CAPECITABINE ACCORD 500mg tablets merkblatt medikamente

Capecitabin Accord 150 mg Filmtabletten

Capecitabin Accord 300 mg Filmtabletten

Capecitabin Accord 500 mg Filmtabletten

Capecitabin Accord 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Capecitabin.

Capecitabin Accord 300 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 300 mg Capecitabin.

Capecitabin Accord 500 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 500 mg Capecitabin.

Capecitabin Accord 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 7 mg Lactose.

Capecitabin Accord 300 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 15 mg Lactose.

Capecitabin Accord 500 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 25 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Capecitabin Accord 150 mg Filmtabletten

Die Filmtabletten sind hell-pfirsichfarbene, längliche, bikonvexe Tabletten, 11,4 mm lang und 5,3 mmbreit, mit der Prägung '150“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

Capecitabin Accord 300 mg Filmtabletten

Die Filmtabletten sind weiße bis beigefarbene, längliche, bikonvexe Tabletten, 14,6 mm lang und6,7 mm breit, mit der Prägung '300“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

Capecitabin Accord 500 mg Filmtabletten

Die Filmtabletten sind pfirsichfarbene, längliche, bikonvexe Tabletten, 15,9 mm lang und 8,4 mmbreit, mit der Prägung '500“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

Capecitabin Accord wird angewendet:

- zur adjuvanten Behandlung von Patienten nach Operation eines Kolonkarzinoms im Stadium III(Dukes Stadium C) (siehe Abschnitt 5.1).

- zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms (siehe Abschnitt 5.1).

- in Kombination mit einem Platin-haltigen Anwendungsschema als First-line-Therapie desfortgeschrittenen Magenkarzinoms (siehe Abschnitt 5.1).

- in Kombination mit Docetaxel (siehe Abschnitt 5.1) zur Behandlung von Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen

Chemotherapie. Eine frühere Behandlung sollte ein Anthracyclin enthalten haben.

- als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem

Mammakarzinom, bei denen eine Therapie mit Taxanen und Anthracyclinen versagt hat oder eineweitere Anthracyclinbehandlung nicht angezeigt ist.

Capecitabin Accord sollte ausschließlich von einem entsprechend qualifizierten Arzt verordnetwerden, der Erfahrung in der Anwendung antineoplastischer Arzneimittel besitzt. Eine sorgfältige

Überwachung aller Patienten wird während des ersten Behandlungszyklus empfohlen.

Bei einem Fortschreiten der Erkrankung oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer

Nebenwirkungen soll die Behandlung abgebrochen werden. Berechnungen für die Standarddosierungund für reduzierte Dosierungen entsprechend der Körperoberfläche werden für Capecitabin Accord

Anfangsdosierungen von 1250 mg/m2 und 1000 mg/m2 in den Tabellen 1 und 2 dargestellt.

Dosierungsempfehlung (siehe Abschnitt 5.1)

Kolon-, Kolorektal- und Mammakarzinom

Die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des

Kolonkarzinoms, zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms oder zur Behandlung deslokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms beträgt 1250 mg/m2 zweimal täglich(morgens und abends; entsprechend einer gesamten Tagesdosis von 2500 mg/m2) über 14 Tage,gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause. Als Dauer der adjuvanten Behandlung von Patienten miteinem Kolonkarzinom im Stadium III werden insgesamt 6 Monate empfohlen.

Kolon-, Kolorektal- und Magenkarzinom

In der Kombinationstherapie sollte die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin im Falle einerzweimal täglichen Einnahme über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause, auf800-1000 mg/m2 reduziert werden. Im Falle einer fortdauernden Einnahme sollte die Anfangsdosisvon Capecitabin auf 625 mg/m2 zweimal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei

Kombination mit Irinotecan beträgt die empfohlene Anfangsdosis 800 mg/m² bei einer zweimaltäglichen Einnahme über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause kombiniert mit 200mg/m² Irinotecan an Tag 1. Der Einschluss von Bevacizumab in die Kombinationstherapie hat keinen

Einfluss auf die Capecitabin-Anfangsdosis. Bei Patienten, die die Capecitabin-Cisplatin-Kombinationerhalten sollen, wird vor der Cisplatin-Gabe entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels von Cisplatin eine Prämedikation zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden

Hydratation und Antiemese begonnen. Bei Patienten, die die Capecitabin-Oxaliplatin-Kombinationerhalten sollen, wird eine antiemetische Prämedikation entsprechend der Zusammenfassung der

Merkmale von Oxaliplatin empfohlen.

Die empfohlene Behandlungsdauer der adjuvanten Therapie von Patienten mit Kolonkarzinom im

Stadium III beträgt 6 Monate.

Mammakarzinom

In der Kombinationstherapie mit Docetaxel beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin1250 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause, kombiniert mit75 mg/m2 Docetaxel als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen. Für Patienten, die die

Kombinationstherapie aus Capecitabin und Docetaxel erhalten, sollte vor der Gabe von Docetaxel,entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Docetaxel, eine

Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid, wie z. B. Dexamethason, erfolgen.

Capecitabin Accord Dosisberechnungen

Tabelle 1 Berechnung der Standarddosierung sowie von reduzierten Dosierungen entsprechend der

Körperoberfläche für eine Capecitabin-Anfangsdosierung von 1250 mg/m2

Dosierung 1250 mg/m (zweimal täglich)

Standarddosis Anzahl der 150 mg, 300 mg Reduzierte Reduzierteund/oder 500 mg Tabletten pro Dosis (75 %) Dosis

Einnahme (jede Einnahme (50 %)1250 mg/m2 erfolgt morgens und abends) 950 mg/m2625 mg/m2

Körperober- Dosis pro 150 mg 300 mg 500 mg Dosis pro Dosis profläche (m ) Einnahme Einnahme Einnahme(mg) (mg) (mg)≤ 1,26 1500 - - 3 1150 8001,27 - 1,38 1650 1 - 3 1300 8001,39 - 1,52 1800 - 1 3 1450 9501,53 - 1,66 2000 - - 4 1500 10001,67 - 1,78 2150 1 - 4 1650 10001,79 - 1,92 2300 - 1 4 1800 11501,93 - 2,06 2500 - - 5 1950 13002,07 - 2,18 2650 1 - 5 2000 1300≥ 2,19 2800 - 1 5 2150 1450

Tabelle 2: Berechnung der Standarddosierung sowie von reduzierten Dosierungen entsprechend der

Körperoberfläche für eine Capecitabin Anfangsdosierung von 1000 mg/m2

Dosierung 1000 mg/m (zweimal täglich)

Standarddosis Anzahl der 150 mg, 300 mg Reduzierte Reduzierteund/oder 500 mg Tabletten pro Dosis (75 %) Dosis

Einnahme (jede Einnahme (50 %)1000 mg/m2 erfolgt morgens und abends) 750 mg/m2500 mg/m2

Körperober- Dosis pro 150 mg 300 mg 500 mg Dosis pro Dosis profläche (m ) Einnahme Einnahme Einnahme(mg) (mg) (mg)≤ 1,26 1150 1 - 2 800 6001,27 - 1,38 1300 - 1 2 1000 6001,39 - 1,52 1450 1 1 2 1100 7501,53 - 1,66 1600 - 2 2 1200 8001,67 - 1,78 1750 1 2 2 1300 8001,79 - 1,92 1800 - 1 3 1400 9001,93 - 2,06 2000 - - 4 1500 10002,07 - 2,18 2150 1 - 4 1600 1050≥ 2,19 2300 - 1 4 1750 1100

Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung:

Die Nebenwirkungen von Capecitabin können durch symptomatische Behandlung und/oder eine

Änderung der Dosierung (Unterbrechung der Behandlung oder Dosisreduzierung) beherrscht werden.

Wenn die Dosis reduziert wurde, sollte sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht mehr erhöht werden. Bei

Unverträglichkeiten, die sich nach der Beurteilung des behandelnden Arztes wahrscheinlich nichtschwerwiegend oder lebensbedrohend ausprägen werden, wie z. B. Alopezie,

Geschmacksveränderungen oder Nagelstörungen, kann die Behandlung unter Beibehaltung der selben

Dosierung ohne Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung fortgesetzt werden. Patienten,die Capecitabin einnehmen, sollen über die Notwendigkeit unterrichtet werden, die Behandlung sofortzu unterbrechen, wenn Nebenwirkungen mäßiger oder schwerer Ausprägung auftreten. Wenn eine

Einnahme von Capecitabin aufgrund von Nebenwirkungen ausgelassen wurde, soll sie nicht ersetztwerden. Je nach Schweregrad der Nebenwirkungen werden folgende Dosismodifikationen empfohlen:

Capecitabin Accord 150 mg und 500 mg Filmtabletten

Tabelle 3 Übersicht zur Capecitabin-Dosisreduktion (3-wöchiger Therapiezyklus oder fortdauernde

Behandlung)

Toxizität Dosisänderungen während des Dosierungsanpassung für den

Grad* Behandlungszyklus nächsten Zyklus(% der Startdosis)

