CETROTIDE 0.25mg pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Cetrotide 0,25 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 0,25 mg Cetrorelix (als Acetat).

Nach Rekonstitution mit dem mitgelieferten Lösungsmittel enthält die Lösung 0,25 mg Cetrorelix proml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Aussehen des Pulvers: weißes Lyophilisat

Aussehen des Lösungsmittels: klare und farblose Lösung

Die rekonstituierte Lösung hat einen pH-Wert von 4,0-6,0.

Verhinderung eines vorzeitigen Eisprungs bei Patientinnen, die sich einer kontrollierten ovariellen

Stimulation, gefolgt von einer Eizellenentnahme und Techniken der assistierten Reproduktion,unterziehen.

In klinischen Studien wurde Cetrotide in Verbindung mit humanem menopausalen Gonadotropin(HMG) verwendet. Begrenzte Erfahrungen mit rekombinantem, follikelstimulierendem Hormon(FSH) deuten jedoch auf eine vergleichbare Wirksamkeit hin.

Cetrotide soll nur von einem Spezialisten mit Erfahrungen auf diesem Gebiet verordnet werden.

Die erste Anwendung von Cetrotide muss unter ärztlicher Aufsicht erfolgen, wobei Gegebenheiten zursofortigen Behandlung möglicher allergischer/pseudoallergischer Reaktionen (einschließlichlebensbedrohender Anaphylaxie) unmittelbar zur Verfügung stehen müssen. Die Folgeanwendungendürfen selbständig von der Patientin vorgenommen werden, sofern ihr die Anzeichen einer

Überempfindlichkeit, die Folgen einer solchen Reaktion und die Notwendigkeit einer sofortigenmedizinischen Intervention bewusst sind.

Der Inhalt einer Durchstechflasche wird einmal täglich, in 24-stündigem Abstand, entweder morgensoder abends verabreicht. Jede Durchstechflasche enthält 0,25 mg Cetrorelix; aufgrund der Verluste beider Rekonstitution und Verabreichung können jedoch nur 0,21 mg verabreicht werden (siehe

Abschnitt 6.6). Nach der ersten Anwendung wird empfohlen, die Patientin 30 Minuten lang ärztlich zuüberwachen, um zu gewährleisten, dass keine allergische/pseudoallergische Reaktion nach der

Injektion auftritt.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Cetrotide bei älteren Patienten.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Cetrotide bei Kindern und Jugendlichen.

Cetrotide wird subkutan in die untere Bauchdecke injiziert.

Reaktionen an der Injektionsstelle können durch den Wechsel der Einstichstelle minimiert werden,dadurch wird eine Applikation an gleicher Stelle hinausgezögert, sowie durch eine langsame Injektiondes Arzneimittels, um die schrittweise Resorption des Arzneimittels zu ermöglichen.

Verabreichung am Morgen

Die Behandlung mit Cetrotide sollte am Tag 5 oder 6 der ovariellen Stimulation (etwa 96 bis120 Stunden nach Beginn der Stimulationsbehandlung) mit urinären oder rekombinanten

Gonadotropinen beginnen und über den Zeitraum der Verabreichung von Gonadotropinen fortgeführtwerden, einschließlich des Tages, an dem die Ovulation ausgelöst wird.

Der Tag, an dem die Behandlung mit Cetrotide begonnen wird, ist abhängig von der ovariellen

Reaktion, d. h. der Anzahl und Größe der reifenden Follikel und/oder der Höhe der

Estradiol-Konzentration. Der Beginn der Cetrotide-Behandlung kann bei nicht erfolgter

Follikelreifung hinausgezögert werden, obwohl die klinischen Erfahrungen auf einem Beginn der

Cetrotide-Behandlung am 5. oder 6. Tag der Stimulation basieren.

