclin behandelten Probanden in dieser Studiestimmen weitgehend mit den Ergebnissen der vor Markteinführung durchgeführten Studien überein.

In beiden Kohorten erwies sich Vareniclin in Bezug auf die CO-bestätigte Rauchabstinenz von

Woche 9 bis Woche 12 und von Woche 9 bis Woche 24 als statistisch überlegen gegenüber den

Probanden, die mit Bupropion, Nikotinpflaster und Placebo behandelt wurden (siehe nachfolgende

Tabelle).

Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse werden in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Nicht-psychiatrische Kohorte Psychiatrische Kohorte

CA 9 bis 12 n/N (%)

Vareniclin 382/1.005 (38,0%) 301/1.032 (29,2%)

Bupropion 261/1.001 (26,1%) 199/1.033 (19,3%)

NET 267/1.013 (26,4%) 209/1.025 (20,4%)

Placebo 138/1.009 (13,7%) 117/1.026 (11,4%)

Behandlungsvergleich: Odds Ratio (95%-KI), p-Wert

Vareniclin vs. Placebo 4,00 (3,20; 5,00), p < 0,0001 3,24 (2,56; 4,11), p < 0,0001

Bupropion vs. Placebo 2,26 (1,80; 2,85), p < 0,0001 1,87 (1,46; 2,39), p < 0,0001

NET vs. Placebo 2,30 (1,83; 2,90), p < 0,0001 2,00 (1,56; 2,55), p < 0,0001

Vareniclin vs. Bupropion 1,77 (1,46; 2,14), p < 0,0001 1,74 (1,41; 2,14), p < 0,0001

Vareniclin vs. NET 1,74 (1,43; 2,10), p < 0,0001 1,62 (1,32; 1,99), p < 0,0001

CA 9 bis 24 n/N (%)

Vareniclin 256/1.005 (25,5%) 189/1.032 (18,3%)

Bupropion 188/1.001 (18,8%) 142/1.033 (13,7%)

NET 187/1.013 (18,5%) 133/1.025 (13,0%)

Placebo 106/1.009 (10,5%) 85/1.026 (8,3%)

Behandlungsvergleich: Odds Ratio (95%-KI), p-Wert

Vareniclin vs. Placebo 2,99 (2,33; 3,83), p < 0,0001 2,50 (1,90; 3,29), p < 0,0001

Bupropion vs. Placebo 2,00 (1,54; 2,59), p < 0,0001 1,77 (1,33; 2,36), p < 0,0001

NET vs. Placebo 1,96 (1,51; 2,54), p < 0,0001 1,65 (1,24; 2,20), p = 0,0007

Vareniclin vs. Bupropion 1,49 (1,20; 1,85), p = 0,0003 1,41 (1,11; 1,79), p = 0,0047

Vareniclin vs. NET 1,52 (1,23; 1,89), p = 0,0001 1,51 (1,19; 1,93), p = 0,0008

CA = Rate der kontinuierlichen Abstinenz; KI = Konfidenzintervall; NET = Nikotinersatztherapie-Pflaster

Neuropsychiatrische Sicherheit, Metaanalysen und Beobachtungsstudien:

Analysen von Daten aus klinischen Studien erbrachten keine Hinweise drauf, dass unter Vareniclinein höheres Risiko für schwere neuropsychiatrische Ereignisse vorliegt als unter Placebo. Zudemhaben unabhängige Beobachtungsstudien kein erhöhtes Risiko für schwere neuropsychiatrische

Ereignisse bei Patienten, die mit Vareniclin behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die eine

Nikotinersatztherapie (NET) oder Bupropion erhielten, aufgezeigt.

Therapieabbruch

Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 11,4 % für Vareniclin im Vergleich zu 9,7 %unter Placebo. In dieser Gruppe wurden bei den mit Vareniclin behandelten Patienten für diehäufigsten Nebenwirkungen folgende Abbruchraten verzeichnet: Übelkeit (2,7 % vs. 0,6 % unter

Placebo), Kopfschmerzen (0,6 % vs. 1,0 % unter Placebo), Schlaflosigkeit (1,3 % vs. 1,2 % unter

Placebo) sowie abnorme Träume (0,2 % vs. 0,2 % unter Placebo).

Analysen von klinischen Studien:

Eine Metanalyse von 5 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien, die1.907 Patienten umfassten (1.130 Vareniclin, 777 Placebo), wurde durchgeführt, um Suizidgedankenund suizidales Verhalten gemäß der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) zu beurteilen.