* Grad 1 Höhe der Dosis beibehalten Höhe der Dosis beibehalten

* Grad 2

- erstmaliges Behandlung unterbrechen, bis eine 100 %

Auftreten Rückbildung auf Grad 0 - 1 erreicht

- zweites wurde 75 %

Auftreten

- drittes 50 %

Auftreten

- viertes Behandlung endgültig abbrechen Nicht zutreffend

Auftreten

* Grad 3

- erstmaliges Behandlung unterbrechen, bis eine 75 %

Auftreten Rückbildung auf Grad 0 - 1 erreicht

- zweites wurde 50 %

Auftreten

- drittes Behandlung endgültig abbrechen Nicht zutreffend

Auftreten

* Grad 4

- erstmaliges Behandlung endgültig abbrechen 50 %

Auftreten oder

Falls der Arzt eine Weiterführung der

Behandlung für den Patienten fürsinnvoll erachtet, Behandlungunterbrechen, bis eine Rückbildungauf Grad 0 - 1 erreicht wurde

- zweites Behandlung endgültig abbrechen Nicht zutreffend

Auftreten

Capecitabin Accord 300 mg Filmtabletten

Tabelle 4 Übersicht zur Capecitabin-Dosisreduktion (3-wöchiger Therapiezyklus oder fortdauernde

Behandlung)

Dosierung 1250 mg/m2 (zweimal täglich)

Volle Dosis Anzahl 150 mg Tabletten, Reduzierte Reduzierte300 mg Tabletten und/oder Dosis Dosis (50 %)500 mg Tabletten pro (75 %)

Anwendung (Anwendung1250 mg/m2 jeweils morgens und 625 mg/m2abends) 950 mg/m2

Körperoberfläche Dosis pro 150 mg 300 mg 500 mg Dosis pro Dosis pro(m2 ) Anwendung Anwendung Anwendung(mg) (mg) (mg)≤ 1,26 1500 - - 3 1150 8001,27 - 1,38 1650 1 - 3 1300 8001,39 - 1,52 1800 - 1 3 1450 9501,53 - 1,66 2000 - - 4 1500 10001,67 - 1,78 2150 1 - 4 1650 10001,79 - 1,92 2300 - 1 4 1800 11501,93 - 2,06 2500 - - 5 1950 13002,07 - 2,18 2650 1 - 5 2000 1300≥ 2,19 2800 - 1 5 2150 1450

*Entsprechend der Common Toxicity Criteria (Version 1) der National Cancer Institute of Canada

Clinical Trial Group (NCIC CTG) oder der Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE) des Cancer Therapy Evaluation Program des US National Cancer Institute, Version 4.0. Zu

Hand-Fuß-Syndrom und Hyperbilirubinämie siehe Abschnitt 4.4.

Patienten mit Ausgangswerten einer Neutrophilenzahl von < 1,5 x 109/l und/oder Ausgangswerteneiner Thrombozytenzahl < 100 x 109/l dürfen nicht mit Capecitabin behandelt werden. Wennungeplante Laboruntersuchungen während eines Therapiezyklus einen Abfall der Neutrophilenzahlunter 1,0 x 109/l oder der Plättchenzahl unter 75 x 109/l zeigen, muss die Capecitabin-Behandlungunterbrochen werden.

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei Anwendung von Capecitabin als 3-wöchiger

Therapiezyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei Anwendung von Capecitabin als 3-wöchiger

Therapiezyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten für Capecitabin entsprechend

Tabelle 3 (siehe oben) und den jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels deranderen Arzneimittel vorgenommen werden.

Wenn zu Beginn eines Therapiezyklus ein späterer Behandlungsbeginn mit entweder Capecitabin oderdem (den) Kombinationspartner(n) angezeigt ist, sollten jegliche Therapien solange ausgesetztwerden, bis die Voraussetzungen für die Wiederaufnahme der Behandlung mit allen Arzneimittelnerfüllt sind.

Wenn während eines Therapiezyklus Nebenwirkungen auftreten, die nach Ansicht des behandelnden

Arztes nicht durch Capecitabin verursacht sind, sollte Capecitabin weiterhin gegeben und die

Dosierung des anderen Arzneimittels gemäß der entsprechenden Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels angepasst werden.

Wenn das (die) andere(n) Arzneimittel endgültig abgesetzt werden muss (müssen), kann die

Behandlung mit Capecitabin wieder aufgenommen werden, wenn die Voraussetzungen hierfür erfülltsind.

Dieser Hinweis ist für alle Indikationen und für alle speziellen Patientenpopulationen gültig.

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei fortdauernder Anwendung von Capecitabin in

Kombination mit anderen Arzneimitteln

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei fortdauernder Anwendung von Capecitabinin Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten für Capecitabin entsprechend Tabelle 3 (siehe oben)und den jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels der anderen Arzneimittelvorgenommen werden.

Dosisanpassung bei bestimmten Patientengruppen

Für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen keine ausreichenden

Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vor. Es liegen keine Informationen zu

Leberfunktionsstörungen bei Zirrhose oder Hepatitis vor.

Capecitabin ist bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion kontraindiziert(Ausgangswert der Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn < 30 ml/min [Cockroft und Gault]). Die

Häufigkeit von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 ist bei Patienten mit einer mäßigen

Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Ausgangswert der Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn30 - 50 ml/min) gegenüber der Gesamtbevölkerung erhöht. Bei Patienten mit einer mäßigen

Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei Therapiebeginn wird eine Dosisreduktion auf 75 % der1250 mg/m2-Startdosis empfohlen. Bei Patienten mit einer mäßigen Beeinträchtigung der

Nierenfunktion bei Therapiebeginn und einer Startdosis von 1000 mg/m2 ist keine Dosisreduktionerforderlich. Bei Patienten mit einer leichten Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Ausgangswert der

Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn 51 - 80 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Einesorgfältige Überwachung und sofortige Behandlungsunterbrechung wird empfohlen, wenn der Patientein unerwünschtes Ereignis vom Grad 2, 3 oder 4 entwickelt, gefolgt von einer Dosisanpassung wie inder obenstehenden Tabelle 3 angeführt. Wenn die berechnete Kreatinin-Clearance während der

Behandlung unter 30 ml/min abfällt, muss Capecitabin Accord abgesetzt werden. Die Empfehlungenzur Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion gelten gleichermaßen für die Monotherapiewie für die Kombinationstherapie (siehe auch den untenstehenden Abschnitt 'Ältere Patienten“).

Eine Anpassung der Anfangsdosis ist während der Capecitabin-Monotherapie nicht erforderlich.

Jedoch scheinen die Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4 bei älteren Patienten (≥ 60 Jahre)häufiger zu sein als bei jüngeren.

Bei Anwendung von Capecitabin in Kombination mit anderen Arzneimitteln erlitten ältere Patienten( 65 Jahre) mehr Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4 - einschließlich solcher, die zu einem

Absetzen der Therapie führten - als jüngere Patienten. Eine sorgfältige Überwachung von Patienten ab60 Jahren wird empfohlen.

- Bei Kombination mit Docetaxel: Bei Patienten, die 60 Jahre oder älter waren, wurde eine

Zunahme der behandlungsbedingten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 und derbehandlungsbedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Für Patienten, die 60 Jahre oder älter sind, wird eine Reduzierung der Anfangsdosis von

Capecitabin auf 75 % (950 mg/m2 zweimal täglich) empfohlen. Wenn bei Patienten ab60 Jahren , die mit einer reduzierten Capecitabin-Anfangsdosis in Kombination mit Docetaxelbehandelt werden, keine Nebenwirkungen beobachtet werden, kann die Capecitabin-Dosisvorsichtig auf 1250 mg/m2 zweimal täglich erhöht werden.

Es gibt in den Anwendungsgebieten Kolon-, Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom keinenrelevanten Nutzen von Capecitabin bei Kindern und Jugendlichen.

Capecitabin Accord Filmtabletten sollten innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit mit Wassereingenommen und im Ganzen geschluckt werden.

Capecitabin Accord Filmtabletten sollten nicht zerdrückt oder durchgeschnitten werden.

* Schwerwiegende und unerwartete Reaktionen bei Vorbehandlung mit Fluoropyrimidinen,

* Überempfindlichkeit gegen Capecitabin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder gegen Fluorouracil,

* Bekannter, vollständiger Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Mangel (siehe Abschnitt4.4),

* Schwangerschaft und Stillzeit,

* schwere Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie,

* schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion,

* schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min),

* Kürzliche oder gleichzeitige Behandlung mit Brivudin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 zu

Arzneimittelwechselwirkungen).

* Wenn für eines der Arzneimittel der Kombinationstherapie Gegenanzeigen vorliegen, darfdieses Arzneimittel nicht angewendet werden.

Dosislimitierende Nebenwirkungen

Zu den dosislimitierenden Nebenwirkungen gehören Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit,

Mundschleimhautentzündung sowie das Hand-Fuß-Syndrom (Hand-Fuß-Hautreaktion, palmoplantare

Erythrodysästhesie). Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und erfordern kein endgültiges

Abbrechen der Therapie, obwohl die Dosierung möglicherweise unterbrochen oder reduziert werdenmuss.

