CERVARIX 20mcg / 20mcg injektionssuspension in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Cervarix Injektionssuspension in einer Fertigspritze

Cervarix Injektionssuspension in einer Durchstechflasche

Cervarix Injektionssuspension in einem Mehrdosenbehältnis

Humaner Papillomvirus-Impfstoff [Typen 16, 18] (rekombinant, adjuvantiert, adsorbiert)

1 Dosis (0,5 ml) enthält:

L1-Protein2,3,4 vom humanen Papillomvirus1-Typ 16 20 Mikrogramm

L1-Protein2,3,4 vom humanen Papillomvirus1-Typ 18 20 Mikrogramm1Humanes Papillomvirus = HPV2Adjuvantiert mit AS04, das enthält:3-O-Desacyl-4’-monophosphoryl-Lipid A (MPL)3 50 Mikrogramm3Adsorbiert an wasserhaltiges Aluminiumhydroxid (Al(OH)3) Gesamt: 0,5 Milligramm Al3+4L1-Protein in Form von nicht-infektiösen, virusähnlichen Partikeln (VLPs), hergestellt mittelsrekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung eines Baculovirus-Expressionssystems, für das

Hi-5 Rix4446-Zellen, die aus Trichoplusia ni gewonnen werden, verwendet werden.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionssuspension

Trübe, weiße Suspension.

Cervarix ist ein Impfstoff zur Anwendung ab einem Alter von 9 Jahren zur Prävention vonprämalignen ano-genitalen Läsionen der Zervix, Vulva, Vagina und des Anus sowie von Zervix- und

Analkarzinomen, die durch bestimmte onkogene humane Papillomviren (HPV) verursacht werden.

Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1 für wichtige Informationen zu Daten, die diese Indikation stützen.

Cervarix sollte gemäß den offiziellen Impfempfehlungen angewendet werden.

Das Impfschema richtet sich nach dem Alter der zu impfenden Person:

Alter zum Zeitpunkt der ersten

Dosis Impfschema9 bis 14 Jahre* 2 Dosen (je 0,5 ml). Die zweite Dosis kann im Abstand von5 bis 13 Monaten nach der ersten Dosis verabreicht werden.

15 Jahre und älter 3 Dosen (je 0,5 ml) im Monat 0, 1 und 6**

*Wenn die zweite Impfstoffdosis früher als 5 Monate nach der ersten Dosis verabreicht wird, sollteimmer eine dritte Dosis gegeben werden.

**Wenn ein flexibles Impfschema notwendig ist, kann die zweite Dosis im Abstand von 1 bis 2,5

Monaten nach der ersten Dosis und die dritte Dosis im Abstand von 5 bis 12 Monaten nach der ersten

Dosis verabreicht werden.

Es ist noch nicht bekannt, ob eine Auffrischimpfung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.1).

Es wird empfohlen, dass die Personen, die bereits eine Dosis Cervarix erhalten haben, die komplette

Impfserie mit Cervarix abschließen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche (im Alter von unter 9 Jahren)

Cervarix wird nicht zur Anwendung bei Kindern im Alter von unter 9 Jahren empfohlen, da nurbegrenzte Daten zur Sicherheit und Immunogenität in dieser Altersgruppe vorliegen.

Cervarix ist intramuskulär in den M. deltoideus zu injizieren (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

Cervarix darf unter keinen Umständen intravasal oder intradermal verabreicht werden. Zur subkutanen

Verabreichung von Cervarix liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn Cervarix gleichzeitig mit einem anderen injizierbaren Impfstoff verabreicht wird, sollten die

Impfstoffe immer in verschiedene Gliedmaßen verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollten für den seltenen Fall einer anaphylaktischen Reaktionnach Verabreichung des Impfstoffes stets entsprechende medizinische Behandlungs- und

Überwachungsmöglichkeiten sofort verfügbar sein.

Besonders bei Jugendlichen kann es als psychogene Reaktion auf die Nadelinjektion nach oder sogarvor einer Impfung zu einer Synkope (Ohnmacht) kommen. Diese kann während der Erholungsphasevon verschiedenen neurologischen Symptomen wie vorübergehende Sehstörung, Parästhesie undtonisch-klonische Bewegungen der Gliedmaßen begleitet sein. Es ist wichtig, Maßnahmen zuergreifen, um Verletzungen durch die Ohnmacht zu verhindern.

Die Impfung mit Cervarix sollte bei Personen, die an einer akuten, schweren, mit Fiebereinhergehenden Erkrankung leiden, auf einen späteren Zeitpunkt verschoben werden. Ein banaler

Infekt, wie z. B. eine Erkältung, stellt jedoch keine Kontraindikation für eine Impfung dar.

Der Impfstoff darf unter keinen Umständen intravasal oder intradermal verabreicht werden.

Zur subkutanen Verabreichung von Cervarix liegen keine Daten vor.

Wie alle Impfstoffe, die intramuskulär verabreicht werden, ist Cervarix mit Vorsicht bei Personen mit

Thrombozytopenie oder einer anderen Blutgerinnungsstörung zu verabreichen, da es bei diesen

Personen nach intramuskulärer Injektion zu Blutungen kommen kann.

Wie bei jedem Impfstoff wird möglicherweise nicht bei allen Geimpften eine schützende

Immunantwort erzielt.

Cervarix schützt nur vor durch die HPV-Typen 16 und 18 verursachten Erkrankungen und in einemgewissen Umfang vor durch bestimmte andere onkogene HPV-Typen verursachten Erkrankungen(siehe Abschnitt 5.1). Deshalb sind weiterhin geeignete Vorsichtsmaßnahmen gegen sexuellübertragbare Erkrankungen anzuwenden.

Der Impfstoff ist nur zur Prophylaxe bestimmt und hat keinen Effekt auf aktive HPV-Infektionen oderauf bereits bestehende Erkrankungen. Eine therapeutische Wirkung wurde für den Impfstoff nichtnachgewiesen. Der Impfstoff ist daher nicht zur Behandlung von Zervixkarzinomen oderintraepithelialen Neoplasien der Zervix (CIN) indiziert. Der Impfstoff ist außerdem nicht dazubestimmt, das Fortschreiten von anderen bereits bestehenden HPV-assoziierten Läsionen oder bereitsbestehenden Infektionen mit HPV-16 oder HPV-18 oder nicht im Impfstoff enthaltenen HPV-Typenzu verhindern (siehe Abschnitt 5.1 'Wirksamkeit des Impfstoffes gegen HPV-16/18 bei Frauen miteiner nachgewiesenen HPV-16- oder HPV-18-Infektion zu Studienbeginn“).

Die Impfung ist kein Ersatz für die routinemäßigen Untersuchungen zur Gebärmutterhalskrebs-

Früherkennung. Da kein Impfstoff zu 100 % wirksam ist und Cervarix nicht gegen jeden HPV-Typoder gegen bereits bestehende HPV-Infektionen schützt, bleiben die routinemäßigen Untersuchungenzur Gebärmutterhalskrebs-Früherkennung sehr wichtig und sollten den lokalen Empfehlungen folgen.

Die Dauer der Schutzwirkung ist noch nicht vollständig bekannt. Die Notwendigkeit und der

Zeitpunkt von Auffrischimpfungen sind noch nicht bekannt.

Abgesehen von Frauen mit einer asymptomatischen HIV-Infektion, für die Immunogenitätsdaten zur

Verfügung stehen (siehe Abschnitt 5.1), liegen zur Anwendung von Cervarix bei Personen miteingeschränkter Immunantwort, z. B. Patienten, die eine immunsuppressive Behandlung erhalten,keine Daten vor. Wie bei anderen Impfstoffen wird möglicherweise bei diesen Personen keineausreichende Immunantwort erzielt.

Es liegen keine Daten zur Sicherheit, Immunogenität oder Wirksamkeit vor, wenn Cervarix währendder Impfserie mit anderen HPV-Impfstoffen ausgetauscht wird.