Verabreichung am Abend

Die Behandlung mit Cetrotide sollte am Tag 5 der ovariellen Stimulation (etwa 96 bis 108 Stundennach Beginn der Stimulationsbehandlung) mit urinären oder rekombinanten Gonadotropinen beginnenund über den Zeitraum der Verabreichung von Gonadotropinen fortgeführt werden, bis zum Vorabenddes Tages, an dem die Ovulation ausgelöst werden soll.

Der Tag, an dem die Behandlung mit Cetrotide begonnen wird, ist abhängig von der ovariellen

Reaktion, d. h. der Anzahl und Größe der reifenden Follikel und/oder der Höhe der

Estradiol-Konzentration. Der Beginn der Cetrotide-Behandlung kann bei nicht erfolgter

Follikelreifung hinausgezögert werden, obwohl die klinischen Erfahrungen auf einem Beginn der

Cetrotide-Behandlung am 5. oder 6. Tag der Stimulation basieren.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Cetrorelix darf bei Vorliegen einer der nachfolgend aufgeführten Gegebenheiten nicht angewendetwerden:

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere strukturelle Analoga des Gonadotropin-

Releasing-Hormons (GnRH), extrinsische Peptidhormone oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

* Während der Schwangerschaft und Stillzeit.

* Patientinnen mit schweren Einschränkungen der Nierenfunktion.

Es sind Fälle von allergischen/pseudoallergischen Reaktionen einschließlich lebensbedrohender

Anaphylaxie nach der ersten Anwendung berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Vorsicht ist bei Frauen mit Anzeichen und Symptomen aktiver Phasen einer Allergie oderbekannter allergischer Prädisposition in der Anamnese geboten. Bei Frauen mit starker

Allergieneigung ist von der Behandlung mit Cetrotide abzuraten.

Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)

Während oder nach der ovariellen Stimulation kann ein ovarielles Hyperstimulationssyndromauftreten. Dieses Ereignis muss als ein intrinsisches Risiko der Stimulationsprozedur mit

Gonadotropinen angesehen werden.

Ein OHSS sollte symptomatisch behandelt werden, beispielsweise mit Ruhen, intravenöser Gabe von

Elektrolyten/Kolloiden und Heparintherapie.

Eine Unterstützung der Lutealphase sollte entsprechend der Praxis des reproduktionsmedizinischen

Zentrums erfolgen.

Wiederholte ovarielle Stimulation

Bislang liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Verabreichung von Cetrorelix im Rahmen einerwiederholten ovariellen Stimulation vor. Daher sollte Cetrorelix in Wiederholungszyklen nur nachsorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verwendet werden.

Angeborene Fehlbildungen

Die Prävalenz angeborener Fehlbildungen nach Anwendung assistierter Reproduktionstechniken mitoder ohne GnRH-Antagonisten kann gegenüber spontanen Schwangerschaften leicht erhöht sein, auchwenn nicht geklärt ist, ob dies auf Unfruchtbarkeitsfaktoren des Paares selbst oder die Technik derassistierten Reproduktion zurückzuführen ist. Begrenzte Erfahrungen aus klinischen

Beobachtungsstudien mit 316 Neugeborenen von Frauen, die wegen Unfruchtbarkeit mit Cetrorelixbehandelt wurden, deuten darauf hin, dass Cetrorelix das Risiko für angeborene Fehlbildungen bei den

Nachkommen nicht erhöht.

Cetrorelix wurde bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht, weshalb beidiesen Patientinnen Vorsicht geboten ist.

Cetrorelix wurde bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht, weshalb beidiesen Patientinnen Vorsicht geboten ist.

Cetrorelix darf bei Patientinnen mit schweren Einschränkungen der Nierenfunktion nicht angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Cetrorelix durchgeführt.

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über

Cytochrom P450 metabolisiert oder auf andere Weise glucuronidiert oder konjugiert werden,unwahrscheinlich sind. Jedoch kann die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit Gonadotropinen oder

Arzneimitteln, die bei empfindlichen Patienten zu einer Histaminfreisetzung führen können, nichtvöllig ausgeschlossen werden.

