CHAMPIX 1mg comprimate filmate prospect medicament

CHAMPIX 1 mg, comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine vareniclină 1 mg (sub formă de tartrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimate filmate cu dimensiunile de 5 mm x 10 mm.

Comprimate albastru deschis biconvexe, în formă de capsulă, marcate cu 'Pfizer' pe o faţă şi 'CHX 1.0' pe cealaltă.

CHAMPIX este indicat pentru renunţarea la fumat la adulţi.

Doza recomandată este de 1 mg vareniclină de două ori pe zi, consecutiv creşterii dozei pe durata unei săptămâni, după cum urmează:

Zilele 1-3: 0,5 mg o dată pe zi

Zilele 4-7: 0,5 mg de două ori pe zi

Ziua 8 - Finalul tratamentului 1 mg de două ori pe zi

Pacientul trebuie să stabilească o dată la care va renunţa la fumat. Administrarea CHAMPIX trebuie să înceapă de obicei cu 1-2 săptămâni înaintea acestei date (vezi pct. 5.1). Pacienţii trebuie trataţi cu

CHAMPIX timp de 12 săptămâni.

Pentru pacienţii care au renunţat cu succes la fumat la sfârşitul celor 12 săptămâni, poate fi luat în considerare un ciclu suplimentar de tratament cu CHAMPIX de 12 săptămâni, cu o doză de 1 mg de două ori pe zi pentru menţinerea abstinenţei (vezi pct. 5.1).

Pentru pacienţii care nu pot sau nu sunt dispuşi să renunţe brusc la fumat, trebuie luată în considerare o abordare treptată a renunţării la fumat cu ajutorul CHAMPIX. Pacienţii trebuie să reducă fumatul în primele 12 săptămâni de tratament şi să renunţe până la sfârşitul acestei perioade de tratament. După aceea, pacienţii trebuie să continue administrarea CHAMPIX timp de încă 12 săptămâni, pentru un total de 24 de săptămâni de tratament (vezi pct. 5.1).

Este posibil ca pacienţii motivaţi, care nu au reuşit să renunţe la fumat în timpul terapiei anterioare cu

CHAMPIX sau care reîncep fumatul după tratament, să beneficieze de o altă încercare de a renunţa la fumat sub tratament cu CHAMPIX (vezi pct. 5.1).

În cazul pacienţilor care nu pot tolera reacţiile adverse ale CHAMPIX, doza poate fi redusă temporar sau permanent la 0,5 mg de două ori pe zi.

În terapia de renunţare la fumat, riscul de recădere este crescut în perioada imediat următoare terminării tratamentului. La pacienţii cu risc crescut de recădere, poate fi luată în considerare scăderea progresivă a dozei (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2). Deoarece vârstnicii prezintă o probabilitate mai mare de a avea funcţia renală scăzută, la recomandarea medicamentului trebuie avut în vedere statusul renal al unui pacient vârstnic.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance estimat al creatininei > 50 ml/min şi  80 ml/min) sau moderată (clearance estimat al creatininei  30 ml/min şi  50 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei.

Pentru pacienţii cu insuficienţă renală moderată care prezintă reacţii adverse intolerabile, doza poate fi scăzută la 1 mg o dată pe zi.

Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance estimat al creatininei < 30 ml/min), doza de

CHAMPIX recomandată este de 1 mg o dată pe zi. Se va începe prin administrarea unei doze de 0,5 mg o dată pe zi în primele 3 zile şi apoi se va creşte doza la 1 mg o dată pe zi. Datorită experienţei clinice insuficiente cu CHAMPIX la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal, tratamentul nu este recomandat la această grupă de pacienţi.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2.).

CHAMPIX nu este recomandat pentru utilizare la copii sau adolescenţi deoarece eficacitatea sa la această grupă de pacienţi nu a fost demonstrată (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

CHAMPIX este destinat administrării pe cale orală şi comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă.

CHAMPIX poate fi administrat cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Efectele renunţării la fumat

Modificările fiziologice consecutive renunţării la fumat, cu sau fără tratament cu CHAMPIX, pot influenţa farmacocinetica sau farmacodinamica unor medicamente, pentru care poate fi necesară ajustarea dozelor (de exemplu teofilina, warfarina şi insulina). Deoarece fumatul induce enzima

CYP1A2, renunţarea la fumat poate determina creşterea valorilor plasmatice ale substraturilor care utilizează CYP1A2.

Simptome neuropsihice

În cadrul experienţei după punerea pe piată au fost raportate modificări de comportament sau de gândire, anxietate, psihoze, modificări ale dispoziţiei, comportament agresiv, depresie, ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi tentative de suicid la pacienţi care au încercat renunţarea la fumat cu CHAMPIX.

A fost efectuat un studiu clinic de dimensiuni mari, randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ și cu placebo, pentru a compara riscul de reacții neuropsihice grave la pacienții cu și fără antecedente de afecțiuni psihice, tratați pentru renunțare la fumat cu vareniclină, bupropionă, terapie de substituţie nicotinică (TSN) sub formă de plasturi sau placebo. Obiectivul primar de siguranță a fost reprezentat de o combinație de reacții adverse neuropsihice raportate în cadrul experienței ulterioare punerii pe piață.

Utilizarea vareniclinei la pacienții cu și fără istoric de afecțiuni psihice nu a fost asociată cu un risc crescut de reacții adverse neuropsihice în cadrul obiectivului primar combinat comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1 Proprietăţi farmacodinamice - Studiu desfășurat la subiecți cu și fără istoric de afecțiuni psihice).

Starea depresivă, care poate include rar ideaţie suicidară şi încercări de suicid, poate fi un simptom al întreruperii aportului de nicotină.

Medicii trebuie să fie conştienţi de posibila apariţie a simptomelor neuropsihice grave la pacienții care încearcă să renunțe la fumat, cu sau fără tratament. Dacă apar simptome neuropsihice grave în timpul tratamentului cu vareniclină, pacienţii trebuie să întrerupă imediat administrarea de vareniclină şi să contacteze un profesionist din domeniul sănătăţii pentru reevaluarea tratamentului.

Antecedente de afecțiuni psihice

Renunțarea la fumat, cu sau fără farmacoterapie, a fost asociată cu exacerbarea bolii psihice concomitente (de exemplu depresie).

Studiile de renunţare la fumat cu CHAMPIX au furnizat date referitoare la pacienţii cu antecedente de afecțiuni psihice (vezi pct. 5.1).

În cadrul unui studiu clinic de renunțare la fumat, reacțiile adverse neuropsihice au fost raportate mai frecvent la pacienții cu antecedente de afecțiuni psihice decât la cei care nu aveau aceste antecedente, indiferent de tratament (vezi pct. 5.1).

Se recomandă atenţie la pacienţii cu antecedente de afecțiuni psihice, iar pacienţii trebuie sfătuiţi corespunzător.

În studiile clinice şi în experienţa acumulată după punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate crize convulsive la pacienţi trataţi cu CHAMPIX care prezentau sau nu antecedente de crize convulsive. CHAMPIX trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de crize convulsive sau cu alte afecţuni care pot micşora pragul convulsivant.

La sfârşitul tratamentului, întreruperea administrării CHAMPIX a fost asociată cu o amplificare a iritabilităţii, nevoii imperioase de a fuma, depresiei şi/sau insomniei la până la 3% dintre pacienţi.

Medicul trebuie să informeze pacientul despre acestea şi să discute sau să ia în considerare scădereaprogresivă a dozei.

Pacienţii care urmează tratament cu CHAMPIX trebuie instruiţi să informeze medicul de apariţia unor noi simptome cardiovasculare sau de agravarea celor existente şi să solicite imediat îngrijire medicală dacă resimt semnele şi simptomele unui infarct miocardic sau accident vascular cerebral (vezi pct. 5.1).

După punerea pe piaţă, au existat raportări de reacţii de hipersensibilitate, incluzând angioedem, la pacienţii trataţi cu vareniclină. Semnele clinice au inclus umflarea feţei, gurii (limbă, buze şi gingii), gâtului (glotă şi laringe) şi a extremităţilor. Au existat rar rapoarte de angioedem care pune viaţa în pericol, necesitând atenţia medicală de urgenţă datorită compromiterii funcţiei respiratorii. Pacienţii care manifestă aceste simptome trebuie să întrerupă tratamentul cu vareniclină şi să se adreseze imediat unui profesionist din domeniul sănătăţii.

De asemenea, după punerea pe piaţă au existat raportări de reacţii cutanate rare, dar severe, incluzând sindrom Stevens-Johnson şi eritem polimorf, la pacienţii care utilizau vareniclină. Deoarece aceste reacţii cutanate pot pune viaţa în pericol, pacienţii trebuie să întrerupă tratamentul la primul semn de erupţie cutanată tranzitorie sau reacţie cutanată şi să se adreseze imediat unui profesionist din domeniul sănătăţii.

