CELSENTRI 150mg tablets merkblatt medikamente

CELSENTRI 25 mg Filmtabletten

CELSENTRI 75 mg Filmtabletten

CELSENTRI 150 mg Filmtabletten

CELSENTRI 300 mg Filmtabletten

CELSENTRI 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 25 mg Maraviroc.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Filmtablette mit 25 mg enthält 0,14 mg entölte

Phospholipide aus Sojabohnen (Soja-Lecithin).

CELSENTRI 75 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 75 mg Maraviroc.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Filmtablette mit 75 mg enthält 0,42 mg entölte

Phospholipide aus Sojabohnen (Soja-Lecithin).

CELSENTRI 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Maraviroc.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Filmtablette mit 150 mg enthält 0,84 mg entölte

Phospholipide aus Sojabohnen (Soja-Lecithin).

CELSENTRI 300 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 300 mg Maraviroc.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Filmtablette mit 300 mg enthält 1,68 mg entölte

Phospholipide aus Sojabohnen (Soja-Lecithin).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

CELSENTRI 25 mg Filmtabletten

Blaue, bikonvexe, ovale Filmtabletten mit einer Größe von ungefähr 4,6 mm x 8,0 mm und der

Prägung 'MVC 25“.

CELSENTRI 75 mg Filmtabletten

Blaue, bikonvexe, ovale Filmtabletten mit einer Größe von ungefähr 6,74 mm x 12,2 mm und der

Prägung 'MVC 75“.

CELSENTRI 150 mg Filmtabletten

Blaue, bikonvexe, ovale Filmtabletten mit einer Größe von ungefähr 8,56 mm x 15,5 mm und der

Prägung 'MVC 150“.

CELSENTRI 300 mg Filmtabletten

Blaue, bikonvexe, ovale Filmtabletten mit einer Größe von ungefähr 10,5 mm x 19,0 mm und der

Prägung 'MVC 300“.

CELSENTRI ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapievorbehandelter Erwachsener, Jugendlicher und Kinder ab einem Alter von 2 Jahren und einem

Körpergewicht von mindestens 10 kg, bei denen ausschließlich CCR5-trope HI-Viren Typ-1 (HIV-1)nachgewiesen wurden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Die Therapie darf nur von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionenerfahren ist.

Vor der Einnahme von CELSENTRI muss durch eine ausreichend validierte und empfindliche

Bestimmungsmethode anhand einer frisch entnommenen Blutprobe nachgewiesen werden, dassausschließlich CCR5-tropes HIV-1 vorliegt und kein CXCR4-tropes oder dual-/gemischt-tropes Virusnachgewiesen wurde. In den klinischen Studien mit CELSENTRI wurde hierfür der Trofile-Test von

Monogram verwendet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Aus der Vorbehandlung und durch die

Untersuchung zurückgestellter, älterer Blutproben lässt sich der virale Tropismus nicht sicher ableiten.

Es liegen derzeit keine Untersuchungen zur Wiederaufnahme einer Behandlung mit CELSENTRI bei

Patienten vor, bei denen derzeit ausschließlich CCR5-tropes HIV-1 nachweisbar ist, in deren

Anamnese jedoch ein Therapieversagen unter CELSENTRI (oder anderen CCR5-Antagonisten)auftrat mit Nachweis von CXCR4-tropem oder dual-/gemischt-tropem Virus. Zur Umstellungvirologisch supprimierter Patienten von einem Arzneimittel aus einer anderen antiretroviralen Klasseauf CELSENTRI liegen keine Daten vor. Hier sollten alternative Therapieoptionen erwogen werden.

Die empfohlene Dosis von CELSENTRI beträgt 150 mg zweimal täglich (mit einem starken CYP3A-

Inhibitor mit oder ohne einen starken CYP3A-Induktor), 300 mg zweimal täglich (ohne starke

CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren) oder 600 mg zweimal täglich (mit einem starken CYP3A-

Induktor ohne einen starken CYP3A-Inhibitor) in Abhängigkeit von Interaktionen mit der gleichzeitigangewendeten antiretroviralen Therapie und mit anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder ab einem Alter von 2 Jahren und einem Gewicht von mindestens 10 kg

Die empfohlene Dosis von CELSENTRI sollte auf Basis des Körpergewichts (kg) vorgenommenwerden und darf die empfohlene Dosis für Erwachsene nicht überschreiten. Falls ein Kind die

CELSENTRI Tabletten nicht zuverlässig schlucken kann, sollte die Lösung zum Einnehmen(20 mg/ml) verschrieben werden (siehe Fachinformation von CELSENTRI Lösung zum Einnehmen).

Die empfohlene Dosis von CELSENTRI variiert in Abhängigkeit von Interaktionen mit dergleichzeitig angewendeten antiretroviralen Therapie und mit anderen Arzneimitteln. Siehe

Abschnitt 4.5 für die entsprechende Erwachsenen-Dosierung.

Viele Arzneimittel haben durch Arzneimittelwechselwirkungen schwerwiegende Auswirkungen aufdie Maraviroc-Exposition. Bevor die Dosis von CELSENTRI anhand des Körpergewichts festgelegtwerden kann, ist zunächst sorgfältig die entsprechende Dosis für Erwachsene zu bestimmen (siehe

Tabelle 2 in Abschnitt 4.5). Die entsprechende Dosis für Kinder und Jugendliche kann anschließendder unten stehenden Tabelle 1 entnommen werden. Ein in der HIV-Therapie erfahrener Arzt oder

Apotheker ist um Rat zu fragen, falls weiterhin Unsicherheit besteht.

Tabelle 1: Empfohlenes Dosierungsschema für Kinder im Alter ab 2 Jahren und einem

Körpergewicht von mindestens 10 kg

Dosis von CELSENTRI für Kinder basierend auf dem

Dosis für Begleit- Körpergewicht

Erwachsene* medikationen 10 bis 20 bis 30 bis mindestens< 20 kg < 30 kg < 40 kg 40 kg

CELSENTRI mit

Substanzen, die150 mg 50 mg 75 mg 100 mg 150 mgstarke CYP3A-zweimal zweimal zweimal zweimal zweimal

Inhibitoren sind (mittäglich täglich täglich täglich täglichoder ohne einen

CYP3A-Induktor)

CELSENTRI mit

Substanzen, die300 mg 300 mg 300 mgkeine starken Es fehlen Daten, um diesezweimal zweimal zweimal

CYP3A-Inhibitoren Dosen zu belegen.täglich täglich täglichoder -Induktorensind

CELSENTRI mit

Es fehlen Daten, um diese Dosen zu belegen. Daher wird

Substanzen, die600 mg die Anwendung von CELSENTRI bei Kindern mit

CYP3A-Induktorenzweimal gleichzeitig interagierenden Arzneimitteln, die beisind (ohne einentäglich Erwachsenen eine Dosis von 600 mg zweimal täglichstarken CYP3A-erfordern würden, nicht empfohlen.

Inhibitor)

* basierend auf den Arzneimittelwechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5)

Bei Patienten über 65 Jahre liegen nur eingeschränkte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.2). Dahersollte CELSENTRI bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht angewendet werden.

Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 80 ml/min, die auch starke CYP3A4-

Inhibitoren als Begleitmedikation erhalten, sollte das Dosierungsintervall von Maraviroc auf 150 mgeinmal täglich angepasst werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Beispiele für Wirkstoffe bzw. Regime mit einer solchen starken CYP3A4-inhibierenden Aktivitätsind:

* Ritonavir-geboosterte Proteaseinhibitoren (mit Ausnahme von Tipranavir/Ritonavir),

* Cobicistat,

* Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin und Telithromycin,

* Telaprevir und Boceprevir.

CELSENTRI sollte bei erwachsenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(CLcr < 30 ml/min), die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, mit Vorsicht angewendet werden (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor, um einespezifische Dosierungsempfehlung geben zu können. Daher sollte CELSENTRI bei dieser

Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Bei erwachsenen Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen nur begrenzte Daten vor und bei Kindernund Jugendlichen sind keine Daten für eine spezifische Dosierungsempfehlung bei

Leberfunktionsstörung verfügbar. Daher sollte CELSENTRI bei Patienten mit Leberfunktionsstörungmit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche (Kinder, die jünger als 2 Jahre sind oder weniger als 10 kg wiegen)

Bei Kindern im Alter von unter 2 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 10 kg wurdedie Sicherheit und Wirksamkeit von CELSENTRI nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2). Es sindkeine Daten verfügbar.

CELSENTRI kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Erdnüsse oder Soja oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

Lebererkrankung

Bei Patienten mit ausgeprägten Leberfunktionsstörungen wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von

Maraviroc nicht speziell untersucht.

Im Zusammenhang mit der Einnahme von Maraviroc wurden Fälle von Hepatotoxizität und

Leberversagen berichtet, die Kennzeichen einer Allergie zeigten. Weiterhin wurde unter Maraviroc in

Studien an vorbehandelten Personen mit einer HIV-Infektion ein Anstieg der hepatischen

Nebenwirkungen beobachtet, ohne dass es jedoch zu einer generellen Zunahme von Grad-3/4-

Leberfunktionsstörungen nach ACTG-Klassifikation gekommen wäre (siehe Abschnitt 4.8). Die beinicht vorbehandelten Patienten beobachteten hepatobiliären Störungen traten gelegentlich auf undwaren gleichmäßig über die Behandlungsgruppen verteilt (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mitbereits bestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, kann die

Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie zunehmen.

Sie müssen entsprechend gängiger Praxis überwacht werden.

Ein Abbruch der Therapie mit Maraviroc muss bei all den Patienten erwogen werden, die Symptomeeiner akuten Hepatitis entwickeln. Dies gilt besonders dann, wenn eine arzneimittelbedingte

Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird oder wenn erhöhte Lebertransaminasen zusammen miteinem Hautausschlag oder anderen systemischen Symptomen einer potenziellen Überempfindlichkeit(z. B. juckender Hautausschlag, Eosinophilie oder erhöhtes IgE) auftreten.

Bei Patienten mit einer Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion liegen nur begrenzte

Daten vor (siehe Abschnitt 5.1). Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten. Beachten

Sie bitte im Falle einer begleitenden antiviralen Therapie gegen Hepatitis B und/oder C dieentsprechenden Produktinformationen dieser Arzneimittel.

Da nur eingeschränkte Erfahrungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vorliegen, muss

Maraviroc bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Haut- und Hypersensitivitäts-Reaktionen

Bei Patienten, die CELSENTRI einnehmen, wurden Hypersensitivitäts-Reaktionen einschließlichschwerer und potentiell lebensbedrohlicher Ereignisse berichtet. In den meisten Fällen wurde

Maraviroc gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln, für die es einen Zusammenhang mit diesen

Reaktionen gibt, eingenommen. Diese Reaktionen umfassen Ausschlag, Fieber und mitunter eine

Funktionsstörung von Organen und Leberversagen. Setzen Sie Maraviroc und andere verdächtigte

Mittel sofort ab, wenn sich Anzeichen oder Symptome schwerer Haut- oder Hypersensitivitäts-

Reaktionen entwickeln. Der klinische Zustand und relevante Blutwerte sollten beobachtet und einegeeignete symptomatische Therapie eingeleitet werden.