Cetrotide ist nicht zur Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit vorgesehen (siehe

Abschnitt 4.3).

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Cetrorelix einen dosisabhängigen Einfluss auf die

Fertilität, die Reproduktionsleistung und die Schwangerschaft hat. Bei Verabreichung des

Arzneimittels während der empfindlichen Phase der Gestation traten keine teratogenen Wirkungenauf.

Cetrotide hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, wie

Rötung, Schwellung oder Pruritus, die gewöhnlich vorübergehend sind und leicht in ihrer Ausprägung.

In klinischen Studien traten diese Reaktionen nach mehrfachen Injektionen von 0,25 mg Cetrotide miteiner Häufigkeit von 9,4% auf.

Häufig wurde über ein OHSS leichten oder mittleren Schweregrades (WHO Grad I oder II) berichtet,das in diesem Zusammenhang als intrinsisches Risiko des Stimulationsprozesses angesehen werdenmuss. Ein schweres OHSS tritt hingegen nur gelegentlich auf.

Gelegentlich wurde über Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlichpseudoallergischer/anaphylaktoider Reaktionen, berichtet.

Liste der Nebenwirkungen

Die unten angeführten Nebenwirkungen werden entsprechend ihrer Häufigkeit wie folgt klassifiziert:sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000).

Gelegentlich: Systemische allergische/ pseudoallergische Reaktionen einschließlichlebensbedrohender Anaphylaxie.

Gelegentlich: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Übelkeit

Häufig: Ein OHSS leichten oder mittleren Schweregrades (WHO Grad I oder II) kannauftreten und muss in diesem Zusammenhang als intrinsisches Risiko des

Stimulationsprozesses angesehen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Gelegentlich: Schweres OHSS (WHO Grad III)

Häufig: Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (wie Rötung, Schwellung oder Pruritus).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Überdosierung beim Menschen kann zu einer Wirkungsverlängerung führen. Es ist aberunwahrscheinlich, dass sie mit akuten toxischen Effekten verbunden ist.

In Untersuchungen zur akuten Toxizität an Nagetieren wurden unspezifische toxische Symptome nachintraperitonealer Verabreichung von Cetrorelix-Dosen beobachtet, welche um mehr als das 200fachehöher waren, als die pharmakologisch wirksamen Dosen bei subkutaner Applikation.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gonadotropin-Releasing-Hormonantagonisten, ATC-Code:

H01CC02

Cetrorelix ist ein Antagonist des Luteinisierungshormon-Releasinghormons (LHRH). LHRH bindet an

Membranrezeptoren auf Zellen der Hypophyse. Cetrorelix konkurriert mit endogenem LHRH um die

Bindung an diesen Rezeptoren. Durch diesen Wirkmechanismus beeinflusst Cetrorelix die

Ausschüttung von Gonadotropinen (LH und FSH).

Cetrorelix hemmt dosisabhängig die Ausschüttung von LH und FSH aus der Hypophyse. Diehemmende Wirkung tritt unmittelbar - ohne einen initialen stimulatorischen Effekt - ein und wirdunter Dauerbehandlung aufrechterhalten.

Bei Frauen verzögert Cetrorelix einen LH-Gipfel und damit die Ovulation. Bei Frauen, die sich einerovariellen Stimulation unterziehen, ist die Wirkungsdauer von Cetrorelix dosisabhängig. Beiwiederholten Injektionen von Cetrotide 0,25 mg pro Durchstechflasche (verabreichte Dosis von0,21 mg Cetrorelix) alle 24 Stunden wird die Wirkung von Cetrorelix aufrechterhalten (siehe

Abschnitt 4.2).

Sowohl bei Tieren als auch beim Menschen waren die antagonistischen hormonellen Wirkungen von

Cetrorelix nach Absetzen der Behandlung voll reversibel.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Cetrorelix nach subkutaner Injektion liegt bei 85%.