Informaţii privind excipientul

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Pe baza caracteristicilor vareniclinei şi a experienţei clinice de până în prezent, CHAMPIX nu prezintă interacţiuni medicamentoase semnificative clinic. Nu se recomandă ajustarea dozelor de

CHAMPIX sau administrarea concomitentă a medicamentelor enumerate mai jos.

Studiile in vitro arată că este puţin probabil ca vareniclina să influenţeze farmacocinetica compuşilor metabolizaţi în principal de către enzimele citocromului P450.

În plus, deoarece metabolizarea vareniclinei reprezintă mai puţin de 10% din clearance-ul ei este puţin probabil ca substanţele active cunoscute a afecta sistemul citocromului P450 să influenţeze farmacocinetica acesteia (vezi pct. 5.2) şi prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei de CHAMPIX.

Studiile in vitro arată că, la concentraţii plasmatice terapeutice, vareniclina nu inhibă proteinele umane de transport renal. De aceea, este puţin probabil ca substanţele active care sunt eliminate prin secreţie renală (de exemplu metformina - vezi mai jos) să fie afectate de vareniclină.

Metformina

Vareniclina nu afectează farmacocinetica metforminei. Metformina nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii vareniclinei.

Administrarea concomitentă de cimetidină şi vareniclină a crescut cu 29% expunerea sistemică la vareniclină, datorită unei scăderi a clearance-ului renal al vareniclinei. În cazul administrării concomitente a cimetidinei la pacienţii cu funcţie renală normală sau la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată nu se recomandă ajustarea dozelor. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a cimetidinei şi vareniclinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Vareniclina nu influenţează farmacocinetica la starea de echilibru a digoxinei.

Vareniclina nu influenţează farmacocinetica warfarinei. Timpul de protrombină (INR) nu a fost modificat de vareniclină. Renunţarea la fumat în sine poate determina modificări ale farmacocineticii warfarinei (vezi pct. 4.4).

Datele clinice cu privire la orice interacţiune posibilă între alcoolul etilic şi vareniclină sunt limitate.

După punerea pe piaţă, au existat raportări de creştere a efectelor intoxicante ale alcoolului etilic la pacienţii trataţi cu vareniclină. Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între aceste evenimente şi vareniclină.

Utilizarea altor terapii pentru renunţarea la fumat

Bupropiona

Vareniclina nu influenţează farmacocinetica la starea de echilibru a bupropionei.

Terapia de substituţie nicotinică (TSN)

La fumători, după administrarea concomitentă a vareniclinei şi TSN-ului transdermic timp de 12 zile, în ultima zi a studiului s-a observat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a tensiunii arteriale sistolice medii (în medie cu 2,6 mmHg). În acest studiu incidenţa greţei, cefaleei, vărsăturilor, ameţelilor, dispepsiei şi asteniei a fost mai mare în cazul terapiei combinate comparativ cu TSN singur.

Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea administrării CHAMPIX în asociere cu alte tratamente de renunţare la fumat.

Conform unui număr moderat de date privind femeile gravide nu s-au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale vareniclinei (vezi pct. 5.1).

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea vareniclinei în timpul sarcinii (vezi pct. 5.1).

Nu se cunoaşte dacă vareniclina este excretată în laptele matern uman. Studiile la animale sugerează că vareniclina se excretă în laptele matern. Decizia fie a continuării/întreruperii alăptării fie a continuării/întreruperii terapiei cu CHAMPIX trebuie luată având în vedere beneficiile alăptării copilului şi beneficiile tratamentului cu CHAMPIX pentru mamă.

Nu există date clinice cu privire la efectul vareniclinei asupra fertilităţii.

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc la oameni pe baza studiilor standard de fertilitate efectuate la femele şi masculi de şobolan (vezi pct. 5.3).

CHAMPIX poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

CHAMPIX poate determina ameţeli, somnolenţă și pierderea temporară a cunoștinței şi de aceea poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule, să nu manevreze utilaje complexe sau să se implice în alte activităţi potenţial riscante până când se va şti dacă acest medicament afectează capacitatea de a efectua aceste activităţi.

Renunţarea la fumat cu sau fără tratament asociază diverse simptome. De exemplu, la pacienţii care încercau să renunţe la fumat, au fost raportate: dispoziţie disforică sau depresivă; insomnie, iritabilitate, frustrare sau furie; anxietate; dificultăţi de concentrare; nelinişte; bradicardie; apetit crescut sau creştere ponderală. În niciunul dintre protocoalele sau analizele studiilor cu CHAMPIX nu s-a făcut nicio încercare de a diferenţia reacţiile adverse asociate medicamentului studiat faţă de cele asociate întreruperii nicotinei. Reacțiile adverse la medicament se bazează pe evaluarea datelor obținute din studiile clinice de fază 2-3 efectuate anterior punerii pe piață a medicamentului și au fost actualizate pe baza datelor cumulate obținute din 18 studii clinice placebo controlate, efectuate anterior și după punerea pe piață, care au inclus aproximativ 5000 de pacienți tratați cu vareniclină.

La pacienţii trataţi cu doza recomandată de 1 mg de două ori pe zi, cel mai frecvent eveniment advers raportat după o perioadă iniţială de creştere a dozei, a fost greaţa (28,6%). În majoritatea cazurilor, greaţa a apărut precoce în timpul tratamentului şi a fost de intensitate uşoară spre medie dar rareori a determinat întreruperea terapiei.

În tabelul de mai jos sunt enumerate toate reacţiile adverse, care apar cu o frecvenţă mai mare faţă de placebo, clasificate pe aparate, sisteme şi organe (foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) şi rare (≥1/10000 şi <1/1000)). În cadrul fiecărui grup, efectele adverse sunt prezentate în ordinea inversă a gravităţii.

Aparate, Sisteme Reacţii adverse şi Organe

Foarte frecvente Rinofaringită

Frecvente Bronşită, sinuzită

Mai puţin Infecţii fungice, infecţii viralefrecvente

Rare Scăderea numărului de trombocite

Frecvente Creştere ponderală, scăderea apetitului alimentar, creşterea apetituluialimentar

Mai puţin Hiperglicemiefrecvente

Rare Diabet zaharat, polidipsie

Foarte frecvente Vise anormale, insomnie

Mai puţin Ideaţie suicidară, agresivitate, reacţii de panică, anomalii de gândire,frecvente nelinişte, modificări ale stării de dispoziţie, depresie*, anxietate*, halucinaţii*, libido crescut, libido scăzut

Rare Psihoză, somnambulism, comportament anormal, disforie, bradifrenie

Aparate, Sisteme Reacţii adverse şi Organe

Foarte frecvente Cefalee

Frecvente Somnolenţă, ameţeli, disgeuzie

Mai puţin Crize convulsive, tremor, letargie, hipoesteziefrecvente

Rare Accident cerebrovascular, hipertonie, dizartrie, dificultăţi de coordonare, hipogeuzie, tulburări ale ritmului circadian

Cu frecvență Pierderea trecătoare a cunoștințeinecunoscută

Mai puţin Conjunctivită, durere ocularăfrecvente

Rare Scotoame, modificări de culoare ale sclerei, midriază, fotofobie, miopie, creşterea lacrimaţiei

Mai puţin Tinitusfrecvente

Mai puţin Infarct miocardic, angină pectorală, tahicardie, palpitaţii, creşterea frecvente ritmului cardiac

Rare Fibrilaţie atrială, electrocardiogramă: subdenivelarea segmentului ST, scăderea amplitudinii undei T

Mai puţin Hipertensiune arterială, bufeurifrecvente

Frecvente Dispnee, tuse

Mai puţin Inflamaţia tractului respirator superior, congestia tractului respirator, frecvente disfonie, rinită alergică, iritare faringiană, congestie sinusală, sindrom de tuse al tractului respirator superior, rinoree

Rare Durere faringiană, sforăit

Foarte frecvente Greaţă

Frecvente Boală de reflux gastro-esofagian, vărsături, constipaţie, diaree, distensie abdominală, durere abdominală, durere de dinţi, dispepsie, flatulenţă, xerostomie

Mai puţin Hematochezie, gastrită, modificări de tranzit intestinal, eructaţii, frecvente stomatită aftoasă, durere gingivală,

Rare Hematemeză, materii fecale anormale, limbă încărcată

Frecvente Erupţii cutanate, prurit

Mai puţin Eritem, acnee, hiperhidroză, transpiraţii nocturnefrecvente

Rare Reacţii cutanate severe, incluzând sindrom Stevens Johnson şi eritem polimorf, angioedem

Frecvente Artralgie, mialgie, dureri dorsale

Mai puţin Spasme musculare, durere toracică musculoscheletalăfrecvente

Rare Rigiditate articulară , costocondrită

Mai puţin Polakiurie, nocturiefrecvente

Rare Glicozurie, poliurie

Aparate, Sisteme Reacţii adverse şi Organe

Mai puţin Menoragiefrecvente

Rare Secreţie vaginală, disfuncţii sexuale

Frecvente Durere toracică, fatigabilitate

Mai puţin Disconfort toracic, boală pseudogripală, febră, astenie, stare generală de frecvente rău

Rare Frisoane, chisturi

Frecvente Anomalii ale testelor funcţiei hepatice

Rare Anomalii ale analizei spermei, creşterea proteinei C-reactive, scăderea valorii calciului plasmatic

*Frecvenţele sunt estimate dintr-un studiu observaţional de cohortă realizat după punerea pe piaţă a medicamentului

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

În studiile clinice anterioare punerii pe piaţă a medicamentului nu au fost raportate cazuri desupradozaj.

