CELSENTRI 150mg comprimate filmate prospect medicament

CELSENTRI 25 mg comprimate filmate

CELSENTRI 75 mg comprimate filmate

CELSENTRI 150 mg comprimate filmate

CELSENTRI 300 mg comprimate filmate

CELSENTRI 25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine maraviroc 25 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat a 25 mg conţine lecitină din soia 0,14 mg.

CELSENTRI 75 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine maraviroc 75 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat a 75 mg conţine lecitină din soia 0,42 mg.

CELSENTRI 150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine maraviroc 150 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat a 150 mg conţine lecitină din soia 0,84 mg.

CELSENTRI 300 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine maraviroc 300 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat a 300 mg conţine lecitină din soia 1,68 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

CELSENTRI 25 mg comprimate filmate

Comprimatele filmate sunt de culoare albastră, ovale, biconvexe, cu dimensiuni de aproximativ 4,6 mm x 8,0 mm şi inscripţionate cu “MVC 25”.

CELSENTRI 75 mg comprimate filmate

Comprimatele filmate sunt de culoare albastră, ovale, biconvexe, cu dimensiuni de aproximativ 6,74 mm x 12,2 mm şi inscripţionate cu “MVC 75”.

CELSENTRI 150 mg comprimate filmate

Comprimatele filmate sunt de culoare albastră, ovale, biconvexe, cu dimensiuni de aproximativ 8,56 mm x 15,5 mm şi inscripţionate cu “MVC 150”.

CELSENTRI 300 mg comprimate filmate

Comprimatele filmate sunt de culoare albastră, ovale, biconvexe, cu dimensiuni de aproximativ 10,5 mm x 19,0 mm şi inscripţionate cu “MVC 300”.

CELSENTRI este indicat, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, în tratamentul adulților, adolescenților și copiilor cu vârsta de 2 ani și peste și greutate corporală de cel puțin 10 kg, infectaţi cu virusul HIV-1, cu tropism detectabil numai pentru CCR5 şi care au urmat anterior tratament anti-retroviral (vezi pct. 4.2 și 5.1).

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.

Înainte de a lua CELSENTRI trebuie utilizată o metodă de detecţie adecvat validată şi sensibilă pe o mostră sanguină proaspăt recoltată pentru a stabili dacă numai virusul HIV-1 cu tropism CCR5 este detectabil (nu este detectabil virusul cu tropism CXCR4 sau dual/mixt). În studiile clinice cu

CELSENTRI, a fost utilizat doar testul Monogram Trofile (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Tropismul viral nu poate fi prevăzut cu siguranţă pe baza tratamentului anterior şi a evaluării mostrelor păstrate.

La momentul actual nu există date referitoare la reutilizarea CELSENTRI la pacienţi care prezintă doar virus HIV-1 cu tropism pentru CCR5, dar prezintă antecedente de eşec al tratamentului cu

CELSENTRI (sau alţi antagonişti CCR5), cu virus cu tropism pentru CXCR4 sau dual/mixt. Nu există date referitoare la schimbarea tratamentului de la un medicament dintr-o clasă antiretrovirală diferită la CELSENTRI la pacienţi cu încărcătură virală redusă. Trebuie luate în considerare opţiuni alternative de tratament.

Doza recomandată de CELSENTRI este de 150 mg (cu inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A cu sau fără un inductor puternic al izoenzimei CYP3A), 300 mg (fără inhibitori sau inductori puternici ai izoenzimei CYP3A) sau 600 mg de două ori pe zi (cu inductor puternic al izoenzimei CYP3A fără un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A) în funcţie de interacţiunea cu terapia antiretrovirală şi cu alte medicamente administrate concomitent (vezi pct. 4.5).

Copii cu vârsta începând de la 2 ani și greutate corporală de cel puțin 10 kg

Doza recomandată de CELSENTRI trebuie să se bazeze pe greutatea corporală (kg) și nu trebuie să depășească doza recomandată la adult. Dacă un copil nu poate înghiți CELSENTRI comprimate, trebuie prescrisă soluția orală (20 mg per ml) (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru

CELSENTRI soluție orală).

Doza recomandată de CELSENTRI este diferită în funcție de interacțiunea cu terapia antiretrovirală și cu alte medicamente administrate concomitent. A se citi pct. 4.5 pentru doza corespunzătoare la adulți.

Multe medicamente au efecte profunde asupra expunerii la maraviroc ca urmare a interacțiunilor medicamentoase. Înainte de a decide doza de CELSENTRI în funcție de greutate, a se vedea Tabelul 2 de la pct. 4.5 pentru a determina cu atenție doza corespunzătoare pentru adult. Doza corespunzătoare pentru copii și adolescenți poate fi obținută din Tabelul 1 de mai jos. În cazul în care există încă incertitudini, contactați un farmacist pentru recomandări.

Tabelul 1: Regimul de doze recomandat la copii cu vârsta de 2 ani și peste, cu greutate corporală de cel puțin 10 kg

Doza de CELSENTRI la copii și adolescenți în funcție de greutatea corporală

Doza la Medicație 10 până la 20 până la 30 până la adult* concomitentă cel puțin mai puțin de mai puțin de mai puțin de 40 kg 20 kg 30 kg 40 kg

CELSENTRI împreună cu medicamente care sunt inhibitori 50 mg 75 mg 100 mg 150 mg 150 mg de puternici ai de două ori pe de două ori pe de două ori pe de două ori pe două ori pe zi izoenzimei zi zi zi zi

CYP3A (cu sau fără un inductor al izoenzimei

CYP3A)

CELSENTRI împreună cu medicamente care 300 mg 300 mg 300 mg de nu sunt inhibitori Lipsesc datele pentru de două ori pe de două ori pe două ori pe zi sau inductori susţinerea acestor doze zi zi puternici ai izoenzimei

CYP3A

CELSENTRI împreună cu medicamente care Lipsesc datele pentru susţinerea acestor doze și CELSENTRI sunt inductori ai nu este recomandat la copiii aflați sub tratament concomitent 600 mg de izoenzimei cu medicamente care interacționează și care la adulți două ori pe zi

CYP3A (fără un necesită o doză zilnică de 600 mg de două ori pe zi. inhibitor puternic al izoenzimei

CYP3A)

* Pe baza interacțiunilor medicamentoase (vezi pct. 4.5)

Vârsnici

Există experienţă limitată în utilizarea la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 5.2), astfel încât

CELSENTRI trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de vârstă.

În cazul pacienţilor adulți cu un clearance al creatininei <80 mL/minut cărora li se administrează, de asemenea, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4, intervalul de doze pentru maraviroc trebuie ajustat la 150 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Exemple de medicamente/tratamente cu activitate puternic inhibitoare asupra CYP3A4:

* inhibitori de protează (cu excepţia tipranavir/ritonavir) cu acţiune amplificată de ritonavir,

* cobicistat,

* itraconazol, voriconazol, claritromicină şi telitromicină,

* telaprevir şi boceprevir.

CELSENTRI trebuie utilizat cu precautie la pacienţi adulți cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 mL/minut) cărora li se administrează inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu sunt disponibile date pentru a recomanda o doză specifică la copii și adolescenți cu insuficiență renală. Prin urmare, CELSENTRI trebuie utilizat cu precauție la această grupă de pacienţi.

Există experienţă limitată la pacienţi adulți cu insuficienţă hepatică și nu sunt disponibile date pentru a recomanda o doză specifică la copii și adolescenți. Prin urmare, CELSENTRI trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Copii și adolescenți (copii cu vârsta mai mică de 2 ani sau cu greutate corporală mai mică de 10 kg)

Siguranţa şi eficacitatea CELSENTRI la copii cu vârsta mai mică de 2 ani sau cu greutate corporală mai mică de 10 kg nu au fost stabilite (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date.

CELSENTRI poate fi luat cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la arahide sau soia sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Siguranţa şi eficacitatea administrării maraviroc la pacienţii cu boli hepatice subiacente semnificative nu au fost specific studiate.

Au fost raportate cazuri de hepatotoxicitate şi insuficienţă hepatică, cu caracteristici alergice, asociate cu maraviroc. În plus, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice cu maraviroc în timpul studiilor la pacienţi cu infecţie HIV care au primit tratament antiretroviral anterior, deşi nu a fost observată o creştere globală a anomaliilor rezultatelor testelor funcţionale hepatice de Grad 3/4 (AIDS

Clinical Trial Group ACTG) (vezi pct. 4.8). Tulburările hepatobiliare raportate la pacienţi netrataţi anterior au fost mai puţin frecvente şi echilibrate între grupurile de tratament (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu boli hepatice pre-existente, incluzând hepatită cronică activă, pot avea pe durata terapiei antiretrovirale combinate o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice şi este necesar să fie monitorizaţi în conformitate cu practica clinică standard locală.

Întreruperea tratamentului cu maraviroc trebuie serios luată în considerare la orice pacient cu semne sau simptome de hepatită acută, în special dacă este suspectată hipersensibilitate la medicament sau creştere a valorilor transaminazelor hepatice asociate cu erupţii cutanate sau alte simptome sistemice de potenţială hipersensibilitate (de exemplu erupţii cutanate pruriginoase, eozinofilie sau valori crescute ale IgE).

Datele disponibile la pacienţi cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B şi/sau C sunt limitate (vezi pct. 5.1). Tratamentul acestor pacienţi se va face cu precauţie. În cazul administrării concomitente a tratamentului antiviral pentru hepatită B şi/sau C, a se citi şi informaţiile de prescriere relevante pentru aceste medicamente.

Există date limitate la pacienţi cu funcţie hepatică redusă. De aceea, se recomandă utilizarea maraviroc cu precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Reacţii cutanate şi de hipersensibilitate severe

La pacienţii trataţi cu maraviroc au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, incluzând evenimente severe şi cu potenţial de a pune viaţa în pericol, în cele mai multe cazuri atunci când maraviroc a fost administat concomitent cu alte medicamente care pot provoca aceste reacţii adverse. Aceste reacţii adverse includ erupţii cutanate, febră şi, uneori, disfuncţie de organ şi insuficienţă hepatică. Dacă apar semne şi simptome ale reacţiilor cutanate sau de hipersensibilitate severe, se va întrerupe imediat administrarea de maraviroc şi altor medicamente care pot fi implicate. Starea clinică şi analizele chimice sanguine relevante trebuie monitorizate şi trebuie iniţiat un tratament simptomatic.