Diese Metanalyse umfasste eine Studie (N = 127) an Patienten mit Schizophrenie oderschizoaffektiver Störung in der Anamnese sowie eine weitere Studie (N = 525) an Patienten mit

Depression in der Anamnese. Die Ergebnisse zeigten keine Erhöhung der Inzidenz von

Suizidgedanken und/ oder suizidalem Verhalten bei Patienten, die mit Vareniclin behandelt wurden,im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, was aus der unten stehenden Tabelleersichtlich wird. Von den 55 Patienten, die Suizidgedanken oder suizidales Verhalten berichteten,stammten 48 (24 Vareniclin, 24 Placebo) aus den zwei Studien, in die Patienten mit Schizophrenie/schizoaffektiver Störung oder Depression in der Anamnese eingeschlossen wurden. In den anderendrei Studien berichteten nur wenige Patienten davon (4 Vareniclin, 3 Placebo).

Anzahl von Patienten und der Risk Ratio für Suizidgedanken und/ oder suizidales Verhaltengemäß C-SSRS aus einer Metanalyse von 5 klinischen Studien, in denen Vareniclin mit Placeboverglichen wurde:

Vareniclin Placebo(N = 1.130) (N = 777)

Patienten mit Suizidgedanken und/ oder suizidalem Verhalten*28 (2,5) 27 (3,5)[n (%)]**

Patientenjahre der Exposition 325 217

Risk Ratio # (RR; 95%-KI) 0,79 (0,46; 1,36)

* Davon berichtete jeweils ein Patient in jedem Behandlungsarm von suizidalem Verhalten

** Patienten mit Ereignissen, die bis zu 30 Tage nach der Behandlung auftraten; % sind nicht nach Studie gewichtet# RR der Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre

Eine Metaanalyse von 18 doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studienwurde durchgeführt, um die neuropsychiatrische Sicherheit von Vareniclin zu beurteilen. Diese

Studien umfassen 5 Studien, die oben beschrieben sind und bei denen C-SSRS verwendet wurde, undinsgesamt 8.521 Patienten (5.072 Vareniclin, 3.449 Placebo), wobei einige von ihnen anpsychiatrischen Erkrankungen litten. Die Ergebnisse zeigten eine ähnliche Inzidenz der kombiniertenneuropsychiatrischen unerwünschten Wirkungen, ausgenommen Schlafstörungen, bei Patienten, diemit Vareniclin behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die ein Placebo erhielten, wobei der

Risk Ratio bei 1,01 (95%-KI: 0,89 bis 1,15) lag. Gepoolte Daten aus diesen 18 Studien zeigten eineähnliche Inzidenzrate für einzelne Kategorien der psychiatrischen Ereignisse bei Patienten, die mit

Vareniclin behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Dieunten stehende Tabelle beschreibt die am häufigsten (≥ 1 %) berichteten Kategorien unerwünschter

Ereignisse, die mit der psychiatrischen Sicherheit im Zusammenhang stehen, ausgenommen

Schlafstörungen.

Psychiatrische unerwünschte Wirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten basierend auf gepoolten

Daten aus 18 klinischen Studien auftraten:

Vareniclin Placebo(N = 5.072) (N = 3.449)

Angststörungen und -symptome 253 (5,0) 206 (6,0)

Depressive Gemütsstörungen und -erkrankungen 179 (3,5) 108 (3,1)

NEC* Gemütsstörungen und -erkrankungen 116 (2,3) 53 (1,5)

* NEC = Nicht anderweitig klassifizierte

Zählungen (prozentuale Anteile) entsprachen der Anzahl der Patienten, die das Ereignis berichtet haben

Beobachtungsstudien

Vier Beobachtungsstudien mit jeweils 10.000 bis 30.000 Anwendern von Vareniclin in denangepassten Analysen verglichen das Risiko schwerer neuropsychiatrischer Ereignisse, einschließlichneuropsychiatrischer Hospitalisierungen und fataler sowie nicht-fataler Selbstverletzungen, bei

Patienten, die mit Vareniclin behandelt wurden, gegenüber Patienten, denen NET oder Bupropionverschrieben worden waren. Alle Studien waren retrospektive Kohortenstudien und schlossen sowohl

Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Anamnese sowie solche ohne ein. Alle Studienverwendeten statistische Methoden, um Störfaktoren, einschließlich der Verschreibung von

Vareniclin an gesündere Patienten, zu kontrollieren, wobei die Möglichkeit der residualen

Konfundierung besteht.