În caz de supradozaj, trebuie instituite măsurile standard de susţinere.

S-a demonstrat că vareniclina poate fi dializată la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2); cu toate acestea, nu există experienţă privind utilizarea dializei în caz de supradozaj.

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos; Medicamente utilizate pentru tratamentul dependenței; Medicamente utilizate în dependenţa de nicotină, codul

ATC: N07BA03

Vareniclina se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de receptorii acetilcolinici nicotinici neuronali de tip α4β2, la nivelul cărora acţionează ca agonist parţial - un compus care are atât activitate agonistă, cu eficacitate intrinsecă mai scăzută decât nicotina, cât şi activitate antagonistă în prezenţa nicotinei.

Studiile electrofiziologice in vitro şi studiile neurochimice in vivo au demonstrat că vareniclina se leagă de receptorii acetilcolinici nicotinici neuronali α4β2 şi stimulează activitatea mediată de receptor, dar la un nivel semnificativ mai mic faţă de nicotină. La om, nicotina competiţionează pentru acelaşi situs de legare α4β2 nAChR pentru care vareniclina are afinitate mai mare. Astfel, vareniclina poate bloca eficient capacitatea nicotinei de a activa complet receptorii α4β2 şi sistemul dopaminergic mezolimbic, mecanismul neuronal care stă la baza proceselor de consolidare şi recompensă care întreţin fumatul. Vareniclina este înalt selectivă şi se leagă mai puternic de receptorul α4β2 (Ki=0.15 nM) decât de alţi receptori nicotinici comuni (α3β4 Ki=84 nM, α7 Ki=620 nM, α1βγδ Ki= 3,400 nM) sau decât de receptorii şi transportorii non-nicotinici (Ki > 1µM, cu excepţia receptorilor 5-HT3: Ki=350 nM).

Eficacitatea CHAMPIX în renunţarea la fumat rezultă din activitatea parţial agonistă a vareniclinei asupra receptorului nicotinic α4β2, unde, consecutiv legării, produce un efect suficient pentru atenuarea simptomelor de dorinţă de a fuma şi de întrerupere a fumatului (activitate agonistă), în timp ce determină simultan reducerea efectelor de consolidare şi recompensă ale fumatului prin prevenirea legării nicotinei de receptorii α4β2 (activitate antagonistă).

Terapiile pentru renunțarea la fumat au șanse mai mari de succes la pacienții care sunt motivați să întrerupă fumatul și cărora li se oferă sprijin și sfaturi suplimentare.

Eficacitatea CHAMPIX în renunţarea la fumat a fost demonstrată în 3 studii clinice care au inclus fumători cronici de ţigarete (10 ţigarete pe zi). Două mii şase sute nouăsprezece (2619) pacienţi au utilizat CHAMPIX 1 mg de două ori pe zi (doză crescută pe durata primei săptămâni), 669 pacienţi au utilizat bupropionă 150 mg de două ori pe zi (doză crescută de asemenea) şi 684 pacienţi au utilizatplacebo.

Studii clinice comparative

Două studii clinice dublu-orb prospective identice au comparat eficacitatea CHAMPIX (1 mg de două ori pe zi), bupropionei cu eliberare prelungită (150 mg de două ori pe zi) şi placebo în vederea renunţării la fumat. În aceste studii cu durata de 52 de săptămâni, pacienţii au primit tratament timp de 12 săptămâni, urmate de o etapă de 40 de săptămâni fără tratament.

Obiectivul primar al celor două studii a fost renunţarea totală la fumat timp de 4 săptămâni (4W-

CQR) confirmată prin valorile de monoxid de carbon (CO), între săptămânile 9 şi 12. Obiectivul primar pentru CHAMPIX a demonstrat superioritate statistică faţă de bupropionă şi placebo.

După etapa de 40 de săptămâni fără tratament, un obiectiv secundar cheie pentru ambele studii a fost

Rata de Întrerupere Continuă (ÎC) în săptămâna 52. ÎC a fost definită ca proporţia subiecţilor trataţi care nu au fumat (nici măcar un fum sau o ţigară) începând din săptămâna 9 până în săptămâna 52 iar valoarea CO exhalat nu a depăşit > 10 ppm. 4W-CQR (între săptămânile 9 şi 12) şi rata ÎC (între săptămânile 9 şi 52) din studiile 1 şi 2 sunt incluse în următorul tabel:

Studiul 1 (n=1022) Studiul 2 (n=1023)4W CQR ÎC Săpt 9-52 4W CQR ÎC Săpt 9-52

CHAMPIX 44,4% 22,1% 44,0% 23,0%

Bupropionă 29,5% 16,4% 30,0% 15,0%

Placebo 17,7% 8,4% 17,7% 10,3%

Risc relativ 3,91 3,13 3,85 2,66

CHAMPIX faţă de placebo p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001

Risc relativ 1,96 1,45 1,89 1,72

CHAMPIX faţă de bupropionă p < 0,0001 p = 0,0640 p < 0,0001 p = 0,0062

Simptomele de întrerupere, dorinţă de a fuma şi reflexul condiţionat prin fumat raportate de pacienţi

În ambele studii (1 şi 2), pe durata tratamentului activ, simptomele de întrerupere şi dorinţă de a fuma au fost semnificativ reduse la pacienţii randomizaţi la CHAMPIX comparativ cu placebo. De asemenea, comparativ cu placebo, CHAMPIX reduce semnificativ reflexul condiţionat de'recompensă' prin fumat care poate întreţine acest comportament la pacienţii care fumează în timpul tratamentului. Efectul vareniclinei asupra dorinţei de a fuma, simptomelor legate de întrerupere şi asupra mecanismului de condiţionare ale fumatului nu au fost măsurate în timpul perioadei de urmărire pe termen lung fără terapie.

Studiul de menţinere a abstinenţei

Al treilea studiu a evaluat beneficiile terapiei cu CHAMPIX pe o durată suplimentară de 12 săptămâni asupra menţinerii abstinenţei. Studiul a fost deschis, iar pacienţii (n= 1927) au utilizat 1 mg de

CHAMPIX de două ori pe zi timp de 12 săptămâni. Pacienţii care au renunţat la fumat până la săptămâna 12 au fost apoi randomizaţi să utilizeze CHAMPIX 1 mg de două ori pe zi sau placebo pentru încă 12 săptămâni, pentru o durată totală a studiului de 52 de săptămâni.

Obiectivul primar al studiului a fost rata de întrerupere continuă confirmată prin CO, începând cu săptămâna 13 până în săptămâna 24, într-un stadiu de tratament dublu orb. Un obiectiv secundar cheie a fost rata abstinenţei continue (ÎC) din săptămâna 13 până în săptămâna 52.

Acest studiu a demonstrat beneficiile unei terapii suplimentare de 12 săptămâni cu CHAMPIX 1 mg de două ori pe zi pentru menţinerea renunţării la fumat comparativ cu placebo: superioritatea faţă de placebo, din punct de vedere al ÎC, s-a menţinut până la săptămâna 52. Rezultatele cheie sunt expuse în tabelul următor:

Ratele de întrerupere continuă a fumatului la subiecţii trataţi cu Champix versus placebo

CHAMPIX Placebo Diferenţa Risc relativ n=602 N=604 (IÎ95%) (IÎ95%)

ÎC* Săpt 13-24 70,6% 49,8% 20,8% 2,47(15,4%, 26,2%) (1,95, 3,15)

ÎC* Săpt 13-52 44,0% 37,1% 6,9% 1,35(1,4%, 12,5%) (1,07, 1,70)

ÎC: Rata de întrerupere continuă a fumatului

Experienţa clinică cu CHAMPIX la populaţia de origine africană este limitată astfel încât eficacitate clinică nu a fost determinată.

Dată flexibilă de renunţare între săptămânile 1 şi 5

Eficacitatea şi siguranţa vareniclinei a fost evaluată la fumători care au avut flexibilitatea de a renunţa între săptămânile de tratament 1 şi 5. În timpul acestui studiu cu durata de 24 de săptămâni, pacienţilor li s-a administrat tratament timp de 12 săptămâni, urmate de o perioadă de monitorizare de 12 săptămâni, fără tratament. Rata de renunţare totală la fumat timp de 4 săptămâni (între săptămânile 9 şi 12) (4W CQR) pentru vareniclină şi placebo a fost de 53,9% şi respectiv 19,4% (diferenţa=34,5%, 95% IÎ: 27,0%-42,0%) şi rata de întrerupere continuă a fumatului (ÎC) între săptămânile 9-24 a fost de 35,2% (vareniclină) comparativ cu 12,7% (placebo) (diferenţa=22,5%, 95% IÎ: 15,8% - 29,1%). Pacienţilor care nu doresc sau nu sunt capabili să stabilească o dată ţintă de renunţare în primele 1-2 săptămâni de tratament, li se poate propune să înceapă tratamentul şi apoi să îşi aleagă propria dată ţintă de renunţare în decurs de 5 săptămâni.