Dieser Impfstoff enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. er ist nahezu'natriumfrei“.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

In allen klinischen Studien wurden Personen, die innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Impfdosis

Immunglobuline oder Blutprodukte erhalten hatten, ausgeschlossen.

Verabreichung mit anderen Impfstoffen

Cervarix kann gleichzeitig mit einem Kombinations-Auffrischungsimpfstoff gegen Diphtherie (d),

Tetanus (T) und Pertussis (azellulär = pa), mit oder ohne inaktivierten Poliomyelitis (IPV) (dTpa-,dTpa-IPV-Impfstoffe) verabreicht werden, ohne dass es zu einer klinisch relevanten Beeinträchtigungder Antikörperantwort auf eine der in beiden Impfstoffen enthaltenen Komponenten kommt. Nach

Verabreichung von Cervarix einen Monat nach Gabe eines dTpa-IPV-Kombinationsimpfstoffes zeigtesich im Vergleich zu der alleinigen Verabreichung von Cervarix eine Tendenz zu niedrigeren

Antikörpertitern (GMTs) gegen anti-HPV-16 und anti-HPV-18. Die klinische Bedeutung dieser

Beobachtung ist nicht bekannt.

Cervarix kann außerdem gleichzeitig mit einem Meningokokken-Serogruppen-A-, C-, W-135-, Y-

Tetanus-Toxoid-Konjugatimpfstoff (MenACWY-TT), mit einem kombinierten Hepatitis-A(inaktiviert)- und Hepatitis-B (rDNA)-Impfstoff (Twinrix) oder gleichzeitig mit einem Hepatitis-B(rDNA)-Impfstoff (Engerix-B) verabreicht werden.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Cervarix und Twinrix zeigte sich keine klinisch relevante

Beeinträchtigung der Antikörperantwort auf die HPV- und Hepatitis-A-Antigene. Die geometrischen

Mittelwerte der Anti-HBs-Antikörpertiter waren bei der gleichzeitigen Verabreichung signifikantniedriger; die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist jedoch nicht bekannt, da die

Seroprotektionsraten unverändert blieben. Der Anteil der Personen mit einem Anti-HBs-

Antikörpertiter von ≥ 10 mI.E./ml betrug 98,3 % bei der gleichzeitigen Verabreichung von Cervarixund Twinrix und 100 % bei der alleinigen Verabreichung von Twinrix. Vergleichbare Ergebnissewurden beobachtet, wenn Cervarix gleichzeitig mit Engerix-B verabreicht wurde. 97,9 % der Personenerreichten dabei Anti-HBs-Antikörpertiter von ≥ 10 mI.E./ml im Vergleich zu 100 % bei alleiniger

Verabreichung von Engerix-B.

Wenn Cervarix gleichzeitig mit einem anderen injizierbaren Impfstoff verabreicht wird, sollten die

Impfstoffe immer in verschiedene Gliedmaßen verabreicht werden.

Verabreichung mit hormonellen Kontrazeptiva

In klinischen Studien verwendeten ca. 60 % der mit Cervarix geimpften Frauen hormonelle

Kontrazeptiva. Es gibt keine Hinweise, dass die Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva einen

Einfluss auf die Wirksamkeit von Cervarix hat.

Verabreichung mit systemischen immunsuppressiven Arzneimitteln

Siehe Abschnitt 4.4.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Verabreichung des Impfstoffes an schwangere Frauendurchgeführt. Die Daten, die bei schwangeren Frauen im Rahmen von Schwangerschaftsregistern,epidemiologischen Studien und unbeabsichtigter Verabreichung während klinischer Studien erhobenwurden, sind nicht ausreichend, um darauf zu schließen, ob eine Impfung mit Cervarix einen Einflussauf das Risiko eines unerwünschten Ausgangs der Schwangerschaft einschließlich Spontanabort hat.

Jedoch wurde im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms insgesamt von 10 476

Schwangerschaften berichtet, einschließlich 5 387 bei Frauen, die Cervarix erhalten hatten. Insgesamtwar der Anteil der schwangeren Frauen mit einem bestimmten Ausgang der Schwangerschaft (z. B.normales Kind, abnormales Kind einschließlich kongenitaler Anomalien, Frühgeburt und

Spontanabort) in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die

Fertilität, Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklungschließen (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, die Impfung mit Cervarix während der Schwangerschaft zuvermeiden. Frauen, die schwanger sind oder planen, schwanger zu werden, wird geraten, die Impfungbis nach dem Ende der Schwangerschaft zu verschieben oder auszusetzen.

Die Auswirkungen auf gestillte Kinder, deren Mütter Cervarix erhalten haben, wurden in klinischen

Studien nicht untersucht.

Cervarix sollte während der Stillzeit nur verabreicht werden, wenn die möglichen Vorteile diemöglichen Risiken überwiegen.

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Einige der im Abschnitt 4.8 genannten Nebenwirkungenkönnen jedoch die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinenvorübergehend beeinflussen.

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

In klinischen Studien mit Mädchen und Frauen im Alter von 10 bis 72 Jahren (von denen zum

Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie 79,2 % im Alter von 10 bis 25 Jahren waren) wurde Cervarix an16 142 Probandinnen verabreicht, während 13 811 Probandinnen die Kontrolle erhielten. Diese

Probandinnen wurden hinsichtlich schwerwiegender Nebenwirkungen über die gesamte Studiendauerbeobachtet. In einer vorab definierten Untergruppe von Probandinnen (Cervarix = 8 130 versus

Kontrolle = 5 786) wurden die Nebenwirkungen über einen Zeitraum von 30 Tagen nach jeder

Impfung untersucht.

In zwei klinischen Studien mit Jungen im Alter von 10 bis 18 Jahren erhielten 2 617 Probanden

Cervarix und wurden durch aktive Überwachung der Nebenwirkungen nachverfolgt.

Die häufigste Nebenwirkung, die nach der Verabreichung des Impfstoffes beobachtet wurde, war

Schmerzen an der Injektionsstelle (bei 78 % aller Impfdosen). Die Mehrzahl dieser Reaktionen warmild oder mäßig und nicht langanhaltend.

Die Nebenwirkungen, bei denen zumindest ein möglicher Zusammenhang zur Impfung gesehen wird,werden nach Häufigkeiten aufgeführt.

Häufigkeiten werden wie folgt angegeben:

Sehr häufig: (≥1/10)

Häufig: (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich: (≥1/1 000, <1/100)

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Gelegentlich Infektion der oberen Atemwege

Erkrankungen

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen

Nervensystems Gelegentlich Schwindel

Erkrankungen des Häufig Gastrointestinale Beschwerden, einschließlich

Gastrointestinaltrakts Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und

Bauchschmerzen

Erkrankungen der Haut und des Häufig Juckreiz/Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria

Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Myalgie

Bindegewebs- und Häufig Arthralgie

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Reaktionen an der Injektionsstelle,

Beschwerden am einschließlich Schmerzen, Rötung, Schwellung;

Verabreichungsort Müdigkeit

Häufig Fieber (≥ 38 °C)

Gelegentlich andere Reaktionen an der Injektionsstelle wie

Verhärtung, lokale Parästhesie

Anwendungserfahrung nach der Markteinführung

Erkrankungen des Blutes und Nicht bekannt* Lymphadenopathiedes Lymphsystems

Erkrankungen des Nicht bekannt* Allergische Reaktionen (einschließlich

Immunsystems anaphylaktische und anaphylaktoide

Reaktionen), Angioödem

Erkrankungen des Nicht bekannt* Synkopen oder vasovagale Reaktionen auf die

Nervensystems Injektion, manchmal begleitet von tonisch-klonischen Bewegungen (siehe Abschnitt 4.4)

*Da diese Ereignisse spontan berichtet wurden, ist eine verlässliche Abschätzung der Häufigkeit nichtmöglich.