Patienten mit schwerer Diarrhö sollen sorgfältig überwacht und im Falle einer Dehydrierung mit

Flüssigkeit und einem Elektrolytersatz versorgt werden. Es kann eine Therapie mit Standard-

Antidiarrhoica (z. B. Loperamid) erfolgen. NCIC CTC Grad 2 Diarrhö wird definiert als eine

Erhöhung auf 4 bis 6 Stuhlgänge pro Tag oder als nächtlicher Stuhlgang, Grad 3 Diarrhö als eine

Erhöhung auf 7 bis 9 Stuhlgänge pro Tag oder Inkontinenz und Malabsorbtion, und Grad 4 als eine

Erhöhung auf ≥ 10 Stuhlgänge pro Tag oder überwiegend blutige Diarrhö oder die Notwendigkeiteiner parenteralen Ernährung. Erforderlichenfalls muss die Dosis angepasst werden (siehe Abschnitt4.2).

Eine Dehydrierung muss vermieden oder bei ihrem Beginn ausgeglichen werden. Patienten mit

Gewichtsverlust, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall können schnell dehydrieren. Eine

Dehydrierung kann zu akutem Nierenversagen führen, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender

Nierenfunktionsstörung oder bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin und Arzneimitteln mitbekannter Nephrotoxizität. Akutes Nierenversagen infolge einer Dehydrierung kann potenziell tödlichsein. Bei Auftreten einer Dehydrierung vom Grad 2 oder höher muss die Behandlung mit Capecitabinsofort unterbrochen und die Dehydrierung ausgeglichen werden. Die Behandlung darf erst wiederaufgenommen werden, wenn der Patient rehydriert ist und die etwaigen Ursachen der Dehydrierungbeseitigt wurden oder unter Kontrolle sind. Erforderlichenfalls müssen Dosisanpassungen gemäß demzugrunde liegenden unerwünschten Ereignis erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Hand-Fuß-Syndrom

Hand-Fuß-Syndrom (auch als Hand-Fuß-Hautreaktion oder palmoplantare Erythrodysästhesie oderdurch Chemotherapie induziertes akrales Erythem bekannt).

Grad 1 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch Taubheitsgefühl, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln,schmerzlose Schwellungen oder Erythem der Hände und/oder Füße und/oder Beschwerden, die den

Alltag nicht beeinträchtigen.

Grad 2 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Händeund/oder Füße und/oder Beschwerden, die die Aktivitäten des Patienten im täglichen Lebenbeeinträchtigen.

Grad 3 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch feuchte Abschuppungen, Geschwürbildung,

Blasenbildung und starke Schmerzen an den Händen und/oder Füßen und/oder starke Beschwerden,die es für den Patienten unmöglich machen zu arbeiten oder Aktivitäten des täglichen Lebensauszuführen. Ein persistierendes oder schweres Hand-Fuß-Syndrom (Grad 2 und höher) kannletztendlich zu einem Verlust der Fingerabdrücke führen, was die Identifizierung der Patientenbeeinträchtigen kann. Falls ein Grad 2 oder 3 Hand-Fuß-Syndrom auftritt, soll die Verabreichung von

Capecitabin unterbrochen werden, bis die Beschwerden verschwinden oder die Intensität sich auf Grad1 vermindert. Die Capecitabin Dosis soll nach einem Grad 3 Hand-Fuß-Syndrom reduziert werden.

Bei Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Cisplatin wird die Gabe von Vitamin B6(Pyridoxin) zur symptomatischen oder sekundär-prophylaktischen Behandlung des Hand-Fuß-

Syndroms nicht empfohlen, da eine Abnahme der Wirksamkeit von Cisplatin durch Vitamin B6 in der

Literatur beschrieben ist. Es gibt einige Hinweise auf die Wirksamkeit von Dexpanthenol in der

Prophylaxe des Hand-Fuß-Syndroms bei Patienten, die mit Capecitabin Accord behandelt werden.

Kardiotoxizität, die Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmie, kardiogenen Schock, plötzlichen

Herztod und Veränderungen im EKG umfasst, wurde mit der Therapie mit fluorierten Pyrimidinen in

Verbindung gebracht (einschließlich sehr seltene Fälle von QT-Zeit-Verlängerung). Diese

Nebenwirkungen können bei Patienten mit einer Erkrankung der Herzkranzgefäße in der

Vorgeschichte häufiger auftreten. Herzrhythmusstörungen (einschließlich Kammerflimmern, Torsadede pointes und Bradykardie), Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und

Kardiomyopathie sind bei Patienten beobachtet worden, die Capecitabin erhalten haben. Die

Anwendung bei Patienten, aus deren Vorgeschichte schwere Herzerkrankungen, Arrhythmien und

Angina pectoris bekannt sind, darf nur mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

Hypo- oder Hyperkalzämie

Über Hypo- oder Hyperkalzämie wurde während der Behandlung mit Capecitabin berichtet. Bei

Patienten mit vorbestehender Hypo- oder Hyperkalzämie ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems

Bei Patienten mit Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, z. B. Hirnmetastasenoder Neuropathie, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Diabetes mellitus oder Störungen im Elektrolythaushalt

Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Störungen im Elektrolythaushalt, dasich diese während der Behandlung mit Capecitabin verschlechtern können.

Antikoagulation mit Cumarin-Derivaten

In einer Interaktionsstudie, in der eine Einzeldosis von Warfarin verabreicht wurde, wurde einesignifikante Zunahme der mittleren AUC von S-Warfarin um 57 % beobachtet. Dieses Ergebnis legteine Wechselwirkung, wahrscheinlich aufgrund einer Hemmung des Isoenzyms Cytochrom P450 2C9durch Capecitabin, nahe. Bei Patienten, die gleichzeitig Capecitabin und eine gerinnungshemmende

Behandlung mit oralen Cumarin-Derivaten erhalten, sollte die Blutgerinnung (Prothrombinratio [INR]oder Prothrombinzeit) engmaschig überwacht und die Dosis des Antikoagulans entsprechendangepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Brivudin

Brivudin darf nicht zusammen mit Capecitabin angewendet werden. Todesfälle in Folge dieser

Arzneimittelwechselwirkung wurden berichtet. Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin undvor dem Beginn einer Therapie mit Capecitabin bedarf es einer Wartezeit von mindestens 4 Wochen.

Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Capecitabin begonnenwerden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Für den Fall einer versehentlichen Gabe von Brivudin bei

Patienten, die mit Capecitabin behandelt werden, müssen wirksame Maßnahmen ergriffen werden, umdie Toxizität von Capecitabin zu reduzieren. Eine sofortige Einweisung ins Krankenhaus wirdempfohlen. Es sollten alle Maßnahmen ergriffen werden, um systemischen Infektionen und einer

Dehydrierung vorzubeugen.

Da Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Patienten mit Leberschäden fehlen, sollte die

Anwendung von Capecitabin bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung sorgfältigüberwacht werden, unabhängig vom Vorhandensein von Lebermetastasen. Die Gabe von Capecitabinsollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubinwertes von > 3,0-mal der oberen Grenze des Normalbereiches (ULN) oder behandlungsbedingte Erhöhungen derhepatischen Aminotransferasen (ALT, AST) von 2,5-mal der oberen Grenze des Normalbereiches(ULN) auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin als Monotherapie kann wieder aufgenommenwerden, wenn der Bilirubinwert auf  3,0 x ULN abnimmt bzw. die Werte für die hepatischen

Aminotransferasen auf  2,5 x ULN abnehmen.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 ist bei Patienten mit einer mäßigen

Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) gegenüber der

Gesamtbevölkerung erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Mangel:

Die DPD-Aktivität ist im Katabolismus von 5-Fluorouracil geschwindigkeitsbestimmend (siehe

Abschnitt 5.2). Patienten mit DPD-Mangel haben daher ein erhöhtes Risiko fürfluoropyrimidinbedingte Toxizität, wie z. B. Stomatitis, Diarrhö, Schleimhautentzündung,

Neutropenie und Neurotoxizität.Eine durch DPD-Mangel bedingte Toxizität tritt gewöhnlich währenddes ersten Behandlungszyklus oder nach einer Dosiserhöhung auf.

Vollständiger DPD-Mangel

Ein vollständiger DPD-Mangel ist selten (0,01 - 0,5 % der Kaukasier). Patienten mit vollständigem

DPD-Mangel haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und dürfen nichtmit Capecitabin Accord behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Partieller DPD-Mangel

Ein partieller DPD-Mangel betrifft schätzungsweise 3 - 9 % der kaukasischen Bevölkerung. Patientenmit partiellem DPD-Mangel haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenzielllebensbedrohliche Toxizität. Es sollte eine reduzierte Anfangsdosis in Betracht gezogen werden, umdiese Toxizität zu begrenzen. Ein DPD-Mangel ist als ein Parameter zu betrachten, der in Verbindungmit anderen Routinemaßnahmen für eine Dosisreduktion zu berücksichtigen ist. Eine Reduzierung der

Anfangsdosis kann die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen. Wenn keine schwerwiegende

Toxizität vorliegt, können die nachfolgenden Dosen unter engmaschiger Überwachung erhöht werden.