Studiu efectuat la pacienţi re-trataţi cu CHAMPIX

CHAMPIX a fost evaluat într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, efectuat la 494 pacienţi care avuseseră o încercare anterioară de a renunţa la fumat cu ajutorul CHAMPIX şi care fie nu reuşiseră să renunţe la fumat, fie reîncepuseră să fumeze după tratament. Au fost excluşi subiecţii la care apăruse un eveniment advers îngrijorător în timpul tratamentului anterior. Subiecţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra CHAMPIX 1 mg, de două ori pe zi (N=249) sau placebo (N=245) pe o perioadă de tratament de 12 săptămâni şi au fost urmăriţi timp de 40 săptămâni după tratament. Pacienţii incluşi în acest studiu utilizaseră anterior CHAMPIX pentru a încerca să renunţe la fumat (pe o durată totală a tratamentului de minim două săptămâni), cu cel puţin trei luni înainte de intrarea în studiu şi fumau de cel puţin patru săptămâni.

La pacienţii trataţi cu CHAMPIX, rata de întrerupere confirmată prin CO a fost superioară între săptămânile 9 şi 12, precum şi între săptămânile 9 şi 52 comparativ cu subiecţii la care s-a administrat placebo. Rezultatele principale sunt rezumate în tabelul următor:

Ratele de întrerupere continuă a fumatului la subiecţii trataţi cu Champix versus placebo

CHAMPIX Placebo Risc relativ (IÎ 95%), n=249 n=245 valoarea p

ÎC* Săpt 9-12 45,0% 11,8% 7,08 (4,34, 11,55),p<0,0001

ÎC* Săpt 9-52 20,1% 3,3% 9,00 (3,97, 20,41),p<0,0001

*ÎC: Rata de întrerupere continuă a fumatului

Abordarea treptată a renunţării la fumat

CHAMPIX a fost evaluat în cadrul unui studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 52 de săptămâni, cu 1510 subiecţi care nu au putut sau nu au fost dispuşi să renunţe la fumat în decurs de patru săptămâni, dar au fost dispuşi să reducă treptat fumatul, pe o perioadă de 12 săptămâni, până la renunţare. Subiecţii au fost randomizaţi pentru a li se administra fie CHAMPIX 1 mg de două ori pe zi (n=760), fie placebo (n=750) timp de 24 de săptămâni, fiind urmăriţi ulterior tratamentului până în săptămâna 52. Subiecţii au fost instruiţi să scadă numărul ţigărilor fumate cu cel puţin 50% până la finalul primelor 4 săptămâni de tratament, urmând o scădere suplimentară de 50% din săptămâna a patra până în săptămâna a opta de tratament, cu scopul atingerii abstinenţei complete în 12 săptămâni.

După faza de scădere iniţială, cu durata de 12 săptămâni, subiecţii au continuat tratamentul timp de încă 12 săptămâni. Subiecţii trataţi cu CHAMPIX au înregistrat o rată de întrerupere continuă a fumatului semnificativ mai mare comparativ cu placebo; rezultatele principale sunt rezumate în tabelul următor:

Ratele de întrerupere continuă a fumatului la subiecţii trataţi cu Champix versus placebo

CHAMPIX Placebo Risc relativ (IÎ 95%),n=760 n=750 valoarea p

ÎC* Săpt 15-24 32,1% 6,9% 8,74 (6,09, 12,53)p<0,0001

ÎC* Săpt 21-52 27,0% 9,9% 4,02 (2,94, 5,50)p<0,0001

*ÎC: Rata de întrerupere continuă a fumatului

Profilul de siguranţă al CHAMPIX în acest studiu a fost concordant cu cel din studiile anterioare punerii pe piaţă.

Pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare

CHAMPIX a fost evaluat într-un studiu randomizat, dublu-orb, placebo controlat la pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare stabile (altele decât hipertensiune arterială sau în plus faţă de hipertensiune arterială) diagnosticate de mai mult de 2 luni. Pacienţii au fost randomizaţi la CHAMPIX 1 mg de două ori pe zi (n=353) sau placebo (n=350) timp de 12 săptămâni şi apoi au fost supravegheaţi timp de 40 de săptămâni după terminarea tratamentului. Rata de renunţare totală la fumat timp de 4 săptămâni (4W CQR) pentru vareniclină şi placebo a fost 47,3% şi respectiv 14,3% iar rata de întrerupere continuă (ÎC) în săptămânile 9 - 52 a fost 19,8% (vareniclină) faţă de 7,4% (placebo).

Decesele şi evenimentele cardiovasculare grave au fost atribuite în orb de către o comisie independentă. Următoarele evenimente atribuite au apărut cu o frecvenţă ≥1% în ambele grupuri de tratament în timpul tratamentului (sau în perioada de 30 de zile post-tratament): infarct miocardic nonletal (1,1% faţă de 0,3% pentru CHAMPIX respectiv pentru placebo) şi spitalizare pentru angină pectorală (0,6% faţă de 1,1%). În afara tratamentului în cadrul fazei de urmărire până la săptămâna 52, evenimentele atribuite au inclus revascularizare coronariană (2,0% faţă de 0,6%), spitalizare pentru angină pectorală (1,7% faţă de 1.1%) şi boală vasculară periferică nou diagnosticată sau internarea în vederea unei proceduri pentru o boală vasculară periferică (1,4% faţă de 0,6%). Unii dintre pacienţii care au necesitat revascularizare, au fost supuşi procedurii în cadrul managementului infarctului miocardic nonletal şi spitalizării pentru angină pectorală. Pe parcursul studiului de 52 de săptămâni, la 0,3% dintre pacienţii din braţul de tratament cu CHAMPIX s-au înregistrat decese de origine cardiovasculară şi la 0,6% dintre pacienţii din braţul placebo.

O meta-analiză a 15 studii clinice cu durată de tratament ≥ 12 săptămâni, în care au fost incluşi 7002 pacienţi (4190 CHAMPIX, 2812 placebo), a fost realizată pentru a evalua sistematic siguranţa cardiovasculară a CHAMPIX. În meta-analiză a fost inclus studiul la pacienţii cu boli cardiovasculare stabile, descris mai sus.

Principala analiză a siguranţei cardiovasculare a inclus frecvenţa şi momentul de apariţie pentru un criteriu final compozit reprezentat de Evenimente Adverse Cardiovasculare Majore (EACM), definite prin: deces de natură cardiovasculară, infarct miocardic neletal şi accident vascular cerebral neletal.

Aceste evenimente incluse în criteriul final au fost atribuite în orb de către un comitet independent.

Per ansamblu, s-a înregistrat un număr mic de EACM în timpul tratamentului (CHAMPIX 7 [0,17%]; placebo 2 [0,07%]) în studiile incluse în meta-analiză. În plus, un număr mic de EACM au fost întregistrate la cel mult 30 de zile de la încheierea tratamentului (CHAMPIX 13 [0,31%]; placebo 6 [0,21%]).

Meta-analiza a arătat că expunerea la CHAMPIX a determinat un indice de risc pentru EACM de 2,83 (interval de încredere 95% de la 0,76 la 10,55, p=0,12) la pacienţii aflaţi în timpul tratamentului şi de 1,95 (interval de încredere 95% de la 0,79 la 4,82, p=0,15) la pacienţii aflaţi la cel mult 30 de zile de la încheierea tratamentului. Aceste valori sunt echivalente cu o creştere estimată a expunerii de 6,5 evenimente EACM respectiv 6,3 evenimente EACM la 1000 de pacienţi - ani. Indicele de risc pentru

EACM a fost mai ridicat la pacienţii cu factori de risc cardiovascular în plus faţă de fumat în comparaţie cu pacienţii fără alţi factori de risc cardiovascular în afară de fumat. În cadrul meta-analizei, ratele de mortalitate de orice cauză (CHAMPIX 6 [0,14%]; placebo 7 [0,25%]) şi respectiv de natură cardiovasculară (CHAMPIX 2 [0,05%]; placebo 2 [0,07%]) au fost similare în braţele de tratament cu CHAMPIX şi braţele placebo.

Studiu de evaluare a siguranţei cardiovasculare la subiecţi cu şi fără istoric de afecţiuni psihice

Siguranţa cardiovasculară (CV) a CHAMPIX a fost evaluată în studiul efectuat la subiecţi cu şi fără istoric de afecţiuni psihice (studiul original; vezi pct. 5.1 - Siguranţa neuropsihică) şi extensia sa fără tratament, Studiul de evaluare a siguranţei cardiovasculare, care a înrolat 4595 dintre cei 6293 de subiecţi care au încheiat studiul original (N=8058) şi i-a urmărit până în săptămâna 52. Dintre toţi pacienţii trataţi în studiul original, 1749 (21,7%) au avut un risc CV mediu şi 644 (8,0%) au avut un risc CV crescut, aşa cum este definit de scorul Framingham.