In klinischen Studien war das Nebenwirkungsprofil bei Probanden mit vorangegangener oderbestehender HPV-Infektion vergleichbar mit dem bei Probanden, bei denen keine onkogene HPV-

DNA nachgewiesen wurde oder die seronegativ für HPV-16- und HPV-18-Antikörper waren.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Impfstoffe, Papillomvirus-Impfstoffe, ATC-Code: J07BM02

Cervarix ist ein adjuvantierter, nicht-infektiöser, rekombinanter Impfstoff, der aus hochgereinigten,virusähnlichen Partikeln (VLPs) des Hauptkapsidproteins L1 der onkogenen HPV-Typen 16 und 18hergestellt wird. Da die VLPs keine virale DNA enthalten, können sie keine Zellen infizieren, sichnicht vermehren oder Erkrankungen verursachen. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die

Wirksamkeit der L1-VLP-Impfstoffe hauptsächlich durch die Ausbildung einer humoralen

Immunantwort vermittelt wird.

HPV-16 und HPV-18 verursachen schätzungsweise ca. 70 % aller Zervixkarzinome, 90 % aller

Analkarzinome, 70 % der HPV-assoziierten hochgradigen intraepithelialen Neoplasien der Vulva und

Vagina und 78 % der HPV-assoziierten hochgradigen intraepithelialen Neoplasien des Anus (AIN2/3).

Andere onkogene HPV-Typen können ebenfalls ano-genitale Karzinome verursachen (ca. 30 %).

HPV- 45, -31 und -33 sind die drei häufigsten, nicht im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen, die in

Plattenepithelkarzinomen (12,1 %) und Adenokarzinomen (8,5 %) nachgewiesen wurden.

Der Begriff 'prämaligne ano-genitale Läsionen“ in Abschnitt 4.1 entspricht hochgradigenintraepithelialen Neoplasien der Zervix (CIN2/3), hochgradigen intraepithelialen Neoplasien der

Vulva (VIN2/3), hochgradigen intraepithelialen Neoplasien der Vagina (VaIN2/3) und hochgradigenintraepithelialen Neoplasien des Anus (AIN2/3).

Klinische Wirksamkeit bei Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren

Die Wirksamkeit von Cervarix wurde in zwei kontrollierten, doppelblinden, randomisierten klinischen

Phase II- und III-Studien mit insgesamt 19.778 Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren untersucht.

Die Phase II-Studie (Studie 001/007) schloss nur Frauen ein, die

- DNA-negativ für die onkogenen HPV-Typen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66und 68 waren,

- seronegativ für HPV-16 und HPV-18 waren und

- eine normale Zytologie hatten.

Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war die Neuinfektion mit HPV-16 und/oder HPV-18. Alszusätzlicher Endpunkt für die Wirksamkeit wurde die persistierende Infektion über einen Zeitraumvon 12 Monaten untersucht.

In die Phase III-Studie (Studie 008) wurden Frauen aufgenommen, ohne dass vorher bestimmt wurde,ob eine HPV-Infektion vorliegt, d. h. unabhängig der bestehenden Zytologie und des serologischen

HPV-Status bzw. des HPV-DNA-Status. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit waren mit HPV-16 und/oder HPV-18 (HPV-16/18) assoziierte CIN2+-Läsionen. Intraepitheliale Neoplasien der

Zervix, Grad 2 und 3 (CIN2/3) und Adenokarzinom in situ (AIS) wurden in den klinischen Studien als

Surrogatmarker für das Zervixkarzinom verwendet. Zu den sekundären Endpunkten zählte einepersistierende HPV-Infektion über einen Zeitraum von 6 und 12 Monaten.

Es zeigte sich, dass eine persistierende HPV-Infektion über einen Zeitraum von mindestens 6 Monatenbei Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren ebenfalls ein relevanter Surrogatmarker für das

Zervixkarzinom ist.

Prophylaktische Wirksamkeit gegen HPV-16/18-Infektionen bei für onkogene HPV-Typen negativen

Nach der Impfung in Studie 001 wurden die Frauen (N = 1 113) bis zu 27 Monate untersucht, um die

Wirksamkeit zu bestimmen. Eine Untergruppe von in Studie 001 geimpften Frauen (N = 776) wurdein Studie 007 bis zu 6,4 Jahre (ca. 77 Monate) nach der ersten Dosis (mittlere Nachbeobachtung von5,9 Jahren) weiter untersucht. In der Studie 001 gab es in der Kontrollgruppe 5 Fälle einerpersistierenden HPV-16/18-Infektion über einen Zeitraum von 12 Monaten (4 HPV-16, 1 HPV-18)und 1 Fall von HPV-16 in der Impfstoffgruppe. In der Studie 007 betrug die Wirksamkeit von

Cervarix gegen persistierende HPV-16/18-Infektionen über einen Zeitraum von 12 Monaten 100 %(95 % KI: 80,5; 100). Es gab 16 Fälle einer persistierenden HPV-16-Infektion und 5 Fälle einerpersistierenden HPV-18-Infektion, alle waren in der Kontrollgruppe.

In der Studie HPV-023 wurden Frauen aus der brasilianischen Kohorte der Studie 001/007 (N = 437)bis zu 8,9 Jahre (mittlere Nachbeobachtung; Standardabweichung: 0,4 Jahre) nach der ersten Dosisweiter untersucht. Am Ende der Studie gab es in der Impfstoffgruppe keinen Fall einer HPV-Infektionoder von histopathologischen Läsionen, die mit HPV-16 oder HPV-18 assoziiert waren. In der

Plazebogruppe gab es 4 Fälle mit einer persistierenden Infektion über einen Zeitraum von 6 Monatenund 1 Fall mit einer persistierenden Infektion über 12 Monate. Die Studie war nicht ausgelegt, um fürdiese Endpunkte einen Unterschied zwischen der Impfstoff- und der Plazebogruppe zu zeigen.

Prophylaktische Wirksamkeit gegen HPV-16/18 bei für HPV-16 und/oder HPV-18 negativen Frauen

In der Studie 008 wurde die primäre Analyse für die Wirksamkeit in der gemäß Protokoll geimpften

Kohorte ('According to Protocol“ (ATP)-Kohorte: Frauen, die 3 Impfdosen erhielten und die im

Monat 0 HPV-DNA-negativ und seronegativ und im Monat 6 HPV-DNA-negativ für den in der

Analyse betrachteten HPV-Typ waren) durchgeführt. Diese Kohorte umfasste Frauen mit normaleroder niedriggradiger Zytologie zu Studienbeginn und schloss nur Frauen mit hochgradiger Zytologie(0,5 % der gesamten Population) aus. Die Fallzahlbestimmung für die ATP-Kohorte begann am Tag 1nach der dritten Impfdosis.

Insgesamt waren 74 % der Frauen negativ für beide HPV-Typen, HPV-16 und HPV-18 (d. h. HPV-

DNA-negativ und seronegativ zu Studienbeginn).

Es wurden zwei Analysen der Studie HPV-008 durchgeführt: eine Ereignis-getriggerte Analyse, diedurchgeführt wurde, wenn mindestens 36 mit HPV-16/18 assoziierte CIN2+ -Fälle in der ATP-

Kohorte aufgetreten waren und eine Analyse am Studienende.

Die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen den primären Endpunkt CIN2+ am Ende der Studie wird in

Tabelle 1 gezeigt. In einer ergänzenden Analyse wurde die Wirksamkeit von Cervarix gegen durch

HPV-16/18 verursachte CIN3+ untersucht.

Tabelle 1: Wirksamkeit des Impfstoffes gegen hochgradige Zervixläsionen, die mit HPV-16/18assoziiert sind (ATP-Kohorte)

ATP-Kohorte(1)

HPV-16/18-Endpunkt Analyse am Studienende(3)

Cervarix Kontrolle % Wirksamkeit (95 % KI)(N = 7 338) (N = 7 305)n(2) n

CIN2+ 5 97 94,9 % (87,7; 98,4)

CIN3+ 2 24 91,7 % (66,6; 99,1)

N = Anzahl der Frauen in jeder Gruppen = Anzahl der Fälle(1) ATP-Kohorte: umfasst Frauen, die 3 Impfdosen erhielten und die im Monat 0 HPV-DNA-negativ und seronegativ und im Monat 6 HPV-DNA-negativ für den relevanten HPV-Typ(HPV-16 oder HPV-18) waren.