Untersuchungen auf DPD-Mangel

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Capecitabin Accord eine Phänotyp- und/oder

Genotyp-Untersuchung durchzuführen, auch wenn Unsicherheiten hinsichtlich der optimalen

Testmethoden vor der Behandlung bestehen. Geltende klinischen Leitlinien sind zu berücksichtigen.

Eine beeinträchtige Nierenfunktion kann bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der

Nierenfunktion zu erhöhten Uracilspiegeln im Blut führen, was das Risiko einer Fehldiagnose eines

DPD-Mangels birgt. Capecitabin ist bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktionkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Genotypische Charakterisierung des DPD-Mangels

Durch vor der Behandlung durchgeführte Untersuchungen auf seltene Mutationen des DPYD-Genskönnen Patienten mit DPD-Mangel identifiziert werden.

Die vier DPYD-Varianten c.1905+1G>A [auch bekannt als DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13],c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 können zu vollständig fehlender oder verringerter enzymatischer

DPD-Aktivität führen. Auch andere seltene Varianten können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko fürschwere oder lebensbedrohliche Toxizität verbunden sein.

Es ist bekannt, dass bestimmte homozygote und komplex heterozygote Mutationen im DPYD-Genort(z. B. Kombinationen der vier Varianten mit mindestens einem Allel von c.1905+1G>A oderc.1679T>G) ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-Aktivität zur

Folge haben können.

Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (einschließlich der Variantenc.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) haben ein erhöhtes Risiko fürschwerwiegende Toxizität, wenn sie mit Fluoropyrimidinen behandelt werden.

Die Häufigkeit des heterozygoten c.1905+1G>A-Genotyps im DPYD-Gen bei kaukasischen Patientenbeträgt etwa 1 %, 1,1 % für c.2846A>T, 2,6 - 6,3 % für c.1236G>A/HapB3-Varianten und0,07 - 0,1 % für c.1679T>G.

Informationen zur Häufigkeit dieser vier DPYD-Varianten in anderen Populationen als Kaukasiernsind begrenzt. Gegenwärtig geht man davon aus, dass die vier DPYD-Varianten (c.1905+1G>A,c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) praktisch nicht in Populationen afrikanischen(afroamerikanischen) oder asiatischen Ursprungs vorkommen.

Phänotypische Charakterisierung eines DPD-Mangels

Zur phänotypischen Charakterisierung des DPD-Mangels wird die Messung der Konzentrationen desendogenen DPD-Substrats Uracil (U) im Plasma vor Behandlungsbeginn empfohlen.

Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor der Behandlung sind mit einem erhöhten Risiko für Toxizitätverbunden. Trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen undpartiellen DPD-Mangel definieren, sollte ein Uracilspiegel im Blut von ≥ 16 ng/ml und < 150 ng/mlals Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen und als ein erhöhtes Risiko für eine

Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Ein Uracilspiegel im Blut von ≥ 150 ng/ml sollte als

Indikator für einen vollständigen DPD-Mangel angesehen werden und als Risiko fürlebensbedrohliche oder tödliche Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Bei Patienten mitbeeinträchtigter Nierenfunktion ist der Uracilspiegel im Blut mit Vorsicht zu interpretieren (siehe obenunter 'Untersuchungen auf DPD-Mangel“).

Ophthalmologische Komplikationen

Patienten sollten hinsichtlich ophthalmologischer Komplikationen wie Keratitis und

Hornhautstörungen sorgfältig beobachtet werden, insbesondere wenn sie in der Vorgeschichte

Augenerkrankungen hatten. Eine Behandlung von Augenerkrankungen sollte begonnen werden, wennklinisch erforderlich.

Capecitabin Accord kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxischeepidermale Nekrolyse verursachen. Bei Patienten, bei denen eine schwere Hautreaktion während der

Behandlung mit Capecitabin Accord auftritt, muss die Behandlung dauerhaft eingestellt werden.

Capecitabin Accord enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Die Capecitabin Accord Filmtabletten sollten nicht zerdrückt oder durchgeschnitten werden. Bei

Exposition des Patienten oder der Pflegeperson gegenüber zerdrückten oder zerschnittenen

Capecitebin Accord Filmtabletten, können Nebenwirkungen auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Brivudin:

Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z.B.

Capecitabin, 5-Fluorouracil, Tegafur) beschrieben, die auf einer Hemmung der Dihydropyrimidin-

Dehydrogenase durch Brivudin beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten

Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher darf Brivudin nicht zusammen mit

Capecitabin angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Nach dem Ende einer Behandlung mit

Brivudin muss mindestens 4 Wochen gewartet werden, bevor die Therapie mit Capecitabin begonnenwerden kann. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Capecitabinbegonnen werden

Substrate von Cytochrom P-450 2C9

Mit Ausnahme von Warfarin wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien zwischen Capecitabinund anderen CYP2C9-Substraten durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin mit2C9-Substraten, wie z. B. Phenytoin, ist Vorsicht geboten. Siehe auch den nachfolgenden

Unterabschnitt zu Wechselwirkungen mit Kumarin-Antikoagulantien und deren Derivate und

Abschnitt 4.4

Cumarin-Antikoagulantien und deren Derivate

Veränderte Koagulationsparameter und/oder Blutungen wurden von Patienten berichtet, die

Capecitabin gleichzeitig mit Cumarinderivaten wie Warfarin oder Phenprocumon als

Antikoagulanzien erhielten. Diese Reaktionen traten innerhalb weniger Tage und bis zu mehreren

Monaten nach Beginn der Therapie mit Capecitabin auf, und, in wenigen Fällen, bis zu einem Monatnach Absetzen von Capecitabin.

In einer klinischen Interaktionsstudie zur Pharmakokinetik erhöhte die Behandlung mit Capecitabinnach einer Einmalgabe von 20 mg Warfarin die AUC von S-Warfarin um 57 %, mit einer Zunahmeder INR (Prothrombinratio) um 91 %. Da der Metabolismus von R-Warfarin unbeeinflusst blieb,weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass Capecitabin das Isoenzym 2C9 hemmt, jedoch keinen

Einfluss auf die Isoenzyme 1A2 und 3A4 ausübt. Patienten, die Cumarinderivate als Antikoagulanziengleichzeitig mit Capecitabin erhalten, sollten regelmäßig auf Veränderungen der

Koagulationsparameter (PT oder INR) überwacht werden, und die Dosis des Antikoagulans sollteentsprechend angepasst werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin mit Phenytoin wurde über erhöhte Phenytoin-

Plasmakonzentrationen, die vereinzelt zu Symptomen einer Phenytoinvergiftung führten, berichtet.

Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Capecitabin einnehmen, sollten regelmäßig auf erhöhte

Phenytoin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden.

Folinsäure/Folsäure

Eine Interaktionsstudie mit Capecitabin und Folinsäure ergab, dass Folinsäure keinen wesentlichen

Effekt auf die Pharmakokinetik von Capecitabin und seine Metaboliten ausübt. Folinsäure hat jedocheinen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Capecitabin, dessen Toxizität durch Folinsäure erhöhtwerden kann: Die maximale verträgliche Dosis (MTD) lag bei alleiniger Gabe von Capecitabin in derintermittierenden Dosierung bei 3000 mg/m2/Tag; sie betrug hingegen nur 2000 mg/m2/Tag beikombinierter Gabe von Capecitabin und Folinsäure (zweimal täglich 30 mg oral). Bei einer

Therapieumstellung von 5-FU/LV auf die Gabe von Capecitabin kann die erhöhte Toxizität relevantsein. Aufgrund der Ähnlichkeit zwischen Folinsäure und Folsäure kann dies ebenso für die

Folsäureergänzung bei Folatmangel zutreffend sein.

Der Einfluss eines Aluminiumhydroxid- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidums auf die

Pharmakokinetik von Capecitabin wurde untersucht. Es kam zu einem leichten Anstieg der

Plasmakonzentration von Capecitabin sowie eines Metaboliten (5’DFCR); es wurde keine

Auswirkung auf die 3 Hauptmetaboliten (5’DFUR, 5-FU und FBAL) beobachtet.

Allopurinol

Für 5-FU wurden Wechselwirkungen mit Allopurinol beobachtet; mit möglicher verminderter

Wirksamkeit von 5-FU. Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und Capecitabin solltevermieden werden.

Interferon alfa

Die maximale verträgliche Dosis von Capecitabin betrug bei einer Kombination mit Interferon alfa-2a(3 Mio.I.E./m2 täglich) 2000 mg/m2 täglich, verglichen mit 3000 mg/m2 täglich bei alleiniger Gabevon Capecitabin.

Die maximale verträgliche Dosis von Capecitabin beträgt in der Monotherapie mit demintermittierenden Behandlungsschema 3000 mg/m2 täglich. Demgegenüber beträgt die maximaleverträgliche Dosis von Capecitabin bei Kombination mit einer Strahlentherapie beim Rektumkarzinom2000 mg/m2 täglich, unter Anwendung entweder eines kontinuierlichen Behandlungsschemas odereiner täglichen Gabe von Montag bis Freitag während einer 6-wöchigen Strahlentherapie.