Criteriul de evaluare final principal CV a fost timpul până la evenimentele adverse cardiovasculare majore (EACM), definite ca deces de natură cardiovasculară, infarct miocardic neletal sau accident vascular cerebral neletal în timpul tratamentului. Decesele şi evenimentele cardiovasculare au fost atribuite de către o comisie independentă, în regim de evaluare de tip orb.

Tabelul următor prezintă incidenţa EACM şi a Indicilor de risc faţă de placebo, pentru toate grupele de tratament, în timpul tratamentului şi cumulat pentru tratament plus 30 de zile şi până la sfârşitul studiului.

CHAMPIX Bupropionă TSN Placebo

N=2016 N=2006 N=2022 N=2014

EACM, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 1 (0,05) 4 (0,20)

Indicele de risc (IÎ 0,29 (0,05, 1,68) 0,50 (0,10, 2,50) 0,29 (0,05, 1,70)95%) faţă de placebo

În timpul tratamentului plus 30 de zile

EACM, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 2 (0,10) 4 (0,20)

Indicele de risc (IÎ 0,29 (0,05, 1,70) 0,51 (0,10, 2,51) 0,50 (0,10, 2,48)95%) faţă de placebo

Până la sfârşitul studiului

EACM, n (%) 3 (0,15) 9 (0,45) 6 (0,30) 8 (0,40)

Indicele de risc (IÎ 0,39 (0,12, 1,27) 1,09 (0,42, 2,83) 0,75 (0,26, 2,13)95%) faţă de placebo

Utilizarea CHAMPIX, a bupropionei şi a TSN nu a fost asociată cu un risc crescut de EA CV la fumătorii trataţi timp de până la 12 săptămâni şi urmăriţi timp de până la 1 an, comparativ cu placebo, deşi din cauza numărului relativ redus de evenimente per total, o asociere nu poate fi complet exclusă.

Pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) uşoară până la moderată

În cadrul unui studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo controlat, efectuat la pacienţi cu BPOC uşoară până la moderată au fost demonstrate eficacitatea şi siguranţa medicamentului CHAMPIX (1 mg administrat de 2 ori pe zi) pentru renunţarea la fumat. Pe parcursul acestui studiu cu durata de 52 de săptămâni, pacienţilor li s-a administrat tratament timp de 12 săptămâni, urmate de o perioadă de monitorizare de 40 de săptămâni, fără tratament. Criteriul de evaluare final principal al studiului a fost rata de abstinenţă continuă în ultimele 4 săptămâni de tratament (4S RAC), din săptămâna a 9-a până la sfârşitul săptămânii a 12-a confirmată prin măsurarea CO în aerul expirat şi un criteriu de evaluare final secundar important a constat în rata de abstinenţă continuă (AC) din săptamâna a 9-a până în săptămâna a 52-a. Profilul de siguranţă al vareniclinei, inclusiv la nivelul aparatului respirator, a fost comparabil cu raportările din alte studii clinice efectuate la populaţia generală. Rezultatele pentru 4S RAC (săptămânile 9-12) şi rata AC (săptămânile 9-52) sunt prezentate în tabelul următor:

4S RAC AC S 9-52

CHAMPIX, (n = 248) 42,3% 18,5%

Placebo, (n = 251) 8,8% 5,6%

Risc relativ 8,40 4,04(CHAMPIX faţă de Placebo) p < 0,0001 p < 0,0001

Studiu la pacienţi cu antecedente de afecţiuni depresive majore

Eficacitatea vareniclinei a fost confirmată într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, la 525 subiecţi cu antecedente de depresie majoră în ultimiii 2 ani sau care urmau în acel moment un tratament stabil. Ratele de întrerupere la aceşti pacienţi au fost similare cu cele înregistrate la populaţia generală. Rata de abstinenţă continuă între săptămânile 9-12 a fost 35,9% în grupul de tratament cu vareniclină faţă de 15,6% în grupul placebo (Risc relativ 3,35 (IÎ 95%, 2,16-5,21)) iar între săptămânile 9-52 a fost 20,3% faţă de respectiv 10,4% (Risc relativ 2,36 (IÎ 95%, 1.40-3.98)).

Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) la pacienţii care au utilizat vareniclină au fost greaţă (27,0% comparativ cu 10,4% la cei cu placebo), cefalee (16,8% comparativ cu 11,2%), vise anormale (11,3% comparativ cu 8,2%), insomnie (10,9% comparativ cu 4,8%) şi iritabilitate (10,9% comparativ cu 8,2%). Evaluările psihiatrice au demonstrat că nu există nicio diferenţă între grupul cu vareniclină şi cel cu placebo şi că, pe parcursul studiului, nu s-a înregistrat agravarea depresiei sau alte simptome psihiatrice, în niciunul dintre grupurile de tratament.

Studiu la pacienţi cu schizofrenie stabilă sau tulburare schizoafectivă

Siguranţa şi tolerabilitatea vareniclinei au fost evaluate într-un studiu dublu orb la 128 de fumători cu schizofrenie stabilă sau tulburare schizoafectivă, care urmau tratament cu antipsihotice, randomizaţi în raport 2:1 la vareniclină (1 mg de două ori pe zi) sau placebo timp de 12 săptămâni, urmate de operioadă de urmărire fără tratament de 12 săptămâni.

Cele mai frecvente evenimente adverse la pacienţii cărora li s-a administrat vareniclină au fost greaţă (23,8% faţă de 14,0% pentru placebo), cefalee (10,7% faţă de 18,6% pentru placebo) şi vărsături (10,7% faţă de 9,3% pentru placebo). Dintre evenimentele adverse neuropsihiatrice raportate, insomnia a fost singurul eveniment raportat în ambele grupuri de tratament la ≥ 5% dintre pacienţi, cu o incidenţă mai mare în grupul de tratament cu vareniclină faţă de grupul placebo (9,5% faţă de 4,7%)

Per ansamblu, nu a fost înregistrată înrăutăţirea schizofreniei conform scalelor psihiatrice în niciunul dintre grupurile de tratament şi nu au existat modificări generale ale semnelor extrapiramidale.

Comparativ cu placebo, în grupul de tratament cu vareniclină o proporţie mai mare de pacienţi au raportat ideaţie sau comportament suicidar înainte de înrolare (de-a lungul vieţii) şi după încheierea perioadei de tratament activ (din Ziua 33 până în Ziua 85 după ultima doză de tratament). Pe parcursul perioadei de tratament activ, incidenţa evenimentelor legate de suicid a fost asemănătoare la pacienţii trataţi cu vareniclină şi la cei cu placebo (11 faţă de 9,3 %). Procentul de pacienţi cu evenimente legate de suicid pe parcursul perioadei de tratament activ faţă de perioada post-tratament, a rămas neschimbat în grupul de tratament cu vareniclină, în cazul grupului placebo acest procent fiind mai scăzut în perioada post-tratament. Cu toate că nu au existat suiciduri finalizate, a fost înregistrată o tentativă de suicid la un pacient din grupul de tratament cu vareniclină, care pe parcursul vieţii avusese mai multe tentative similare. Datele limitate disponibile din acest unic studiu cu privire la renunţarea la fumat nu sunt suficiente pentru a permite tragerea unei concluzii definitive în ceea ce priveşte siguranţa la pacienţii cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă.

Studiu de siguranță neuropsihică desfășurat la subiecți cu și fără antecedente de afecțiuni psihice

Vareniclina a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ și cu placebo, care a inclus subiecți ce aveau antecedente de afecțiuni psihice (cohortă psihiatrică,

N=4074) și subiecți care nu aveau asemenea antecedente (cohortă non-psihiatrică, N=3984). Subiecții cu vârste cuprinse între 18 și 75 ani, care fumau 10 sau mai multe țigarete pe zi, au fost randomizați în raportul 1:1:1:1 pentru a li se administra vareniclină 1 mg de două ori pe zi, bupropionă SR 150 mg de două ori pe zi, terapie de substituţie nicotinică (TSN) 21 mg/zi cu scădere treptată a dozei sau placebo pe o perioadă de tratament de 12 săptămâni; ulterior, au fost supuși unei perioade de urmărire de încă12 săptămâni.

Obiectivul primar de siguranță a fost reprezentat de o combinație a următoarelor reacții adverse neuropsihice (NPS): reacții severe de anxietate, depresie, senzație de anormalitate sau ostilitate și/sau reacții moderate sau severe de agitație, agresivitate, iluzii, halucinații, ideație criminală, manie, panică, paranoia, psihoză, ideație suicidară, comportament suicidar sau suicid finalizat.

Tabelul de mai jos prezintă ratele obiectivului primar compozit alcătuit din reacții adverse neuropsihice (NPS) pe grupe de tratament și diferențele de risc (DR) (IÎ 95%) față de placebo, în cohorta non-psihiatrică.