(2) Einschließlich 4 Fälle CIN2+ und 2 Fälle CIN3+, bei denen in der Läsion ein andereronkogener HPV-Typ neben HPV-16 oder HPV-18 nachgewiesen wurde. Diese Fällewurden in der Analyse zur HPV-Typ-Zuteilung (siehe im Text) ausgeschlossen.

(3) Mittlere Nachbeobachtung von 40 Monaten nach der 3. Dosis.

Bei der Ereignis-getriggerten Analyse betrug die Wirksamkeit gegen CIN2+ 92,9 % (96,1 % KI: 79,9;98,3) und gegen CIN3+ 80 % (96,1 % KI: 0,3; 98,1). Zusätzlich wurde eine statistisch signifikante

Wirksamkeit des Impfstoffes gegen CIN2+, die mit den einzelnen HPV-Typen 16 und 18 assoziiertwaren, gezeigt.

Weitere Untersuchungen der Fälle mit mehreren HPV-Typen berücksichtigten die HPV-Typen, die inmindestens einer der beiden zytologischen Abstriche vor dem Nachweis der Läsion mittels

Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nachgewiesen wurden. Zusätzlich wurden die HPV-Typenberücksichtigt, die in der Läsion nachgewiesen wurden, um den (die) HPV-Typ(en), der (die)höchstwahrscheinlich für die Läsion verantwortlich ist, zu bestimmen (HPV-Typ-Zuteilung). Diese

Post-hoc-Analyse schloss Fälle (in der Impfstoff- und der Kontrollgruppe) aus, für die keinursächlicher Zusammenhang mit während der Studie erworbenen HPV-16- oder HPV-18-Infektionengesehen wurde.

Basierend auf der Post-hoc-Analyse zur HPV-Typ-Zuteilung gab es am Ende der Studie 1 Fall CIN2+in der Impfstoffgruppe versus 92 Fälle in der Kontrollgruppe (Wirksamkeit 98,9 % [95 % KI: 93,8;100]) sowie keinen Fall von CIN3+ in der Impfstoffgruppe versus 22 Fälle in der Kontrollgruppe(Wirksamkeit 100 % [95 % KI: 81,8; 100]).

Bei der Ereignis-getriggerten Analyse betrug die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen CIN1, die mit

HPV-16/18 assoziiert sind, 94,1 % in der ATP-Kohorte (96,1 % KI: 83,4; 98,5). Die Wirksamkeit des

Impfstoffes gegen CIN1+, die mit HPV-16/18 assoziiert sind und die in der ATP-Kohorte beobachtetwurde, betrug 91,7 % (96,1 % KI: 82,4; 96,7). Bei der Analyse am Studienende betrug die

Wirksamkeit des Impfstoffes gegen mit HPV-16/18 assoziierte CIN1 92,8 % (95 % KI: 87,1; 96,4) inder ATP-Kohorte.

Bei der Analyse am Studienende gab es in der ATP-Kohorte 2 Fälle von mit HPV-16 oder HPV-18assoziierten VIN2+ oder VaIN2+ in der Impfstoffgruppe und 7 Fälle in der Kontrollgruppe. Die Studiewar nicht ausgelegt, um einen Unterschied zwischen der Impfstoff- und der Kontrollgruppe für diese

Endpunkte zu zeigen.

Die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen virologische Endpunkte (persistierende Infektion über einen

Zeitraum von 6 und 12 Monaten) im Zusammenhang mit HPV-16/18 in der ATP-Kohorte am Endeder Studie wird in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2: Wirksamkeit des Impfstoffes gegen virologische Endpunkte im Zusammenhang mit

HPV-16/18 (ATP-Kohorte)

ATP-Kohorte(1)

HPV-16/18-Endpunkt Analyse am Studienende(2)

Cervarix Kontrolle % Wirksamkeit (95 % KI)(N = 7 338) (N = 7 305)n/N n/N

Persistierende Infektion 35/7 182 588/7 137 94,3 % (92,0; 96,1)über einen Zeitraumvon 6 Monaten

Persistierende Infektion 26/7 082 354/7 038 92,9 % (89,4; 95,4)über einen Zeitraumvon 12 Monaten

N = Anzahl der Frauen in jeder Gruppen = Anzahl der Fälle(1) ATP-Kohorte: umfasst Frauen, die 3 Impfdosen erhielten und die im Monat 0 HPV-DNA-negativ und seronegativ und im Monat 6 HPV-DNA-negativ für den relevanten HPV-Typ(HPV-16 oder HPV-18) waren.

(2) Mittlere Nachbeobachtung von 40 Monaten nach der 3. Dosis.

Die Wirksamkeit betrug bei der Ereignis-getriggerten Analyse 94,3 % (96,1 % KI: 91,5; 96,3) gegeneine persistierende Infektion über einen Zeitraum von 6 Monaten und 91,4 % (96,1 % KI: 89,4; 95,4)gegen eine persistierende Infektion über einen Zeitraum von 12 Monaten.

Wirksamkeit des Impfstoffes gegen HPV-16/18 bei Frauen mit einer nachgewiesenen HPV-16- oder

HPV-18-Infektion zu Studienbeginn

Es gibt keinen Nachweis, dass die Frauen vor einer Erkrankung geschützt sind, die durch HPV-Typenverursacht werden, für die sie zu Studienbeginn HPV-DNA-positiv waren. Jedoch sind die Frauen, diebereits vor der Impfung mit einem der in dem Impfstoff enthaltenen HPV-Typen infiziert sind (HPV-

DNA-positiv), vor Erkrankungen, die durch den anderen HPV-Typen verursacht werden, geschützt.

Wirksamkeit gegen die HPV-Typen 16 und 18 bei Frauen mit und ohne vorangegangene Infektionoder Erkrankung

Die gesamte geimpfte Kohorte (TVC = 'Total Vaccinated Cohort“) umfasste alle Frauen, diemindestens eine Impfdosis erhalten hatten, ungeachtet ihres HPV-DNA-Status, der Zytologie und

Serostatus zu Studienbeginn. Diese Kohorte enthielt Frauen mit oder ohne bestehender und/odervorangegangener HPV-Infektion. Die Fallzahlbestimmung für die TVC-Kohorte begann am Tag 1nach der ersten Dosis.

Die Schätzungen zur Wirksamkeit sind in der TVC-Kohorte niedriger, da diese Kohorte Frauen mitbereits bestehenden Infektionen/Läsionen enthält, und nicht erwartet wird, dass diese durch Cervarixbeeinflusst werden.

Die TVC-Kohorte entspricht in etwa der allgemeinen Bevölkerung von Frauen im Alter von 15 bis 25

Jahren.

Die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen hochgradige Zervixläsionen, die mit HPV-16/18 assoziiertsind, in der gesamten geimpften Kohorte (TVC) am Ende der Studie wird in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3: Wirksamkeit des Impfstoffes gegen hochgradige Zervixläsionen, die mit HPV-16/18assoziiert sind (TVC-Kohorte)

TVC-Kohorte(1)

HPV-16/18-Endpunkt Analyse am Studienende(2)

Cervarix Kontrolle % Wirksamkeit (95 % KI)(N = 8 694) (N = 8 708)n n

CIN2+ 90 228 60,7 % (49,6; 69,5)

CIN3+ 51 94 45,7 % (22,9; 62,2)

N = Anzahl der Frauen in jeder Gruppen = Anzahl der Fälle(1) TVC-Kohorte: umfasst alle geimpften Frauen, die mindestens eine Impfdosis erhaltenhatten, ungeachtet ihres HPV-DNA-Status, der Zytologie und des Serostatus zu

Studienbeginn. Diese Kohorte enthält Frauen mit vorbestehenden Infektionen/Läsionen.