Oxaliplatin

Bei Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder Oxaliplatin/Bevacizumabtraten keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit von Capecitabin oder dessen

Metaboliten bzw. von freiem oder gesamtem Platin auf.

Bevacizumab

Bevacizumab hatte keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die pharmakokinetischen Parametervon Capecitabin oder dessen Metaboliten in Gegenwart von Oxaliplatin.

In sämtlichen klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, Capecitabin innerhalb von 30

Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Da die momentanen Sicherheits- und Wirksamkeitsdatenauf der Einnahme mit Nahrung basieren, wird die Einnahme von Capecitabin mit Nahrung empfohlen.

Eine Einnahme zusammen mit Nahrung verringert die Resorptionsrate von Capecitabin (siehe

Abschnitt 5.2).

Gebärfähigen Frauen ist von einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Capecitabinabzuraten. Wird die Patientin während der Behandlung mit Capecitabin schwanger, muss auf diemögliche Gefährdung des Fetushingewiesen werden. Während der Behandlung und für 6 Monate nachder letzten Dosis von Capecitabin muss eine wirksame Verhütungsmethode angewendet werden.

Basierend auf Untersuchungsergebnissen zur genetischen Toxizität müssen Männer mit Partnerinnenim gebärfähigen Alter während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis Capecitabineine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Untersuchungen zur Behandlung von Schwangeren mit Capecitabin liegen nicht vor; es ist jedochdavon auszugehen, dass die Verabreichung von Capecitabin während der Schwangerschaft zur

Schädigung des Fetusführen kann. In reproduktionstoxikologischen Prüfungen am Tier führte die

Anwendung von Capecitabin zu Embryoletalität und Teratogenität. Diese Resultate sind bei

Fluorpyrimidin-Derivaten zu erwarten. Während der Schwangerschaft ist Capecitabin kontraindiziert.

Ob Capecitabin in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. Zur Untersuchung der Wirkung von

Capecitabin auf die Milchproduktion oder dessen Vorhandensein in der Muttermilch wurden keine

Studien durchgeführt. In laktierenden Mäusen wurden relevante Mengen an Capecitabin und seinen

Metaboliten in der Milch gefunden. Da das Gefährdungspotenzial für den gestillten Säugling nichtbekannt ist, sollte während einer Behandlung mit Capecitabin und für 2 Wochen nach der letzten

Dosis nicht gestillt werden.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Capecitabin auf die Fertilität vor. In die pivotalen

Studien zu Capecitabin wurden Frauen im gebärfähigen und Männer im zeugungsfähigen Alter nurdann eingeschlossen, wenn sie zustimmten, eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden, umwährend der Studie und über eine angemessene Zeitspanne danach eine Schwangerschaft zuvermeiden.

Tierexperimentelle Studien zeigten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Capecitabin hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Capecitabin kann Schwindel, Müdigkeit und Übelkeit verursachen.

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Capecitabin basiert auf den Daten von mehr als 3.000 Patienten,die mit Capecitabin als Monotherapie oder in Kombinationstherapie mit verschiedenen

Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen behandelt wurden. Die Sicherheitsprofile der

Capecitabin-Monotherapie sind in den Patientenpopulationen mit metastasiertem Mammakarzinom,mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und mit adjuvant behandeltem Kolonkarzinom vergleichbar.

Zu den Einzelheiten der Hauptstudien, einschließlich Studiendesign und Wirksamkeitsergebnisse,siehe Abschnitt 5.1.

Die am häufigsten berichteten und/oder klinisch relevanten Nebenwirkungen, die mit der Behandlungzusammenhängen, waren gastrointestinale Störungen (insbesondere Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen,

Bauchschmerzen, Stomatitis), Hand-Fuß-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie),

Abgeschlagenheit, Asthenie, Anorexie, Kardiotoxizität, erhöhte Nierenfehlfunktion bei Patienten mitvorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion und Thrombose/Embolie.

Nebenwirkungen, die durch den Prüfarzt als möglicherweise, wahrscheinlich oder mittelbar mit der

Anwendung von Capecitabin in Zusammenhang gebracht werden, sind in Tabelle 5 für die

Capecitabin-Monotherapie und in Tabelle 6 für die Kombinationstherapie mit verschiedenen

Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen angegeben. Zur Klassifizierung der Häufigkeit der

Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien benutzt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten(< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Capecitabin-Monotherapie:

Tabelle 5 enthält die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Capecitabin-Monotherapie aus einergepoolten Auswertung der Sicherheitsdaten von drei großen klinischen Studien mit > 1900 Patienten(Studien M66001, SO14695 und SO14796). Die Nebenwirkungen wurden der zugehörenden

Häufigkeitsgruppe hinzugefügt entsprechend der Gesamtinzidenz aus der gepoolten Analyse.

Tabelle 5 Zusammenfassung der behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die von Patienten unter

Capecitabin-Monotherapie berichtet wurden

Körpersystem Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten/Sehr selten

Alle Alle Schweregrade Schwerwiegende (Erfahrung nach

Schweregrade oder der Markteinfüh-lebensbedrohliche rung)(Grad 3-4) oder alsmedizinisch relevantbetrachtete

Nebenwirkungen

Infektionen und - Herpes- Sepsis, Infektionenparasitäre Virusinfektion, der Harnwege,

Erkrankungen Nasopharyngitis, Zellulitis, Tonsillitis,

Infektionen der Pharyngitis, oraleunteren Atemwege Candidiasis,

Influenza,

Gastroenteritis,

Pilzinfektion,

Infektion,

Zahnabszess

Gutartige, - - Lipombösartige undunspezifische

Neubildungen

Erkrankungen - Neutropenie, Febrile Neutropenie,des Blutes und Anämie Panzytopenie,des Granulozytopenie,

Lymphsystems Thrombozytopenie,

Leukopenie,hämolytische

Anämie, Erhöhungder International

Normalised Ratio(INR)/Prothrombin-zeit verlängert

Erkrankungen - - Hypersensitivität Angioödem (selten)des

Immunsystems

Stoffwechsel- und Anorexie Dehydrierung, Diabetes,

Ernährungs- Gewichtsabnahme Hypokaliämie,störungen Appetitstörung,

Unterernährung,

Hypertriglyzeridämie

Psychiatrische - Schlaflosigkeit, Verwirrtheit,

Erkrankungen Depression Panikattacken,gedrückte Stimmung,verminderte Libido

Körpersystem Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten/Sehr selten

Alle Alle Schweregrade Schwerwiegende (Erfahrung nach

Schweregrade oder der Markteinfüh-lebensbedrohliche rung)(Grad 3-4) oder alsmedizinisch relevantbetrachtete

Nebenwirkungen

Erkrankungen - Kopfschmerzen, Aphasie, Toxischedes Lethargie, Beeinträchtigung des Leukoenzephalo-

Nervensystems Schwindel, Gedächtnisses, pathie (sehr selten)

Parästhesie, Ataxie, Synkopen,

Störungen des Gleichgewichtsstö-

Geschmacksempfin rungen, sensorische

- dens Störungen, periphere

Neuropathie

Augenerkran- - Erhöhter Reduzierte Tränenkanalstenosekungen Tränenfluss, Sehschärfe, (selten),

Konjunktivitis, Doppeltsehen Hornhauterkran-

Augenreizung kungen (selten),

Keratitis (selten),

Keratitis punctata(selten)

Erkrankungen - - Vertigo,des Ohrs und des Ohrenschmerzen

Labyrinths

Herzerkran- - - Instabile Angina, Kammerflimmernkungen Angina pectoris, (selten), QT-

Myokardischämie/inf Verlängerungarkt, (selten), Torsade de

Vorhofflimmern, pointes (selten),

Arrhythmie, Bradykardie (selten),

Tachykardie, Vasospasmus

Sinustachykardie, (selten)

Gefäßerkran- - Thrombophlebitis Tiefekungen Venenthrombose,

Hypertonie,

Punktblutungen,

Hypotonie,

Hitzewallungen,peripheres

Kältegefühl

Erkrankungen - Dyspnö, Epistaxis, Lungenembolie,der Atemwege, Husten, Rhinorrhö Pneumothorax,des Brustraums Hämoptysie,und Asthma,

Mediastinums Belastungsdyspnö

Körpersystem Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten/Sehr selten

Alle Alle Schweregrade Schwerwiegende (Erfahrung nach

Schweregrade oder der Markteinfüh-lebensbedrohliche rung)(Grad 3-4) oder alsmedizinisch relevantbetrachtete

Nebenwirkungen

Erkrankungen Diarrhö, Gastrointestinale Darmverschluss,des Erbrechen, Blutungen, Aszites, Enteritis,

Gastrointestinal- Übelkeit, Verstopfung, Gastritis, Dysphagie,trakts Stomatitis, Oberbauchbeschwe Unterbauchbe-

Bauchschmerzen rden, Dyspepsie, schwerden,

Flatulenz, Ösophagitis,

Mundtrockenheit Unwohlsein im

Bauch,

Gastroösophagus-reflux, Kolitis, Blutim Stuhl

Leber- und - Hyperbilirubi- Gelbsucht Leberversagen

Gallenerkrankun- nämie, (selten),gen abweichende cholestatische

Leberfunktions- Hepatitis (selten)werte

Erkrankungen Palmoplantares Ausschlag, Blasenbildung, Kutaner Lupusder Haut und des Erythrodys- Alopezie, Erythem, Hautgeschwüre, erythematodes