Siguranţa cardiovasculară

Datele referitoare la utilizarea maraviroc la pacienţi cu afectare cardiovasculară severă sunt limitate astfel încât maraviroc trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi. În studiile pivot la pacienţi trataţi anterior, evenimentele de boală cardiacă coronariană au fost mai frecvente la pacienţii trataţi cu maraviroc decât la cei care au primit placebo (11 în timpul 609 PY faţă de 0 în timpul 111 PY al studiului de urmărire). La pacienţi netrataţi anterior, astfel de evenimente au apărut la o rată scăzută asemănătoare pentru maraviroc şi medicamentul de control (efavirenz).

Când maraviroc a fost administrat în studii clinice la voluntari sănătoşi cărora le-au fost administrate doze mai mari decât doza zilnică recomandată, a fost observată o frecvenţă mai mare de cazuri simptomatice de hipotensiune arterială posturală comparativ cu grupul format din voluntari sănătoşi cărora le-a fost administrat placebo. Administrarea maraviroc la pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente care scad tensiunea arterială trebuie efectuată cu prudenţă. De asemenea, maraviroc trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi cu factori de risc favorizanţi sau cu istoric de hipotensiune arterială posturală. Pacienţii cu co-morbiditate cardiovasculară pot avea un risc crescut de reacţii adverse cardiovasculare, declanşate de hipotensiunea arterială posturală.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă care sunt trataţi cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A sau inhibitori de protează (IP) cu acţiune amplificată şi maraviroc, poate apărea un risc crescut de hipotensiune arterială posturală. Acest risc este datorat unor potenţiale creşteri ale concentraţiilor maxime de maraviroc atunci când la aceşti pacienţi maraviroc este administrat concomitent cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A sau IP cu acţiune amplificată.

S-a observat că în cazul pacienţilor infectaţi cu virusul HIV şi care prezintă deficienţă imună severă la iniţierea tratamentului antiretroviral combinat (TARC), este posibilă apariţia unei reacţii inflamatorii la germeni patogeni asimptomatici sau oportunişti reziduali care poate determina tulburări clinice grave sau agravarea simptomelor. Tipic, aceste reacţii au fost observate în primele săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de virusul citomegalic, infecţiile generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia determinată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut iniţial sub denumirea de Pneumocystis carinii). Trebuie evaluat orice simptom de inflamaţie şi trebuie iniţiat tratamentul corespunzător atunci când este necesar. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Tropism

Maraviroc trebuie administrat doar când este detectabil numai virusul HIV-1 cu tropism pentru CCR5 (de exemplu nu este detectabil virusul cu tropism pentru CXCR4 sau dual/mixt) printr-o metodă adecvat validată şi sensibilă de detecţie (vezi pct. 4.1, 4.2 și pct. 5.1). În studiile clinice efectuate cu maraviroc, a fost utilizat doar testul Monogram Trofile. Tropismul viral nu poate fi prevăzut cu siguranţă pe baza tratamentului anterior şi a analizei mostrelor păstrate.

În timp, apar modificări ale tropismului viral la pacienţii infectaţi cu virusul HIV-1. Astfel, este necesară începerea tratamentului imediat după efectuarea testului de tropism.

A fost demonstrat că rezistenţa de fond la alte clase de medicamente antiretrovirale este similară la populaţia virală minoră cu tropism pentru CXCR4 nedetectat anterior, cu cea din populaţia virală cu tropism pentru CCR5.

Maraviroc nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cărora nu li s-a administrat anterior tratament, pe baza rezultatelor unui studiu clinic efectuat la această populaţie (vezi pct. 5.1).

Ajustarea dozei zilnice

În cazul administrării asociate a maraviroc cu un inhibitor şi/sau un inductor puternic al izoenzimei

CYP3A4, medicul trebuie să se asigure că doza zilnică de maraviroc este ajustată corespunzător, deoarece pot fi afectate atât concentraţia cât şi efectul terapeutic ale maravirocului (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5). A se citi şi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele utilizate în asociere.

Deşi se consideră că etiologia este multifactorială (incluzând utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunodepresie severă, indicele crescut al masei corporale), cazurile de osteonecroză au fost observate în special la pacienţi cu boală HIV avansată şi/sau expunere pe termen lung la terapia asociată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie avertizaţi să solicite sfatul medicului dacă prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Potenţiale efecte asupra imunităţii

Antagoniştii CCR5 pot afecta răspunsul imun la anumite infecţii. Aceasta trebuie luată în considerare în cazul tratamentului infecţiilor de exemplu tuberculoza activă și infecţiile fungice invazive. Incidenţa infecţiilor în contextul SIDA a fost similară între grupurile cu maraviroc şi placebo în studiile pivot.

CELSENTRI conţine lecitină din soia.

Dacă un pacient este hipersensibil la arahide sau soia, nu trebuie să i se administreze CELSENTRI.

CELSENTRI conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic “nu conține sodiu”.

Maraviroc este metabolizat de izoenzimele CYP3A4 şi CYP3A5 ale citocromului P450. Administrarea maraviroc în asociere cu alte medicamente care induc activitatea izoenzimei CYP3A4 poate reduce concentraţia plasmatică de maraviroc şi efectul terapeutic al acestuia. Administrarea maraviroc în asociere cu medicamente care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 poate determina creşterea concentraţiei plasmatice de maraviroc. Este recomandată ajustarea dozei zilnice de maraviroc când acesta este administrat în asociere cu inhibitori şi/sau inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4.

Detalii suplimentare legate de administrarea în asociere cu alte medicamente sunt prezentate mai jos (vezi Tabelul 2).

Maraviroc este un substrat pentru transportorii glicoproteina P şi OATP1B1, însă nu se cunoaşte efectul acestor transportori asupra expunerii la maraviroc.

Pe baza datelor provenite din studiile clinice şi in vitro, probabilitatea ca maraviroc să afecteze farmacocinetica medicamentelor administrate în asociere este redusă. Studiile in vitro au arătat că, la concentraţii relevante clinic, maraviroc nu inhibă activitatea OATP1B1, MRP2 sau a niciuneia dintre izoenzimele importante ale citocromului P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6 şi CYP3A4). Maraviroc nu a avut un efect relevant clinic asupra farmacocineticii midazolam, contraceptivelor orale etinilestradiol şi levonorgestrel, sau a raportului urinar 6β-hidroxicortizol/cortizol, sugerând că in vivo nu este inhibată şi nici nu este indusă izoenzima CYP3A4.

În cazul unei expuneri sistemice mai mari la maraviroc, nu poate fi exclusă inhibarea izoenzimei

CYP2D6.

Aproximativ 23% din clearance-ul total al maravirocul se efectuează pe cale renală în cazul administrării maraviroc fără inhibitori ai izoenzimei CYP3A4. Studiile in vitro au arătat că, la concentraţii relevante clinic, maraviroc nu inhibă activitatea niciunuia dintre transportorii majori de captare renală (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 şi OCTN2). În plus, administrarea concomitentă a maraviroc cu tenofovir (substrat renal) sau cotrimoxazol (conţine trimetoprim, un inhibitor al transportorului cationic renal) nu a avut efect asupra farmacocineticii maravirocului. De asemenea, administrarea concomitentă a maraviroc cu lamivudină/zidovudină nu a demonstrat un efect al maraviroc asupra farmacocineticii lamivudinei (eliminată în principal renal) sau zidovudinei (clearance renal şi fără metabolizare la nivel P450). In vitro, maraviroc inhibă glicoproteina P,(CI50 este 183 µM). Cu toate acestea, in vivo, maraviroc nu influenţează semnificativ farmacocinetica digoxinei. Nu este exclus faptul ca maraviroc să crească expunerea la substratul glicoproteic-P dabigatran etexilat.

Tabelul 2: Interacţiuni cu alte medicamente şi recomandări privind doza la adulția

Medicamentul conform Efectul asupra concentraţiilor Recomandări referitoare la clasei terapeutice plasmatice de substanţă activă administrarea în asociere la (doza de CELSENTRI Modificarea mediei geometrice, adulți utilizată în studiu) dacă nu este stabilit altfel

MEDICAMENTE ANTIINFECŢIOASE

Medicamente antiretrovirale

Potenţiatori farmacocinetici

Cobicistat Interacţiunea nu a fost studiată Doza de CELSENTRI trebuie scăzută la 150 mg de două ori

Cobicistat este un inhibitor puternic pe zi atunci când se al izoenzimei CYP3A. administrează concomitent cu un tratament care conţine cobicistat.

Inhibitori nucleotidici/ Inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT)

Lamivudină 150 mg de două Lamivudină ASC12: ↔ 1,13 Nu au fost observate/nu se ori pe zi Lamivudină Cmax: ↔ 1,16 aşteaptă interacţiuni (maraviroc 300 mg de două Concentraţiile de maraviroc nu au semnificative. CELSENTRI ori pe zi) fost măsurate, nu este aşteptat un 300 mg de două ori pe zi şi efect. INRT pot fi administraţi în

Tenofovir 300 mg o dată pe Maraviroc ASC12: ↔ 1,03 asociere fără necesitatea zi Maraviroc Cmax: ↔ 1,03 ajustării dozei.

(maraviroc 300 mg de două Concentraţiile de tenofovir nu au ori pe zi) fost măsurate, nu este aşteptat un efect.

Zidovudină 300 mg de două Zidovudină ASC12: ↔ 0,98 ori pe zi Zidovudină Cmax: ↔ 0,92 (maraviroc 300 mg de două Concentraţiile de maraviroc nu au ori pe zi) fost măsurate, nu este aşteptat un efect

Inhibitori de Integrază

Elvitegravir/ritonavir Maraviroc ASC12: ↑ 2,86 Elvitegravir singur ca şi 150/100 mg o dată pe zi (2,33-3,51) substanţă activă este indicat (maraviroc 150 mg de două Maraviroc Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69) doar în combinaţie ori pe zi) Maraviroc C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16) cu anumiţi inhibitori de

Elvitegravir ASC24: ↔ 1,07 protează cu acţiune (0,96-1,18) amplificată de ritonavir.

Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)

Elvitegravir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26) Elvitegravirul ca atare nu se aşteaptă să influenţeze expunerea sistemică a maraviroc-ului într-o măsură relevantă clinic. Efectul observat este atribuit ritonavirului.

Aşadar, doza de CELSENTRI trebuie modificată în linie cu recomandarea pentru administrarea concomitentă de combinaţie IP/ritonavir (vezi “Inhibitori de protează”).

Raltegravir 400 mg de două Maraviroc ASC12: ↓ 0,86 Nu au fost observate ori pe zi Maraviroc Cmax: ↓ 0,79 interacţiuni semnificative.