(2) Mittlere Nachbeobachtung von 44 Monaten nach der 1. Dosis.

Die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen virologische Endpunkte (persistierende Infektion über einen

Zeitraum von 6 und 12 Monaten) im Zusammenhang mit HPV-16/18 in der TVC-Kohorte am Endeder Studie wird in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4: Wirksamkeit des Impfstoffes gegen virologische Endpunkte im Zusammenhang mit

HPV-16/18 (TVC-Kohorte)

TVC-Kohorte(1)

HPV-16/18-Endpunkt Analyse am Studienende(2)

Cervarix Kontrolle % Wirksamkeit (95 % KI)n/N n/N

Persistierende Infektion 504/8 863 1.227/8 870 60,9 % (56,6; 64,8)über einen Zeitraumvon 6 Monaten

Persistierende Infektion 335/8 648 767/8 671 57,5 % (51,7; 62,8)über einen Zeitraumvon 12 Monaten

N = Anzahl der Frauen in jeder Gruppen = Anzahl der Fälle(1) TVC-Kohorte: umfasst alle geimpften Frauen, die mindestens eine Impfdosis erhaltenhatten, ungeachtet ihres HPV-DNA-Status, der Zytologie und des Serostatus zu

Studienbeginn.

(2) Mittlere Nachbeobachtung von 44 Monaten nach der 1. Dosis.

Allgemeine Auswirkungen des Impfstoffes auf die Krankheitslast durch HPV-Infektionen

In der Studie HPV-008 wurde die Inzidenz von hochgradigen Zervixläsionen zwischen der Impfstoff-und der Kontrollgruppe ungeachtet des HPV-DNA-Typs in der Läsion verglichen. Am Ende der

Studie wurde die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen hochgradige Läsionen in der TVC- und TVC-naiven Kohorte gezeigt (siehe Tabelle 5). Die TVC-naive Kohorte ist eine Untergruppe der TVC-

Kohorte, die Frauen mit normaler Zytologie umfasst, und die zu Studienbeginn HPV-DNA-negativ für14 onkogene HPV-Typen und seronegativ für HPV-16 und HPV-18 waren.

Tabelle 5: Wirksamkeit des Impfstoffes gegen hochgradige Zervixläsionen ungeachtet des HPV-

DNA-Typs in der Läsion

Analyse am Studienende(3)

Cervarix Kontrolle % Wirksamkeit (95 % KI)

N Fälle N Fälle

CIN2+

TVC-naive Kohorte(1) 5 466 61 5 452 172 64,9 % (52,7; 74,2)

TVC-Kohorte(2) 8 694 287 8 708 428 33,1 % (22,2; 42,6)

CIN3+

TVC-naive Kohorte(1) 5 466 3 5 452 44 93,2 % (78,9; 98,7)

TVC-Kohorte(2) 8 694 86 8 708 158 45,6 % (28,8; 58,7)

N = Anzahl der Frauen in jeder Gruppe(1) TVC-naive Kohorte: umfasst alle geimpften Frauen (die mindestens eine Impfdosiserhalten hatten) mit normaler Zytologie, und die zu Studienbeginn HPV-DNA-negativ für14 onkogene HPV-Typen sowie seronegativ für HPV-16 und HPV-18 waren.

(2) TVC-Kohorte: umfasst alle geimpften Frauen, die mindestens eine Impfdosis erhaltenhatten, ungeachtet ihres HPV-DNA-Status, der Zytologie und des Serostatus zu

Studienbeginn.

(3) Mittlere Nachbeobachtung von 44 Monaten nach der 1. Dosis.

Nach Auswertung der Daten am Ende der Studie reduzierte Cervarix die Anwendung bestimmter

Verfahren zur Zervixbehandlung (einschließlich Schlingen-[LEEP], Messer- oder Laserkonisation) um70,2 % (95 % KI: 57,8; 79,3) in der TVC-naiven Kohorte und um 33,2 % (95 % KI: 20,8; 43,7) in der

TVC-Kohorte.

Wirksamkeit bezüglich Kreuzprotektion

Die Wirksamkeit von Cervarix bezüglich Kreuzprotektion gegen histopathologische und virologische

Endpunkte (persistente Infektion) wurde in Studie HPV-008 für 12 nicht im Impfstoff enthalteneonkogene HPV-Typen untersucht. Die Studie war nicht zur Beurteilung der Wirksamkeit gegen

Erkrankungen ausgelegt, die durch die einzelnen HPV-Typen verursacht wurden. Die Analyse zumprimären Endpunkt war durch multiple Ko-Infektionen in den CIN2+-Läsionen beeinflusst. Anders alshistopathologische Endpunkte, sind virologische Endpunkte weniger durch multiple Infektionenbeeinflussbar.

Es wurde für HPV-31, HPV-33 und HPV-45 eine konsistente Kreuzprotektion für die Endpunktepersistierende Infektion über einen Zeitraum von 6 Monaten und CIN2+ in allen Studien-Kohortengezeigt.

Die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen persistierende Infektion über einen Zeitraum von 6 Monatenund CIN2+ am Ende der Studie wird für die einzelnen nicht im Impfstoff enthaltenen onkogenen

HPV-Typen in Tabelle 6 gezeigt (ATP-Kohorte).

Tabelle 6: Wirksamkeit des Impfstoffes gegen nicht im Impfstoff enthaltene onkogene HPV-Typen

ATP-Kohorte(1)

HPV-Typ Persistierende Infektion über einen CIN2+

Zeitraum von 6 Monaten

Cervarix Kontrolle % Cervarix Kontrolle %

Wirksamkeit Wirksamkeitn n (95 % KI) n n (95 % KI)

HPV-16-verwandte Typen (A9-Spezies)

HPV-31 58 247 76,8 % 5 40 87,5 %(69,0; 82,9) (68,3; 96,1)

HPV-33 65 117 44,8 % 13 41 68,3 %(24,6; 59,9) (39,7; 84,4)

HPV-35 67 56 -19,8 % 3 8 62,5 %(< 0,0; 17,2) (< 0,0; 93,6)

HPV-52 346 374 8,3 % 24 33 27,6 %(< 0,0; 21,0) (< 0,0; 59,1)

HPV-58 144 122 -18,3 % 15 21 28,5 %(< 0,0; 7,7) (< 0,0; 65,7)

HPV-18-verwandte Typen (A7-Spezies)

HPV-39 175 184 4,8 % 4 16 74,9 %(< 0,0; 23,1) (22,3; 93,9)

HPV-45 24 90 73,6 % 2 11 81,9 %(58,1; 83,9) (17,0; 98,1)

HPV-59 73 68 -7,5 % 1 5 80,0 %(< 0,0; 23,8) (< 0,0; 99,6)

HPV-68 165 169 2,6 % 11 15 26,8 %(< 0,0; 21,9) (< 0,0; 69,6)

Andere Typen

HPV-51 349 416 16,6 % 21 46 54,4 %(3,6; 27,9) (22,0; 74,2)

HPV-56 226 215 -5,3 % 7 13 46,1 %(< 0,0; 13,1) (< 0,0; 81,8)

HPV-66 211 215 2,3 % 7 16 56,4 %(< 0,0; 19,6) (< 0,0; 84,8)n = Anzahl der Fälle(1) ATP-Kohorte: umfasst Frauen, die 3 Impfdosen erhielten und die im Monat 0 und Monat 6 HPV-

DNA-negativ für den relevanten HPV-Typ waren.

Die Grenzwerte des Konfidenzintervalls zur Wirksamkeit des Impfstoffes wurden berechnet. Wennder untere Grenzwert des Konfidenzintervalls kleiner 0 ist, ist die Wirksamkeit nicht statistischsignifikant.