Zwei dieser Studien fanden keinen Unterschied hinsichtlich des Risikos neuropsychiatrischer

Hospitalisierungen zwischen den Anwendern von Vareniclin und den Anwendern der Nikotinpflaster(Hazard Ratio [HR] 1,14; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,56 bis 2,34 in der ersten Studie und 0,76;

KI: 0,40 bis 1,46 in der zweiten Studie). Die Power, die Unterschiede in diesen zwei Studien zuentdecken, war beschränkt. Die dritte Studie zeigte keinen Unterschied hinsichtlich des Risikos vonpsychiatrischen unerwünschten Wirkungen, die bei einem Aufsuchen einer Notfallstation oder beistationärer Aufnahme festgestellt wurden, zwischen den Anwendern von Vareniclin und Bupropion(HR 0,85; 95%-KI: 0,55 bis 1,30). Nach der Markteinführung wurde berichtet, dass Bupropion mitneuropsychiatrischen unerwünschten Wirkungen assoziiert sein kann.

Die vierte Studie zeigte keine Hinweise auf ein höheres Risiko für fatale und nicht-fatale

Selbstverletzungen (HR 0,88; 95%-KI: 0,52 bis 1,49) bei Patienten, denen Vareniclin verschriebenwurde, im Vergleich zu Patienten, denen NET verschrieben wurde. Entdeckte Suizide waren in den3 Monaten nach der Aufnahme einer medikamentösen Behandlung selten (2 Fälle bei31.260 Anwendern von Vareniclin und 6 Fälle bei 81.545 Anwendern von NET).

Kohortenstudie in der Schwangerschaft

In einer populationsbasierten Kohortenstudie wurden Säuglinge nach Exposition mit CHAMPIX inutero (N = 335) mit Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft geraucht hatten(N = 78.412), sowie Säuglingen von während der Schwangerschaft nicht rauchenden Mütternverglichen (N = 806.438). Bei Säuglingen mit CHAMPIX-Exposition in utero wurden im Vergleichzu Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft geraucht hatten, niedrigere Raten in

Bezug auf die folgenden Faktoren festgestellt: angeborene Missbildungen (3,6 % gegenüber 4,3 %),

Totgeburt (0,3 % gegenüber 0,5 %), Frühgeburt (7,5 % gegenüber 7,9 %), Kleinwuchs in Bezug aufdas Gestationsalter (12,5 % gegenüber 17,1 %) sowie vorzeitiger Blasensprung (3,6 % gegenüber5,4 %).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vareniclin wurden in einer randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studie an 312 Patienten im Alter von 12 bis 19 Jahren untersucht, die in den30 Tagen vor der Aufnahme in die Studie im Durchschnitt mindestens 5 Zigaretten pro Tag rauchtenund mindestens 4 Punkte im Fagerström-Test für Zigarettenabhängigkeit aufwiesen. Die Patientenwurden nach Alter (12-16 bzw. 17-19 Jahre) und nach Körpergewicht (≤ 55 kg bzw. > 55 kg)stratifiziert. Nach einer zweiwöchigen Titration erhielten auf Vareniclin randomisierte Patienten miteinem Körpergewicht > 55 kg zweimal täglich 1 mg (Gruppe mit hoher Dosis) oder zweimal täglich0,5 mg (Gruppe mit niedriger Dosis). Patienten mit einem Körpergewicht ≤ 55 kg erhielten zweimaltäglich 0,5 mg (Gruppe mit hoher Dosis) oder einmal täglich 0,5 mg (Gruppe mit niedriger Dosis).

Die Behandlung wurde 12 Wochen lang fortgesetzt. Anschließend folgte eine 40-wöchige Phase ohne

Behandlung. Während der gesamten Studie fand eine altersentsprechende Beratung statt.

Die folgende Tabelle zur oben genannten Studie an Kindern und Jugendlichen zeigt den Vergleich der

Rate der kontinuierlichen Abstinenz (continuous abstinence rate, CAR) von Woche 9-12, mit

Bestätigung mittels Cotinin-Test im Urin, für den vollständigen Analysesatz der Studienpopulationinsgesamt und für die Population zwischen 12 und 17 Jahren.

CAR 9-12 (%) Gesamt 12-17-Jährigen/N (%) n/N (%)

Hohe Dosis Vareniclin 22/109 (20,2%) 15/80 (18,8%)

Niedrige Dosis Vareniclin 28/103 (27,2%) 25/78 (32,1%)

Placebo 18/100 (18,0%) 13/76 (17,1%)

Behandlungsvergleich Odds Ratio in CAR 9-12 (95%-KI) [p-Wert]

Hohe Dosis Vareniclin vs. Placebo 1,18 (0,59; 2,37) [0,6337] 1,13 (0,50; 2,56) [0,7753]

Niedrige Dosis Vareniclin vs. Placebo 1,73 (0,88; 3,39) [0,1114] 2,28 (1,06; 4,89) [0,0347]*

* Dieser p-Wert wird nicht als statistisch signifikant eingestuft. Das im Vorfeld definierte statistische Testverfahren wurdebeendet, nachdem für den Behandlungsvergleich der hohen Dosis Vareniclin vs. Placebo in der Studie insgesamt keinestatistische Signifikanz erreicht wurde.

KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl randomisierter Teilnehmer, n = Anzahl Patienten, die bei jedem Termin von

Woche 9-12 (einschließlich) berichteten, seit dem vorhergehenden Studientermin/letzten Kontakt nicht geraucht und keineanderen nikotinhaltigen Präparate verwendet zu haben (gemäß Nicotine Use Inventory), und deren Raucherentwöhnungmittels Cotinin-Test im Urin bestätigt wurde.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Maximale Plasmakonzentrationen von Vareniclin werden typischerweise innerhalb von 3 bis4 Stunden nach Einnahme erreicht. Nach Einnahme mehrerer Dosen durch gesunde Probanden wurdeinnerhalb von 4 Tagen ein Steady State erreicht. Die Resorption nach Einnahme erfolgt praktischvollständig, und die systemische Verfügbarkeit ist hoch. Die orale Bioverfügbarkeit von Vareniclinwird durch Nahrungsaufnahme oder Tageszeit der Einnahme nicht beeinflusst.

Vareniclin penetriert in die Gewebe einschließlich dem Gehirn. Das offensichtliche

Verteilungsvolumen betrug im Durchschnitt 415 l (% CV = 50) im Steady State. Die

Plasmaproteinbindung von Vareniclin ist gering (≤ 20 %) und von Alter und Nierenfunktionunabhängig. Bei Nagern überwindet Vareniclin die Plazenta und wird in die Muttermilchausgeschieden.

Vareniclin wird nur in geringem Maße metabolisiert und zu 92 % unverändert mit dem Urinausgeschieden. Weniger als 10 % werden als Metaboliten ausgeschieden. Nebenmetaboliten im Urinsind unter anderem Vareniclin-N-Carbamoylglukuronid und Hydroxyvareniclin. Im Kreislauf liegt die

Substanz zu 91 % als Vareniclin vor. Zirkulierende Nebenmetaboliten sind unter anderem Vareniclin-

N-Carbamoylglukuronid und N-Glukosylvareniclin.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Vareniclin Cytochrom-P450-Enyzme (IC50 > 6 400 ng/ml) nichthemmt. Die untersuchten P-450-Enzyme waren: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und3A4/5. Auch bei humanen Hepatozyten hat Vareniclin in vitro die Aktivität der Cytochrom-P450-

Enzyme 1A2 und 3A4 nicht induziert. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Vareniclin die

Pharmakokinetik von Substanzen verändert, die hauptsächlich über die Cytochrom-P450-Enyzmemetabolisiert werden.

Die Eliminationshalbwertszeit von Vareniclin beträgt ca. 24 Stunden. Die renale Elimination von

Vareniclin erfolgt hauptsächlich über glomeruläre Filtration gemeinsam mit aktiver tubulärer

Sekretion über den organischen Kationentransporter OCT2 (siehe Abschnitt 4.5).

Linearität/ Nicht-Linearität

Vareniclin zeigt bei Gabe als Einzeldosis (0,1 bis 3 mg) oder bei wiederholter Anwendung von 1 bis3 mg/Tag eine lineare Kinetik.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

In spezifischen pharmakokinetischen Studien und pharmakokinetischen Analysen der

Studienpopulation wurde gezeigt, dass es keine klinisch relevanten Unterschiede der Pharmakokinetikvon Vareniclin in Bezug auf Alter, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht, Raucherstatus odergleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln gibt.

Aufgrund des Fehlens eines signifikanten hepatischen Metabolismus dürfte die Pharmakokinetik von

Vareniclin bei Patienten mit Leberinsuffizienz unverändert sein (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Vareniclin war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (geschätzte

Kreatininclearance > 50 ml/min und ≤ 80 ml/min) unverändert. Bei Patienten mit mäßiger

Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatininclearance ≥ 30 ml/min und ≤ 50 ml/min) erhöhte sich die

Exposition mit Vareniclin im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (geschätzte

Kreatininclearance > 80 ml/min) um das 1,5-Fache. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz(geschätzte Kreatininclearance < 30 ml/min) war die Exposition mit Vareniclin um das 2,1-Facheerhöht. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurde Vareniclin wirksam mittels

Hämodialyse entfernt (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Vareniclin bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion (Alter: 65 bis75 Jahre) war ähnlich wie bei jüngeren erwachsenen Probanden (siehe Abschnitt 4.2). Hinsichtlichälterer Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe Abschnitt 4.2.