(maraviroc 300 mg de două CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi) Raltegravir ASC12: ↓ 0,63 ori pe zi şi raltegravir pot fi

Raltegravir Cmax: ↓ 0,67 administrate în asociere fără

Raltegravir C12: ↓ 0,72 necesitatea ajustării dozei.

Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT)

Efavirenz 600 mg o dată pe Maraviroc ASC12: ↓ 0,55 Doza de CELSENTRI trebuie zi Maraviroc Cmax: ↓ 0,49 crescută la 600 mg de două (maraviroc 100 mg de două Concentraţiile de efavirenz nu au ori pe zi în cazul asocierii cu ori pe zi) fost măsurate, nu este aşteptat un efavirenz în absenţa unui efect inhibitor puternic al CYP3A4.

Pentru administrarea în asociere cu efavirenz şi un IP, vezi recomandările separate mai jos.

Etravirină 200 mg de două Maraviroc ASC12: ↓ 0,47 Etravirina este aprobată ori pe zi Maraviroc Cmax: ↓ 0,40 numai pentru utilizare cu (maraviroc 300 mg de două inhibitori de protează ori pe zi) Etravirină ASC12: ↔ 1,06 potenţaţi. Pentru asocierea cu

Etravirină Cmax: ↔ 1,05 etravirină şi IP, vezi mai jos.

Etravirină C12: ↔ 1,08

Nevirapină 200 mg de două Maraviroc ASC12: ↔ comparativ Comparaţia cu valorile ori pe zi cu valorile de referinţă din grupul expunerii în grupul de control (maraviroc 300 mg Doză de control în antecedente în antecedente sugereaza că

Unică) Maraviroc Cmax: ↑ comparativ cu CELSENTRI 300 mg de două valorile de referinţă din antecedente ori pe zi şi nevirapină pot fi Concentraţiile de nevirapină nu au administrate în asociere fără fost măsurate, nu este aşteptat un necesitatea ajustării dozei.

efect.

Inhibitori de protează (IP)

Atazanavir 400 mg o dată pe Maraviroc ASC12 ↑ 3,57 Maraviroc Doza de CELSENTRI trebue zi Cmax: ↑ 2,09 scăzută la 150 mg de două ori (maraviroc 300 mg de două Concentraţiile de atazanavir nu au pe zi în cazul administrării în ori pe zi) fost măsurate, nu este aşteptat un asociere cu un IP; excepţie efect. asocierea cu

Atazanavir/ritonavir Maraviroc ASC12 ↑ 4,88 Maraviroc tipranavir/ritonavir unde doza 300 mg/100 mg o dată pe zi Cmax: ↑ 2,67 de CELSENTRI trebuie să fie (maraviroc 300 mg de două Concentraţiile de 300 mg de două ori pe zi.

ori pe zi) atazanavir/ritonavir nu au fost măsurate, nu este aşteptat un efect.

Lopinavir/ritonavir Maraviroc ASC12 ↑ 3,95 Maraviroc 400 mg/100 mg de două ori Cmax: ↑ 1,97 pe zi Concentraţiile de (maraviroc 300 mg de două lopinavir/ritonavir nu au fost ori pe zi) măsurate, nu este aşteptat un efect.

Saquinavir/ritonavir Maraviroc ASC12 ↑ 9,77 Maraviroc 1000 mg/100 mg de două ori Cmax: ↑ 4,78 pe zi Concentraţiile de (maraviroc 100 mg de două saquinavir/ritonavir nu au fost ori pe zi) măsurate, nu este aşteptat un efect.

Darunavir/ritonavir Maraviroc ASC12 ↑ 4,05 Maraviroc 600 mg/100 mg de două ori Cmax: ↑ 2,29 pe zi Concentraţiile de (maraviroc 150 mg de două darunavir/ritonavir au corespuns cu ori pe zi) datele anterioare.

Nelfinavir În cazul administrării în asociere cu nelfinavir sunt disponibile date limitate. Nelfinavir este un inhibitor puternic al CYP3A4 şi se aşteaptă să crească concentraţiile de maraviroc.

Indinavir În cazul administrării în asociere cu indinavir sunt disponibile date limitate. Indinavir este un inhibitor puternic al CYP3A4 Analiza farmacocinetică populaţională din studiile de fază 3 sugerează că reducerea dozelor de maraviroc în cazul administrării în asociere cu indinavir, determină o expunere sistemică corectă la maraviroc.

Tipranavir/ritonavir Maraviroc ASC12 ↔ 1,02 500 mg/200 mg de două ori Maraviroc Cmax: ↔ 0,86 pe zi Concentraţiile plasmatice de (maraviroc 150 mg de două tipranavir/ritonavir au corespuns cu ori pe zi) datele anterioare.

Fosamprenavir/ritonavir Maraviroc ASC12: ↑ 2,49 700 mg/100 mg de două ori Maraviroc Cmax: ↑ 1,52 Nu este recomandată pe zi Maraviroc C12: ↑ 4,74 administrarea concomitentă. (maraviroc 300 mg de două A fost observată o reducere ori pe zi) Amprenavir ASC12: ↓ 0,65 semnificativă a Cmin pentru Amprenavir Cmax: ↓ 0,66 amprenavir, care poate duce Amprenavir C12: ↓ 0,64 la eşec virusologic la pacienţi.

Ritonavir ASC12: ↓ 0,66 Ritonavir Cmax: ↓ 0,61 Ritonavir C12: ↔ 0.86

INNRT + IP

Efavirenz 600 mg o dată pe Maraviroc ASC12: ↑ 2,53 Maraviroc Doza de CELSENTRI va fi zi + lopinavir/ritonavir Cmax: ↑ 1,25 scăzută la 150 mg de două ori 400 mg/100 mg de două ori Concentraţiile de pe zi în cazul administrării în pe zi lopinavir/ritonavir nu au fost asociere cu efavirenz şi un IP (maraviroc 300 mg de două măsurate, nu este aşteptat un efect. (cu excepţia ori pe zi) tipranavir/ritonavir când doza

Efavirenz 600 mg o dată pe Maraviroc ASC12: ↑ 5,00 Maraviroc trebuie să fie 600 mg de două zi + saquinavir/ritonavir Cmax: ↑ 2,26 ori pe zi).

1000 mg/100 mg de două ori Concentraţiile de efavirenz, pe zi saquinavir/ritonavir nu au fost Administrarea concomitentă a (maraviroc 100 mg de două măsurate, nu este aşteptat un efect. CELSENTRI cu ori pe zi) fosamprenavir/ritonavir nu

Efavirenz şi Nu au fost studiate. Pe baza este recomandată.

atazanavir/ritonavir sau dimensiunii inhibării de către darunavir/ritonavir atazanavir/ritonavir sau darunavir/ritonavir în absenţa efavirenz, se aşteaptă o creştere a expunerii.

Etravirină şi Maraviroc ASC12: ↑ 3,10 Maraviroc Doza de CELSENTRI trebuie darunavir/ritonavir Cmax: ↑ 1,77 scăzută la 150 mg de două ori (maraviroc 150 mg de două pe zi când este administrată în ori pe zi) Etravirină ASC12: ↔ 1,00 asociere cu etravirină, şi un

Etravirină Cmax: ↔ 1,08 IP.

Etravirină C12: ↓ 0,81 Administrarea concomitentă a

Darunavir ASC12: ↓ 0,86 CELSENTRI cu

Darunavir Cmax: ↔ 0,96 fosamprenavir/ritonavir nu

Darunavir C12: ↓ 0,77 este recomandată.

Ritonavir ASC12: ↔ 0,93

Ritonavir Cmax: ↔ 1,02

Ritonavir C12: ↓ 0,74

Etravirina şi Nu a fost studiat. Pe baza gradului lopinavir/ritonavir, de inhibare a CYP 3A4 de către saquinavir/ritonavir sau lopinavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir saquinavir/ritonavir sau atazanavir/ritonavir în absenţa etravirinei, este aşteptată o creştere a expunerii

ANTIBIOTICE

Sulfametoxazol/ Maraviroc ASC12: ↔ 1,11 CELSENTRI 300 mg de două

Trimetoprim Maraviroc Cmax: ↔ 1,19 ori pe zi şi 800 mg/160 mg de două ori Concentraţiile de sulfametoxazol/ sulfametoxazol/trimetoprim pe zi trimetoprim nu au fost măsurate, nu pot fi administrate (maraviroc 300 mg de două este aşteptat un efect. concomitent fără necesitatea ori pe zi) ajustării dozei.

Rifampicină 600 mg o dată Maraviroc ASC: ↓ 0,37 Maraviroc Doza de CELSENTRI trebuie pe zi Cmax: ↓ 0,34 crescută la 600 mg de două (maraviroc 100 mg de două ori pe zi în cazul administrării ori pe zi) concomitente cu rifampicină

Concentraţiile de rifampicină nu au în absenţa unui inhibitor fost măsurate, nu este aşteptat un puternic al CYP3A4. Această efect. ajustare a dozei nu a fost studiată la pacienţii cu HIV.

Vezi şi pct. 4.4.

Rifampicină + efavirenz Asocierea cu doi inductori nu a fost Utilizarea concomitentă a studiată. Poate exista un risc de CELSENTRI şi rifampicină + concentraţii subterapeutice cu riscul efavirenz nu este pierderii răspunsului virusologic şi recomandată.

dezvoltarea rezistenţei.

Rifabutină + PI Nu au fost studiate. Se consideră că Doza de CELSENTRI trebuie rifabutina este un inductor mai slab scăzută la 150 mg de două ori decât rifampicina. În cazul asocierii pe zi în cazul administrării rifabutinei cu inhibitori de protează concomitente cu rifabutină şi care sunt inhibitori puternici ai un IP (cu excepţia

CYP3A4 este aşteptat un efect tipranavir/ritonavir când doza inhibitor net asupra maraviroc. trebuie să fie 300 mg de două ori pe zi). Vezi de asemenea pct. 4.4.

Administrarea concomitentă a

CELSENTRI cu fosamprenavir/ritonavir nu este recomandată.

Claritromicină, Nu au fost studiate dar ambele sunt Doza de CELSENTRI trebuie

Telitromicină inhibitori puternici ai CYP3A4 şi se scăzută la 150 mg de două ori aşteaptă creşterea concentraţiilor de pe zi în cazul administrării maraviroc. concomitente cu claritromicină sau telitromicină.

ANTICONVULSIVANTE

Carbamazepină, Nu au fost studiate, dar acestea sunt Doza de CELSENTRI trebuie

Fenobarbital, inductori puternici ai izoenzimei crescută la 600 mg de două

Fenitoină CYP3A4 și se așteaptă să scadă ori pe zi atunci când se concentrațiile de maraviroc. administrează în asociere cu carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină, în absența unui inhibitor puternic al CYP3A4.