În plus, tabelul prezintă subsetul obiectivului compozit alcătuit din reacții adverse (RA) NPS de intensitate severă:

Cohortă non-psihiatrică

N=3984

Vareniclină Bupropionă TSN Placebo

Număr de pacienţi tratați 990 989 1006 999

Obiectiv primar compozit 13 (1,3) 22 (2,2) 25 (2,5) 24 (2,4)alcătuit din RA NPS, n (%)

DR (IÎ 95%) faţă de placebo -1,28 -0,08 -0,21 (-2,40, -0,15) (-1,37, 1,21) (-1,54,1,12)

Obiectiv compozit alcătuit din RA NPS de intensitate 1 (0,1) 4 (0,4) 3 (0,3) 5 (0,5)severă, n (%)

RA = reacție adversă; TSN = Terapie de substituție nicotinică sub formă de plasturi

Ratele reacțiilor care alcătuiesc obiectivul compozit au fost mici la toate grupurile de tratament și au fost similare sau mai mici pentru fiecare dintre tratamentele active comparativ cu placebo. Utilizarea vareniclinei, bupropionei și TSN în cohorta non-psihiatrică nu s-a asociat cu un risc crescut semnificativ de reacții adverse NPS din cadrul obiectivului primar compozit comparativ cu placebo (valorile IÎ 95% au fost mai mici sau egale cu zero).

Procentul subiecților cu ideație suicidară și/sau comportament suicidar, conform scalei Columbia de evaluare a severității pentru suicid (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) a fost similar în grupul cu vareniclină și cel cu placebo în perioada tratamentului și în cea a urmăririi fără tratament, după cum este indicat în următorul tabel:

Cohortă non-psihiatrică

N=3984

Vareniclină Bupropionă TSN Placebo

N=990 N=989 N=1006 N=999n (%) n (%) n (%) n (%)

Număr de pacienți evaluați 988 983 996 995

Comportament și/sau ideație 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 7 (0,7)suicidar(ă)

Comportament 0 0 1 (0,1) 1 (0,1)suicidar

Ideaţie 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 6 (0,6)suicidară

În timpul urmăririi

Număr de pacienți evaluați 807 816 800 805

Comportament și/sau ideație 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5)suicidar(ă)

Comportament 0 1 (0,1) 0 0suicidar

Ideaţie 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5)suicidară

TSN = Terapie de substituție nicotinică sub formă de plasturi

A existat un caz de suicid finalizat, care a intervenit în timpul tratamentului unui subiect din cohorta non-psihiatrică, tratat cu placebo.

Tabelul de mai jos prezintă ratele obiectivului primar compozit alcătuit din reacții adverse NPS pe grupe și DR-urile (IÎ 95%) față de placebo, în cohorta psihiatrică. De asemenea, sunt prezentate și componentele individuale ale obiectivului.

În plus, tabelul prezintă subsetul obiectivului compozit alcătuit din RA NPS de intensitate severă:

Cohortă psihiatrică

N=4074

Vareniclină Bupropionă TSN Placebo

Număr de pacienţi tratați 1026 1017 1016 1015

Obiectiv primar compozit 67 (6,5) 68 (6,7) 53 (5,2) 50 (4,9)alcătuit din RA NPS, n (%)

DR (IÎ 95%) faţă de 1,59 1,78 0,37 placebo (-0,42, 3,59) (-0,24, 3,81) (-1,53, 2,26)

Componentele obiectivului primar alcătuit din RA

NPS, n (%):

Anxietatea 5 (0,5) 4 (0,4) 6 (0,6) 2 (0,2)

Depresiea 6 (0,6) 4 (0,4) 7 (0,7) 6 (0,6)

Senzaţie de anormalitatea 0 1 (0,1) 0 0

Ostilitatea 0 0 0 0

Agitațieb 25 (2,4) 29 (2,9) 21 (2,1) 22 (2,2)

Agresivitateb 14 (1,4) 9 (0,9) 7 (0,7) 8 (0,8)

Iluziib 1 (0,1) 1 (0,1) 1 (0,1) 0

Halucinațiib 5 (0,5) 4 (0,4) 2 (0,2) 2 (0,2)

Ideație criminalăb 0 0 0 0

Manieb 7 (0,7) 9 (0,9) 3 (0,3) 6 (0,6)

Panicăb 7 (0,7) 16 (1,6) 13 (1,3) 7 (0,7)

Paranoiab 1 (0,1) 0 0 2 (0,2)

Psihozăb 4 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,3) 1 (0,1)

Comportament suicidarb 1 (0,1) 1 (0,1) 0 1 (0,1)

Ideaţie suicidarăb 5 (0,5) 2 (0,2) 3 (0,3) 2 (0,2)

Suicid finalizatb 0 0 0 0

Obiectiv compozit alcătuit din RA NPS de intensitate 14 (1,4) 14 (1,4) 14 (1,4) 13 (1,3)severă, n (%)

RA = reacție adversă; Grad a = RA de intensitate severă; Grad b = RA de intensitate moderată și severă; TSN = Terapie de substituție nicotinică sub formă de plasturi

Au existat mai multe reacții raportate la pacienții din cohorta psihiatrică, în fiecare grup de tratament, comparativ cu cohorta non-psihiatrică, iar incidența reacțiilor care alcătuiesc obiectivul compozit a fost mai mare pentru fiecare dintre tratamentele active comparativ cu placebo. Cu toate acestea, utilizarea vareniclinei, bupropionei și TSN în cohorta psihiatrică nu s-a asociat cu un risc crescut semnificativ de reacții adverse NPS din cadrul obiectivului primar compozit, comparativ cu placebo (valorile IÎ 95% au inclus zero).

În cohorta psihiatrică, procentul subiecților cu ideație suicidară și/sau comportament suicidar, conform scalei Columbia de evaluare a severității pentru suicid (Columbia-Suicide Severity Rating

Scale, C-SSRS) a fost similar în grupul cu vareniclină și cel cu placebo în perioada tratamentului și în cea a urmăririi fără tratament, după cum este indicat în următorul tabel:

Cohortă psihiatrică

N=4074

Vareniclină Bupropionă TSN Placebo

N=1026 N=1017 N=1016 N=1015n (%) n (%) n (%) n (%)

Număr de 1017 1012 1006 1006pacienți evaluați

Comportament și/sau ideație 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5)suicidar(ă)

Comportament 0 1 (0.1) 0 2 (0.2)suicidar

Ideaţie 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5)suicidară

În timpul urmăririi

Număr de 833 836 824 791pacienți evaluați

Comportament și/sau ideație 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4)suicidar(ă)

Comportament 1 (0,1) 0 1 (0,1) 1 (0,1)suicidar

Ideaţie 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4)suicidară

TSN = Terapie de substituție nicotinică sub formă de plasturi

În cohorta psihiatrică nu au existat cazuri de suicid finalizat.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse la subiecții tratați cu vareniclină în acest studiu au fost similare cu cele observate în studiile anterioare punerii pe piață.

În ambele cohorte, subiecții tratați cu vareniclină au demonstrat superioritate statistică în privința ratei de întrerupere continuă, confirmată prin CO, în intervalul dintre săptămânile 9 și 12 și dintre săptămânile 9 și 24 comparativ cu subiecții tratați cu bupropionă, plasturi cu nicotină și placebo (vezitabelul de mai jos).

Rezultatele esențiale în privința eficacității sunt sumarizate în următorul tabel:

Cohortă non-psihiatrică Cohortă psihiatrică

ÎC 9-12 n/N (%)

Vareniclină 382/1005 (38,0%) 301/1032 (29,2%)

Bupropionă 261/1001 (26,1%) 199/1033 (19,3%)

TSN 267/1013 (26,4%) 209/1025 (20,4%)

Placebo 138/1009 (13,7%) 117/1026 (11,4%)

Comparații terapeutice: Risc relativ (IÎ 95%), valoarea p

Vareniclină faţă de 4,00 (3,20, 5,00), P<0,0001 3,24 (2,56, 4,11), P<0,0001placebo

Bupropionă faţă de 2,26 (1,80, 2,85), P<0,000,87 (1,46, 2,39), P<0,0001placebo

TSN faţă de placebo 2,30 (1,83, 2,90), P<0,000,00 (1,56, 2,55), P<0,0001

Vareniclină faţă de 1,77 (1,46, 2,14), P<0,000,74 (1,41, 2,14), P<0,0001bupropionă

Vareniclină faţă de TSN 1,74 (1,43, 2,10), P<0,000,62 (1,32, 1,99), P<0,0001

ÎC 9-24 n/N (%)

Vareniclină 256/1005 (25,5%) 189/1032 (18,3%)

Bupropionă 188/1001 (18,8%) 142/1033 (13,7%)

TSN 187/1013 (18,5%) 133/1025 (13,0%)

Placebo 106/1009 (10,5%) 85/1026 (8,3%)

Comparații terapeutice: Risc relativ (IÎ 95%), valoarea p

Vareniclină faţă de 2,99 (2,33, 3,83), P<0,000,50 (1,90, 3,29), P<0,0001placebo

Bupropionă faţă de 2,00 (1,54, 2,59), P<0,000,77 (1,33, 2,36), P<0,0001placebo

TSN faţă de placebo 1,96 (1,51, 2,54), P<0,000,65 (1,24, 2,20), P=0,0007

Vareniclină faţă de 1,49 (1,20, 1,85), P=0,0003 1,41 (1,11, 1,79), P=0,0047bupropionă

Vareniclină faţă de TSN 1,52 (1,23, 1,89), P=0,000,51 (1,19, 1,93), P=0,0008

ÎC = întrerupere continuă; IÎ = interval de încredere; TSN = Terapie de substituție nicotinică sub formă de plasturi

Meta-analize și studii observaționale privind siguranţa neuropsihiatrică

Analizele datelor obţinute din studii clinice nu au arătat dovezi ale unui risc crescut de evenimente neuropsihiatrice grave la administrarea de vareniclină comparativ cu placebo. În plus, studiile observaţionale independente nu au suţinut un risc crescut de evenimente neuropsihiatrice grave la pacienţii trataţi cu vareniclină comparativ cu pacienţii cărora li s-a prescris terapie de substituţie nicotinică (TSN) sau bupropionă.