Zur Anwendung von Maraviroc bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen liegen nurbegrenzte Daten vor, daher müssen diese Patienten bei einer Behandlung mit Maraviroc besonderssorgfältig überwacht werden. In den Zulassungsstudien bei vorbehandelten Patienten tratenkardiovaskuläre Ereignisse bei den mit Maraviroc behandelten Patienten häufiger auf als unter

Placebo (11 in 609 Patientenjahren vs. 0 in 111 Patientenjahren). Bei nicht vorbehandelten Patiententraten derartige Ereignisse unter Maraviroc und der Kontrolltherapie (Efavirenz) mit einervergleichbar niedrigen Häufigkeit auf.

Bei Gabe von Maraviroc im Rahmen von Studien mit gesunden Probanden mit höheren als denempfohlenen Dosen wurden Fälle von symptomatischer, orthostatischer Hypotonie häufiger als unter

Placebo beobachtet. Bei Patienten mit einer Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie den

Blutdruck senkt, muss Maraviroc mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit Risikofaktoren für eine orthostatische Hypotonie odermit einer orthostatischen Hypotonie in der Anamnese muss Maraviroc ebenfalls mit Vorsichtangewendet werden. Patienten mit kardiovaskulären Begleiterkrankungen können einem erhöhten

Risiko für kardiovaskuläre, durch orthostatische Hypotonie ausgelöste Nebenwirkungen unterliegen.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die mit starken CYP3A-Inhibitoren odergeboosterten Proteaseinhibitoren und Maraviroc behandelt werden, kann es zu einem erhöhten Risikofür orthostatische Hypotonien kommen. Dies ist auf eine mögliche Erhöhung der

Maximalkonzentration von Maraviroc zurückzuführen, wenn Maraviroc bei diesen Patientenzusammen mit starken CYP3A-Inhibitoren oder geboosterten Proteaseinhibitoren gegeben wird.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Pathogene entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-

Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonien durch

Pneumocystis jiroveci (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Jedes Entzündungssymptom ist zubewerten und, falls notwendig, eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmeneiner Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel unddiese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Tropismus

Maraviroc darf nur angewendet werden, wenn über eine ausreichend validierte und empfindliche

Testmethode nachgewiesen ist, dass ausschließlich CCR5-tropes HIV-1 vorliegt und kein CXCR4-tropes oder dual-/gemischt-tropes Virus nachgewiesen wurde (siehe Abschnitte 4.1, 4.2 und 5.1). Inden klinischen Studien mit Maraviroc wurde hierfür der Trofile-Test von Monogram verwendet. Ausder Vorbehandlung und durch die Untersuchung älterer Blutproben lässt sich der virale Tropismusnicht ableiten.

Bei Patienten, die mit HIV-1 infiziert sind, verändert sich der virale Tropismus im Laufe der Zeit. Daherist es notwendig, die Therapie kurz nach einem Tropismus-Test zu beginnen.

Vormals unentdeckte Minoritäten von CXCR4-tropen Viren zeigen im Hintergrund eine vergleichbare

Resistenz wie CCR5-trope Viren gegenüber anderen Klassen antiretroviraler Wirkstoffe.

Die Anwendung von Maraviroc bei bisher nicht vorbehandelten Patienten wird nicht empfohlen. Diesbasiert auf den Ergebnissen einer klinischen Studie in dieser Population (siehe Abschnitt 5.1).

Da die Konzentrationen von Maraviroc und dessen therapeutische Wirkung beeinflusst werdenkönnen, muss der Arzt eine geeignete Dosisanpassung von Maraviroc sicherstellen, wenn eszusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren und/oder -Induktoren angewendet wird (siehe Abschnitte4.2 und 4.5). Bitte beachten Sie auch die entsprechenden Fachinformationen der anderenantiretroviralen Arzneimittel, die in der Kombinationstherapie angewendet werden.

Obwohl man von einer multifaktoriellen Ätiologie (einschließlich Anwendung von Kortikoiden,

Alkoholkonsum, ausgeprägte Immunsuppression und erhöhtem Body-Mass-Index) ausgeht, wurden,besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und/oder langdauernder antiretroviraler

Kombinationstherapie (CART), Fälle von Osteonekrose berichtet. Die Patienten müssen daraufhingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, bei

Gelenksteifigkeit oder Bewegungseinschränkungen ihren Arzt aufsuchen sollen.

Mögliche Auswirkungen auf das Immunsystem

CCR5-Antagonisten können möglicherweise die Immunantwort auf bestimmte Infektionen verändern.

Dies sollte bei der Behandlung von Infektionen, wie z. B. aktiver Tuberkulose und invasiven

Pilzinfektionen berücksichtigt werden. In den Zulassungsstudien war im Behandlungsarm mit

Maraviroc und in dem mit Placebo die Häufigkeit von AIDS-definierenden Infektionen vergleichbar.

CELSENTRI enthält entölte Phospholipide aus Sojabohnen (Soja-Lecithin).

Bei Patienten, die auf Erdnüsse oder Soja allergisch sind, darf CELSENTRI nicht angewendet werden.

CELSENTRI enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Maraviroc wird über Cytochrom P450 CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. Die gleichzeitige Gabevon Maraviroc zusammen mit Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren, kann die Plasmakonzentrationvon Maraviroc reduzieren und dessen therapeutische Wirkung verringern. Die gleichzeitige Gabe von

Maraviroc zusammen mit Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren, kann die Plasmakonzentration von

Maraviroc erhöhen. Wenn Maraviroc zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren und/oder CYP3A4-

Induktoren gegeben wird, wird eine Dosisanpassung von Maraviroc empfohlen. Weitere

Informationen zu gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln folgen weiter unten (siehe Tabelle 2).

Maraviroc ist ein Substrat der Transporter P-Glykoprotein und OATP1B1; die Auswirkungen dieser

Transporter auf die Maraviroc-Exposition sind jedoch nicht bekannt.

Auf Basis der In-vitro-Daten und der klinischen Ergebnisse ist das Potenzial von Maraviroc, die

Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln zu beeinflussen, niedrig. In vitro-

Studien haben gezeigt, dass Maraviroc in klinisch relevanten Konzentrationen weder OATP1B1,

MRP2 noch eines der bedeutenden P450-Enzyme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) inhibiert. Maraviroc zeigte keine klinisch relevanten

Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Midazolam, der oralen Kontrazeptiva Ethinylestradiolund Levonorgestrel oder auf das Verhältnis von 6β-Hydroxykortison/Kortison in der Niere, was aufeine fehlende Inhibition oder Induktion von CYP3A4 in vivo hinweist. Bei höheren Maraviroc-

Expositionen kann eine mögliche Inhibition von CYP2D6 nicht ausgeschlossen werden.

Die renale Clearance beträgt ca. 23 % der Gesamtclearance von Maraviroc, wenn dieses ohne

CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Maraviroc in klinischrelevanten Konzentrationen keine der bedeutenden renalen Aufnahmetransporter (OAT1, OAT3,

OCT2, OCTN1 und OCTN2) inhibiert. Außerdem zeigte die gleichzeitige Anwendung von Maraviroczusammen mit Tenofovir (Substrat der renalen Elimination) und Co-trimoxazol (enthält

Trimethoprim, einen renalen Kationentransport-Hemmer) keine Auswirkungen auf die

Pharmakokinetik von Maraviroc. Darüber hinaus zeigte die gleichzeitige Anwendung von Maraviroczusammen mit Lamivudin/Zidovudin keine Auswirkungen von Maraviroc auf die Pharmakokinetikvon Lamivudin (wird hauptsächlich renal eliminiert) oder Zidovudin (Metabolismus nicht über P450,renale Elimination). In vitro hemmt Maraviroc das P-Glykoprotein (IC50 = 183 µm). In vivo hat

Maraviroc jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Es ist nichtauszuschließen, dass Maraviroc die Exposition mit Dabigatranetexilat, einem Substrat des P-

Glykoproteins, erhöhen kann.

Tabelle 2: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen für Erwachsenea bei Anwendungmit anderen Arzneimitteln

Wirkstoffe nach Auswirkungen auf den Dosierungsempfehlungen für

Therapiegebiet geordnet Plasmaspiegel Erwachsene(CELSENTRI-Dosis Geometrisches Mittel der bei gleichzeitiger Gabein der Studie) Veränderung,wenn keine andere Angabe

ANTIINFEKTIVA

Antiretrovirale Arzneimittel

Pharmakokinetische Verstärker

Cobicistat Die Wechselwirkung wurde Bei gleichzeitiger Gabe mit einemnicht untersucht. Cobicistat-enthaltenden Regimesollte die Dosis von CELSENTRI

Cobicistat ist ein starker auf 2 x täglich 150 mg reduziert

CYP3A-Inhibitor. werden.

Nukleosidische/Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)

Lamivudin 150 mg 2 x tägl. Lamivudin AUC12: ↔ 1,13 Es werden keine signifikanten(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.) Lamivudin Cmax: ↔ 1,16 Wechselwirkungen

Die Konzentration von beobachtet/erwartet. 2 x täglich

Maraviroc wurde nicht CELSENTRI 300 mg und NRTIsuntersucht. Es werden keine können ohne Dosisanpassung

Auswirkungen erwartet. zusammen gegeben werden.

Tenofovir 300 mg 1 x tägl. Maraviroc AUC12: ↔ 1,03(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.) Maraviroc Cmax: ↔ 1,03

Die Konzentration von

Tenofovir wurde nichtuntersucht. Es werden keine

Auswirkungen erwartet.

Zidovudin 300 mg 2 x tägl. Zidovudin AUC12: ↔ 0,98(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.) Zidovudin Cmax: ↔ 0,92

Die Konzentration von

Maraviroc wurde nichtuntersucht. Es werden keine

Auswirkungen erwartet.

Integraseinhibitoren

Elvitegravir/Ritonavir Maraviroc AUC12: ↑ 2,86 Elvitegravir ist als Einzelsubstanz150 mg/100 mg 1 x tägl. (2,33-3,51) nur in Kombination mit(Maraviroc 150 mg 2 x tägl.) Maraviroc Cmax: ↑ 2,15 bestimmten Ritonavir-(1,71-2,69) geboosterten Proteaseinhibitoren

Maraviroc C12: ↑ 4,23 indiziert.

(3,47-5,16)

Von Elvitegravir per se wird keine

Elvitegravir AUC24: ↔ 1,07 Auswirkung auf die Exposition(0,96-1,18) von Maraviroc in einem klinisch

Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01 relevanten Ausmaß erwartet; der(0,89-1,15) beobachtete Effekt wird Ritonavir

Elvitegravir C24: ↔ 1,09 zugesprochen.

(0,95-1,26)

Somit sollte die Dosis von

CELSENTRI im Einklang mit der

Empfehlung für die gleichzeitige

Anwendung mit entsprechenden

PI/Ritonavir-Kombinationen(siehe 'Proteaseinhibitoren“)angepasst werden.

Raltegravir 400 mg 2 x tägl. Maraviroc AUC12: ↓ 0,86 Es werden keine klinisch(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.) Maraviroc Cmax: ↓ 0,79 signifikanten Wechselwirkungenbeobachtet. 2 x täglich

Raltegravir AUC12: ↓ 0,63 CELSENTRI 300 mg und

Raltegravir Cmax: ↓ 0,67 Raltegravir können ohne

Raltegravir C12: ↓ 0,72 Dosisanpassung zusammengegeben werden.

Nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

Efavirenz 600 mg 1 x tägl. Maraviroc AUC12: ↓ 0,55 Bei gleichzeitiger Gabe mit(Maraviroc 100 mg 2 x tägl.) Maraviroc Cmax: ↓ 0,49 Efavirenz ohne einen

Die Konzentration von Efavirenz Proteaseinhibitor oder anderewurde nicht untersucht. Es starke CYP3A4-Inhibitoren musswerden keine Auswirkungen die Dosis von CELSENTRI auferwartet. 2 x täglich 600 mg erhöht werden.

Zur gleichzeitigen Gabe mit

Efavirenz mit einem

Proteaseinhibitor siehe die

Empfehlungen weiter unten.

Etravirin 200 mg 2 x tägl. Maraviroc AUC12: ↓ 0,47 Etravirin ist nur zur Anwendung(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.) Maraviroc Cmax: ↓ 0,40 mit geboosterten

Proteaseinhibitoren zugelassen.

Etravirin AUC12: ↔ 1,06 Zur gleichzeitigen Gabe mit

Etravirin Cmax: ↔ 1,05 Etravirin mit einem

Etravirin C12: ↔ 1,08 Proteaseinhibitor siehe unten.

Nevirapin 200 mg 2 x tägl. Maraviroc AUC12: ↔ Der Vergleich mit historischen(Maraviroc 300 mg Verglichen mit historischen Kontrollwerten lässt vermuten,

Einmalgabe) Kontrollwerten dass 2 x täglich CELSENTRI

Maraviroc Cmax: ↑ Verglichen 300 mg und Nevirapin ohnemit historischen Kontrollwerten Dosisanpassung zusammen

Die Konzentration von gegeben werden können.

Nevirapin wurde nichtuntersucht. Es werden keine

Auswirkungen erwartet.

Proteaseinhibitoren (PIs)

Atazanavir 400 mg 1 x tägl. Maraviroc AUC12: ↑ 3,57 Bei gleichzeitiger Gabe mit einem(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.) Maraviroc Cmax: ↑ 2,09 Proteaseinhibitor (außer

Die Konzentration von Tipranavir/Ritonavir: hier beträgt

Atazanavir wurde nicht die CELSENTRI-Dosis 300 mguntersucht. Es werden keine 2 x tägl.) muss die Dosis von

Auswirkungen erwartet. CELSENTRI auf 2 x täglich

Atazanavir/Ritonavir Maraviroc AUC12: ↑ 4,88 150 mg verringert werden.

300 mg/100 mg 1 x tägl. Maraviroc Cmax: ↑ 2,67(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.) Die Konzentration von

Atazanavir/Ritonavir wurdenicht untersucht. Es werdenkeine Auswirkungen erwartet.

Lopinavir/Ritonavir Maraviroc AUC12: ↑ 3,95400 mg/100 mg 2 x tägl. Maraviroc Cmax: ↑ 1,97(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.) Die Konzentration von

Lopinavir/Ritonavir wurde nichtuntersucht. Es werden keine

Auswirkungen erwartet.

Saquinavir/Ritonavir Maraviroc AUC12: ↑ 9,771000 mg/100 mg 2 x tägl. Maraviroc Cmax: ↑ 4,78(Maraviroc 100 mg 2 x tägl.) Die Konzentration von

Saquinavir/Ritonavir wurdenicht untersucht. Es werdenkeine Auswirkungen erwartet.

Darunavir/Ritonavir Maraviroc AUC12: ↑ 4,05600 mg/100 mg 2 x tägl. Maraviroc Cmax: ↑ 2,29(Maraviroc 150 mg 2 x tägl.) Die Konzentrationen von

Darunavir und Ritonavirentsprachen historischen Werten.

Nelfinavir Zur gleichzeitigen Gabe mit

Nelfinavir liegen nur begrenzte

Daten vor. Nelfinavir ist einstarker CYP3A4-Inhibitor, durchden man eine Erhöhung der

Konzentration von Maravirocerwarten kann.

Indinavir Zur gleichzeitigen Gabe mit

Indinavir liegen nur begrenzte

Daten vor. Indinavir ist einstarker CYP3A4-Inhibitor.

Populationspharmakokinetische

Analysen in Phase-III-Studienlassen vermuten, dass beigleichzeitiger Gabe mit Indinavireine Dosisverringerung von

Maraviroc notwendig wird, umdie gewünschte Maraviroc-

Konzentration zu erhalten.

Tipranavir/Ritonavir Maraviroc AUC12: ↔ 1,02500 mg/200 mg 2 x tägl. Maraviroc Cmax: ↔ 0,86(Maraviroc 150 mg 2 x tägl.) Die Konzentrationen von

Tipranavir und Ritonavirentsprachen historischen Werten.

Fosamprenavir/Ritonavir Maraviroc AUC12: ↑ 2,49 Die gleichzeitige Anwendung wird700 mg/100 mg 2 x tägl. Maraviroc Cmax: ↑ 1,52 nicht empfohlen. Die beobachtete(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.) Maraviroc C12: ↑ 4,74 signifikante Abnahme der Cmin-

Werte von Amprenavir kann bei

Amprenavir AUC12: ↓ 0,65 Patienten zu einem virologischen

Amprenavir Cmax: ↓ 0,66 Versagen führen.

Amprenavir C12: ↓ 0,64

Ritonavir AUC12: ↓ 0,66

Ritonavir Cmax: ↓ 0,61

Ritonavir C12: ↔ 0,86

NNRTI + Proteaseinhibitoren

Efavirenz 600 mg 1 x tägl. + Maraviroc AUC12: ↑ 2,53 Bei gleichzeitiger Gabe zusammen

Lopinavir/Ritonavir Maraviroc Cmax: ↑ 1,25 mit Efavirenz und einem400 mg/100 mg 2 x tägl. Die Konzentration von Proteaseinhibitor muss die(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.) Efavirenz, Lopinavir/Ritonavir Dosierung von CELSENTRI aufwurde nicht untersucht. Es 2 x täglich 150 mg verringertwerden keine Auswirkungen werden (außererwartet. Tipranavir/Ritonavir: hier beträgt

Efavirenz 600 mg 1 x tägl.+ Maraviroc AUC12: ↑ 5,00 die Dosis 2 x täglich 600 mg).

Saquinavir/Ritonavir Maraviroc Cmax: ↑ 2,261000 mg/100 mg 2 x tägl. Die Konzentration von Die gleichzeitige Anwendung von(Maraviroc 100 mg 2 x tägl.) Efavirenz, Saquinavir/Ritonavir CELSENTRI mitwurde nicht untersucht. Es Fosamprenavir/Ritonavir wirdwerden keine Auswirkungen nicht empfohlen.

erwartet.

Efavirenz und Nicht untersucht. Aufgrund der

Atazanavir/Ritonavir oder inhibitorischen Wirkung von

Darunavir/Ritonavir Atazanavir/Ritonavir oder

Darunavir/Ritonavir ohne

Efavirenz wird eine erhöhte

Exposition erwartet.

Etravirin und Maraviroc AUC12: ↑ 3,10 Bei gleichzeitiger Gabe zusammen

Darunavir/Ritonavir Maraviroc Cmax: ↑ 1,77 mit Etravirin und einem(Maraviroc 150 mg 2 x tägl.) Proteaseinhibitor muss die

Etravirin AUC12: ↔ 1,00 Dosierung von CELSENTRI auf

Etravirin Cmax: ↔ 1,08 2 x täglich 150 mg verringert

Etravirin C12: ↓ 0,81 werden.

Darunavir AUC12: ↓ 0,86 Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir Cmax: ↔ 0,96 CELSENTRI mit

Darunavir C12: ↓ 0,77 Fosamprenavir/Ritonavir wirdnicht empfohlen.

Ritonavir AUC12: ↔ 0,93

Ritonavir Cmax: ↔ 1,02

Ritonavir C12: ↓ 0,74

Etravirin und Nicht untersucht. Aufgrund der

Lopinavir/Ritonavir, inhibitorischen Wirkung von

Saquinavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir,

Atazanavir/Ritonavir Saquinavir/Ritonavir oder

Atazanavir/Ritonavir ohne

Efavirenz wird eine erhöhte

Exposition erwartet.

ANTIBIOTIKA

Sulfamethoxazol/Trimethoprim Maraviroc AUC12: ↔ 1,11 2 x täglich CELSENTRI 300 mg800 mg/160 mg 2 x tägl. Maraviroc Cmax: ↔ 1,19 und(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.) Die Konzentration von Sulfamethoxazol/Trimethoprim

Sulfamethoxazol/Trimethoprim können ohne Dosisanpassungwurde nicht untersucht. Es zusammen gegeben werden.

werden keine Auswirkungenerwartet.

Rifampicin 600 mg 1 x tägl. Maraviroc AUC: ↓ 0,37 Bei gleichzeitiger Gabe mit(Maraviroc 100 mg 2 x tägl.) Maraviroc Cmax: ↓ 0,34 Rifampicin und ohne einen

Die Konzentration von CYP3A4-Inhibitor muss die Dosis

Rifampicin wurde nicht von CELSENTRI auf 2 x täglichuntersucht. Es werden keine 600 mg erhöht werden. Bei HIV-

Auswirkungen erwartet. Patienten wurde diese

Dosisanpassung nicht untersucht.

Siehe auch Abschnitt 4.4.

Rifampicin und Efavirenz Eine Kombination mit zwei Die gleichzeitige Gabe von

Induktoren wurde nicht CELSENTRI mit Rifampicin unduntersucht. Hier besteht Efavirenz wird nicht empfohlen.

möglicherweise das Risiko fürsuboptimale Konzentrationenmit der Gefahr eines Verlustesder antiviralen Wirkung und der

Entwicklung von Resistenzen.

Rifabutin und Nicht untersucht. Rifabutin wird Bei gleichzeitiger Gabe zusammen

Proteaseinhibitoren als schwächerer Induktor als mit Rifabutin und

Rifampicin angesehen. Wenn Proteaseinhibitoren muss die

Rifabutin mit Dosierung von CELSENTRI auf

Proteaseinhibitoren kombiniert 2 x täglich 150 mg verringertwird, die starke CYP3A4- werden (außer

Inhibitoren sind, wird in der Tipranavir/Ritonavir: hier beträgt

Summe ein inhibierender Effekt die Dosis 2 x täglich 300 mg).

auf Maraviroc erwartet. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Die gleichzeitige Anwendung von

CELSENTRI mit

Fosamprenavir/Ritonavir wirdnicht empfohlen.

Clarithromycin Nicht untersucht, aber beide sind Bei gleichzeitiger Gabe zusammen

Telithromycin starke CYP3A4-Inhibitoren, mit Clarithromycin undsodass eine Erhöhung der Telithromycin muss die Dosierung

Maraviroc-Konzentration von CELSENTRI auf 2 x täglicherwartet werden kann. 150 mg verringert werden.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin, Nicht untersucht, aber sie sind Bei gleichzeitiger Gabe zusammen

Phenobarbital, starke CYP3A4-Induktoren, mit Carbamazepin, Phenobarbital

Phenytoin sodass eine Verringerung der oder Phenytoin ohne einen starken

Maraviroc-Konzentration CYP3A4-Inhibitor muss dieerwartet werden kann. Dosierung von CELSENTRI auf2 x täglich 600 mg erhöht werden.