ANTIFUNGICE

Ketoconazol 400 mg o dată Maraviroc ASCtau: ↑ 5,00 Doza de CELSENTRI trebuie pe zi Maraviroc Cmax: ↑ 3,38 scăzută la 150 mg de două ori (maraviroc 100 mg de două Concentraţiile de ketoconazol nu au pe zi în cazul administrării ori pe zi) fost măsurate, nu este aşteptat un concomitentecu ketoconazol.

efect.

Itraconazol Nu a fost studiat. Itraconazol este Doza de CELSENTRI trebuie un inhibitor puternic al CYP3A4 şi scăzută la 150 mg de două ori se aşteaptă creşterea expunerii la pe zi în cazul administrării maraviroc. concomitentecu itraconazol.

Fluconazol Fluconazol este considerat un CELSENTRI 300 mg trebuie inhibitor moderat al CYP3A4. administrat cu precauţie în

Studiile farmacocinetice cazul administrării populaţionale sugerează că nu este concomitente cu fluconazol.

necesară ajustarea dozei de maraviroc.

ANTIVIRALE

Anti-VHB

Interferon pegilat Interferonul pegilat nu a fost CELSENTRI 300 mg de două studiat, nu sunt asteptate ori pe zi şi interferon pegilat interacţiuni. pot fi administrate concomitent fără necesitatea ajustării dozei.

Anti-VHC

Ribavirină Ribavirina nu a fost studiată, nu CELSENTRI 300 mg de două sunt asteptate interacţiuni. ori pe zi şi ribavirina pot fi administrate concomitent fără necesitatea ajustării dozei.

MEDICAMENTE CU POTENŢIAL DE ABUZ

Metadona Nu a fost studiată, nu se aşteaptă CELSENTRI 300 mg de două interacţiuni. ori pe zi şi metadona pot fi administrate concomitent fără necesiatea ajustării dozei.

Buprenorfina Nu a fost studiată, nu se aşteaptă CELSENTRI 300 mg de două interacţiuni. ori pe zi şi buprenorfina pot fi administrate concomitent fără necesiatea ajustării dozei.

MEDICAMENTE CARE REDUC LIPIDELE SANGUINE

Statine Nu au fost studiate, nu se aşteaptă CELSENTRI 300 mg de două interacţiuni. ori pe zi şi statinele pot fi administrate concomitent fără necesitatea ajustării dozei.

ANTIARITMICE

Digoxină 0,25 mg Digoxină. ASCt: ↔ 1,00 CELSENTRI 300 mg de două

Doză unică Digoxină. Cmax: ↔ 1,04 ori pe zi şi digoxina pot fi (maraviroc 300 mg de două Concentraţiile plasmatice de administrate concomitent, ori pe zi) maraviroc nu au fost măsurate, nu fără necesitatea ajustării este aşteptat un efect. dozei.

Efectul maraviroc asupra digoxinei la doza de 600 mg administrată de două ori pe zi nu a fost studiat.

CONTRACEPTIVE ORALE

Etinilestradiol 30 μg o dată Etinilestradiol. ASCt: ↔ 1,00 CELSENTRI 300 mg de două pe zi Etinilestradiol. Cmax: ↔ 0,99 ori pe zi şi etinilestradiol pot (maraviroc 100 mg de două Concentraţiile de maraviroc nu au fi administrate concomitent ori pe zi) fost măsurate, nu este aşteptat un fără necesitatea ajustării efect. dozei.

Levonorgestrel 150 μg o Levonorgestrel. ASC12: ↔ 0,98 CELSENTRI 300 mg de două dată pe zi Levonorgestrel. Cmax: ↔ 1,01 ori pe zi şi levonorgestrel pot (maraviroc 100 mg de două Concentraţiile de maraviroc nu au fi administrate concomitent ori pe zi) fost măsurate, nu este aşteptat un fără necesitatea ajustării dozei efect.

SEDATIVE

Benzodiazepine

Midazolam 7,5 mg doză Midazolam. ASC: ↔ 1,18 CELSENTRI 300 mg de două unică Midazolam. Cmax: ↔ 1,21 ori pe zi şi midazolam pot fi (maraviroc 300 mg de două Concentraţiile de maraviroc nu au administrate concomitent fără ori pe zi) fost măsurate, nu este aşteptat un necesiatea ajustării dozei.

efect.

MEDICAMENTE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare Administrarea concomitentă de Utilizarea concomitentă a (Hypericum Perforatum) sunătoare şi maraviroc se aşteaptă maraviroc cu sunătoare sau cu să scadă substanţial concentraţiile preparate conţinând sunătoare de maraviroc, putând determina nu este recomandată.

concentraţii subterapeutice de maraviroc şi poate duce la pierderea răspunsului virusologic şi posibilă rezistenţă la maraviroc. a Consultați Tabelul 1 pentru recomandările privind doza de maraviroc la copii și adolescenți atunci când se administrează în asociere cu terapie antiretrovirală și alte medicamente.

Datele provenite din utilizarea maraviroc la femeile gravide sunt limitate. Nu se cunoaște efectul maraviroc asupra sarcinii la om. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la expuneri sistemice mari. Activitatea farmacologică principală (afinitate apentru receptorul CCR5) a fost limitată la speciile studiate (vezi pct. 5.3). Maraviroc trebuie utilizat în sarcină numai dacă beneficiile așteptate justifică potenţialele riscuri la care poate fi expus fătul.

Nu se cunoaște dacă maraviroc se excretă în laptele uman. Datele toxicologice la animale au evidențiat excreția maraviroc în principal în lapte. Activitatea farmacologică principală (afinitatea pentru receptorul CCR5) a fost limitată la speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu îşi alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

Nu există date privind efectele maraviroc asupra fertilităţii la om. La şobolani, nu s-au observat efecte adverse asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

Maraviroc poate avea o influență redusă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Pacienții trebuie informați că s-a raportat apariția amețelilor în timpul tratamentului cu maraviroc.

Starea clinică a pacientului și profilul reacțiilor adverse la maraviroc trebuie să fie avute în vedere atunci când se analizează capacitatea pacientului de a conduce vehicule, de a merge cu bicicleta sau de a folosi utilaje.

Evaluarea reacţiilor adverse legate de tratamentul cu maraviroc se bazează pe datele globale obţinute din două studii clinice de Fază 2b/3 la pacienţi adulţi trataţi anterior (MOTIVATE-1 şi

MOTIVATE-2) şi un studiu la pacienţi adulţi netrataţi anterior (MERIT) infectaţi cu virusul HIV-1 cu tropism pentru CCR5 (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Cel mai frecvent raportate reacţii adverse pe perioada studiilor clinice de Fază 2b/3 au fost greaţa, diareea, oboseala şi cefaleea. Aceste reacţii adverse au fost frecvente (≥1/100 până la <1/10).

Reacţiile adverse sunt prezentate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi a frecvenţei de apariţie. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele apariţiei sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) rare (≥1/10000 şi <1/1000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţiile adverse şi valorile anormale ale rezultatelor testelor de laborator prezentate mai jos nu sunt ajustate în funcţie de expunere.

Tabelul 3: Reacţii adverse observate în studiile clinice sau după punerea pe piață

Clasificarea MedDRA pe Reacţia adversă Frecvenţa aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Pneumonie, candidoză esofagiană mai puţin frecvente

Tumori benigne, maligne şi Cancer al ductului biliar, limfom rare nespecificate (incluzând chisturi şi difuz cu celule mari B, boala polipi) Hodgkin, metastaze osoase, metastaze hepatice, metastaze peritoneale, cancer nazofaringian, carcinom esofagian

Tulburări hematologice şi limfatice Anemie frecvente Pancitopenie, granulocitopenie rare

Tulburări metabolice şi de nutriţie Anorexie frecvente

Tulburări psihice Depresie, insomnie frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Convulsii şi tulburări convulsive mai puţin frecvente

Tulburări cardiace Angină pectorală rare

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială posturală (vezi mai puţin pct. 4.4) frecvente

Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală, flatulenţă, greaţă frecvente

Tulburări hepatobiliare Creşterea valorilor alanin frecvente aminotransferazei, creşterea valorilor aspartat aminotransferazei

Hiperbilirubinemie, creşterea mai puţin valorilor gamma-glutamiltransferazei frecvente

Hepatită toxică, insuficienţă hepatică, rare ciroză hepatică, creşterea valorilor fosfatazei alkaline sanguine

Insuficienţă hepatică cu caracteristici foarte rare alergice

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Erupţii cutanate frecvente subcutanat Sindrom Stevenes-Johnson/ rare/cu Necroliză epidermică toxică frecvenţă necunoscută

Tulburări musculo-scheletice şi ale Miozită, creşterea valorilor mai puţin ţesutului conjunctiv creatinfosfokinazei sanguine frecvente Atrofie musculară rare

Tulburări renale şi ale căilor Insuficienţă renală, proteinurie mai puţin urinare frecvente

Tulburări generale şi la nivelul Astenie frecvente locului de administrare

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate de tip întârziat, care apar în mod obișnuit în decurs de 2-6 săptămâni după începerea terapiei și includ erupții cutanate, febră, eozinofilie și reacții hepatice (vezi, de asemenea, pct. 4.4). Reacțiile cutanate și hepatice pot apărea sub forma unor evenimente singulare sau în asociere.

La pacienţii infectaţi cu HIV şi care prezintă deficienţă imună severă la iniţierea tratamentului antiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau după expunerea îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC).

Frecvenţa acestora nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de sincopă cauzată de hipotensiunea arterială posturală.

Valori anormale ale rezultatelor analizelor de laborator

Tabelul 4 prezintă valorile anormale de gradul 3-4 (în conformitate cu criteriul ACTG) cu incidenţa ≥1% pe baza modificării maxime a valorilor testelor de laborator fară a lua în considerare valorile iniţiale.