Das Verteilungsvolumen (Vd) ist 1,1 l x kg-1.

Die Werte für die Plasma-Gesamtclearance bzw. die renale Clearance betragen 1,2 ml x min-1 x kg-1bzw. 0,1 ml x min-1 x kg-1.

Die Werte für die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit nach intravenöser bzw. subkutaner

Verabreichung betragen etwa 12 Stunden bzw. 30 Stunden. Der Unterschied weist auf den Einflussder Resorptionsvorgänge an der Injektionsstelle hin.

Eine lineare Plasma-Pharmakokinetik wird nach subkutanen Einzeldosen (0,25 mg-3 mg Cetrorelix)sowie nach täglicher Gabe über einen Zeitraum von 14 Tagen beobachtet.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen diepräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten und Hunden konnten bei subkutaner Gabe von Cetrorelix in Studien zur akuten,subakuten und chronischen Toxizität keine toxikologischen Zielorgane bestimmt werden. Bei

Hunden wurden weder nach intravenöser, intraarterieller noch nach paravenöser Anwendung von

Cetrorelix in Dosierungen, die deutlich über den für die Anwendung am Menschen vorgesehenen

Dosierungen lagen, Anzeichen für arzneimittelbedingte lokale Reizerscheinungen oder

Unverträglichkeit beobachtet.

Cetrorelix zeigte im Gen- und Chromosomen-Mutationstest kein mutagenes oder klastogenes

Potenzial.

Mannitol

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche: 2 Jahre

Nach Rekonstitution: sofort verwenden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C). Nicht einfrieren oder in der Nähe eines Gefrierfachs oder

Kühlelements aufbewahren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Das ungeöffnete Arzneimittel kann in der Originalverpackung bis zu drei Monate bei

Raumtemperatur (nicht über 30 °C) aufbewahrt werden.

Das Arzneimittel muss vor der Injektion Raumtemperatur annehmen können. Es sollte ungefähr30 Minuten vor der Anwendung aus dem Kühlschrank genommen werden.

Pulver2-ml-Durchstechflaschen (Typ-I-Glas) mit Stopfen (Brombutylgummi) und gebördelten Aluminium-

Schnappdeckeln.

1 Durchstechflasche enthält 0,25 mg Cetrorelix.

Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit Kolbenstopfen (silikonisiertes Brombutylgummi) und Spitzenkappe(Polypropylen und Styrol-Butadien-Kautschuk).

1 Fertigspritze enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke.

Packungsgrößen1 Durchstechflasche und 1 Fertigspritze oder 7 Durchstechflaschen und 7 Fertigspritzen.

Zusätzlich enthält die Packung zu jeder Durchstechflasche:

1 Injektionsnadel (20 Gauge)1 Injektionsnadel zur subkutanen Injektion (27 Gauge)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Das Arzneimittel muss vor der Injektion Raumtemperatur annehmen können. Es sollte ungefähr30 Minuten vor der Anwendung aus dem Kühlschrank genommen werden.

Cetrotide darf nur in dem mitgelieferten Lösungsmittel unter vorsichtiger, kreisender Bewegungaufgelöst werden. Heftiges Schütteln mit Bildung von Luftblasen ist zu vermeiden.

Die rekonstituierte Lösung ist schwebstofffrei und klar. Die Lösung darf nicht verwendet werden,wenn sie Schwebstoffe enthält oder eine Trübung aufweist.

Der gesamte Inhalt der Durchstechflasche ist zu entnehmen, um zu gewährleisten, dass der Patientineine Dosis von 0,21 mg Cetrorelix verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Die Lösung ist unmittelbar nach der Rekonstitution zu verwenden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 1021082 MA Amsterdam

Niederlande

EU/1/99/100/001

EU/1/99/100/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. April 1999

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. April 2009

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Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.