Die Pharmakokinetik nach Einzel- und Mehrfachdosierung von Vareniclin wurde an Jugendlichen im

Alter von 12 bis (einschließlich) 17 Jahren untersucht. Sie war annähernd dosisproportional imuntersuchten Dosisbereich von 0,5 bis 2 mg täglich. Bei jugendlichen Patienten mit einem

Körpergewicht > 55 kg war die systemische Exposition im Steady State, bestimmt durch die AUC(0-24), bei gleicher Dosis vergleichbar mit den Werten bei Erwachsenen. Bei jugendlichen Patienten miteinem Körpergewicht ≤ 55 kg war die systemische Exposition im Steady State nach Gabe vonzweimal täglich 0,5 mg Vareniclin durchschnittlich höher (um ca. 40 %) im Vergleich zu den Wertenbei Erwachsenen. CHAMPIX wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da die

Wirksamkeit in dieser Population nicht nachgewiesen wurde (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizitätnach wiederholter Dosierung, Genotoxizität, Fertilität und der embryofetalen Entwicklung zeigen keinspezielles Risiko für den Menschen. Bei männlichen Ratten, die über 2 Jahre Vareniclin erhielten,erhöhte sich die Inzidenz von Hibernomen (braunes Lipom) dosisabhängig. Die Nachkommen vonträchtigen Ratten, die mit Vareniclin behandelt wurden, zeigten eine Abnahme der Fertilität sowieeine Erhöhung der durch Geräusche verursachten Aufschreckreflexe (siehe Abschnitt 4.6). Diese

Wirkungen wurden nur bei einer Exposition beobachtet, die weit über der maximalen Exposition beim

Menschen lag, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hindeutet. Präklinische

Daten weisen darauf hin, dass Vareniclin anregende Eigenschaften besitzt, wenn auch in geringerem

Maß als Nikotin. In klinischen Studien am Menschen zeigte Vareniclin ein geringes

Missbrauchspotenzial.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern0,5-mg- und 1-mg-Tablettenmikrokristalline Cellulose

Calciumhydrogenphosphat

Croscarmellose-Natriumhochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug0,5-mg-Tablette

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Triacetin1-mg-Tablette

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Triacetin6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Blisterpackungen: 3 Jahre6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Starterpackungen

PCTFE/ PVC-Blisterpackungen mit Aluminiumfolie. 1 durchsichtige Blisterpackung mit 11 x 0,5-mg-

Filmtabletten und eine zweite durchsichtige Blisterpackung mit 14 x 1-mg-Filmtablettenhitzeversiegelt zusätzlich verpackt in einer Blisterkarte

PCTFE/ PVC-Blisterpackungen mit Aluminiumfolie. 1 durchsichtige Blisterpackung mit 11 x 0,5-mg-

Filmtabletten und eine zweite durchsichtige Blisterpackung mit 14 x 1-mg-Filmtabletten in einer

Faltschachtel

PCTFE/ PVC-Blisterpackungen mit Aluminiumfolie. 1 durchsichtige Blisterpackung mit 11 x 0,5-mg-und 14 x 1-mg-Filmtabletten und 1 durchsichtige Blisterpackung mit 28 oder 2 durchsichtige

Blisterpackungen mit 14 x 1-mg-Filmtabletten hitzeversiegelt zusätzlich verpackt in einer Blisterkarte

Ein Umkarton mit:

PCTFE/ PVC-Blisterpackungen mit Aluminiumfolie. Eine durchsichtige Blisterpackung mit11 x 0,5-mg-Filmtabletten und 14 x 1-mg-Filmtabletten sowie 1 durchsichtige Blisterpackung mit 28oder 2 durchsichtige Blisterpackungen mit 14 x 1-mg-Filmtabletten hitzeversiegelt zusätzlich verpacktin einer Blisterkarte sowie PCTFE/PVC-Blisterpackungen mit Aluminiumfolie in zwei zusätzlichenhitzeversiegelten Blisterkarten mit jeweils 56 x 1-mg-Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien8. ZULASSUNGSNUMMERN

Starterpackungen:

EU/1/06/360/003

EU/1/06/360/008

EU/1/06/360/012

EU/1/06/360/0259. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/ VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassungen: 26. September 2006

Datum der letzten Verlängerung: 29. Juni 201610. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.