Tabelul 4: Valori anormale de grad 3-4 (criteriile ACTG ) cu incidenţă ≥1% pe baza modificării maxime a valorilor rezultatelor testelor de laborator fără a lua în considerare valorile iniţiale, studiile MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2 (analiza globală a datelor, până la 48 de săptămâni) Maraviroc 300 mg Placebo + TOB

Parametrul de laborator Limita de două ori pe zi + TOB N =421* N =207* (%) (%)

Aspartat aminotransferază >5,0 x LSVN 4,8 2,9

Alanina aminotransferază >5,0 x LSVN 2,6 3,4

Bilirubina totală >5,0 x LSVN 5,5 5,3

Amilază >2,0 x LSVN 5,7 5,8

Lipază >2,0 x LSVN 4,9 6,3

Tulburări hematologice şi limfatice

Numărul absolut al <750/mm3 4,3 1,9 neutrofilelor

LSVN: Limita superioară a valorilor normale

TOB: Terapia optimizată de bază

* Procentajele sunt bazate pe numărul total al pacienţilor evaluaţi pentru fiecare parametru de laborator

Studiile MOTIVATE au fost extinse peste 96 de săptămâni, cu o fază observaţională extinsă la 5 ani pentru a evalua siguranţa pe termen lung a maravirocului. Siguranţa pe termen lung/Criteriile finale de evaluare (STL/CFE) au inclus decesul, evenimente definitorii SIDA, insuficienţa hepatică, infarctul miocardic/ischemia cardiacă, malignitatea, rabdomioliza şi alte evenimente grave infecţioase asociate tratamentului cu maraviroc. Incidenţa acestor criterii finale de evaluare selectate la pacienţii trataţi cu maraviroc în această fază observațională a fost în concordanţă cu incidenţa observată în momentele timpurii ale studiilor.

La pacienţii netrataţi anterior, incidenţa valorilor anormale, de grad 3 şi 4, ale testelor de laborator, utilizând criteriul ACTG, a fost asemănătoare în rândul grupurilor de tratament cu maraviroc şi efavirenz.

Profilul reacțiilor adverse la copii și adolescenți se bazează pe datele provenite din studiul A4001031 privind siguranța, cu durata de 48 de săptămâni, în care 103 pacienți cu infecție cu HIV-1, tratați anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani, au fost tratați cu maraviroc de două ori pe zi cu terapia optimizată de bază (TOB). În general, profilul de siguranță la copii și adolescenți a fost similar cu cel observat în studiile clinice la adulți.

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Doza zilnică maximă administrată pe durata studiilor clinice a fost de 1200 mg. Reacţia adversă care a limitat doza zilnică administrată a fost hipotensiunea arterială posturală.

În cadrul studiilor efectuate la câine şi maimuţă a fost observată prelungirea intervalului QT la concentraţii din plasmă mai mari de 6 ori şi respectiv 12 ori, faţă de concentraţiile aşteptate la om când se administrează doza zilnică maximă recomandată de 300 mg de două ori pe zi. Cu toate acestea, pe durata studiilor clinice de fază 3, nu a fost observată o prelungire semnificativă clinic a intervalului

QT la grupul de pacienţi la care s-a administrat doza zilnică recomandată de maraviroc comparativ cu grupul de pacienţi la care s-a administrat placebo + TOB sau într-un studiu farmacocinetic specific condus pentru evaluarea potenţialului maraviroc de a prelungi intervalul QT.

Nu există un antidot specific pentru tratamentul supradozajului cu maraviroc. Tratamentul supradozajului trebuie să includă măsuri suportive generale, incluzând menţinerea pacientului în poziţie supină, evaluarea atentă a funcţiilor vitale, a tensiunii arteriale şi ECG.

Dacă este necesar, se recomandă eliminarea cantităţii active, neabsorbite de maraviroc prin lavaj gastric sau prin emeză. Se poate de asemenea administra cărbune activat pentru a favoriza eliminarea substanţei active neabsorbite. Dializa poate ajuta la eliminarea acestui medicament deoarece maraviroc se leagă moderat de proteinele plasmatice. Mai mult, trebuie urmat un protocol conform recomandărilor centrului naţional de dezintoxicare, unde este disponibil.

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru utilizare sistemică, alte antivirale, codul ATC: J05AX09

Maraviroc aparţine clasei terapeutice denumite antagonişti ai receptorului CCR5. Maraviroc se leagă selectiv de receptorul uman chemokinic CCR5, împiedicând astfel celulele virusului HIV-1 cu tropism

CCR5, să pătrundă în celule.

Maraviroc nu prezintă activitate antivirală in vitro împotriva virusurilor care pot utiliza receptorul

CXCR4 drept co-receptor de intrare (virusuri cu tropism dual sau cu tropism pentru CXCR4 denumite colectiv mai jos ”virusuri care folosesc CXCR4”). Valoarea serică ajustată a CE90 pentru 43 tulpini

HIV-1 primare izolate în clinică a fost 0,57 (0,06-10,7) ng/ml fără modificări semnificative între subtipurile testate. Nu a fost evaluată activitatea antivirală a maraviroc împotriva virusului HIV-2.

Pentru detalii suplimentare vă rugăm să consultaţi secţiunea despre farmacologia CELSENTRI în

Raportul Public European de Evaluare (EPAR) disponibil pe web-site-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului (EMA).

În cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în culturi celulare, asocierea maraviroc nu a fost antagonistă cu o gamă de INRT, INNRT, IP sau faţă de inhibitorul de fuziune HIV enfuvirtid.

Eludarea activităţii antivirale

Eludarea activităţii maraviroc de către virus poate să se realizeze pe 2 căi: apariţia virusului preexistent care poate utiliza CXCR4 drept co-receptor de intrare (virusuri care folosesc CXCR4) sau selectarea virusului care utilizează în continuare în mod exclusiv receptorul CCR5 legat de medicament (virus cu tropism CCR5).

In vitro

In vitro au fost selectate variante ale virusului HIV-1 cu sensibilitate redusă la maraviroc, în urma trecerii seriate a două virusuri cu tropism CCR5 (0 tulpini de laborator, 2 tulpini izolate în clinică).

Tipurile de virus rezistente la maraviroc şi-au păstrat tropismul CCR5 şi nu a existat conversie de la un virus cu tropism CCR5 la un virus care foloseşte CXCR4.

Rezistenţa fenotipică

Graficele concentraţie-răspuns pentru virusurile rezistente la maraviroc au fost caracterizate fenotipic prin curbe care nu au atins o inhibare de 100% în testele care utilizează diluţii seriale de maraviroc (valoarea procentuală a inhibării maxime (PIM) <100%). Variatia raportului CI50/CI90 utilizată tradiţional nu a reprezentat un parametru util pentru măsurarea rezistentei fenotipice, deoarece aceste valori au rămas câteodată nemodificate în condiţiile sensibilităţii reduse semnificativ.

Rezistenţa genotipică

Mutaţiile s-au concentrat la nivelul glicoproteinei gp120 din anvelopa virală (proteina virală care se conectează la co-receptorul CCR5). Poziţionarea acestor mutaţii nu a fost consecventă între diferite tulpini virale. Astfel, relevanţa acestor mutaţii pentru sensibilitatea virală la maraviroc nu este cunoscută.

Rezistenţa încrucişată in vitro

Tulpinile virale HIV-1 izolate în clinică şi rezistente la INRT, INNRT, IP şi enfuvirtid au fost sensibile la maraviroc în culturi celulare. Virusurile rezistente la maraviroc care au apărut in vitro au rămas sensibile la inhibitorul de fuziune enfuvirtid şi la IP saquinavir.

In vivo

Pacienţi adulţi cărora li s-a administrat anterior tratament

În studiile pivot (MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2), 7,6% dintre pacienţi au avut o modificare în rezultatul testului de tropism de la CCR5 la CXCR4 sau dual/mixt între momentul selectării pacienţilor şi iniţierea terapiei (o perioadă de 4-6 săptămâni).

Eşecul tratamentului în cazul virusurilor care folosesc CXCR4

La eşecul tratamentului, virusurile care folosesc CXCR4 au fost detectate la aproximativ 60% dintre pacienţii la care tratamentul cu maraviroc a eşuat comparativ cu 6% dintre pacienţii la care tratamentul a eşuat în braţul de studiu cu placebo + TOB. Pentru a investiga originea probabilă a virusurilor care folosesc CXCR4 apărute în timpul tratamentului, a fost realizată o analiză clonală detaliată a virusurilor recoltate de la 20 subiecţi reprezentativi (16 subiecţi din braţul cu maraviroc şi 4 subiecţi din braţul cu placebo + TOB) la care virusurile care folosesc CXCR4 au fost detectate la eşecul tratamenului. Această analiză a demonstrat că virusul care foloseşte CXCR4 a apărut mai curând dintr-un rezervor preexistent de virusuri care folosesc CXCR4, nedetectat iniţial, decât din mutaţia virusului cu tropism pentru CCR5 prezent iniţial. O analiză a tropismului după eşecul tratamentului cu maraviroc la pacienţi cu virus care utilizează CXCR4 şi care iniţial au avut virus CCR5, a demonstrat că populaţia virală a revenit la tropismul pentru CCR5 la 33 din 36 de pacienţi care au beneficiat de o perioadă de monitorizare de peste 35 de zile.

La momentul eşecului tratamentului în cazul virusurilor care folosesc CXCR4, caracteristicile de rezistenţă la alte medicamente antiretrovirale sunt similare cu cele ale populaţiei virale cu tropism pentru CCR5 la momentul iniţial, conform datelor disponibile. Astfel, pentru selectarea unui regim terapeutic trebuie acceptat că virusurile care sunt parte a populaţiei care utilizează CXCR4, nedetectată iniţial (adică populaţia virală minoră) prezintă aceleaşi caracteristici de rezistentă ca populaţia virală cu tropism pentru CCR5.

Eşecul tratamentului în cazul virusurilor cu tropism pentru CCR5

Rezistenţa fenotipică

La pacienţi cu virus cu tropism pentru CCR5 în timpul eşecului tratamentului cu maraviroc, 22 din 58 de pacienţi au avut virus cu sensibilitate redusă la maraviroc. La cei 36 de pacienţi rămaşi nu au fost evidenţiate tulpini virale cu sensibilitate redusă, conform identificării prin analize virusologice exploratorii pe un grup reprezentativ. Acest din urmă grup a avut markeri de complianţă redusă (concentraţii plasmatice scăzute şi variabile ale medicamentului şi deseori un scor mare al sensibilităţii reziduale la TOB). La pacienţii cu eşec terapeutic şi care prezintă numai virusul cu tropism pentru

CCR5, maraviroc poate fi considerat încă activ, dacă valoarea PIM este > 95% (test PhenoSense

Entry). Activitatea reziduală in vivo pentru virusurile cu valori PIM < 95% nu a fost încă determinată.

Rezistenta genotipică

Un număr relativ mic de pacienţi care au primit terapie conţinând maraviroc au prezentat eşec la tratament, asociat cu rezistenţă fenotipică (mai exact, capacitatea de utilizare a CCR5 legat de medicament, cu valori PIM sub 95%). Până în prezent nu a fost identificată nicio semnătură a mutaţiei/mutaţiilor. Substituţiile de aminoacizi de pe gp120 care au fost depistate până la momentul actual sunt dependente de context şi, în mod inerent, imprevizibile în ceea ce priveşte sensibilitatea la maraviroc.