Frecvenţa de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost de 11,4% pentru vareniclină comparativ cu 9,7% pentru placebo. În acest grup, frecvenţele de întrerupere a tratamentului pentru cele mai frecvente reacţii adverse la pacienţii trataţi cu vareniclină au fost următoarele: greaţă (2,7% faţă de 0,6% pentru placebo), cefalee (0,6% faţă de 1,0% pentru placebo), insomnie (1,3% faţă de 1,2% pentru placebo) şi vise anormale (0,2% faţă de 0,2% pentru placebo).

Analizele studiilor clinice

O meta-analiză a 5 studii randomizate, în regim dublu-orb, placebo controlate, care au inclus 1907 pacienţi (1130 vareniclină, 777 placebo), a fost desfăşurată pentru a evalua ideaţia suicidară şi comportamentul suicidar pe Scala Columbia de evaluare a severităţii riscului suicidar (SESRS-C).

Această meta-analiză a inclus un studiu (N=127) la pacienţi cu antecedente de schizofrenie sau tulburare schizoafectivă şi un alt studiu (N=525) la pacienţi cu antecedente de depresie. Rezultatele nu au demonstrat nicio creştere a incidenţei ideaţiei suicidare şi/sau comportamentului suicidar la pacienţii trataţi cu vareniclină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, după cum se arată în tabelul de mai jos. Dintre cei 55 de pacienţi care au raportat ideaţie suicidară sau comportament suicidar, 48 (24 vareniclină, 24 placebo) au fost din cele două studii care au înrolat pacienţi cu antecedente de schizofrenie/tulburare schizoafectivă sau de depresie. Puţini pacienţi au raportat aceste evenimente în celelalte trei studii (4 vareniclină, 3 placebo)

Numărul de pacienţi şi rata de risc pentru ideaţie suicidară şi/sau comportament suicidar, raportată pe SESRS-C, într-o meta-analiză a 5 studii clinice de comparaţie a vareniclinei cu placebo:

Vareniclină Placebo(N=1130) (N=777)

Pacienţi cu ideaţie suicidară şi/sau comportament suicidar* [n (%)]** 28 (2,5) 27 (3,5)

Expunere pacient-ani 325 217

Rată de risc # (RR; IÎ 95%) 0,79 (0,46, 1,36)

* Dintre aceştia, câte un pacient din fiecare braţ de tratament a raportat comportament suicidar

** Pacienţi cu evenimente până la 30 de zile după tratament; % nu sunt ponderate în funcţie de studiu# RR a ratelor de incidenţă per 100 pacienţi-ani

O meta-analiză a 18 studii clinice în regim dublu-orb, randomizate, placebo controlate, a fost efectuată pentru a evalua siguranţa neuropsihiatrică a vareniclinei. Aceste studii au inclus cele 5 studii descrise mai sus, care au utilizat SESRS-C şi un total de 8521 pacienţi (5072 vareniclină, 3449 placebo), dintre care unii prezentau afecţiuni psihiatrice. Rezultatele au arătat o incidenţă similară a evenimentelor adverse neuropsihiatrice combinate, excluzând tulburările de somn, la pacienţii trataţi cu vareniclină comparativ cu cei trataţi cu placebo, cu o rată de risc (RR) de 1,01 (IÎ 95%: 0,89-1,15). Datele cumulate din aceste 18 studii au arătat o rată de incidenţă similară a categoriilor individuale de evenimente psihiatrice la pacienţii trataţi cu vareniclină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Tabelul de mai jos descrie cel mai frecvent raportate (≥ 1%) categorii de evenimente adverse asociate cu siguranţa psihiatrică, excluzând tulburările de somn şi perturbările somnului.

Evenimente adverse psihiatrice apărute la ≥ 1% din pacienţi, din datele cumulate a 18 studii clinice:

Vareniclină Placebo(N=5072) (N=3449)

Tulburări şi simptome de anxietate 253 (5,0) 206 (6,0)

Tulburări şi perturbări asociate dispoziţiei depresive 179 (3,5) 108 (3,1)

Tulburări şi perturbări asociate dispoziţiei NCA* 116 (2,3) 53 (1,5)

* NCA = neclasificate altfel

Numerele (procentajele) corespund numărului de pacienţi care au raportat evenimentul

Studii observaţionale

Patru studii observaţionale, fiecare incluzând între 10000 şi 30000 de utilizatori de vareniclină în analizele ajustate, au comparat riscul de evenimente neuropsihiatrice grave, inclusiv spitalizări neuropsihiatrice şi autovătămare letală şi neletală, la pacienţii trataţi cu vareniclină comparativ cu pacienţii cărora li s-a prescris TSN sau bupropionă. Toate studiile au fost studii retrospective de cohortă şi au inclus pacienţi cu şi fără antecedente psihiatrice. Toate studiile au utilizat metode statistice pentru controlul factorilor de confuzie, inclusiv prescrierea preferenţială de vareniclină la pacienţii mai sănătoşi, deşi există posibilitatea unei confuzii reziduale.

Două dintre studii nu au constatat nicio diferenţă în ceea ce priveşte riscul de spitalizări neuropsihiatrice între utilizatorii de vareniclină şi utilizatorii de plasturi cu nicotină (Risc relativ [RR] 1,14; Interval de încredere [IÎ] 95%: 0,56-2,34 în primul studiu şi 0,76; IÎ 95%: 0,40-1,46 în al doilea studiu). Puterea de detectare a diferenţelor în aceste studii a fost limitată. Al treilea studiu nu a raportat nicio diferenţă privind riscul de evenimente adverse psihiatrice diagnosticate în cadrul unei vizite la secţia de urgenţă sau la internarea unui pacient între utilizatorii de vareniclină şi utilizatorii de bupropionă (RR 0,85; IÎ 95%: 0,55-1,30). Pe baza raportărilor după punerea pe piaţă, bupropionapoate fi asociată cu evenimente adverse neuropsihiatrice.

Al patrulea studiu nu a arătat nicio dovadă a unui risc crescut de autovătămare letală şi neletală (RR de 0,88; IÎ 95%: 0,52-1,49) la pacienţii cărora li s-a prescris vareniclină comparativ cu pacienţii cărora li s-a prescris TSN. Incidenţa suicidurilor detectate a fost rară în cele trei luni după iniţierea oricărui tratament medicamentos de către pacienţi (două cazuri din 31.260 utilizatori de vareniclină şi şasecazuri din 81.545 utilizatori de TSN).

Studiu de cohortă privind sarcina

Un studiu de cohortă bazat pe grupuri de pacienţi a comparat sugari expuşi la CHAMPIX in utero(N=335) cu sugari născuţi de mame care au fumat în timpul sarcinii (N=78412) şi sugari născuţi de mame nefumătoare (N=806438). În cadrul acestui studiu, la sugarii expuşi la CHAMPIX in utero,comparativ cu sugarii născuţi de mame care au fumat în timpul sarcinii s-au constatat incidențe mai scăzute de malformaţii congenitale (3,6% faţă de 4,3%), feţi născuţi morţi (0,3% faţă de 0,5%), naşteri premature (7,5% faţă de 7,9%), feţi mici pentru vârsta gestaţională (12,5% faţă de 17,1%) şi ruptură prematură a membranelor (3,6% faţă de 5,4%).

Eficacitatea şi siguranţa vareniclinei au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo la 312 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 19 ani, care au fumat în medie cel puţin 5 ţigarete pe zi în perioada de 30 de zile anterior recrutării şi au avut un scor de cel puţin 4 la testul de dependenţă nicotinică Fagerstrom. Pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de vârstă (12-16 ani şi 17-19 ani) şi de greutatea corporală (≤55 kg şi >55 kg). După creşterea dozei pe perioada a două săptămâni, pacienţii randomizaţi către vareniclină cu o greutate corporală >55 kg au primit 1 mg de două ori pe zi (grupul cu doză crescută) sau 0,5 mg de două ori pe zi (grupul cu doză scăzută), în timp ce pacienţii cu o greutate corporală ≤55 kg au primit 0,5 mg de două ori pe zi (grupul cu doză crescută) sau 0,5 mg o dată pe zi (grupul cu doză scăzută). Pacienţii au primit tratament timp de 12 săptămâni, urmate de o perioadă fără tratament de 40 săptămâni, împreună cu consiliere adaptată vârstei pe parcursul studiului.