ANTIMYKOTIKA

Ketoconazol 400 mg 1 x tägl. Maraviroc AUCτ: ↑ 5,00 Bei gleichzeitiger Gabe zusammen(Maraviroc 100 mg 2 x tägl.) Maraviroc Cmax: ↑ 3,38 mit Ketoconazol muss die

Die Konzentration von Dosierung von CELSENTRI auf

Ketoconazol wurde nicht 2 x täglich 150 mg verringertuntersucht. Es werden keine werden.

Auswirkungen erwartet.

Itraconazol Nicht untersucht, aber Bei gleichzeitiger Gabe zusammen

Itraconazol ist ein starker mit Itraconazol muss die

CYP3A4-Inhibitor, sodass eine Dosierung von CELSENTRI auf

Erhöhung der Maraviroc- 2 x täglich 150 mg verringert

Exposition erwartet werden werden.

kann.

Fluconazol Fluconazol wird als mäßiger In Kombination mit Fluconazol

CYP3A4-Inhibitor eingestuft. muss CELSENTRI 2 x täglich

Populationspharmakokinetische 300 mg mit Vorsicht angewendet

Analysen lassen vermuten, dass werden.

keine Dosisanpassung von

Maraviroc notwendig ist.

ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL

Anti-HBV

Pegyliertes Interferon Pegyliertes Interferon wurde 2 x täglich CELSENTRI 300 mgnicht untersucht. Es werden und pegyliertes Interferon kannkeine Wechselwirkungen ohne Dosisanpassung zusammenerwartet. gegeben werden.

Anti-HCV

Ribavirin Ribavirin wurde nicht 2 x täglich CELSENTRI 300 mguntersucht. Es werden keine und Ribavirin kann ohne

Wechselwirkungen erwartet. Dosisanpassung zusammengegeben werden.

MEDIKAMENTENMISSBRAUCH

Methadon Nicht untersucht. Es werden 2 x täglich CELSENTRI 300 mgkeine Wechselwirkungen und Methadon kann ohneerwartet. Dosisanpassung zusammengegeben werden.

Buprenorphin Nicht untersucht. Es werden 2 x täglich CELSENTRI 300 mgkeine Wechselwirkungen und Buprenorphin kann ohneerwartet. Dosisanpassung zusammengegeben werden.

LIPIDSENKER

Statine Nicht untersucht. Es werden 2 x täglich CELSENTRI 300 mgkeine Wechselwirkungen und Statine können ohneerwartet. Dosisanpassung zusammengegeben werden.

ANTIARRHYTHMIKA

Digoxin 0,25 mg Digoxin AUCt: ↔ 1,00 2 x täglich CELSENTRI 300 mg

Einzeldosis Digoxin Cmax: ↔ 1,04 und Digoxin können ohne(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.) Die Konzentration von Dosisanpassung zusammen

Maraviroc wurde nicht gegeben werden.

untersucht. Es werden keine

Wechselwirkungen erwartet. Der Einfluss von Maraviroc auf

Digoxin in einer Dosis von 2 xtäglich 600 mg wurde nichtuntersucht.

ORALE KONTRAZEPTIVA

Ethinylestradiol 30 mcg 1 x Ethinylestradiol AUCτ: ↔ 1,00 2 x täglich CELSENTRI 300 mgtägl. Ethinylestradiol Cmax: ↔ 0,99 und Ethinylestradiol kann ohne(Maraviroc 100 mg 2 x tägl.) Die Konzentration von Dosisanpassung zusammen

Maraviroc wurde nicht gegeben werden.

untersucht. Es werden keine

Wechselwirkungen erwartet.

Levonorgestrel 150 mcg 1 x Levonorgestrel AUC12: ↔ 0,98 2 x täglich CELSENTRI 300 mgtägl. Levonorgestrel Cmax: ↔ 1,01 und Levonorgestrel kann ohne(Maraviroc 100 mg 2 x tägl.) Die Konzentration von Dosisanpassung zusammen

Maraviroc wurde nicht gegeben werden.

untersucht. Es werden keine

Wechselwirkungen erwartet.

SEDATIVA

Benzodiazepine

Midazolam 7,5 mg Einmalgabe Midazolam AUC: ↔ 1,18 2 x täglich CELSENTRI 300 mg(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.) Midazolam Cmax: ↔ 1,21 und Midazolam kann ohne

Die Konzentration von Dosisanpassung zusammen

Maraviroc wurde nicht gegeben werden.

untersucht. Es werden keine

Wechselwirkungen erwartet.

PHYTOPHARMAKA

Johanniskraut Bei gleichzeitiger Gabe von Die gleichzeitige Anwendung von(Hypericum perforatum) Maraviroc und Johanniskraut Maraviroc und Johanniskraut oderwird ein deutlicher Abfall der Produkten, die Johanniskraut

Maraviroc-Konzentration enthalten, wird nicht empfohlen.

erwartet. Dies führt zusuboptimalen Konzentrationenvon Maraviroc, was zu einem

Verlust der antiviralen

Wirksamkeit und einermöglichen Resistenzbildungführen kann.a Für Dosierungsempfehlungen von Maraviroc bei Kindern, die gleichzeitig eine antiretrovirale Therapie und andere

Arzneimittel erhalten, siehe Tabelle 1.

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Maraviroc bei Schwangeren vor.

Die Auswirkung von Maraviroc auf die Schwangerschaft beim Menschen ist nicht bekannt.

Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität bei hohen Konzentrationen. Dieprimäre pharmakologische Wirkung (CCR5-Rezeptor-Affinität) war bei den untersuchten Arteneingeschränkt (siehe Abschnitt 5.3). Maraviroc darf in der Schwangerschaft nur angewendet werden,wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Maraviroc in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehendentoxikologischen Daten bei Tieren zeigten, dass Maraviroc in erheblichen Mengen in die Milchübergeht. Die primäre pharmakologische Wirkung (CCR5-Rezeptor-Affinität) war bei denuntersuchten Arten eingeschränkt (siehe Abschnitt 5.3). Es kann nicht ausgeschlossen werden, dassein Risiko für Neugeborene/Säuglinge besteht.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das

Kind zu vermeiden.

Bisher liegen keine Daten über den Einfluss von Maraviroc auf die Fertilität des Menschen vor. Bei

Ratten traten keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität auf (siehe

Abschnitt 5.3).

Maraviroc kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mitder Anwendung von Maraviroc über Schwindel berichtet wurde. Der klinische Zustand des Patientenund das Nebenwirkungsprofil von Maraviroc sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten,ein Fahrzeug zu führen, Fahrrad zu fahren oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Die Beurteilung der behandlungsbedingten Nebenwirkungen basiert auf den gepoolten Daten der zwei

Phase-IIb/III-Studien bei vorbehandelten erwachsenen Patienten (MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2)und einer Studie bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten (MERIT) mit einer CCR5-tropen

HIV-1-Infektion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die in den Phase-IIb/III-Studien mit der vorgeschriebenen Dosierung am häufigsten berichteten

Nebenwirkungen waren Übelkeit, Durchfall, Erschöpfung und Kopfschmerzen. Diese

Nebenwirkungen waren häufig (≥ 1/100 bis < 1/10).

Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und Häufigkeiten aufgelistet. Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Bei den

Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die nachfolgenden

Nebenwirkungen und Laborwertveränderungen sind nicht bezogen auf die Dauer der Exposition.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder nach Markteinführung beobachtetwurden

Organsystem Nebenwirkung Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Pneumonie, ösophageale Gelegentlich

Erkrankungen Candidiasis

Gutartige, bösartige und Gallengangkrebs, diffuses Seltenunspezifische Neubildungen großzelliges B-Zell-Lymphom,(einschließlich Zysten und Hodgkin-Lymphom,

Polypen) Knochenmetastasen,

Lebermetastasen,

Peritonealmetastasen,

Nasopharynxkarzinom,

Erkrankungen des Blutes und Anämie Häufigdes Lymphsystems Panzytopenie, Selten

Granulozytopenie

Stoffwechsel- und Anorexie Häufig

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Erkrankungen Depressionen, Schlaflosigkeit Häufig

Erkrankungen des Krämpfe und Anfallsleiden Gelegentlich

Nervensystems

Herzerkrankungen Angina pectoris Selten

Gefäßerkrankungen Orthostatische Hypotonie Gelegentlich(siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Bauchschmerzen, Blähungen, Häufig

Gastrointestinaltrakts Übelkeit

Leber- und Erhöhung der Alanin- Häufig

Gallenerkrankungen Aminotransferase und Aspartat-

Aminotransferase

Hyperbilirubinämie, Erhöhung Gelegentlichder Gammaglutamyltransferase

Toxische Hepatitis, Selten

Leberversagen, Leberzirrhose,

Erhöhung der alkalischen

Phosphatase

Leberversagen mit Sehr selten

Kennzeichen für eine Allergie

Erkrankungen der Haut und des Exanthem Häufig

Unterhautzellgewebes Stevens-Johnson-Syndrom/Selten/nicht bekannt

Toxische Epidermale

Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Myositis, Erhöhung der Gelegentlich

Bindegewebs- und Kreatinphosphokinase

Knochenerkrankungen Muskelatrophie Selten

Erkrankungen der Nieren und Nierenversagen, Proteinurie Gelegentlich

Harnwege

Allgemeine Erkrankungen und Asthenie Häufig

Beschwerden am

Verabreichungsort

Es wurden Hypersensitivitätsreaktionen vom verzögerten Typ, die typischerweise innerhalb von 2 bis6 Wochen nach dem Beginn der Therapie auftraten und Ausschlag, Fieber, Eosinophilie und

Reaktionen der Leber einschließen, berichtet (siehe auch Abschnitt 4.4). Reaktionen der Haut und

Leber können einzeln oder in Kombination auftreten.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oderresiduale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Besonders bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankungoder langdauernder antiretroviraler Kombinationstherapie (CART) wurden Fälle von Osteonekroseberichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Durch orthostatische Hypotonie verursachte Fälle von Synkopen wurden berichtet.

Tabelle 4 zeigt die Laborwertveränderungen Grad 3 bis 4 nach ACTG-Kriterien mit einer Häufigkeitvon ≥ 1 %, basierend auf den maximalen Veränderungen der Laborwerte unabhängig vom

Ausgangswert.

Tabelle 4: Maximale Veränderungen der Laborwerte (unabhängig vom Ausgangswert).

Laborwertveränderungen Grad 3 bis 4 (ACTG-Kriterien) mit einer Häufigkeit von ≥ 1 %.

Studien MOTIVATE 1 und MOTIVATE 2 (gepoolte Analyse, max. 48 Wochen).