Copii și adolescenți cărora li s-a administrat anterior tratament

La analiza de la săptămâna 48 (N=103), virusul fără tropism pentru CCR5 a fost detectat la 5/23 (22%) subiecți la momentul eșecului virusologic. Încă un subiect a avut virus cu tropism pentru CCR5 cu sensibilitate redusă la maraviroc la momentul eșecului virusologic, cu toate că acesta nu a fost păstrat la finalul tratamentului. Subiecții cu eșec virusologic un au părut, în general, să aibă complianță scăzută la maraviroc și la schemele terapeutice de fond cu antiretrovirale. În general, mecanismele de rezistență la maraviroc obsevate la această grupă de copii și adolescenți tratați anterior au fost similare cu cele observate la grupele de adulți.

Studii efectuate la pacienţi adulţi trataţi anterior, infectaţi cu virus cu tropism pentru CCR5

Eficacitatea clinică a maraviroc (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) asupra nivelurilor plasmatice de ARN HIV şi numărului de celule CD4+ a fost studiată în cadrul a două studii clinice pivot, randomizate, de tip dublu-orb, multicentrice (MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2, n=1076) la pacienţi infectaţi cu virusul HIV-1 având tropism pentru CCR5 conform determinării cu Testul

Monogram Trofile.

Pacienţilor care au fost eligibili pentru aceste studii li s-au administrat anterior medicamente din cel puţin 3 clase de medicamente antiretrovirale (≥1 INRT, ≥1 INNRT, ≥2 IP şi/sau enfuvirtid) sau au rezistenţă documentată la cel puţin un membru al fiecărei clase. Pacienţii au fost randomizați în raport de 2:2:1 în grupuri cărora li s-a administrat maraviroc 300 mg o dată pe zi (echivalenta dozei), de două ori pe zi sau placebo în asociere cu terapie optimizată de bază care a inclus 3 până la 6 medicamente antiretrovirale (excluzând ritonavir în doză mică). TOB a fost selectată pe baza antecedentelor de tratament ale pacientului şi determinărilor iniţiale ale rezistenţei virale fenotipice şi genotipice.

Tabelul 5: Caracteristicile demografice şi iniţiale ale pacienţilor (analiza comună a studiilor

MOTIVATE-1 şi MOTIVATE-2) Maraviroc Placebo + TOB

Caracteristici Demografice şi Iniţiale 300 mg de două ori pe zi + TOB

N = 426 N = 209

Vârsta (ani) 46,3 45,7 (interval, ani) 21-73 29-72 Sex masculin 89,7% 88,5%

Rasa (Caucaziană/De culoare/Altele) 85,2%/12%/2,8% 85,2%/12,4%/2,4%

Media valorilor plasmatice iniţiale ARN HIV-1 4,85 4,86 (log10 copii/ml)

Valoarea mediană a numărului iniţial de celule 166,8 171,3

CD4+ (celule/mm3) (2,0-820,0) (1,0-675,0) (interval, celule/mm3)

Pacienţi cu încărcătură virală la momentul 179 (42,0%) 84 (40,2%) selectării >100 000 copii/ml

Pacienţi cu numărul iniţial al celulelor CD4+ 250 (58,7%) 118 (56,5%) ≤200 celule/mm3

Numărul (Procentul) pacienţilor cu scor GSS1:

0 102 (23,9%) 51 (24,4%) 38 (32,4%) 53 (25,4%) 2 80 (18,8%) 41 (19,6%) ≥3 104 (24,4%) 59 (28,2%) 1Pe baza testului de evaluare a rezistenţei GeneSeq™

În studiile clinice pivot, a fost inclus un număr limitat de pacienţi de altă etnie decât cea caucaziană, astfel încât, la aceste grupe de pacienţi, sunt disponibile date foarte limitate.

Creşterea medie a numărului celulelor CD4+ faţă de valorile iniţiale, la pacienţi la care terapia a eşuat şi la care a apărut o modificare a rezultatelor testului de tropism către tropism dual/mixt sau CXCR4, în grupul de pacienţi care a primit maraviroc 300 mg de două ori pe zi + TOB (+56 celule/mm3) a fost mai mare decât creşterea observată la pacienţii la care terapia placebo + TOB a eşuat (+13,8 celule/mm3), indiferent de rezultatul testului de tropism.

Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea la săptămâna 48 (Date cumulate din studiile

MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2)

Rezultate Maraviroc 300 mg Placebo + Diferenţa între de două ori pe zi TOB tratamente1 + TOB (Intervalul de N=426 Incredere2)

N=209

ARN HIV-1

Modificare medie faţă de -1,837 -0,785 -1,055 valoarea iniţială (-1,327; -0,783) (log10 copii/ml)

Procentul de pacienţi cu ARN 56,1% 22,5% Odds Ratio

HIV-1 <400 copii/ml) : 4,76 (3,24; 7,00)

Procentul pacienţilor cu ARN 45,5% 16,7% Odds Ratio

HIV-1 <50 copii/ml : 4,49 (2,96; 6,83)

Numărul celulelor CD4+

Modificare medie faţa de 122,78 59,17 63,13 valoarea iniţială (celule/μl) (44,28; 81,99)2 1 valoare p<0,0001 2 Pentru toate obiectivele de eficacitate intervalele de încredere au fost 95%, cu excepţia modificării faţa de valoarea iniţială a ARN HIV-1 care a fost 97,5%.

Într-o analiză retrospectivă a studiilor MOTIVATE cu o metodă de testare mult mai sensibilă de detecţie a tropismului (Trofile ES), ratele de răspuns (<50 copii/ml la săptămâna 48) în cazul pacienţilor cu tropism detectabil numai pentru CCR5 la valoarea iniţială au fost de 48,2% la cei trataţi cu maraviroc + TOB (n=328) şi de 16,3% la cei trataţi cu placebo + TOB (n=178).

Tratamentul cu maraviroc 300 mg de două ori pe zi + TOB a avut rezultate superioare tratamentului cu placebo + TOB pentru toate subgrupurile de pacienţi analizaţi (vezi Tabelul 7). Pacienţii cu un număr foarte scăzut de celule CD4+ la momentul iniţial (de exemplu <50 celule/µL) au avut un rezultat mai puţin favorabil. Acest subgroup a avut un grad mai mare de markeri de prognostic negativ, de exemplu rezistenţă crescută şi încărcătură virală mare la momentul iniţial. Totuşi, a fost şi în acest caz demonstrat un beneficiu semnificativ al tratamentului cu maraviroc comparativ cu placebo + TOB (vezi Tabelul 7):

Tabelul 7: Proporţia pacienţilor care au atins <50 copii/ml la săptămâna 48 divizaţi în sub-grupuri (date cumulate din studiile MOTIVATE-1 şi MOTIVATE -2) ARN HIV-1 <50 copii/ml Maraviroc 300 mg Placebo + TOB

Subgrupuri de două ori pe zi + TOB N=426 N=209

Detecţia nivelului ARN HIV-1 (copii/ml):

< 100 000 58,4% 26,0% ≥100 000 34,7% 9,5%

Valoarea inţiala a CD4+ (celule/μl):

<50 16,5% 2,6% 50-100 36,4% 12,0% 101-200 56,7% 21,8% 201-350 57,8% 21,0% ≥ 350 72,9% 38,5%

Numărul de ARV active în TOB1:

0 32,7% 2,0% 1 44,5% 7,4% 2 58,2% 31,7% ≥3 62% 38,6% 1Bazat pe scorul GSS.

Studii efectuate la pacienţi adulţi trataţi anterior, infectaţi cu virus fără tropism pentru CCR5

Studiul clinic A4001029 a fost un studiu explorator, la pacienţi infectaţi cu virusul HIV-1 cu tropism dual/mixt sau tropism pentru CXCR4, având un design similar cu studiile MOTIVATE-1 şi

MOTIVATE-2. Utilizarea maraviroc nu s-a corelat la aceşti subiecţi cu o scădere semnificativă a nivelurilor plasmatice ARN HIV-1 comparativ cu tratamentul cu placebo şi nu s-a observat un impact negativ asupra numărului celulelor CD4+.

Studii efectuate la pacienţi adulţi netrataţi anterior, infectaţi cu virus cu tropism pentru CCR5

Un studiu randomizat, dublu-orb (MERIT), a cercetat maraviroc comparativ cu efavirenz, ambele în asociere cu zidovudină/lamivudină (n=721, 1 :1). După 48 săptămâni de tratament, maraviroc nu a atins non-inferioritate comparativ cu evafirenz pentru criteriul final de evaluare ARN HIV-1<50 copii/ml (65,3 comparativ cu 69,3, respectiv, interval de încredere mai mic -11,9%). Mai mulţi pacienţi trataţi cu maraviroc au întrerupt tratamentul din cauza lipsei de eficacitate (43 comparativ cu 15), iar printre pacienţii la care s-a constatat lipsa eficacităţii, proporţia celor care au atins rezistenţa

INRT (în principal la lamivudină) a fost mai mare în braţul de tratament asociat cu maraviroc. Câţiva pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse (15 comparativ cu 49).

Studii efectuate la pacienţi adulţi co-infectaţi cu virusul hepatitei B şi/sau C

Siguranţa hepatică a maravirocului în asociere cu alte antiretrovirale la subiecţii infectaţi cu HIV-1 cu tropism pentru CCR5, cu valori ARN HIV-1<50 copii/ml, co-infectaţi cu virusul hepatitei B şi/sau C, a fost evaluată în cadrul unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo. 70 de subiecţi (clasa A Child-Pugh, n=64; clasa B Child-Pugh, n=6) au fost randomizaţi în grupul maraviroc şi 67 de subiecţi (clasa A Child-Pugh, n=59; clasa B Child-Pugh, n=8) au fost randomizaţi în grupul placebo.

Criteriul principal a evaluat incidenţa valorilor anormale de grad 3 şi 4 ale ALT (5x > decât limita superioară a valorii normale (LSVN) dacă valoarea iniţială ALT ≤ LSVN; sau 3,5x > decât valoarea iniţială dacă valoarea iniţială ALT > LSVN) la Săptămâna 48. Un subiect din fiecare braţ de tratament a întrunit criteriul principal final de evaluare până în Săptămâna 48 (la Săptămâna 8 pentru braţul placebo şi la Săptămâna 36 pentru braţul maraviroc).