Unterhautzell- ästhesie trockene Haut, Ausschlag, Urtikaria, (selten), schweregewebes Syndrom** Pruritus, Lichtempfindlich- Hautreaktionen wie

Hyperpigmen- keitsreaktion, Stevens-Johnson-tierung der Haut, palmares Erythem, Syndrom undmakuläre Rötung, Schwellungen im toxische epidermale

Abschuppung der Gesicht, Purpura, Nekrolyse (sehr

Haut, Dermatitis, Radiation-Recall- selten) (siehe

Pigmentierungs- Syndrom Abschnitt 4.4.)störungen,

Nagelstörungen

Skelettmuskula- - Gliederschmerzen, Gelenkschwellung,tur-, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen,

Bindegewebs- Arthralgie Gesichtsschmerz,und Skelettmuskelsteif-

Knochenerkran- heit,kungen Muskelschwäche

Erkrankungen - - Hydronephrose,der Nieren und Harninkontinenz,

Harnwege Hämaturie, Nokturie,

Erhöhung des

Kreatinin im Blut

Erkrankungen - - Vaginalblutungender Geschlechts-organe und der

Brustdrüse

Allgemeine Abgeschlagen- Pyrexie, peripheres Ödem, Schüttelfrost,

Erkrankungen heit, Asthenie Ödem, Unwohlsein, grippeartigesund Beschwerden Brustschmerzen Krankheitsgefühl,am Verab- Rigor, erhöhtereichungsort Körpertemperatur

**Basierend auf Erfahrungen nach der Markteinführung kann das persistierende oder schwerepalmoplantare Erythrodysästhesie-Syndrom letztendlich zu einem Verlust der Fingerabdrücke führen(siehe Abschnitt 4.4)

Capecitabin in der Kombinationstherapie

Tabelle 6 enthält die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie von

Capecitabin mit verschiedenen Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen, basierend auf den

Sicherheitsdaten von mehr als 3000 Patienten. Die Nebenwirkungen wurden der zugehörenden

Häufigkeitsgruppe ('sehr häufig“ oder 'häufig“) hinzugefügt entsprechend der höchsten Inzidenz ineiner der großen klinischen Studien und wurden nur in die Tabelle aufgenommen, wenn sie zusätzlichzu denen bei Capecitabin-Monotherapie oder in größerer Häufigkeit als bei Capecitabin-

Monotherapie beobachtet wurden (siehe Tabelle 5). Nebenwirkungen, die in der Capecitabin-

Kombinationstherapie gelegentlich berichtet wurden, entsprechen denjenigen, die auch für die

Capecitabin-Monotherapie oder die Monotherapie des Kombinationspartners - in der Literaturund/oder in der jeweiligen Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - berichtet wurden.

Einige dieser Nebenwirkungen werden häufig bei Anwendung des Kombinationspartners beobachtet,z. B. periphere sensorische Neuropathie bei Docetaxel oder Oxaliplatin oder Hypertonie bei

Bevacizumab). Eine Verstärkung durch die Capecitabin-Therapie kann jedoch nicht ausgeschlossenwerden.

Tabelle 6 Zusammenfassung der behandlungsbedingten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit

Capecitabin in Kombinationstherapie behandelt wurden (zusätzliche oder häufigere

Nebenwirkungen gegenüber Capecitabin-Monotherapie)

Körpersystem Sehr häufig Häufig Selten/Sehr selten

Alle Schweregrade Alle Schweregrade (Erfahrung nach der

Markteinführung)

Infektionen und - Herpes zoster, Infektionenparasitäre der Harnwege,

Erkrankungen Mundcandidiasis,

Infektionen der oberen

Atemwege, Rhinitis,

Influenza, Infektionen+,

Oraler Herpes

Erkrankungen des Neutropenie+, Knochenmarksdepression,

Blutes und des Leukopenie+, febrile Neutropenie+

Lymphsystems Anämie+,neutropenisches

Fieber+,

Erkrankungen des - Hypersensitivität

Immunsystems

Stoffwechsel- und verminderter Hypokaliämie,

Ernährungsstörungen Appetit Hyponatriämie,

Hypomagnesiämie,

Hypokalzämie,

Psychiatrische - Schlafstörungen, Angst

Erkrankungen

Erkrankungen des Parästhesie, Neurotoxizität, Tremor,

Nervensystems Dysästhesie, Neuralgie,periphere Überempfindlichkeits-

Neuropathie, reaktionen, Hypoästhesieperipheresensorische

Neuropathie,

Körpersystem Sehr häufig Häufig Selten/Sehr selten

Alle Schweregrade Alle Schweregrade (Erfahrung nach der

Markteinführung)

Dysgeusie,

Augenerkrankungen Erhöhte Sehstörungen, trockene

Tränensekretion Augen, Augenschmerzen,

Sehschwäche,verschwommenes Sehen

Erkrankungen des - Tinnitus, Hörschwäche

Ohrs und des

Labyrinths

Herzerkrankungen - Vorhofflimmern,

Herzischämie/Herzinfarkt

Gefäßerkrankungen Ödeme an den Flushing, Hypotonie,unteren hypertensive Krisen,

Extremitäten, Hitzewallung, Phlebitis

Hypertonie,

Embolie+ und

Thrombose

Erkrankungen der Halsschmerzen, Schluckauf,

Atemwege, des Pharynxdysästhesie Pharyngolaryngeal-

Brustraums und schmerzen, Dysphonie

Mediastinums

Erkrankungen des Verstopfung, Blutungen im oberen

Gastrointestinaltrakts Dyspepsie Bauchbereich,

Mundulzerationen,

Gastritis, Spannungsgefühlim Bauch,

Refluxgastroösophagitis,

Mundschmerzen,

Dysphagie,

Rektalblutungen,

Unterbauchbeschwerden,orale Dysästhesie, orale

Parästhesie, orale

Hypoästhesie,

Bauchbeschwerden

Leber- und - Abweichende

Gallenerkrankungen Leberfunktionswerte

Erkrankungen der Alopezie, Hyperhidrose,

Haut und des Nagelstörungen Erythematöser

Unterhautzellgewebes Hautausschlag, Urtikaria,nächtliches Schwitzen

Skelettmuskulatur-, Myalgie, Arthalgie, Kieferschmerzen,

Bindegewebs- und Schmerzen in den Muskelspasmen, Trismus,

Knochenerkrankungen Extremitäten Muskelschwäche

Erkrankungen der - Hämaturie, Proteinurie, Akutes Nierenversagen

Nieren und Harnwege erniedrigte renale als Folge von

Kreatininclearance, Dysurie Dehydration (selten)

Körpersystem Sehr häufig Häufig Selten/Sehr selten

Alle Schweregrade Alle Schweregrade (Erfahrung nach der

Markteinführung)

Allgemeine Pyrexie, Schwäche, Mukositis,

Erkrankungen und Lethargie+, Gliederschmerzen,

Beschwerden am Temperaturempfind Schmerzen, Schüttelfrost,

Verabreichungsort lichkeit Brustschmerzen,grippeähnliches

Krankheitsgefühl, Fieber+,infusionsbedingte

Reaktionen, Reaktionen ander Injektionsstelle,

Schmerzen an der

Infusionsstelle, Schmerzenan der Injektionsstelle

Verletzung, - Kontusion

Vergiftung und durch

Eingriffe bedingte

Komplikationen+ Jedem Term liegt die Häufigkeit der Nebenwirkungen aller Schweregrade zugrunde. Den Termen,die mit einem '+“ markiert sind, liegt die Häufigkeit der Nebenwirkungen vom Schweregrad 3-4zugrunde. Die Nebenwirkungen werden entsprechend der höchsten Inzidenz angegeben, die in einerder großen klinischen Studien zur Kombinationstherapie beobachtet wurde.

Hand-Fuß-Syndrom (HFS) (siehe Abschnitt 4.4)

Bei einer Capecitabin-Dosis von 1250 mg/m2 zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines 3-wöchigen

Behandlungszyklus wurden in Studien zur Capecitabin-Monotherapie, die Studien zur adjuvanten

Therapie des Kolonkarzinoms, zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms und zur

Behandlung des Mammakarzinoms umfassten, Hand-Fuß-Syndrome aller Schweregrade mit einer

Häufigkeit von 53 - 60 % beobachtet. Im Capecitabin/Docetaxel-Arm zur Behandlung desmetastasierten Mammakarzinoms betrug die Häufigkeit 63 %. Bei einer Capecitabin-Dosis von1000 mg/m2 zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines 3-wöchigen Behandlungszyklus wurden inder Kombinationstherapie Hand-Fuß-Syndrome aller Schweregrade mit einer Häufigkeit von22 - 30 % beobachtet.