Următorul tabel din studiul la copii şi adolescenţi de mai sus prezintă o comparaţie a ratelor de abstinenţă continuă (RAC) între săptămânile 9-12, confirmate prin testul cotininei urinare, pentru întregul set de analize al grupei de pacienţi din studiu la nivel global şi pentru grupa de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani.

RAC 9-12 (%) Global Vârsta cuprinsă între 12 n/N (%) şi 17 anin/N (%)

Vareniclină doză crescută 22/109 (20,2%) 15/80 (18,8%)

Vareniclină doză scăzută 28/103 (27,2%) 25/78 (32,1%)

Placebo 18/100 (18,0%) 13/76 (17,1%)

Comparaţii de tratament Risc relativ la RAC 9-12 (IÎ 95%) [valoarea p]

Vareniclină doză crescută faţă de 1,18 (0,59, 2,37) [0,6337] 1,13 (0,50, 2,56) [0,7753]placebo

Vareniclină doză scăzută faţă de 1,73 (0,88, 3,39) [0,1114] 2,28 (1,06, 4,89) [0,0347]*placebo

*Această valoare p nu este considerată semnificativă statistic. Procedurile de testare statistică prespecificate au oprit testarea după ce comparaţia tratamentului vareniclină doză crescută faţă de placebo în studiul global nu a atins semnificaţia statistică.

IÎ= interval de încredere; N=număr de subiecţi randomizaţi; n=numărul de subiecţi care, la fiecare vizită, de la săptămâna 9 la săptămâna 12 (inclusiv), au raportat că nu fumează şi că nu au utilizat alte produse conţinând nicotină de la ultima vizită de studiu/ultimul contact (în Inventarul utilizării de nicotină) şi la oricare din aceste vizite au avut confirmarea renunţării pe baza testului cotininei urinare.

Concentraţiile plasmatice maxime ale vareniclinei au apărut în mod tipic la 3-4 ore după administrarea orală. Consecutiv administrării de doze orale multiple la voluntari sănătoşi, concentraţiile la starea de echilibru au fost atinse în 4 zile. Absorbţia este teoretic completă după administrare orală şi disponibilitatea sistemică este mare. Biodisponibilitatea orală a vareniclinei nu este afectată de alimente sau momentul administrării.

Vareniclina se distribuie în ţesuturi, inclusiv în creier. Volumul aparent de distribuţie este în medie de 415 litri la starea de echilibru (VD%=50). Legarea de proteinele plasmatice a vareniclinei este scăzută (< 20%) şi independentă de funcţia renală sau vârstă. La rozătoare, vareniclina traversează bariera feto-placentară şi se elimină în lapte.

Vareniclina este metabolizată minim, fiind 92% excretată sub formă nemodificată în urină şi mai puţin de 10% excretată sub formă de metaboliţi. Metaboliţii minori în urină includ N-carbamoilglucuronid şi hidroxivareniclină. În circulaţie, vareniclina reprezintă 91% din substanţele legate de medicament. Metaboliţii minori în circulaţie includ N-carbamoilglucuronid şi N-glucozilvareniclină.

Studiile in vitro au demonstrat că vareniclina nu inhibă enzimele citocromului P450 (IÎ50> 6400 ng/ml). A fost testată inhibiţia următoarelor enzime P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4/5. De asemenea, pe hepatocitele umane in vitro, s-a demonstrat că vareniclina nu induce activitatea enzimelor 1A2 şi 3A4 ale citocromului P450. Prin urmare, este puţin probabil ca vareniclina să modifice farmacocinetica compuşilor care sunt metabolizaţi primar prin enzimele citocromului P450.

Timpul de înjumătăţire plasmatică al vareniclinei este de aproximativ 24 de ore. Eliminarea renală a vareniclinei se face în principal prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă prin transportor cationic organic, OCT2 (vezi pct. 4.5).

Vareniclina prezintă o cinetică lineară după administrarea în doză unică (0,1 - 3 mg) sau în doze repetate (1-3 mg pe zi).

Nu există diferenţe clinice semnificative ale profilurilor farmacocinetice ale vareniclinei în funcţie de vârstă, rasă, sex, statut de fumător, sau utilizarea concomitentă a altor medicamente, după cum a fost demonstrat în studii specifice de farmacocinetică şi prin analize farmacocinetice populaţionale.

Datorită faptului că metabolizarea hepatică nu este semnificativă, farmacocinetica vareniclinei nu ar trebui să fie modificată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica vareniclinei a rămas nemodificată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance estimat al creatininei > 50 ml/min şi  80 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance estimat al creatininei  30 ml/min şi  50 ml/min), expunerea la vareniclină a crescut de 1,5 ori comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală (clearance estimat al creatininei > 80 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance estimat al creatininei < 30 ml/min), expunerea la vareniclină a crescut de 2,1 ori. La pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST), vareniclina a fost îndepărtată eficient prin dializă (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica vareniclinei la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală (cu vârste între 65-75 de ani) este similară cu cea a subiecţilor adulţi tineri (vezi pct. 4.2). Pentru cazul pacienţilor vârstnici cu funcţie renală redusă vezi pct. 4.2.

La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani (inclusiv) a fost investigată farmacocinetica vareniclinei după administrarea de doze unice şi repetate şi a fost aproximativ proporţională cu doza, în intervalul de doze luat în studiu, 0,5 mg - 2 mg pe zi. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru după expunerea sistemică zilnică la pacienţii adolescenţi cu greutate corporala > 55 kg, determinată prin ASC (0-24), a fost comparabilă cu concentraţia plasmatică la starea de echilibru la adulţi, pentru aceleaşi doze. În urma administrării a 5 mg vareniclină de 2 ori pe zi, concentraţia plasmatică la starea de echilibru după expunerea sistemică zilnică a fost, în medie, mai mare (cu aproximativ 40%) la pacienţii adolescenţi cu greutate corporală ≤ 55 kg decât cea înregistrată la pacienţii adulţi. CHAMPIX nu este recomandat la copii şi adolescenţi deoarece eficacitatea sa la această grupă de pacienţi nu a fost demonstrată (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. La şobolanii masculi cărora li s-a administrat vareniclină timp de 2 ani, s-a observat o creştere proporţională cu doza, a incidenţei hibernomului (tumoră a grăsimii brune).

La feţii de şobolani proveniţi de la mame tratate cu vareniclină în timpul sarcinii, s-au observat scăderi ale fertilităţii şi creşteri ale reacţiei bruşte la zgomot (vezi pct. 4.6). Aceste efecte au fost observate numai după expunerile considerate semnificativ superioare expunerii umane maxime, indicând o relevanţă clinică minimă. Datele preclinice sugerează că vareniclina are proprietăţi de condiţionare deşi cu o intensitate mai mică decât nicotina. În studiile clinice la om, vareniclina a avut un potenţial de abuz scăzut.

Nucleul comprimatelor

Celuloză, microcristalină

Hidrogenofosfat de calciu, anhidru

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Filmul de acoperire

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 400

Lac de aluminiu indigo carmin E132

Triacetină

Nu este cazul.

Flacoane: 2 ani

Blistere: 3 ani

Blistere: A se păstra la temperaturi sub 30°C.

Flacon din PEÎD: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pachet de întreţinere a terapiei

Blistere din PVC-PCTFE/folie de aluminiu într-un pachet care conţine 28 comprimate filmate a 1 mg în ambalaj secundar de tip cartelă sigilat la căldură.

Blistere din PVC-PCTFE/folie de aluminiu într-un pachet care conţine 56 comprimate filmate a 1 mg în ambalaj secundar tip cartelă sigilat la căldură.

Blistere din PVC-PCTFE/folie de aluminiu într-un pachet care conţine 28 comprimate filmate a 1 mg în cutie de carton.

Blistere din PVC-PCTFE/folie de aluminiu într-un pachet care conţine 56 comprimate filmate a 1 mg în cutie de carton.

Blistere din PVC-PCTFE/folie de aluminiu într-un pachet care conţine 112 comprimate filmate a 1 mg în cutie de carton.

Blistere din PVC-PCTFE/folie de aluminiu într-un pachet care conţine 140 comprimate filmate a 1 mg în cutie de carton.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii şi sigiliu obţinut prin inducţie între polietilenă şi folia de aluminiu, conţinând 56 de comprimate filmate a 1 mg.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Bruxelles

Belgia

EU/1/06/360/002

EU/1/06/360/004

EU/1/06/360/005

EU/1/06/360/009

EU/1/06/360/010

EU/1/06/360/011

EU/1/06/360/013

Data primei autorizări: 26 Septembrie 2006

Data ultimei reînnoiri: 29 Iunie 2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.