Studii la copii și adolescenți tratați anterior, infectaţi cu virus cu tropism pentru CCR5

Studiul A4001031 este un studiu deschis, multicentric efectuat la copii și adolescenți (cu vârsta de la 2 ani până la mai puțin de 18 ani), infectați cu HIV-1 cu tropism pentru CCR5, determinat prin testul

Trofile cu sensibilitate crescută. Subiecții trebuiau să aibă ARN HIV-1 mai mare de 1000 copii/ml la momentul selectării.

Toți subiecții (n = 103) au fost tratați cu maraviroc de două ori pe zi si TOB. Stabilirea dozei de maraviroc a fost facută pe baza greutății corporale și dozele au fost ajustate dacă subiecții erau tratați cu inhibitori și/sau inductori puternici ai izoenzimei CYP3A.

La copiii și adolescenții cu test pozitiv de tropism, a fost detectat virusul cu tropism CXCR4 sau dual/mixt în aproximativ 40% din probele de la momentul selectării (8/27 - 30% pentru cei cu vârsta de 2-6 ani, 31/81 - 38% pentru cei cu vârsta de 6-12 ani și 41/90 - 46% la cei cu vârsta de 12-18 ani), subliniind importanța testării tropismului și la copii și adolescenți.

Populația a fost alcătuită din 52% subiecții de sex feminin și 69% subiecți de culoare, cu o medie de vârstă de 10 ani (interval: 2-17 ani). La momentul inițial, valoarea medie plasmatică a ARN HIV-1 a fost de 4,3 log10 copii/ml (interval 2,4-6,2 log10 copii pe ml), numărul mediu al celulelor CD4+ a fost de 551 celule/mm3 (interval 1-1654 celule/mm3) și valoarea medie procentuală a CD4+ a fost de 21% (interval 0%-42%).

La 48 de săptămâni, folosind analiza în care subiecţii cu date lipsă, care au schimbat sau care au întrerupt tratamentul au fost consideraţi eşecuri terapeutice, 48% dintre subiecții tratați cu maraviroc și

TOB au atins o valoare a ARN HIV-1 plasmatic mai mică de 48 copii/ml și 65% dintre subiecți au atins o valoare a ARN HIV-1 plasmatic sub 400 copii pe ml. Creșterea medie a numărului de celule

CD4 + (în procente) de la momentul inițial până la săptămâna 48 a fost de 247 celule/mm3 (5%).

Absorbţia maraviroc este variabilă cu concentraţii maxime multiple. La voluntarii sănătoşi valoarea mediană a concentraţiilor plasmatice maxime a fost atinsă la 2 ore (interval de 0,5-4 ore) după administrarea unei doze orale unice de 1 comprimat de 300 mg. Farmacocinetica maraviroc după administrare orală nu este proporţională cu doza în cadrul intervalului de doze. Biodisponibilitatea absolută a unei doze de 100 mg este 23% şi se prevede ca pentru o doză de 300 mg să fie 33%.

Maraviroc este un substrat pentru transportorul de eflux glicoproteina-P.

Administrarea concomitentă la voluntarii adulți sănătoşi a unui comprimat de 300 mg împreună cu un mic dejun bogat în grăsimi a redus valorile Cmax şi ASC pentru maraviroc cu 33%, iar administrarea concomitentă a 75 mg soluție orală împreună cu un mic dejun bogat în grăsimi a redus valorile ASC pentru maraviroc cu 73%. Studiile cu comprimate au demonstrat un efect scăzut al alimentelor în cazul dozelor mai mari.

Pe perioada desfăşurării studiilor clinice la adulți (utilizând comprimate) sau la copii și adolescenți (utilizând atât comprimate, cât și soluție orală) nu au fost impuse restricţiile alimentare. Rezultatele nu au indicat nicio problemă semnificativă în ceea ce privește eficacitatea sau siguranța în legătură cu administrarea cu sau fără alimente. De aceea, maraviroc comprimate sau soluție orală poate fi administrat cu sau fără alimente în dozele recomandate la adulți, adolescenți sau copii cu vârsta de 2 ani și peste și cu greutatea corporală de cel puțin 10 kg (vezi pct. 4.2).

La om maraviroc se leagă de proteinele plasmatice (aproximativ 76%), şi are o afinitate moderată pentru albumină şi alfa-1 glicoproteină acidă. Volumul de distribuţie al maraviroc este de aproximativ 194 l.

Datele obţinute din studiile clinice şi din studiile in vitro folosind microzomi hepatici umani şi sisteme enzimatice au demonstrat că maraviroc este metabolizat în principal de către citocromul P450 la metaboliţi care sunt esenţial inactivi împotriva virusului HIV-1. Studiile in vitro indică faptul că izoenzima CYP3A4 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea maraviroc. De asemenea, studiile in vitro indică faptul că enzimele polimorfe CYP2C9, CYP2D6 şi CYP2C19 nu au o contribuţie semnificativă la metabolizarea maraviroc.

În urma administrării pe cale orală a unei doze unice de 300 mg, maraviroc a fost principalul component aflat în circulaţie (aproximativ 42% din radioactivitate). Cel mai important metabolit aflat în circulaţie la om este o amină secundară (aproximativ 22% radioactivitate) formată prin N-dealchilare. Acest metabolit polar nu are o activitate farmacologică activă. Alţi metaboliţi sunt produşi prin mono-oxidare şi reprezintă doar componente minore ale radioactivităţii plasmatice.

A fost efectuat un studiu privind excreţia folosind o doză unică de 300 mg maraviroc marcat 14C.

Aproximativ 20% din cantitatea marcată radioactiv a fost recuperată din urină şi aproximativ 76% a fost recuperată din fecale pe o perioadă de 168 de ore. Maraviroc a fost principala componentă prezentă în urină (o medie de 8% din doza administrată) şi fecale (o medie de 25% din doza administrată). Restul dozei administrate a fost eliminat sub formă de metaboliţi. În urma administrării intravenoase (30 mg), timpul de înjumătăţire plasmtică a maraviroc a fost de 13,2 ore, 22% din doză a fost eliminată sub formă nemodificată în urină iar valorile clearance-ului total si al clearance-ului renal au fost de 44,0 l/h respectiv 10,17 l/h.

Farmacocinetica intensivă a maraviroc a fost studiată la 50 de pacienți copii și adolescenți infectați cu virus HIV-1 cu tropism pentru CCR5, tratați anterior și cu vârste cuprinse între 2 și 18 ani (greutate corporală între 10,0 și 57,6 kg) în etapa de stabilire a dozei din cadrul studiului clinic A4001031.

Dozele au fost administrate împreună cu alimente în zilele de evaluare intensivă a farmacocineticii și optimizate pentru a obține o concentrație medie în cadrul intervalului de doze (Cmed) mai mare de 100 ng/ml; altfel, maraviroc a fost administrat cu sau fără alimente. Doza inițială de maraviroc a fost măsurată la copii și adolescenți în funcție de suprafața corporală (SC, exprimată în m2) pornind de la dozele administrate la adult, la care se utilizează o suprafață corporală (SC) de 1,73 m2. În plus, stabilirea dozelor a depins și dacă subiecții erau tratați cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A (38/50), inductori puternici ai izoenzimei CYP3A (2/50) sau cu alte medicamente administrate concomitent care nu sunt inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A sau inductori puternici ai izoenzimei CYP3A (10/50) ca parte a TOB. Evaluări farmacocinetice sporadice s-au realizat la toți subiecții, incluzând în plus 47 de subiecți cărora li s-au administrat inhibitori puternici ai izoenzimei

CYP3A care nu au participat la etapa de determinare a dozei. Impactul inhibitorilor și/sau inductorilor puternici ai izoenzimei CYP3A asupra parametrilor farmacocinetici ai maraviroc la copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la adulți.

SC (m2) a fost modificată în greutate (kg) pentru a simplifica și a reduce erorile de stabilire a dozelor (vezi pct. 4.2). Utilizarea dozelor în funcție de greutatea corporală (kg) în tratamentul copiilor și adolescenților cu infecție cu HIV-1 tratați anterior determină expuneri la maraviroc similare cu cele observate la adulții tratați anterior și care sunt tratați cu dozele recomandate de medicamente administrate concomitent. Nu au fost stabiliţi parametrii farmacocinetici ai maraviroc la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 2 ani (vezi pct. 4.2).

A fost efectuată analiza populaţională (16-65 ani) din studiile de Fază 1/2° şi Fază 3 şi nu a fost remarcat un efect al vârstei (vezi pct. 4.2).

Un studiu clinic a comparat parametrii farmacocinetici în urma administrării unei doze unice de 300 mg maraviroc la pacienţi cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 mL/minut, n=6) şi nefropatii în stadiu terminal, faţă de subiecţi sănătoşi (n=6). Pentru maraviroc media geometrică pentru ASCinf (VC%) a fost după cum urmează: 1348,4 ng*h/ml(61%) la pacienţi sănătoşi (funcţie renală normală); 4367,7 ng*h/ml (52%) la pacienţi cu insuficienţă renală severă; 2677,4 ng*h/ml (40%) la pacienţi cu nefropatii în stadiu terminal (administrare după dializă); 2805,5 ng*h/ml (45%) la pacienţi cu nefropatii în stadiu terminal (administrare înainte de dializă). Cmax (VC%) a fost 335,6 ng/ml (87%) la pacienţi sănătoşi (funcţie renală normală); 801,2 ng/ml (56%) la pacienţi cu insuficienţă renală severă; 576,7 ng/ml (51%) la pacienţi cu nefropatii în stadiu terminal (administrare după dializă) şi 478,5 ng/ml (38%) la pacienţi cu nefropatii în stadiu terminal (administrare înainte de dializă). La pacienţii cu nefroptii în stadiu terminal, dializa a prezentat un efect minim asupra expunerii. Expunerile observate la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi nefropatii în stadiu terminal au fost în intervalul valorilor observate în studii cu doză unică de 300 mg de maraviroc la pacienţi sănătoşi cu funcţie renală normală. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează maraviroc în absenţa unui inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 4.5).

În plus, studiul clinic a comparat parametrii farmacocinetici în urma administrării de doze multiple de maraviroc în asociere cu saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi (un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4) timp de 7 zile, la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (Clcr >50 şi 80 mL/minut, n=6) şi cu insuficienţă renală moderată (Clcr30 şi 50 mL/minut, n=6) faţă de voluntari sănătoşi (n=6). Subiecţilor li s-a administrat maraviroc 150 mg cu frecvenţe de administrare diferite (voluntari sănătoşi - la fiecare 12 ore; pacienţi cu insuficienţă renală uşoară - la fiecare 24 ore; pacienţi cu insuficienţă renală moderată - la fiecare 48 ore). Concentraţia medie (Cmed) pentru maraviroc pe parcursul a 24 de ore a fost de 445,1 ng/ml la pacienţi cu funcţie renală normală, 338,3 ng/ml la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară şi respectiv 223,7 ng/ml la pacienţi cu insuficienţă renală moderată. Cmed pentru maraviroc în intervalul 24-48 ore a fost scăzută la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Cmed: 32,8 ng/ml). Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală, frecvenţele de administrare mai mari de 24 ore pot determina expuneri inadecvate în intervalul 24-48 ore.