Laborparameter Grenzwert Maraviroc 300 mg Placebo + OBTzweimal täglich +

OBT

N = 421* N = 207*(%) (%)

Aspartat- > 5 x ULN 4,8 2,9

Aminotransferase

Alanin- > 5 x ULN 2,6 3,4

Aminotransferase

Gesamtbilirubin > 5 x ULN 5,5 5,3

Amylase > 2 x ULN 5,7 5,8

Lipase > 2 x ULN 4,9 6,3

Absolute < 750/mm3 4,3 1,9

Neutrophilenzahl

ULN: Oberer Grenzwert des Normalbereiches

OBT: Optimierte Hintergrundtherapie

* Prozentangabe basierend auf der Gesamtzahl der Patienten, die für jeden Laborparameter untersuchtwurden

Die MOTIVATE-Studien wurden über 96 Wochen hinaus verlängert, mit einer anschließenden

Beobachtungsphase, die auf 5 Jahre ausgedehnt wurde, um die langfristige Sicherheit von Maraviroczu beurteilen. Die für die Langzeitsicherheit relevanten Endpunkte (LTS/SE) umfassten Tod, AIDS-definierende Ereignisse, Leberversagen, Myokardinfarkt/Myokardischämie, Malignome,

Rhabdomyolyse und andere schwerwiegende Infektionen. Die Häufigkeit dieser Endpunkte entsprachbei Patienten, die in dieser Beobachtungsphase mit Maraviroc behandelt wurden, den Häufigkeiten,die zu früheren Zeitpunkten in diesen Studien beobachtet wurden.

Bei nicht vorbehandelten Patienten war die Häufigkeit von Laborwertveränderungen im Grad 3 bis 4nach ACTG-Kriterien in der Maraviroc- und der Efavirenz-Therapiegruppe vergleichbar.

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen basiert auf Sicherheitsdaten aus der Studie

A4001031 zu Woche 48, bei der 103 HIV-1-infizierte, vorbehandelte Patienten im Alter von2 bis < 18 Jahren Maraviroc (zweimal täglich) mit einer optimierten Hintergrundtherapie (optimisedbackground therapy, OBT) erhielten. Insgesamt betrachtet war das Sicherheitsprofil bei Kindern und

Jugendlichen dem bei Erwachsenen beobachteten Sicherheitsprofil in klinischen Studien ähnlich.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchste Dosis, die in klinischen Studien verabreicht wurde, betrug 1200 mg. Das Auftreten einerorthostatischen Hypotonie stellte die dosislimitierende Nebenwirkung dar.

Bei Hunden und Affen kam es bei Plasmakonzentrationen, die dem 6- bzw. 12-Fachen der beim

Menschen bei der maximal empfohlenen Dosierung von 300 mg zweimal täglich erwarteten

Konzentration entsprachen, zu einer Verlängerung des QT-Intervalls. In den Phase-III-Studien mit derempfohlenen Dosis von Maraviroc und in einer speziellen Pharmakokinetikstudie zur Überprüfungeiner möglichen Verlängerung des QT-Intervalls durch Maraviroc wurde jedoch im Vergleich zu

Placebo + OBT keine klinisch signifikante QT-Verlängerung festgestellt.

Für eine Überdosierung mit Maraviroc gibt es kein spezifisches Antidot. Die Therapie einer

Überdosierung besteht in generellen supportiven Maßnahmen, wie z. B. einer Lagerung des Patientenin Rückenlage, sowie einer sorgfältigen Überwachung der Vitalfunktionen, des Blutdrucks und des

EKGs.

Wenn notwendig, kann die Beseitigung von noch nicht resorbiertem, aktivem Maraviroc durch

Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden. Die Anwendung von Aktivkohle kann ebenfallssinnvoll für die Elimination von noch nicht resorbiertem Wirkstoff sein. Da Maraviroc nur ingeringem Ausmaß an Proteine bindet, kann eine Dialyse hilfreich bei der Elimination dieses

Arzneimittels sein. Weitere Maßnahmen sollten gemäß den Empfehlungen der nationalen Giftzentrale,sofern vorhanden, erfolgen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Arzneistoffe zur systemischen Anwendung, andereantivirale Arzneistoffe, ATC-Code: J05AX09

Maraviroc ist ein Vertreter der therapeutischen Klasse der CCR5-Antagonisten. Maraviroc bindetselektiv an den Chemokinrezeptor CCR5 beim Menschen, wodurch das Eindringen des CCR5-tropen

HIV-1 in die Zielzellen verhindert wird.

Maraviroc zeigt in vitro keine antivirale Aktivität gegen Viren, die CXCR4 als Co-Rezeptor nutzenkönnen (dual-trope oder CXCR4-trope Viren werden nachstehend gemeinsam als 'CXCR4-nutzende

Viren“ bezeichnet). Der serumadjustierte EC90-Wert bei 43 primär klinischen HIV-1-Isolaten betrug0,57 ng/ml (0,06 bis 10,7), ohne signifikante Unterschiede zwischen den verschiedenen getesteten

Subtypen. Die antivirale Aktivität von Maraviroc gegen HIV-2 wurde nicht untersucht.

Detailinformationen finden sich im Abschnitt Pharmakologie des Europäischen Öffentlichen

Beurteilungsberichts (EPAR) für CELSENTRI auf der Internetseite der Europäischen Arzneimittel-

Agentur (EMA).

Bei Anwendung zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln in Zellkulturen zeigte die

Kombination von Maraviroc mit einer Reihe von nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern,nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern, Proteaseinhibitoren oder dem HIV-

Fusionshemmer Enfuvirtid keinen antagonistischen Effekt.

Viraler Schutzmechanismus

Es gibt zwei virale Schutzmechanismen gegen Maraviroc: durch das Herausbilden von bereitsbestehenden Viren, die CXCR4 als Entry-Co-Rezeptor nutzen können (CXCR4 nutzendes Virus), oderdurch Selektion von Viren, die weiterhin ausschließlich wirkstoffgebundenes CCR5 nutzen (CCR5-tropes Virus).

In vitro

Nach serieller Passage von zwei CCR5-tropen Viren (kein Laborstamm, 2 klinische Isolate) kam eszur Selektion von HIV-Varianten mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Maraviroc. Die Viren mit

Resistenz gegen Maraviroc blieben CCR5-trop und es zeigte sich keine Umwandlung von einem

CCR5-tropen Virus in ein CXCR4-tropes Virus.

Phänotypische Resistenz

Die Konzentrations-Wirkungs-Kurven für die Maraviroc-resistenten Viren waren phänotypisch durch

Kurven charakterisiert, die in Testsystemen mit seriellen Verdünnungen von Maraviroc keine 100 %-ige inhibitorische Wirkung erreichten (< 100 % maximale prozentuale Inhibition (MPI)).

Herkömmliche Änderungen in den IC50/IC90-Konzentrationen waren keine sinnvollen Parameter, dasie sich trotz signifikant verminderter Empfindlichkeit gelegentlich als unverändert erwiesen.

Genotypische Resistenz

Es zeigte sich eine Zunahme von Mutationen im gp120-Glykoprotein der Virushülle (das virale

Protein, welches an den CCR5-Co-Rezeptor bindet). Bei den verschiedenen Isolaten waren die

Positionen dieser Mutationen uneinheitlich. Daher ist die Bedeutung dieser Mutationen für die

Empfindlichkeit anderer Viren auf Maraviroc nicht bekannt.

Kreuzresistenz in vitro

In Zellkulturen waren alle klinischen HIV-1-Isolate, die gegenüber NRTIs, NNRTIs, PIs und

Enfuvirtid resistent waren, empfindlich gegen Maraviroc. Gegen Maraviroc resistente Viren, die sichin vitro bildeten, blieben empfindlich gegenüber dem Fusionshemmer Enfuvirtid und dem PI

Saquinavir.

In vivo

Vorbehandelte erwachsene Patienten

In den Zulassungsstudien (MOTIVATE 1 und MOTIVATE 2) zeigten 7,6 % der Patienten in einem

Zeitraum von 4 bis 6 Wochen zwischen Screening- und Ausgangsvisite einen Tropismuswechsel von

CCR5-tropen zu CXCR4-tropen oder dual/gemischt-tropen Viruspopulationen.

Therapieversagen bei CXCR4 nutzenden Viren

Bei 60 % der Personen, die nicht auf die Behandlung mit Maraviroc ansprachen, wurde zum Zeitpunktdes Therapieversagens ein CXCR4 nutzendes Virus nachgewiesen. Im Behandlungsarm mit Placebo +

OBT lag der Anteil bei 6 % der Therapieversager. Um die wahrscheinliche Herkunft des während der

Behandlung aufgetretenen CXCR4 nutzenden Virus herauszufinden, wurden die Viren von 20repräsentativen Personen (16 Personen aus dem Maraviroc-Arm und 4 Personen aus dem

Behandlungsarm mit Placebo + OBT), bei denen zum Zeitpunkt des Therapieversagens ein CXCR4nutzendes Virus nachgewiesen werden konnte, einer detaillierten klonalen Analyse unterzogen. Ausdieser Analyse lässt sich ableiten, dass das CXCR4 nutzende Virus eher von einem bereitsvorhandenen CXCR4 nutzenden Virus stammt, das durch den Test vor Behandlungsbeginn nichtnachgewiesen worden war, als dass es durch eine Mutation aus einem bei Behandlungsbeginnvorhandenen CCR5-tropen Virus entstanden wäre. Eine Analyse des Tropismus nach Versagen einer

Behandlung mit Maraviroc mit CXCR4 nutzendem Virus bei Patienten mit einem bei

Behandlungsbeginn vorhandenen CCR5-Virus zeigte, dass bei 33 von 36 Patienten mit einer

Nachbeobachtungsphase von mehr als 35 Tagen die Viruspopulation zum CCR5-Tropismuszurückkehrte.

Auf der Basis der verfügbaren Daten scheint das Resistenzprofil gegenüber anderen antiretroviralen

Arzneimitteln zum Zeitpunkt des Therapieversagens mit CXCR4 nutzenden Viren ähnlich zu sein wiedas der CCR5-tropen Viruspopulationen zu Behandlungsbeginn. Daher muss bei der Auswahl der

Behandlungsoptionen davon ausgegangen werden, dass die Viren, die Teil der zunächst unentdeckten,

CXCR4 nutzenden Virenpopulation waren, das gleiche Resistenzprofil aufweisen wie die CCR5-trope

Viruspopulation.

Therapieversagen bei CCR5 nutzenden Viren

Phänotypische Resistenz

Von denjenigen Patienten mit CCR5-tropen Viren zum Zeitpunkt des Therapieversagens unter

Maraviroc wiesen 22 von 58 Patienten Viren auf mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber

Maraviroc. Bei den restlichen 36 Patienten ergab eine exploratorische virologische Analyse bei einerrepräsentativen Gruppe keinen Hinweis auf ein Virus mit verringerter Empfindlichkeit; ein klinischvalidierter Grenzwert für ein reduziertes virologisches Ansprechen ist bisher nicht ermittelt worden.

Bei letzterer Gruppe ließen Hinweise auf eine mangelhafte Compliance schließen (niedrige undschwankende Wirkstoffspiegel und in vielen Fällen eine hohe verbleibende Residualaktivität deroptimierten Basistherapie). Bei Patienten mit Therapieversagen bei ausschließlich CCR5-tropen Virenkann Maraviroc dennoch als aktiv erachtet werden, falls die MPI ≥ 95 % beträgt (PhenoSense Entry

Assay). Die Residualaktivität in vivo bei Viren mit MPI-Werten < 95 % wurde noch nicht bestimmt.