Die Wirksamkeit gegen CIN3 wurde nur für HPV-31 nachgewiesen und es gibt keinen Beleg für die

Wirksamkeit gegen AIS für irgendeinen der HPV-Typen.

Klinische Wirksamkeit bei Frauen ab 26 Jahren

Die Wirksamkeit von Cervarix wurde in einer doppelblinden, randomisierten Phase III-Studie (HPV-015) bei insgesamt 5 778 Frauen im Alter von 26 bis 72 Jahren (im Mittel 37,0 Jahre) untersucht. Die

Studie wurde in Nordamerika, Lateinamerika, Europa und im asiatisch-pazifischen Raumdurchgeführt. Die finale Analyse wurde nach Studienabschluss, 7 Jahre nach der 1. Impfung,durchgeführt.

Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus einem virologischen und einem histopathologischen

Endpunkt: Eine persistierende Infektion mit HPV-16/18 über einen Zeitraum von 6 Monaten und/oder

CIN1+. Die primäre Wirksamkeitsanalyse wurde in der ATP-Kohorte für die Wirksamkeit und in der

TVC-Kohorte, welche eine Untergruppe von bis zu 15 % Frauen mit einer HPV-assoziierten Infektionoder Erkrankung in der Vergangenheit einschloss (definiert als zwei oder mehrereaufeinanderfolgende anormale Abstriche, anormale Kolposkopie oder Biopsie, oder Behandlung der

Zervix nach anormalen Abstrichen oder Kolposkopiebefunden), durchgeführt. Die Einbeziehungdieser Untergruppe ermöglichte die Beurteilung der prophylaktischen Wirksamkeit in einer

Population, von der angenommen wird, dass sie die alltägliche Praxis wiederspiegelt: Im Allgemeinenerhalten erwachsene Frauen im Alter der Zielgruppe zervikale Vorsorgeuntersuchungen.

Die Wirksamkeit des Impfstoffes nach Studienabschluss ist in Tabelle 7 zusammengefasst.

Es gibt keinen Beleg dafür, ob die Prävention von Infektionen, die mindestens 6 Monate persistieren,ein relevanter Surrogatmarker für die Prävention von Zervixkarzinomen bei Frauen ab einem Altervon 26 Jahren ist.

Tabelle 7: Wirksamkeit des Impfstoffes nach Studienabschluss von Studie HPV-015

Endpunkt ATP(1) TVC(2)

Cervarix Kontrolle % Cervarix Kontrolle %

Wirksamkeit Wirksamkeitn/N n/N (96,2 % KI) n/N n/N (96,2 % KI)

HPV-16/18

PI 6M 7/1 852 71/1 818 90,5 % 93/2 768 209/2 778 56,8 %und/oder (78,6; 96,5) (43,8; 67,0)

CIN1+

PI 6M 6/1 815 67/1 786 91,4 % 74/2 762 180/2 775 60 %(79,4; 97,1) (46,4; 70,4)

CIN2+ 1/1 852 6/1 818 83,7 % 33/2 733 51/2 735 35,8 %(< 0,0; 99,7) (< 0,0; 61,0)

ASC-US+ 3/1 852 47/1 818 93,8 % 38/2 727 114/2 732 67,3 %(79,9; 98,9) (51,4; 78,5)

PI 6M bei 3/851 13/837 78 % 42/1 211 65/1 192 38,7 %

Frauen, (15,0; 96,4) (6,3; 60,4)die zum

Zeitpunktdes

Studien-startsseropositivwaren

Wirksamkeit bezüglich Kreuzprotektion

HPV-31 10/2 073 29/2 090 65,8 % 51/2 762 71/2 775 29 %

PI 6M (24,9; 85,8) (< 0,0; 52,5)

HPV-45 9/2 106 30/2 088 70,7 % 22/2 762 60/2 775 63,9 %

PI 6M (34,2; 88,4) (38,6; 79,6)

HPV-31 5/2 117 23/2 127 78,4 % 34/2 727 55/2 732 38,7 %

ASC-US+ (39,1; 94,1) (2,0; 62,3)

HPV-45 5/2 150 23/2 125 78,7 % 13/2 727 38/2 732 66,1 %

ASC-US+ (40,1; 94,1) (32,7; 84,1)

N = Anzahl der Frauen in jeder Gruppen = Anzahl der Frauen in jeder Gruppe, bei denen über mindestens ein Ereignis berichtet wurde

PI 6M = persistierende Infektion über einen Zeitraum von 6 Monaten

KI = Konfidenzintervall

ASC-US = atypische Zellen mit unbekannter Signifikanz (anormale Zytologie)(1) 3 Impfdosen, DNA-negativ und seronegativ im Monat 0 (sofern nicht näher spezifiziert) und

DNA-negativ für den relevanten HPV-Typ (HPV-16 und/oder HPV-18) im Monat 6(2) mindestens 1 Impfdosis im Monat 0, ungeachtet des HPV-DNA- und Serostatus (sofern nichtnäher spezifiziert); schließt 15 % Frauen mit einer HPV-Erkrankung/Infektion in der

Vorgeschichte ein

Die Wirksamkeit gegen ≥ ASC-US (anormale Zytologie) einhergehend mit onkogenen Typen, dienicht im Impfstoff enthalten sind, betrug 37,2 % (96 % KI: 21,3; 50,1) (ATP).

Die Wirksamkeit gegen CIN1+ ungeachtet der HPV-Typen, die in der Läsion nachgewiesen wurden,betrug 22,9 % (96,2 % KI: 4,8; 37,7) (TVC).

Es gab keinen Beleg für den Schutz von Frauen ab 25 Jahren vor durch HPV verursachte

Erkrankungen, die zu Beginn der Studie DNA-positiv waren und/oder eine anormale Zytologieaufwiesen.

Immunantwort auf Cervarix nach der Grundimmunisierung

Ein minimaler Antikörperspiegel, der durch einen der im Impfstoff enthaltenen HPV-Typenhervorgerufen und mit einem Schutz gegen CIN Grad 2 oder 3 oder gegen eine persistierende

Infektion assoziiert wird, ist für HPV-Impfstoffe nicht definiert.

Die Antikörper-Antwort auf HPV-16 und HPV-18 wurde mit einem typspezifischen, direkten ELISA(Version 2, MedImmune-Methodik, von GSK modifiziert) gemessen, für den gezeigt wurde, dass ermit dem Pseudovirion-basierten Neutralisationstest (PBNA) korreliert.

Die Immunogenität, die durch 3 Dosen Cervarix hervorgerufen wird, wurde bei 5.465 weiblichen

Probandinnen im Alter von 9 bis 55 Jahren und über 800 männlichen Probanden im Alter von 10 bis18 Jahren untersucht.

In klinischen Studien betrug die Serokonversionsrate für die beiden HPV-Typen 16 und 18 beiursprünglich seronegativen Probanden einen Monat nach der dritten Dosis mehr als 99 %. Die durchden Impfstoff induzierten geometrischen Mittelwerte (GMT) für IgG waren weit über den Titern, diebei Frauen mit vorangegangenen Infektionen, bei denen die HPV-Infektion ausgeheilt war (natürliche

Infektion), beobachtet wurden. Ursprünglich seropositive und seronegative Probanden erreichtenvergleichbare Titer nach der Impfung.

Persistenz der Immunantwort auf Cervarix

Die Studie 001/007 mit Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren zum Zeitpunkt der Impfung untersuchtedie Immunantwort gegen HPV-16 und HPV-18 bis zu 76 Monate nach der ersten Impfdosis. In Studie023 (eine Untergruppe von Studie 001/007) wurde die Immunantwort bis zum Monat 113 weiteruntersucht. Von 92 Frauen in der Impfstoffgruppe lagen Daten zur Immunogenität im Zeitraum von

Monat 107 bis Monat 113 nach der ersten Impfstoffdosis vor (mittlere Nachbeobachtung von 8,9

Jahren). Von diesen Frauen blieben 100 % (95 % KI: 96,1; 100) im ELISA-Test seropositiv für HPV-16 und HPV-18.