Ajustarea dozei este necesară la pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează maraviroc împreună cu un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 4.5).

Maraviroc este metabolizat şi eliminat în principal la nivel hepatic. Un studiu clinic a comparat parametrii farmacocinetici în urma administrării unei doze unice de 300 mg maraviroc la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A Child-Pugh, n=8) şi moderată (Clasa B Child-Pugh, n=8) şi la subiecţi sănătoşi (n=8). Rapoartele mediilor geometrice pentru Cmax şi ASC au fost cu 11% respectiv 25% mai mari la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi cu 32% respectiv 46% mai mari la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu subiecţi cu funcţie hepatică normală. Efectele insuficienţei hepatice moderate pot fi subestimate la aceşti pacienţi datorită datelor limitate disponibile la pacienţi cu capacitate metabolică redusă şi clearance renal crescut. Astfel, rezultatele trebuie interpretate cu precauţie. Nu a fost studiată farmacocinetica maraviroc la subiecţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Nu a fost observată o diferenţă relevantă între subiecţi caucazieni, asiatici și de culoare. Nu a fost evaluată farmacocinetica la alte rase.

Nu au fost observate diferenţe relevante ale datelor farmacocinetice.

Farmacogenomică

Farmacogenomica maraviroc este dependentă de activitatea şi nivelul de expresie al CYP3A5, care pot fi modulate prin variaţie genetică. S-a evidenţiat faptul că subiecţii cu CYP3A5 funcţională (alela

CYP3A5 *1) prezintă un nivel scăzut de expunere la maraviroc comparativ cu subiecţii la care activitatea CYP3A5 este deficitară (de exemplu CYP3A5*3, CYP3A5*6 şi CYP3A5*7). Frecvenţa alelelor CYP3A5 variază în funcţie de apartenenţa etnică: majoritatea populaţiei caucaziene (~90%) metabolizează lent substraturile CYP3A5 (subiecţi fără nicio copie funcţională a alelelor CYP3A5), în timp ce aproximativ 40% din populaţia afro-americană şi africană subsahariană este reprezentată de metabolizatori rapizi (subiecţi cu două copii funcţionale ale alelelor CYP3A5).

În cadrul unui studiu de fază 1 efectuat la voluntari sănătoşi, subiecţii afro-americani cu genotip

CYP3A5 care le conferea capacitatea de metabolizare rapidă a maravirocului (2 alele CYP3A5*1; n=12) au prezentat valori ale ASC cu 37% şi cu 26% mai scăzute la administrarea maraviroc în doză de 300 mg de două ori pe zi comparativ cu subiecţii afro-americani (n=11) şi, respectiv, cei caucazieni (n=12) cu genotipul CYP3A5 responsabil de metabolizarea lentă a maravirocului (nicio alelă

CYP3A5*1). Decalajul în nivelurile de expunere la maraviroc dintre metabolizatorii rapizi şi metabolizatorii lenţi cu genotip CYP3A5 s-a redus atunci când acesta a fost administrat în asociere cu un inhibitor CYP3A potent: subiecţii cu genotip CYP3A5 şi capacitate de metabolizare rapidă (n=12) au prezentat valori ale ASC pentru maraviroc cu 17% mai scăzute faţă de subiecţii cu genotip

CYP3A5 şi capacitate de metabolizare lentă (n=11) atunci când li s-au administrat doze de 150 mg de maraviroc o dată pe zi în asociere cu darunavir/cobicistat (800/150 mg).

Toţi subiecţii din studiul de fază 1 au obţinut valori ale Cmed care s-au corelat ulterior cu niveluri aproape maximale de eficacitate virusologică la utilizarea maraviroc (75 ng/ml) în cadrul studiului de fază 3 la pacienţi adulţi netrataţi anterior (MERIT). Prin urmare, în pofida variaţiilor prevalenţei genotipului CYP3A5 în funcţie de rasă, efectul genotipului CYP3A5 asupra expunerii la maraviroc nu este considerat semnificativ din punct de vedere clinic, nefiind necesară nicio ajustare a dozei în funcţie de genotipul CYP3A5, de rasă sau apartenenţa etnică.

Activitatea farmacologică principală (afinitatea pentru receptorul CCR5) a fost completă la maimuţă (ocuparea receptorilor în proporţie de 100%) şi limitată la şoarece, şobolan, iepure şi câine. În situaţia lipsei receptorului CCR5 la şoarece şi om prin îndepărtare genetică, nu au fost observate consecinţe adverse semnificative.

Studiile in vitro şi in vivo au demonstrat potenţialul maraviroc de a creşte durata intervalului QTc la doze supraterapeutice, fără dovezi de apariţie a aritmiei.

În cadrul studiilor de toxicitate a dozelor repetate la şobolan, ficatul a fost principala ţintă a toxicităţii de organ (creşterea valorilor transaminazelor, hiperplazia ductului biliar şi necroză).

Potenţialul carcinogen al maraviroc a fost evaluat într-un studiu de 6 luni efectuat la şoarece transgenic şi printr-un studiu de 24 luni efectuat la şobolan.La şoarece, nu a fost raportată o creştere semnificativă statistic a incidenţei tumorilor la expuneri sistemice de 7 - 39 de ori mai mari decât expunerea sistemică la om după administrarea dozei zilnice de 300 mg de două ori pe zi (determinări ale ASC 0-24h pentru maraviroc liber). La şobolan, administrarea maraviroc a produs adenoame tiroidiene, asociate cu modificări hepatice adaptative, la o expunere sistemică de 21 de ori mai mare decât expunerea asteptată la om. Aceste date sunt considerate ca având relevanţă redusă pentru om. În plus, în studiul la şobolan, au fost raportate colangiocarcinom (2/60 masculi la doze de 900mg/kg) şi colangiom (1/60 femele la doze de 500 mg/kg) la o expunere sistemică de cel puţin 15 ori mai mare decât expunerea sistemică la maraviroc liber aşteptată la om.

Maraviroc nu a fost mutagen sau genotoxic în cadrul unei baterii de teste in vitro şi in vivo, incluzând testul mutaţiilor bacteriene, testul aberaţiilor cromozomiale în limfocite umane şi testul micronucleilor în măduva osoasă de şoarece.

Maraviroc nu a afectat împerecherea sau fertilitatea şobolanilor masculi sau femele, şi nu a afectat calitatea spermatozoizilor şobolanilor cărora li s-au administrat doze până la 1000 mg/kg. Această doză corespunde cu un nivel al expunerii sistemice de 39 de ori mai mare decât ASC pentru maraviroc liber la o doză zilnică de 300 mg de două ori pe zi.

Studiile de dezvoltarea embriofetală s-au desfăşurat la şobolan şi iepure la valori ale dozei care determină o expunere sistemică de 39 de ori şi respectiv 34 de ori mai mari decât ASC pentru maraviroc liber la o doză zilnică de 300 mg de două ori pe zi. La iepure, 7 fetuşi au avut anomalii externe la doze toxice pentru mamă şi 1 fetus la doza medie de 75 mg/kg.

Studiile de dezvoltare pre şi post-natală s-au desfăşurat la şobolan la valori al dozelor care determină o expunere sistemică de 27 ori mai mare decât ASC pentru maraviroc liber la o doză zilnică de 300 mg de două ori pe zi. A fost observată o uşoară creştere a activităţii motorii la masculi înţărcaţi şi adulti, la care s-au administrat doze mari, în timp ce nu au fost observate efecte la femele. Alţi parametrii de dezvoltare a acestor pui, incluzând fertilitatea şi performanţa reproductivă, nu au fost afectaţi de administrarea maternă de maraviroc.

Celuloză microcristalină

Hidrogenofosfat de calciu anhidru

Amidon glicolat de sodiu

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (3350)

Talc

Lac de aluminiu indigo carmin (E132)

Nu este cazul.

5 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

CELSENTRI 25 mg comprimate filmate

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu sistem de închidere din polietilenă securizat pentru copii şi sigilat cu o folie de aluminiu/polietilenă, conţinând 120 comprimate filmate.

CELSENTRI 75 mg comprimate filmate

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu sistem de închidere din polietilenă securizat pentru copii şi sigilat cu o folie de aluminiu/polietilenă, conţinând 120 comprimate filmate.

CELSENTRI 150 mg comprimate filmate

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu sistem de închidere din polietilenă securizat pentru copii şi sigilat cu o folie de aluminiu/polietilenă, conţinând 60 comprimate filmate.

Blistere din clorură de polivinil (PVC) acoperite cu folie de aluminiu/polietilenă tereftalat (PET) prevăzute cu sistem de închidere securizat pentru copii, în cutii a câte 30, 60, 90 comprimate filmate şi ambalaje multiple conţinând 180 (2 cutii a 90) comprimate filmate.

CELSENTRI 300 mg comprimate filmate

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu sistem de închidere din polietilenă securizat pentru copii şi sigilat cu o folie de aluminiu/polietilenă, conţinând 60comprimate filmate.

Blistere din clorură de polivinil (PVC) acoperite cu folie de aluminiu/polietilenă tereftalat (PET) prevăzute cu sistem de închidere securizat pentru copii, în cutii a câte 30, 60, 90 comprimate filmate şi ambalaje multiple conţinând 180 (2 cutii a 90) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort

Olanda

CELSENTRI 25 mg comprimate filmate

EU/1/07/418/011

CELSENTRI 75 mg comprimate filmate

EU/1/07/418/012

CELSENTRI 150 mg film-coated tablets

EU/1/07/418/001(60 comprimate)

EU/1/07/418/002 (30 comprimate)

EU/1/07/418/003 (60 comprimate)

EU/1/07/418/004 (90 comprimate)

EU/1/07/418/005 (2 x 90 comprimate - ambalaj multiplu)

CELSENTRI 300 mg comprimate filmate

EU/1/07/418/006 (60 comprimate)

EU/1/07/418/007 (30 comprimate)

EU/1/07/418/008 (60 comprimate)

EU/1/07/418/009 (90 comprimate)

EU/1/07/418/010 (2 x 90 comprimate - ambalaj multiplu)

Data primei autorizări: 18 septembrie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 iulie 2012

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.