Genotypische Resistenz

Eine relativ kleine Anzahl an Personen, die eine Maraviroc-haltige Therapie erhielt, entwickelte ein

Versagen mit phänotypischer Resistenz (d. h. die Fähigkeit, wirkstoffgebundenes CCR5 zu nutzen,betrug MPI < 95 %). Bis heute wurden keine charakteristischen Mutationen identifizert. Die bisheridentifizierten gp120-Aminosäuresubstitutionen sind kontextabhängig und bezüglich der

Empfindlichkeit auf Maraviroc grundsätzlich nicht vorhersehbar.

Vorbehandelte Kinder und Jugendliche

Im Rahmen der Analyse zu Woche 48 (N = 103) wurden bei 5 von 23 Patienten (22 %) zum Zeitpunktdes virologischen Versagens nicht-CCR5-trope Viren nachgewiesen. Ein weiterer Patient hatte zum

Zeitpunkt des virologischen Versagens ein CCR5-tropes Virus mit verminderter Empfindlichkeitgegenüber Maraviroc, wobei diese verminderte Empfindlichkeit am Ende der Behandlung nicht mehrbestand. Patienten mit virologischem Versagen schienen im Allgemeinen sowohl für Maraviroc alsauch für die anderen antiretroviralen Wirkstoffe ihrer Hintergrundtherapie eine geringe Therapietreueaufzuweisen. Insgesamt wurden bei den vorbehandelten Kindern und Jugendlichen ähnliche

Resistenzmechanismen wie bei den erwachsenen Patientengruppen beobachtet.

Studien an vorbehandelten erwachsenen Patienten, die mit CCR5-tropen Viren infiziert sind

Die klinische Wirksamkeit von Maraviroc (in Kombination mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln) auf die HIV-RNA-Spiegel und CD4+-Zellzahlen im Plasma, wurde in zwei pivotalen,randomisierten, doppelblinden Multizenterstudien (MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2; n = 1076) bei

HIV-1 infizierten Patienten untersucht, bei denen CCR5-tropes Virus mit dem Trofile-Test von

Monogram nachgewiesen worden war.

Patienten, die in diese Studien eingeschlossen wurden, hatten eine vorangegangene Therapie mitmindestens drei antiretroviralen Substanzklassen (≥ 1 NRTIs, ≥ 1 NNRTIs, ≥ 2 PIs und/oder

Enfuvirtid) oder eine dokumentierte Resistenz gegenüber mindestens einem Mitglied jeder Klasse. Die

Patienten wurden im Verhältnis 2:2:1 auf 300 mg Maraviroc (Dosisäquivalent) einmal täglich, 300 mg

Maraviroc zweimal täglich oder Placebo, zusammen mit einer OBT aus drei bis sechs antiretroviralen

Arzneimitteln (außer niedrig dosiertem Ritonavir), randomisiert. Die OBT wurde auf der Basis derindividuellen Vorbehandlung und einer Bestimmung der geno- und phänotypischen Resistenzsituationzu Studienbeginn ausgewählt.

Tabelle 5: Demografische Patientendaten und Ausgangswerte (gepoolte Studien MOTIVATE-1und MOTIVATE-2)

Demografische Daten und Maraviroc 300 mg zweimal Placebo + OBT

Ausgangswerte täglich + OBT

N = 426 N = 209

Alter (Jahre) 46,3 45,7

Spanne (Jahre) 21 bis 73 29 bis 72

Männer 89,7 % 88,5 %

Weiße/Schwarze/andere 85,2 %/12 %/2,8 % 85,2 %/12,4 %/2,4 %

Mittlerer Ausgangswert des 4,85 4,86

HIV-1-RNA-Werts (log10

Kopien/ml)

Medianwert der anfänglichen 166,8 171,3

CD4+-Zellzahl (Zellen/mm3)

Spanne (Zellen/mm3) 2,0 bis 820,0 1,0 bis 675,0

Viruslast bei Screening 179 (42,0 %) 84 (40,2 %) 100.000 Kopien/ml

Anfängliche CD4+-Zellzahl 250 (58,7 %) 118 (56,5 %)unter 200 Zellen/mm3

Anzahl (Prozentsatz) der

Patienten mit genotypischem

Empfindlichkeits-Score (GSS-

Score1)0 102 (23,9 %) 51 (24,4 %)1 138 (32,4 %) 53 (25,4 %)2 80 (18,8 %) 41 (19,6 %) 3 104 (24,4 %) 59 (28,2 %)1Basierend auf dem GeneSeq-Resistenztest

In den klinischen Zulassungsstudien wurde nur eine begrenzte Zahl von Patienten aus anderenethnischen Gruppen als Kaukasier eingeschlossen, sodass für diese Patientenpopulation nur sehrlimitierte Daten vorliegen.

Bei Patienten mit einem Therapieversagen aufgrund eines Wechsels des Tropismus zu dual/gemischt-tropen oder CXCR4-tropen Viren war die mittlere Zunahme der CD4+-Zellzahl gegenüber dem

Ausgangswert im Therapiearm Maraviroc 300 mg zweimal täglich + OBT (+ 56 Zellen/mm³) größerals bei den Versagern unter Placebo + OBT (+ 13,8 Zellen/mm³). Dies war unabhängig vom

Tropismus.

Tabelle 6: Wirksamkeits-Therapieergebnisse nach 48 Wochen (gepoolte Studien MOTIVATE-1und MOTIVATE-2)

Ergebnisse Maraviroc 300 mg Placebo + Differenz1zweimal täglich + OBT (Konfidenzintervall2)

OBT

N = 426 N = 209

Mittlere Veränderung des HIV-1-RNA-Werts gegenüber dem -1,837 -0,785 -1,055

Ausgangswert (log Kopien/ml) (-1,327 bis -0,783)

Prozentualer Anteil Patientenmit HIV-1-RNA-Wert unter 56,1 % 22,5 % Odds Ratio: 4,76400 Kopien/ml (3,24 bis 7,00)

Prozentualer Anteil Patientenmit HIV-1-RNA-Wert unter 45,5 % 16,7 % Odds ratio: 4,4950 Kopien/ml (2,96 bis 6,83)

Mittlere Veränderung der

CD4+-Zellzahl gegenüber dem 122,78 59,17 63,13

Ausgangswert (Zellen/µl) (44,28 bis 81,99)21 p-Werte < 0,00012 Bei allen Wirksamkeits-Endpunkten war das Konfidenzintervall 95 %, außer für die Veränderungdes HIV-1-RNA-Werts gegenüber dem Ausgangswert, bei dem es 97,5 % betrug

In einer retrospektiven Analyse der MOTIVATE-Studien mit einem empfindlicheren Screening-Assayzur Bestimmung des Tropismus (Trofile ES) betrug die Ansprechrate (< 50 Kopien/ml nach48 Wochen) bei Patienten mit nur CCR5-tropen Viren zu Behandlungsbeginn: 48,2 % unter Maravirocund optimierter Hintergrundtherapie (OBT) (n = 328) gegenüber 16,3 % unter Placebo und OBT(n = 178).

Maraviroc 300 mg zweimal täglich + OBT war in allen untersuchten Patienten-Subgruppen wirksamerals Placebo + OBT (siehe Tabelle 7). Patienten mit einer sehr niedrigen CD4+-Zellzahl als

Ausgangswert (z. B. < 50 Zellen/µl) hatten einen geringeren Therapieerfolg. Diese Patienten-

Subgruppe hatte zu einem hohen Anteil Hinweise für eine schlechte Prognose, wie z. B. ausgeprägte

Resistenzen und eine hohe Viruslast zu Behandlungsbeginn. Gegenüber Placebo + OBT wies

Maraviroc jedoch immer noch einen signifikanten Behandlungsvorteil auf (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Subgruppenanalyse der Patienten, die nach 48 Wochen einen Wert unter50 Kopien/ml erreichten (Gepoolte Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2)

HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml

Maraviroc 300 mg zweimal Placebo + OBT

Subgruppen täglich + OBT

N = 426 N = 209

HIV-1-RNA-Wert bei Screening(Kopien/ml):

< 100.000 58,4 % 26,0 % 100.000 34,7 % 9,5 %

CD4+-Ausgangszellzahl(Zellen/µl): 16,5 % 2,6 %< 50 36,4 % 12,0 %50 bis 100 56,7 % 21,8 %101 bis 200 57,8 % 21,0 %201 bis 350 72,9 % 38,5 %≥ 350

Anzahl aktiver, antiretroviraler

Arzneimittel in der OBT1:

0 32,7 % 2,0 %1 44,5 % 7,4 %2 58,2 % 31,7 % 3 62 % 38,6 %1 Basierend auf dem genotypischen Empfindlichkeits-Score (GSS-Score)

Studien bei vorbehandelten erwachsenen Patienten, die mit nicht CCR5-tropen Viren infiziert sind

Studie A4001029 war eine exploratorische Studie bei Patienten mit dual/gemischtem oder CXCR4-tropem HIV-1. Sie hatte ein ähnliches Design wie die Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2. Im

Vergleich zu Placebo wurde die Anwendung von Maraviroc bei diesen Patienten nicht mit einemsignifikanten Abfall der HIV-1-RNA in Zusammenhang gebracht und es wurden keine negativen

Auswirkungen auf die CD4+-Zellzahl beobachtet.

Studien bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten, die mit CCR5-tropen Viren infiziert sind

In einer randomisierten Doppelblindstudie (MERIT) wurde Maraviroc mit Efavirenz verglichen, beidein Kombination mit Zidovudin/Lamivudin (n = 721, 1:1). In Bezug auf den Endpunkt HIV-1-RNA-

Wert < 50 Kopien/ml erreichte Maraviroc nach 48 Behandlungswochen gegenüber Efavirenz keine

Nicht-Unterlegenheit (65,3 % versus 69,3 %; Untergrenze des Konfidenzintervalls 11,9 %). Von denmit Maraviroc behandelten Patienten brachen mehr Patienten die Therapie wegen mangelnder

Wirksamkeit ab (43 versus 15), und bei den Patienten mit mangelnder Wirksamkeit war in der

Maraviroc-Gruppe der Anteil mit einer erworbenen NRTI-Resistenz (hauptsächlich gegen Lamivudin)höher. Weniger der mit Maraviroc behandelten Patienten brachen die Therapie wegen

Nebenwirkungen ab (15 versus 49).

Studien bei erwachsenen Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion

Die Sicherheit von Maraviroc in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln in Bezug aufdie Leber wurde bei Hepatitis-C- und/oder Hepatitis-B-koinfizierten CCR5-tropen HIV-1-Patientenmit HIV-RNA < 50 Kopien/ml in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studie untersucht. 70 Patienten (Child-Pugh-Klasse A, n = 64; Child-Pugh-

Klasse B, n = 6) wurden in die Maraviroc-Gruppe und 67 Patienten (Child-Pugh-Klasse A, n = 59;

Child-Pugh-Klasse B, n = 8) wurden in die Placebo-Gruppe randomisiert.

Das primäre Ziel war die Untersuchung der Häufigkeit der ALT-Laborwertveränderungen vom Grad 3und 4 (> dem 5-fachen des oberen Grenzwerts des Normalbereichs (ULN), wenn der ALT-

Ausgangswert ≤ ULN ist; oder > dem 3,5-fachen des Ausgangswerts, wenn der Ausgangswert der

ALT > ULN ist) zu Woche 48. Ein Patient in jedem Behandlungsarm erreichte den primären

Endpunkt zu Woche 48 (im Placebo-Arm in Woche 8 und im Maraviroc-Arm in Woche 36).