Die durch den Impfstoff induzierten GMTs für IgG für HPV-16 und HPV-18 waren im Monat 7 amhöchsten und fielen bis zum Monat 18 auf ein Plateau ab, das bis zum Ende der

Nachbeobachtungsphase im Zeitraum Monat 107 bis Monat 113 konstant blieb. Die ELISA GMTs für

HPV-16 und HPV-18 waren am Ende der Nachbeobachtungsphase noch mindestens 10-fach höher alsdie ELISA GMTs bei Frauen, bei denen eine natürliche HPV-Infektion ausgeheilt war.

In der klinischen Studie 008 war die Immunogenität bis zum Monat 48 vergleichbar mit der

Immunantwort, die in der Studie 001 beobachtet wurde. Es wurde ein vergleichbares kinetisches Profilfür die neutralisierenden Antikörper beobachtet.

In einer anderen klinischen Studie (Studie 014) mit Frauen im Alter von 15 bis 55 Jahren waren alle

Probandinnen nach der dritten Dosis (im Monat 7) seropositiv für HPV-16 und HPV-18. Jedoch warendie GMTs bei Frauen über 25 Jahren niedriger. 470 Frauen (142 im Alter von 15 bis 25 Jahren, 172 im

Alter von 26 bis 45 Jahren und 156 im Alter von 46 bis 55 Jahren), die die Studie HPV-014 beendetund das 3-Dosen-Impfschema erhalten hatten, wurden in der Verlängerungsstudie HPV-060 für bis zu10 Jahre weiter beobachtet. 10 Jahre nach Verabreichung der ersten Dosis waren 100 % der Frauen inder Gruppe der 15- bis 25-Jährigen, 99,2 % in der Gruppe der 26- bis 45-Jährigen und 96,3 % in der

Gruppe der 46- bis 55-Jährigen noch seropositiv für HPV-16 und jeweils 99,2 %, 93,7 % und 83,8 %für HPV-18. In allen Altersgruppen blieben die GMTs für HPV-16 mindestens 5- bis 32-fach höherund für HPV-18 mindestens 3- bis 14-fach höher als die GMTs bei Frauen, bei denen für beide HPV-

Typen eine natürliche Infektion ausgeheilt war.

Beleg für eine anamnestische Immunantwort (Immungedächtnis)

In Studie 024 (eine Untergruppe der Studie 001/007) erhielten 65 Frauen eine zusätzliche Impfung

Cervarix in einem mittleren Abstand von 6,8 Jahren nach Verabreichung der ersten Impfstoffdosis. Eswurde eine anamnestische Immunantwort auf HPV-16 und HPV-18 eine Woche und einen Monatnach der zusätzlichen Impfung beobachtet (gemessen mit ELISA). Die GMTs, die einen Monat nachder zusätzlichen Impfung beobachtet wurden, waren höher als die GMTs einen Monat nach Abschlussder 3-Dosen-Grundimmunisierung.

Übertragbarkeit der Wirksamkeitsdaten von Cervarix von jungen, erwachsenen Frauen auf Mädchen

In einer gepoolten Analyse (HPV-029, HPV-030, HPV-048) waren 99,7 % bzw. 100 % der Mädchenim Alter von 9 Jahren nach der dritten Dosis (im Monat 7) seropositiv für HPV-Typ 16 bzw. 18. Die

GMTs waren mindestens 1,4-fach bzw. 2,4-fach höher als bei Mädchen/Frauen im Alter von 10 bis 14bzw. 15 bis 25 Jahren.

In zwei klinischen Studien (HPV-012 und HPV-013), die bei Mädchen im Alter von 10 bis 14 Jahrendurchgeführt wurden, waren alle Probandinnen nach der dritten Dosis (im Monat 7) seropositiv für

HPV-Typ 16 und 18. Die GMTs waren mindestens 2-fach höher als bei Frauen im Alter von 15 bis 25

Jahren.

In klinischen Studien (HPV-070 und HPV-048), in denen Cervarix bei Mädchen im Alter von 9 bis 14

Jahren in einem 2-Dosen-Impfschema (0, 6 Monate oder 0, 12 Monate) und bei jungen Frauen im

Alter von 15 bis 25 Jahren gemäß des Standard-3-Dosen-Impfschemas (0, 1, 6 Monate) verabreichtwurde, waren alle Mädchen/Frauen einen Monat nach der zweiten Dosis seropositiv für HPV-Typ 16und 18. Die Immunantwort bei Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren nach 2 Dosen war der

Immunantwort bei Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren nach 3 Dosen nicht unterlegen.

Auf Grundlage dieser Immunogenitätsdaten kann abgeleitet werden, dass die Wirksamkeit von

Cervarix auf Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren übertragbar ist.

Dauer der Immunantwort bei Frauen ab 26 Jahren

In der Phase III-Studie (HPV-015) mit Frauen ab 26 Jahren waren alle Probandinnen einen Monatnach der dritten Dosis seropositiv. Zum Zeitpunkt 84 Monate, d. h. 78 Monate nach Beendigung dervollständigen Impfserie, blieben 99,3 % bzw. 95,9 % der zu Beginn seronegativen Frauen seropositivfür Antikörper gegen HPV-16 bzw. HPV-18. Alle zu Beginn seropositiven Frauen blieben seropositivfür Antikörper gegen HPV-16 und HPV-18.

Die Antikörpertiter waren im Monat 7 am höchsten, fielen dann allmählich bis zum Monat 18 ab undstabilisierten sich auf einem Plateau, das bis zum Monat 84 konstant blieb.

Immunogenität bei Jungen im Alter von 10 bis 18 Jahren

Die Immunogenität bei Jungen wurde in den 2 klinischen Studien HPV-011 (N = 173) und HPV-040(N = 556) untersucht. Die Daten zeigten bei den männlichen Probanden Immunogenitäten, die mitdenen weiblicher Probandinnen vergleichbar waren. In Studie HPV-011 wurden alle Probandensowohl für HPV-16 als auch für HPV-18 seropositiv, und die GMT-Spiegel waren den in der Studie

HPV-012 bei Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren beobachteten GMT-Spiegel nicht unterlegen.

Übertragbarkeit der klinischen Wirksamkeit gegen anale Läsionen und Karzinome

Es wurden keine Wirksamkeitsstudien gegen prämaligne anale Läsionen mit Cervarix durchgeführt.

Studien, die bei Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren (Studie HPV-071) sowie bei Frauen im Altervon 18 bis 45 Jahren (Studie HPV-010) durchgeführt wurden, haben jedoch durchgehend eine höhere

Immunantwort mit Cervarix gegenüber dem Vergleichsimpfstoff gezeigt, für den durchaussagekräftige Wirksamkeitsdaten gegen prämaligne anale Läsionen ein Schutz nachgewiesen wurde.

Immunogenität bei HIV-infizierten Frauen

In zwei klinischen Studien wurde die Sicherheit und Immunogenität von Cervarix untersucht:1. In der in Südafrika durchgeführten Studie HPV-020 erhielten 22 nicht mit HIV infizierte und 42

HIV-infizierte Frauen Cervarix (klinische Stufe 1 der WHO; ATP-Kohorte für Immunogenität).2. Die Studie HPV-019, eine Vergleichsstudie zwischen Cervarix und einem tetravalenten HPV-

Impfstoff, wurde bei 289 nicht mit HIV infizierten (ATP-Kohorte = 157) und 257 HIV-infizierten Frauen (ATP-Kohorte = 166) im Alter von 15 bis 25 Jahren in Brasilien, Estland,

Indien und Thailand durchgeführt.