Studien bei vorbehandelten Kindern und Jugendlichen, die mit CCR5-tropen Viren infiziert sind

Die Studie A4001031 ist eine unverblindete, multizentrische Studie bei Kindern und Jugendlichen (im

Alter von 2 bis < 18 Jahren), die mit dem CCR5-tropen HIV-1, welches durch den Trofile-Test miterhöhter Empfindlichkeit nachgewiesen wurde, infiziert sind. Die Patienten mussten beim Screening> 1.000 Kopien HIV-RNA pro ml aufweisen.

Alle Patienten (N = 103) erhielten zweimal täglich Maraviroc und ein optimiertes Hintergrundregime(OBT). Die Dosis von Maraviroc basierte auf der Körperoberfläche und wurde angepasst, wenn der

Patient starke CYP3A-Inhibitoren und/oder -Induktoren erhielt.

Bei Kindern und Jugendlichen mit einem erfolgreichen Tropismus-Test wurde das dual-/gemischt-

CXCR4-trope Virus bei ungefähr 40 % der untersuchten Proben nachgewiesen (8/27, 30 % bei den 2-bis 6-Jährigen und 31/81, 38 % bei 6- bis 12-Jährigen bzw. 41/90, 46 % bei den 12- bis 18-Jährigen),was die Wichtigkeit einer Untersuchung auf Tropismus auch bei Kinden und Jugendlichenunterstreicht.

52 % der Population waren weiblich und 69 % gehörten der schwarzen Bevölkerungsgruppe an, miteinem Durchschnittsalter von 10 Jahren (Altersspanne: 2 bis 17 Jahren). Zu Untersuchungsbeginnbetrug der durchschnittliche HIV-1-RNA-Wert im Plasma 4,3 log10 Kopien/ml (Spanne von 2,4 bis6,2 log10 Kopien/ml), die durchschnittliche CD4+-Zellzahl 551 Zellen/mm3 (Spanne von 1 bis1.654 Zellen/mm3) und der durchschnittliche Prozentsatz an CD4+-Zellen 21 % (Spanne von 0 % bis42 %).

Nach einer Missing-, Switch- oder Discontinuation-equals-Failure-Analyse zu Woche 48 erreichten48 % der Patienten, die mit Maraviroc und OBT behandelt wurden, HIV-1-RNA-Werte< 48 Kopien/ml im Plasma und 65 % der Patienten einen HIV-1-RNA-Wert < 400 Kopien/ml im

Plasma. Die durchschnittliche Erhöhung der CD4+-Zellzahl (Prozent) vom Ausgangswert bis zur

Woche 48 betrug 247 Zellen/mm3 (5 %).

Die Resorption von Maraviroc ist variabel und hat mehrere Spitzenwerte. Die medianen

Spitzenplasmakonzentrationen von Maraviroc werden bei gesunden Probanden zwei Stunden(Bereich: 0,5 bis 4 Stunden) nach oraler Einmalgabe der handelsüblichen 300-mg-Tablette erreicht.

Über diesen Dosisbereich verhält sich die Pharmakokinetik von oral angewendetem Maraviroc nichtdosisproportional. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 100-mg-Dosis beträgt 23 %, bei einer 300-mg-

Dosis werden 33 % geschätzt. Maraviroc ist ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glykoprotein.

Bei Einnahme einer 300-mg-Tablette zusammen mit einem fettreichen Frühstück verringerten sich die

Cmax und die AUC von Maraviroc bei gesunden Probanden um 33 %. Bei Einnahme von 75 mg

Maraviroc als Lösung zum Einnehmen zusammen mit einem fettreichen Frühstück verringerte sich die

AUC von Maraviroc bei gesunden erwachsenen Probanden um 73 %. Studien mit den Tablettenzeigten, dass der Effekt der Nahrung mit höheren Dosen abnahm.

In den Studien bei Erwachsenen (Anwendung von Tabletten-Formulierungen) oder bei Kindern und

Jugendlichen (Anwendung von Tabletten-Formulierungen und flüssigen Darreichungsformen zum

Einnehmen) gab es keine Einschränkungen hinsichtlich der Nahrungszufuhr. Die Ergebnisse deutetenauf keine relevanten Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit oder Sicherheit im Zusammenhang mitder Einnahme im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeit. Daher können die Maraviroc Tablettenund die Lösung zum Einnehmen bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter ab 2 Jahrenund einem Körpergewicht von mindestens 10 kg in der empfohlenen Dosierung mit oder ohne

Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Maraviroc liegt im Humanplasma zu ca. 76 % an Proteine gebunden vor und weist eine mäßige

Affinität zu Albumin und saurem Alpha-1-Glykoprotein auf. Das Verteilungsvolumen von Maravirocbeträgt ca. 194 l.

Studien am Menschen sowie In-vitro-Studien mit Lebermikrosomen und exprimierten Enzymen habengezeigt, dass Maraviroc hauptsächlich über das Cytochrom-P450-System zu Abbauproduktenmetabolisiert wird, die im Wesentlichen inaktiv gegen HIV-1 sind. In-vitro-Studien zeigen, dass

CYP3A4 das wichtigste Enzym für die Metabolisierung von Maraviroc darstellt. Weiterhin haben In-vitro-Studien gezeigt, dass die polymorphen Enzyme CYP2C9, CYP2D6 und CYP2C19 nurunwesentlich zum Metabolismus von Maraviroc beitragen.

Nach einer oralen Einmaldosis von 300 mg besteht der größte zirkulierende Bestandteil (ca. 42 % der

Radioaktivität) aus unverändertem Maraviroc. Der bedeutendste zirkulierende Metabolit beim

Menschen ist ein sekundäres Amin (ca. 22 % der Radioaktivität), welches durch N-Dealkylierungentstanden ist. Dieser polare Metabolit weist keine wesentliche pharmakologische Aktivität auf.

Weitere Metaboliten entstehen durch Monooxygenierung und haben nur einen unbedeutenden Anteilan der Radioaktivität des Plasmas.

Es wurde eine Massenbilanz-/Exkretionsstudie durchgeführt, bei der eine Einzeldosis von 300 mg 14C-markiertem Maraviroc zum Einsatz kam. Nach 168 Stunden wurden ca. 20 % der Radioaktivität im

Urin und 76 % in den Faeces wiedergefunden. Unverändertes Maraviroc war dabei der

Hauptbestandteil im Urin (durchschnittlich 8 % der Dosis) und in den Faeces (durchschnittlich 25 %der Dosis). Der Rest wurde als Metaboliten ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe (30 mg) betrugdie Halbwertszeit von Maraviroc 13,2 Stunden, 22 % der Dosis wurden unverändert im Urinausgeschieden und die Werte für totale und renale Clearance lagen bei 44,0 l/h bzw. 10,17 l/h.

Während der Dosisfindung der klinischen Studie A4001031 wurden intensive Untersuchungen zur

Pharmakokinetik von Maraviroc bei 50 vorbehandelten, mit dem CCR5-tropen HIV-1 infizierten

Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren (Körpergewicht von 10,0 bis 57,6 kg)durchgeführt. An Tagen, an denen eine intensive pharmakokinetische Untersuchung durchgeführtwurde, wurde Maraviroc zusammen mit Nahrung angewendet und dahingehend optimiert, dass einedurchschnittliche Konzentration von > 100 ng/ml über das gesamte Dosierungsintervall (Cavg) erreichtwurde; an allen anderen Tagen wurde Maraviroc mit oder ohne Nahrung gegeben. Die Initialdosis von

Maraviroc wurde anhand der Dosierung für Erwachsene basierenden auf durchschnittlichen

Körperoberflächen in den Altersklassen skaliert (Referenz: durchschnittliche Körperoberfläche von

Erwachsenen 1,73 m2). Zusätzlich wurde die Dosierung dahingehend angepasst, ob die Patientenstarke CYP3A-Inhibitoren (38/50), starke CYP3A-Induktoren (2/50) oder andere

Begleitmedikationen, die keine starken CYP3A-Inhibitoren oder starke CYP3A-Induktoren (10/50)sind, als Teil ihrer OBT erhielten. Bei allen Patienten, einschließlich der zusätzlichen 47 Patienten, diestarke CYP3A-Inhibitoren erhielten und nicht an der Dosisfindungsphase teilnahmen, wurden weniger

Untersuchungen zur Pharmakokinetik durchgeführt (sparse pharmacokinetics). Der Einfluss vonstarken CYP3A-Inhibitoren und/oder -Induktoren auf die pharmakokinetischen Parameter von

Maraviroc war bei Kindern und Jugendlichen dem bei Erwachsenen ähnlich.

Um die Dosierung zu vereinfachen und Dosierungsfehler zu verringern, wurden die auf der

Körperoberfläche (m2) basierenden Bänder auf körpergewichtbasierten (kg) Bänder umgestellt (siehe

Abschnitt 4.2). Die Verwendung von körpergewichtbasierten Dosierungen führt bei vorbehandelten,

HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen zu ähnlichen Maraviroc-Expositionen wie beivorbehandelten Erwachsenen, die die empfohlene Dosis mit Begleitmedikationen erhielten. Beipädiatrischen Patienten im Alter < 2 Jahren wurde die Pharmakokinetik von Maraviroc nichtuntersucht (siehe Abschnitt 4.2).

In den Studien der Phasen I/IIa sowie III (Alter 16 bis 65 Jahre) wurden Populationsanalysendurchgeführt und keine altersabhängigen Auswirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Studie wurde die Pharmakokinetik nach einer Einzeldosis von 300 mg Maraviroc bei

Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min, n = 6) und bei terminaler

Niereninsuffizienz mit der von gesunden Probanden (n = 6) verglichen. Die AUC∞ (CV %) von

Maraviroc betrug im geometrischen Mittel bei gesunden Probanden (normale Nierenfunktion) 1348,4ng x h/ml (61 %), bei schwerer Nierenfunktionsstörung 4367,7 ng x h/ml (52 %), bei terminaler

Niereninsuffizienz und Verabreichung nach der Dialyse 2677,4 ng x h/ml (40 %) und bei terminaler

Niereninsuffizienz und Verabreichung vor der Dialyse 2805,5 ng x h/ml (45 %). Die Cmax (CV %)betrug bei gesunden Probanden (normale Nierenfunktion) 335,6 ng/ml (87 %), bei schwerer

Nierenfunktionsstörung 801,2 ng/ml (56 %), bei terminaler Niereninsuffizienz und Verabreichungnach der Dialyse 576,7 ng/ml (51 %) und bei terminaler Niereninsuffizienz und Verabreichung vor der

Dialyse 478,5 ng/ml (38 %). Bei Personen mit terminaler Niereninsuffizienz hatte die Dialyse nureinen minimalen Effekt auf die Exposition. Die bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörungund bei Personen mit terminaler Niereninsuffizienz beobachteten Expositionen lagen im gleichen

Bereich wie die, die in Studien mit Einzeldosen von 300 mg Maraviroc bei gesunden Probanden mitnormaler Nierenfunktion beobachtet wurden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die Maravirocohne einen starken CYP3A4-Inhibitor erhalten, ist daher keine Dosisanpassung notwendig (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.5).

Weiterhin wurde in dieser Studie die Pharmakokinetik einer Mehrfachgabe von Maraviroc in

Kombination mit 1000/100 mg Saquinavir/Ritonavir (starker CYP3A4-Inhibitor) zweimal täglich über7 Tage bei Personen mit leichter (CLcr > 50 und ≤ 80 ml/min, n = 6) und mittelgradiger (CLcr ≥ 30 und≤ 50 ml/min, n = 6) Nierenfunktionsstörung mit der von gesunden Probanden (n = 6) verglichen. Die

Teilnehmer erhielten 150 mg Maraviroc in unterschiedlichen Dosierungsintervallen (gesunde

Probanden: alle 12 Stunden; leichte Nierenfunktionsstörung: alle 24 Stunden; mittelgradige

Nierenfunktionsstörung: alle 48 Stunden). Die mittlere Konzentration von Maraviroc über 24 Stunden(Cavg) war 445,1 ng/ml bei Personen mit normaler Nierenfunktion, 338,3 ng/ml bei leichter

Nierenfunktionsstörung und 223,7 ng/ml bei mittelgradiger Nierenfunktionsstörung. Bei Personen mitmittelgradiger Nierenfunktionsstörung war die Cavg von Maraviroc von Stunde 24 bis 48 mit 32,8ng/ml niedrig. Daher können Dosierungsintervalle über 24 Stunden bei Personen mit

Nierenfunktionsstörung zu unzureichenden Konzentrationen im Zeitraum 24 bis 48 Stunden führen.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die Maraviroc zusammen mit einem starken CYP3A4-

Inhibitor erhalten, ist eine Dosisanpassung nötig (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.5).

Maraviroc wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie wurde die

Pharmakokinetik von 300 mg Maraviroc als Einzeldosis bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse

A; n = 8) und mittelgradiger (Child-Pugh-Klasse B; n = 8) Leberfunktionsstörung mit der beigesunden Personen (n = 8) verglichen. Im Vergleich zu den Personen mit normaler Leberfunktionwaren die geometrischen Mittelwerte für Cmax und AUC bei den Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung um 11 % bzw. 25 % und bei den Patienten mit mittelgradiger

Leberfunktionsstörung um 32 % bzw. 46 % erhöht. Aufgrund begrenzter Daten von Patienten miteiner eingeschränkten metabolischen Kapazität und erhöhter renaler Clearance können die

Auswirkungen einer mittelgradigen Leberfunktionsstörung hierbei unterschätzt werden. Die

Ergebnisse müssen daher mit Vorsicht interpretiert werden. Bei Personen mit schwerer

Leberfunktionsstörung ist die Pharmakokinetik von Maraviroc nicht untersucht worden (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es wurden keine relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern, Asiaten und Angehörigen derschwarzen Bevölkerung beobachtet. Bei anderen ethnischen Zugehörigkeiten wurde die

Pharmakokinetik nicht untersucht.

Es wurden keine relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.

Pharmakogenomik

Die Pharmakokinetik von Maraviroc ist abhängig von der CYP3A5-Aktivität und dem Ausmaß der

Expression, das durch genetische Variation verändert werden kann. Bei Patienten mit einemfunktionsfähigen CYP3A5 (CYP3A5*1-Allel) wurde im Vergleich zu Patienten mit einer defekten

CYP3A5-Aktivität (z. B. CYP3A5*3, CYP3A5*6 und CYP3A5*7) eine verringerte Maraviroc-

Exposition gezeigt. Die CYP3A5-Allelenfrequenz ist abhängig von der ethnischen Zugehörigkeit: Die

Mehrheit der Kaukasier (ca. 90 %) sind langsame Metabolisierer der CYP3A5-Substrate (d. h.

Personen ohne Kopie von funktionsfähigen CYP3A5-Allelen), wohingegen 40 % der Afroamerikanerund 70 % der Sub-Sahara-Afrikaner schnelle Metabolisierer sind (d. h. Personen mit zwei Kopienfunktionsfähiger CYP3A5-Allele).

In einer bei gesunden Patienten durchgeführten Phase I-Studie hatten Angehörige der schwarzen

Bevölkerung mit einem CYP3A5-Genotyp, die einen schnellen Maraviroc-Metabolismus(2 CYP3A5*1-Allele; n = 12) übertragen, bei einer Maraviroc-Dosierung von zweimal täglich 300 mgeine um jeweils 37 % und 26 % niedrigere AUC im Vergleich zu Patienten der schwarzen (n = 11)und kaukasischen (n = 12) Bevölkerung mit einem CYP3A5-Genotyp, die einen langsamen

Maraviroc-Metabolismus übertragen (keine CYP3A5*1-Allele). Der Unterschied der Maraviroc-

Exposition zwischen schnellen und langsamen CYP3A5- Metabolisierern wurde bei einergleichzeitigen Gabe von Maraviroc mit einem starken CYP3A-Inhibitor verringert: Schnelle

CYP3A5-Metabolisierer (n = 12) hatten im Vergleich zu langsamen CYP3A5-Metabolisierern(n = 11) bei einer Dosierung von einmal täglich 150 mg Maraviroc in Gegenwart von

Darunavir/Cobicistat (800/150 mg) eine um 17 % niedrigere Maraviroc-AUC.

Alle Patienten in der Phase I-Studie erreichten die Cavg-Konzentrationen, die in der Phase III-Studie annicht vorbehandelten erwachsenen Patienten (MERIT) nachweislich mit einer fast maximalenvirologischen Wirksamkeit von Maraviroc (75 ng/ml) assoziiert sind. Daher wird trotz der

Unterschiede bezüglich der CYP3A5-Genotyp-Prävalenz durch die ethnische Zugehörigkeit die

Auswirkung des CYP3A5-Genotyps auf die Maraviroc-Exposition als klinisch nicht signifikanterachtet. Eine Anpassung der Dosis nach CYP3A5-Genotyp oder ethnischer Zugehörigkeit ist nichterforderlich.

Die primäre pharmakologische Wirkung (Affinität zum CCR5-Rezeptor) war beim Affen vorhanden(100%ige Belegung der Rezeptoren) und eingeschränkt vorhanden bei Mäusen, Ratten, Kaninchenund beim Hund. Bei Mäusen und bei Menschen, denen durch einen genetischen Defekt die CCR5-

Rezeptoren fehlten, wurden keine bedeutsamen nachteiligen Folgen berichtet.

In-vitro- und In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Maraviroc bei supratherapeutischen Dosen das QTc-

Intervall verlängern kann. Hinweise auf Arrhythmien bestanden nicht.

Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung bei Ratten haben die Leber als primäres Zielorgan der

Toxizität herausgestellt (Erhöhung der Transaminasen, Hyperplasie des Gallengangs und Nekrosen).

Das kanzerogene Potenzial von Maraviroc wurde in einer 6-Monats-Studie an transgenen Mäusen undeiner Studie an Ratten über 24 Monate untersucht. Bei Mäusen wurde, bei systemischen Expositionen(Messung der AUC0-24 des ungebundenen Wirkstoffs), die im Bereich vom 7- bis 39-Fachen der

Konzentration beim Menschen nach Einnahme von 300 mg zweimal täglich lagen, keine statistischsignifikante Erhöhung der Tumorhäufigkeit berichtet. Bei einer systemischen Exposition, die um das21-Fache über der des beim Menschen bei Einnahme von 300 mg zweimal täglich Erwarteten lag,verursachte Maraviroc bei Ratten Schilddrüsenadenome mit adaptiven Leberveränderungen. Dieswurde jedoch als wenig relevant für den Menschen bewertet. Weiterhin wurden in der Studie an

Ratten bei einer systemischen Exposition, die mindestens um das 15-Fache über der beim Menschenerwarteten freien Exposition lag, Cholangiokarzinome (bei 2 von 60 Männchen unter 900 mg/kg) und

Cholangiome (bei 1 von 60 Weibchen unter 500 mg/kg) beobachtet.

Maraviroc war nicht mutagen oder genotoxisch in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-

Untersuchungen einschließlich reverser Mutationstests bei Bakterien, Chromosomenaberrationstestsbei Humanlymphozyten und Mikronukleustests bei Knochenmarkzellen der Maus.

Maraviroc beeinflusste das Geschlechtsverhalten oder die Fruchtbarkeit von männlichen oderweiblichen Ratten nicht und ließ die Spermien von behandelten männlichen Ratten bis zu einer Dosisvon 1.000 mg/kg unbeeinflusst. Die Exposition bei dieser Dosierung entspricht dem 39-Fachen einergeschätzten freien AUC bei einer klinischen Dosis von 300 mg zweimal täglich.

Embryofötale Entwicklungsstudien wurden an Ratten und Kaninchen bis zu Konzentrationendurchgeführt, die dem 39- und 34-Fachen einer geschätzten freien AUC bei einer klinischen Dosis von300 mg zweimal täglich entsprachen. Bei maternaltoxischen Dosen wiesen bei den Kaninchen sieben

Föten äußerliche Anomalien auf und ein Fötus bei einer mittleren Dosis von 75 mg/kg.

Prä- und postnatale Entwicklungsstudien wurden an Ratten bis zu Konzentrationen durchgeführt, diedem 27-Fachen einer geschätzten freien AUC bei einer klinischen Dosis von 300 mg zweimal täglichentsprachen. Bei den Nachkommen männlicher Ratten, die Maraviroc in hoher Dosierung erhielten,wurde eine leichte Erhöhung der motorischen Aktivität beim Absetzen und später im

Erwachsenenalter beobachtet. Bei den Weibchen wurde dieser Effekt nicht beobachtet. Andere

Entwicklungsparameter dieser Jungtiere, einschließlich Fruchtbarkeit und Reproduktionsverhalten,blieben unbeeinträchtigt von der Maraviroc-Exposition ihrer Elterntiere.

Mikrokristalline Cellulose

Wasserfreies Calciumhydrogenphosphat

Carboxymethylstärke-Natrium

Magnesiumstearat

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol (3350)

Talkum

Entölte Phospholipide aus Sojabohnen (Soja-Lecithin)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132)

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

CELSENTRI 25 mg Filmtabletten

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindergesicherten Polypropylen-Verschlussund einem Hitzesiegel aus Aluminiumfolie/Polyethylen. Die Flaschen enthalten 120 Filmtabletten.

CELSENTRI 75 mg Filmtabletten

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindergesicherten Polypropylen-Verschlussund einem Hitzesiegel aus Aluminiumfolie/Polyethylen. Die Flaschen enthalten 120 Filmtabletten.

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Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindergesicherten Polypropylen-Verschlussund einem Hitzesiegel aus Aluminiumfolie/Polyethylen. Die Flaschen enthalten 60 Filmtabletten.

Blisterpackungen aus Polyvinylchlorid (PVC) mit einer kindergesicherten Deckfolie aus

Aluminium/Polyethylenterephthalat (PET) in Faltschachteln zu 30, 60, 90 Filmtabletten und

Bündelpackungen zu 180 Filmtabletten (2 Faltschachteln je 90).

CELSENTRI 300 mg Filmtabletten

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Aluminium/Polyethylenterephthalat (PET) in Faltschachteln zu 30, 60, 90 Filmtabletten und

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Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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EU/1/07/418/008 (60 Tabletten)

EU/1/07/418/009 (90 Tabletten)

EU/1/07/418/010 (2 x 90 Tabletten - Bündelpackung)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. September 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Juli 2012

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.