Zu Studienbeginn mussten die mit HIV infizierten Frauen in beiden Studien unabhängig von ihremvorherigen klinischen Stadium asymptomatisch sein. Sie durften keine nachweisbare Viruslast (d. h.eine Viruslast < 400 Kopien/ml) für mindestens sechs Monate aufweisen, wenn sie bereits mindestensein Jahr lang eine antiretrovirale Therapie (ART) (Studie HPV-020) oder eine hochaktiveantiretrovirale Therapie (HAART) (Studie HPV-019) erhalten hatten. Sie durften keine Diagnose eineraktiven Tuberkulose (TB) haben oder eine TB-Therapie erhalten. In Studie HPV-019 mussten siezudem eine CD4-Zellzahl > 350 Zellen/mm3 aufweisen.

In beiden Studien betrug die Serokonversionsrate im Monat 7 bei HIV-infizierten Frauen, die Cervarixerhielten, 100 % für die beiden Antigene in der ATP-Kohorte. In der Studie HPV-019 betrug die

Seropositivitätsrate im Monat 24 nach der Impfung mit Cervarix 100 % für HPV-16-Antikörper und >96 % für HPV-18-Antikörper, wobei der geometrische Mittelwert der Konzentration (GMC) mehr als12-mal höher war als bei einer natürlichen HPV-Infektion.

In beiden Studien waren die GMCs der Antikörper bei HIV-infizieren Frauen niedriger als bei nichtmit HIV infizierten Frauen (nicht überlappendes 95%iges Konfidenzintervall). In der Studie HPV-019wurde im Monat 7 bei HIV-infizierten Frauen die Überlegenheit der Immunantwort von Cervarixsowohl auf HPV-16- als auch auf HPV-18-Antigene gegenüber dem tetravalenten HPV-Impfstoffnachgewiesen (anhand des Verhältnisses der GMTs der neutralisierenden Antikörper). Die klinische

Relevanz dieser Beobachtungen ist nicht bekannt. Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeitzum Schutz vor persistierender Infektion oder präkanzerösen Läsionen bei HIV-infizierten Frauen vor.

Das beobachtete Reaktogenitäts- und Sicherheitsprofil von Cervarix bei HIV-infizierten Frauenentsprach dem bekannten Sicherheitsprofil bei gesunden Frauen (siehe Abschnitt 4.8).

Nicht zutreffend.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, akuten Toxizität, Toxizitätbei wiederholter Gabe, lokalen Verträglichkeit, Fertilität, embryo-fetalen und postnatalen Toxizität(bis zum Ende der Stillzeit) lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen.

Serologische Daten bei Ratten lassen vermuten, dass HPV-16- und HPV-18-Antikörper während der

Stillzeit über die Milch übertragen werden. Jedoch ist nicht bekannt, ob die durch den Impfstoffgebildeten Antikörper beim Menschen in die Muttermilch übergehen.

Natriumchlorid (NaCl)

Natriumdihydrogenphosphat-dihydrat (NaH2PO4 · 2 H2O)

Wasser für Injektionszwecke

Adjuvanzien siehe Abschnitt 2.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

5 Jahre

Cervarix sollte sobald wie möglich nach Entnahme aus dem Kühlschrank verabreicht werden.

Jedoch wurde Stabilität nachgewiesen, wenn der Impfstoff außerhalb des Kühlschranks bis zu 3 Tagebei Temperaturen von 8 °C bis 25 °C oder bis zu einem Tag bei Temperaturen von 25 °C bis 37 °Caufbewahrt wurde. Falls der Impfstoff nicht innerhalb dieses Zeitraums verabreicht wird, ist er zuverwerfen.

Mehrdosenbehältnis

Es wird empfohlen, den Impfstoff nach dem ersten Öffnen sofort zu verabreichen. Wenn der Impfstoffnicht sofort verabreicht wird, sollte er im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) gelagert werden. Falls der

Impfstoff nicht innerhalb von 6 Stunden verabreicht wird, ist er zu verwerfen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Mehrdosenbehältnis

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Fertigspritze0,5 ml Suspension in einer Fertigspritze (Glas Typ I) mit einem Kolbenstopfen (Butylgummi) undeiner Verschlusskappe aus Gummi.

Packungsgrößen zu 1 und 10, mit oder ohne Nadeln/Kanülen.

Durchstechflasche0,5 ml Suspension in einer Durchstechflasche (Glas Typ I) für 1 Dosis mit einem Stopfen(Butylgummi).

Packungsgrößen zu 1, 10 und 100.

Mehrdosenbehältnis1 ml Suspension in einer Durchstechflasche (Glas Typ I) für 2 Dosen mit einem Stopfen(Butylgummi).

Packungsgrößen zu 1, 10 und 100.

Die Verschlusskappe und der Gummi-Kolbenstopfen der Fertigspritze sowie der Stopfen der

Durchstechflasche sind aus synthetischem Gummi hergestellt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Fertigspritze

Bei Lagerung der Fertigspritze kann sich eine feine, weiße Ablagerung mit einem klaren, farblosen

Überstand bilden. Dies ist jedoch kein Anzeichen für eine Qualitätsminderung.

Vor der Verabreichung ist der Inhalt der Fertigspritze - vor und nach dem Schütteln - per Augenscheinauf Fremdpartikel und/oder physikalische Veränderungen zu untersuchen. Falls solche Abweichungenbeobachtet werden, ist der Impfstoff zu verwerfen.

Der Impfstoff ist vor der Verabreichung gut zu schütteln.

Anleitung für die Handhabung der Fertigspritze

Luer-Lock-Gewindeansatz

Halten Sie die Spritze am Zylinder, nicht am Kolben.

Drehen Sie die Spritzenkappe entgegen dem

Kolben Uhrzeigersinn ab.

Zylinder

Kappe

Nadelansatz Um die Nadel anzubringen, verbinden Sie den

Nadelansatz mit dem Luer-Lock-Gewindeansatz unddrehen Sie um eine Vierteldrehung im Uhrzeigersinn, bisdie Nadel spürbar einrastet.

Ziehen Sie den Spritzenkolben nicht aus dem Zylinder.

Falls dies passiert, darf der Impfstoff nicht verabreichtwerden.

Durchstechflasche

Bei Lagerung der Durchstechflasche kann sich eine feine, weiße Ablagerung mit einem klaren,farblosen Überstand bilden. Dies ist jedoch kein Anzeichen für eine Qualitätsminderung.

Vor der Verabreichung ist der Inhalt der Durchstechflasche - vor und nach dem Schütteln - per

Augenschein auf Fremdpartikel und/oder physikalische Veränderungen zu untersuchen. Falls solche

Abweichungen beobachtet werden, ist der Impfstoff zu verwerfen.

Der Impfstoff ist vor der Verabreichung gut zu schütteln.

Mehrdosenbehältnis

Bei Lagerung der Durchstechflasche kann sich eine feine, weiße Ablagerung mit einem klaren,farblosen Überstand bilden. Dies ist jedoch kein Anzeichen für eine Qualitätsminderung.

Vor der Verabreichung ist der Inhalt der Durchstechflasche - vor und nach dem Schütteln - per

Augenschein auf Fremdpartikel und/oder physikalische Veränderungen zu untersuchen. Falls solche

Abweichungen beobachtet werden, ist der Impfstoff zu verwerfen.

Der Impfstoff ist vor der Verabreichung gut zu schütteln.

Bei Verwendung eines Mehrdosenbehältnisses muss jede Dosis (0,5 ml) mit einer sterilen Nadel und

Injektionsspritze entnommen werden, und es sollten Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung einer

Kontamination des Inhalts getroffen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

GlaxoSmithKline Biologicals SA

Rue de l´Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgien

Fertigspritze

EU/1/07/419/004

EU/1/07/419/005

EU/1/07/419/006

EU/1/07/419/007

EU/1/07/419/008

EU/1/07/419/009

Durchstechflasche

EU/1/07/419/001

EU/1/07/419/002

EU/1/07/419/003

Mehrdosenbehältnis

EU/1/07/419/010

EU/1/07/419/011

EU/1/07/419/012

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. September 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. September 2012

TT.MM.JJJJ

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.