Eine Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten, die mit

Capecitabin als Monotherapie oder in Kombination mit verschiedenen Chemotherapie-Schemata inmehreren Indikationen behandelt worden waren (Kolon-, Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom),zeigte, dass Hand-Fuß-Syndrome aller Schweregrade bei 2066 (43 %) der Patienten nach einermedianen Zeit von 239 (95 % K.I. 201 - 288) Tagen nach Beginn der Capecitabin-Behandlungaufgetreten waren. Bei Verknüpfung aller Studien waren die folgenden Kovariaten statistischsignifikant mit einem erhöhten Risiko verbunden, ein Hand-Fuß-Syndrom zu entwickeln: erhöhte

Capecitabin-Anfangsdosis (in Gramm), verringerte kumulative Capecitabin-Dosis (0,1 · kg), erhöhterelative Dosis-Intensität in den ersten 6 Wochen, erhöhte Behandlungsdauer in der Studie (in

Wochen), höheres Alter (in 10-Jahres-Inkrementen), weibliches Geschlecht sowie guter ECOG-

Performance-Status zu Behandlungsbeginn (0 vs. ≥ 1).

Diarrhö (siehe Abschnitt 4.4)

Capecitabin kann eine Diarrhö hervorrufen, was bei bis zu 50 % der Patienten beobachtet wurde.

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten,die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller Studien diefolgenden Kovariaten statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko verbunden waren, eine Diarrhözu entwickeln: erhöhte Capecitabin-Anfangsdosis (in Gramm), erhöhte Behandlungsdauer in der

Studie (in Wochen), höheres Alter (in 10-Jahres-Inkrementen), weibliches Geschlecht. Folgende

Kovariate waren statistisch signifikant mit einem erniedrigten Risiko verbunden, eine Diarrhö zuentwickeln: erhöhte kumulative Capecitabin-Dosis (0,1 · kg), erhöhte relative Dosis-Intensität in denersten 6 Wochen.

Kardiotoxizität (siehe Abschnitt 4.4)

Zusätzlich zu den in Tabelle 4 und 5 beschriebenen Nebenwirkungen waren, basierend auf einergepoolten Auswertung der klinischen Sicherheitsdaten von 7 klinischen Studien mit 949 Patienten(2 Phase-III- und 5 Phase-II-Studien beim metastasierten Kolorektalkarzinom und metastasierten

Mammakarzinom), die folgenden Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von weniger als 0,1 % mit der

Capecitabin-Monotherapie verbunden: Kardiomyopathie, Herzversagen, plötzlicher Herztod undventrikuläre Extrasystolen.

Zusätzlich zu den in Tabelle 4 und 5 beschriebenen Nebenwirkungen und basierend auf der obengenannten gepoolten Auswertung der klinischen Sicherheitsdaten von 7 klinischen Studien war aucheine Enzephalopathie mit einer Inzidenz von weniger als 0,1 % mit der Capecitabin- Monotherapieverbunden.

Exposition gegenüber zerdrückten oder durchgeschnittenen Capecitabin-Tabletten:

Bei Exposition gegenüber zerdrückten oder durchgeschnittenen Capecitabin-Filmtabletten, wurden diefolgenden Nebenwirkungen berichtet: Augenreizung, Augenschwellung, Hautausschlag,

Kopfschmerzen, Parästhesie, Diarrhö, Übelkeit, Reizung des Magens und Erbrechen.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.2)

Eine Auswertung der Sicherheitsdaten von Patienten im Alter von 60 Jahren oder älter, die mit

Capecitabin als Monotherapie bzw. in Kombination mit Docetaxel behandelt wurden, zeigten eine

Erhöhung der Inzidenz behandlungsbedingter Grad-3- und -4-Nebenwirkungen sowiebehandlungsbedingter schwerwiegender Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten unter 60 Jahren.

Patienten im Alter von 60 Jahren oder älter, die mit Capecitabin plus Docetaxel behandelt wurden,setzten die Therapie auch vermehrt aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig ab, verglichen mit

Patienten unter 60 Jahren.

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten,die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller Studien ein höheres

Alter (in 10-Jahres-Inkrementen) statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko, ein Hand-Fuß-

Syndrom und eine Diarrhö zu entwickeln, und mit einem verringerten Risiko, eine Neutropenie zuentwickeln, verbunden war.

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten,die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller Studien dasweibliche Geschlecht statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko, ein Hand-Fuß-Syndrom undeine Diarrhö zu entwickeln, und mit einem verringerten Risiko, eine Neutropenie zu entwickeln,verbunden war.

Patienten mit beeinträchtiger Nierenfunktion (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2):

Eine Auswertung der Sicherheitsdaten von Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion bei

Behandlungsbeginn, die mit Capecitabin in Monotherapie beim Kolorektalkarzinom behandeltwurden, zeigten eine Erhöhung der Inzidenz behandlungsbedingter Grad-3- und -4-Nebenwirkungenim Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (36 % bei Patienten ohne beeinträchtigte

Nierenfunktion [n = 268] vs. 41 % bei Patienten mit leicht [n = 257] bzw. 54 % bei Patienten mitmäßig beeinträchtigter Nierenfunktion [n = 59] (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit mäßigbeeinträchtigter Nierenfunktion musste die Dosis häufiger reduziert werden (44 %) als bei Patientenohne bzw. mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (33 % bzw. 32 %) und die Behandlung musstehäufiger vorzeitig abgebrochen werden (21 % Therapieabbrüche während der ersten beiden

Behandlungszyklen) als bei Patienten ohne bzw. mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (5 % und8 %).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Akute Überdosierungen manifestieren sich in Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Mukositis,gastrointestinaler Irritation und Blutungen sowie Knochenmarksdepression. Die medizinische

Behandlung einer Überdosierung sollte die üblichen therapeutischen und supportiven Interventionenumfassen, die darauf zielen, die vorhandenen klinischen Manifestationen zu korrigieren und derenmögliche Komplikationen zu verhindern.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Antimetaboliten, Pyrimidin-Analoga,

ATC-Code: L01BC06

Capecitabin ist ein nicht zytotoxisches Fluoropyrimidincarbamat, das als eine oral eingenommene

Vorstufe der zytotoxischen Substanz 5-Fluorouracil (5-FU) seine Wirkung entfaltet. Capecitabin wirdüber mehrere enzymatische Schritte aktiviert (siehe Abschnitt 5.2). Das Enzym, das in dieabschließende Umwandlung zu 5-FU eingebunden ist, Thymidin-Phosphorylase (ThyPase), kommtsowohl in Tumorgewebe als auch in gesundem Gewebe vor, in letzterem üblicherweise jedoch ingeringerer Konzentration. In Heterotransplantatmodellen humaner Karzinome zeigte Capecitabin in

Kombination mit Docetaxel einen synergistischen Effekt, der auf die Hochregulierung der

Thymidinphosphorylase durch Docetaxel zurückgeführt werden könnte.

Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass es durch die Metabolisierung von 5-FU im anabolischen

Stoffwechselpfad zur Blockade der Methylierung von Desoxyuridylsäure zu Thymidylsäure kommt,wodurch die Synthese der Desoxyribonucleinsäure (DNS) beeinflusst wird. Der Einbau von 5-FUführt weiter zu einer Inhibierung der RNS- und Protein-Synthese. Da DNS und RNS für Zellteilungund -wachstum unerlässlich sind, beruht die Wirkung von 5-FU möglicherweise darauf, einen

Thymidinmangel zu bewirken, der unbalanciertes Zellwachstum und Zelltod hervorruft. Am stärkstentreffen die Auswirkungen des DNS- und RNS-Mangels jene Zellen, die schneller proliferieren und5-FU schneller metabolisieren.

Kolon- und Kolorektalkarzinom:

Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms mit Capecitabin als Monotherapie

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Studie der Phase III bei

Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) stützen die Anwendung von Capecitabin in deradjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms (XACT-Studie, M66001). In dieser Studie wurden 1987

Patienten randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen,gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen über 24 Wochen) oder 5-FUund Leucovorin (Mayo-Schema: 20 mg/m2 Leucovorin intravenös, gefolgt von 425 mg/m2 5-FU alsintravenöse Bolusinjektion, an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage über 24 Wochen) zugeteilt. Capecitabinwar in der Per-Protokoll-Population hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens mindestensgleichwertig zu intravenösem 5-FU/LV (Hazard-Ratio 0,92; 95 %-Konfidenzintervall (K.I.) 0,80 -1,06). In der gesamten randomisierten Population ergab die Prüfung auf einen Unterschied zwischen

Capecitabin und 5-FU/LV hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens

Hazard-Ratios von 0,88 (95 %-K.I. 0,77 - 1,01; p = 0,068) bzw. 0,86 (95 %-K.I. 0,74 - 1,01; p = 0,060).

Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug zum Zeitpunkt der Analyse 6,9 Jahre. Die Überlegenheitvon Capecitabin gegenüber 5-FU (als Bolus)/LV konnte in einer im Voraus geplanten, multivariaten

Cox-Analyse gezeigt werden. Im statistischen Analysenplan wurden die folgenden Faktoren zum

Einschluss in das Modell spezifiziert: Alter, Zeitraum zwischen Operation und Randomisierung,

Geschlecht, CEA-Ausgangswerte, Lymphknotenbefall vor Behandlungsbeginn und Land. Capecitabinerwies sich 5-FU/LV als überlegen, sowohl hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens (Hazard Ratio0,849; 95 %-K.I. 0,739 - 0,976; p = 0,0212) als auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens (Hazard Ratio0,828; 95 %-K.I. 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Adjuvante Kombinationstherapie des Kolonkarzinoms

Die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) zur adjuvanten Behandlungvon Patienten mit Kolonkarzinom wird durch die Daten einer multizentrischen, randomisierten,kontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) gestützt(Studie NO16968). In dieser Studie wurden 944 Patienten randomisiert einer Behandlung mit

Capecitabin (1000 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen

Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen über 24 Wochen) in Kombination mit Oxaliplatin(130 mg/m2 als intravenöse Infusion über 2 Stunden am Tag 1 alle 3 Wochen) zugeteilt. 942 Patientenwurden randomisiert einer Behandlung mit 5-FU als Bolusinjektion und Leucovorin zugeteilt. In der

Primärauswertung des krankheitsfreien Überlebens in der Intent-to-treat-Population konnte gezeigtwerden, dass die XELOX-Therapie der Behandlung mit 5-FU/LV signifikant überlegen ist (Hazard

Ratio 0,80; 95 %-K.I. 0,69 - 0,93; p = 0,0045). Die 3-Jahresrate des krankheitsfreien Überlebens betrug71 % für XELOX vs. 67 % für 5-FU/LV. Diese Ergebnisse werden durch die Analyse des rückfallfreien

Überlebens, des sekundären Endpunktes, gestützt (Hazard Ratio 0,78; 95 %-K.I. 0,67 - 0,92; p = 0,0024für XELOX vs. 5-FU/LV). XELOX zeigte einen Trend zur Überlegenheit für das Gesamtüberleben miteiner Hazard Ratio von 0,87; 95 %-K.I. 0,72 - 1,05; p = 0,1486), was sich in einer Risikoreduktionhinsichtlich des Todes um 13 % ausdrückt. Die 5-Jahresrate des Gesamtüberlebens betrug 78 % für

XELOX vs. 74 % für 5-FU/LV. Die Wirksamkeitsdaten basieren auf einer medianen Beobachtungszeitvon 59 Monaten für das Gesamtüberleben und 57 Monaten für das krankheitsfreie Überleben. In der

Intent-to-treat-Population war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen im XELOX-

Kombinationstherapie-Arm mit 21 % höher als im 5-FU/LV-Monotherapie-Arm (9 %).

Capecitabin-Monotherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Die Daten zweier identisch angelegter, multizentrischer, randomisierter, kontrollierter Phase-III-

Studien (SO14695, SO14796) stützen die Anwendung von Capecitabin in der First-line-Therapie desmetastasierten Kolorektalkarzinoms. In diesen Studien wurden 603 Patienten randomisiert einer

Behandlung mit Capecitabin zugeteilt (1.250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einereinwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen). 604 Patienten wurden randomisiert einer

Behandlung mit 5-FU und Leucovorin zugeteilt (Mayo-Schema: 20 mg/m2 Leucovorin intravenös,gefolgt von 425 mg/m2 5-FU als intravenöse Bolusinjektion, an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage). Dieobjektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Bewertung des

Untersuchungsleiters) betrug 25,7 % (Capecitabin) vs. 16,7 % (Mayo-Schema); p < 0,0002. Diemittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 140 Tage (Capecitabin) vs. 144 Tagen(Mayo-Schema). Die mittlere Überlebensrate betrug 392 Tage (Capecitabin) vs. 391 Tagen (Mayo-

Schema). Gegenwärtig stehen keine Vergleichsdaten zur Verfügung bezüglich einer Capecitabin-

Monotherapie beim Kolorektalkarzinom im Vergleich zu kombinierten First-line-Therapien.

First-line-Kombinationstherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (NO16966) stützendie Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder mit Oxaliplatin und

Bevacizumab in der First-line-Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms. Die Studie bestandaus zwei Teilen: Einem initialen 2-armigen Teil, in dem 634 Patienten randomisiert zweiverschiedenen Behandlungsgruppen, XELOX oder FOLFOX-4, zugeteilt wurden, und einemnachfolgenden 2 x 2 faktoriellen Teil, in dem 1401 Patienten vier verschiedenen Behandlungsgruppen,

XELOX plus Placebo, FOLFOX-4 plus Placebo, XELOX plus Bevacizumab und FOLFOX-4 plus

Bevacizumab, zugeteilt wurden. Zum Behandlungsschema siehe Tabelle 7.

Tabelle 7 Behandlungsschema in Studie NO16966 zum metastasierten Kolorektalkarzinom

Behandlung Anfangsdosis Behandlungsschema

FOLFOX-4 Oxaliplatin 85 mg/m2 intravenös 2 Oxaliplatin am Tag 1, alle 2 Wochenoder Std.

FOLFOX-4 + Leucovorin 200 mg/m2 intravenös Leucovorin am Tag 1 und 2, alle 2

Bevacizumab 2 Std. Wochen5- 400 mg/m2 intravenös 5-Fluorouracil intravenös Bolus/Infusion,

Fluorouracil Bolus, gefolgt von jeweils am Tag 1 und 2, alle 2 Wochen600 mg/m2 intravenös22 Std.

Placebo oder 5 mg/kg intravenös Tag 1, vor FOLFOX-4, alle 2 Wochen

Bevacizumab 30 - 90 min

XELOX Oxaliplatin 130 mg/m2 intravenös Oxaliplatin am Tag 1, alle 3 Wochenoder 2 Std.

XELOX+ Capecitabin 1000 mg/m2 oral Capecitabin oral zweimal täglich über

Bevacizumab zweimal täglich 2 Wochen (gefolgt von 1 Woche

Therapiepause)

Placebo oder 7,5 mg/kg intravenös Tag 1, vor XELOX, alle 3 Wochen

Bevacizumab 30 - 90 min5-Fluorouracil: intravenöse Bolusinjektion sofort nach Leucovorin

Im Gesamtvergleich wurde in der auswertbaren Patientenpopulation und in der Intent-to-treat-

Population hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens eine Nichtunterlegenheit der XELOX-Armegegenüber den FOLFOX-4-Armen gezeigt (siehe Tabelle 8). Die Ergebnisse weisen auf eine

Äquivalenz von XELOX und FOLFOX-4 bezüglich des Gesamtüberlebens hin (siehe Tabelle 8). Nacheiner zuvor festgelegten explorativen Analyse wurde XELOX plus Bevacizumab mit FOLFOX-4 plus

Bevacizumab verglichen. In diesem Subgruppen-Vergleich waren XELOX plus Bevacizumab und

FOLFOX-4 plus Bevacizumab bezüglich des progressionsfreien Überlebens ähnlich (Hazard Ratio1,01; 97,5 %-K.I. 0,84 - 1,22). Die Nachverfolgung zum Zeitpunkt der Primärauswertung betrug in der

Intent-to-treat-Population im Median 1,5 Jahre. In Tabelle 8 sind ebenfalls die Daten der Auswertungnach einem weiteren Jahr der Nachverfolgung enthalten. Die On-treatment-Auswertung desprogressionsfreien Überlebens bestätigte jedoch nicht die Ergebnisse der generellen Auswertung desprogressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens: Die Hazard Ratio von XELOX im

Vergleich zu FOLFOX-4 betrug 1,24 mit einem 97,5 % K.I. von 1,07 - 1,44. Obwohl

Sensitivitätsanalysen zeigen, dass Unterschiede im Behandlungsplan und im Zeitpunkt der

Tumorbewertung die On-treatment-Auswertung des progressionsfreien Überlebens beeinflussen,konnte keine vollständige Erklärung für dieses Ergebnis gefunden werden.

Tabelle 8 Hauptwirksamkeitsergebnisse der Untersuchung auf Nichtunterlegenheit in der Studie

PRIMÄRAUSWERTUNG

XELOX/XELOX+P/XELOX FOLFOX-4/FOLFOX-+BV 4+P/FOLFOX-4+BV

PRIMÄRAUSWERTUNG(EPP*: n = 967; ITT**: n = (EPP*: n = 937; ITT**: n =1017) 1017)

HR

Population Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage) (97,5 %-K.I.)

Parameter: Progressionsfreies Überleben

EPP 241 259 1,05 (0,94; 1,18)

ITT 244 259 1,04 (0,93; 1,16)

Parameter: Gesamtüberleben

EPP 577 549 0,97 (0,84; 1,14)

ITT 581 553 0,96 (0,83; 1,12)

AUSWERTUNG NACH 1 WEITEREN JAHR NACHVERFOLGUNG

HR

Population Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage) (97,5 %-K.I.)

Parameter: Progressionsfreies Überleben

EPP 242 259 1,02 (0,92; 1,14)

ITT 244 259 1,01 (0,91; 1,12)

Parameter: Gesamtüberleben

EPP 600 594 1,00 (0,88; 1,13)

ITT 602 596 0,99 (0,88; 1,12)

*EPP = auswertbare Patientenpopulation; **ITT = Intent-to-Treat-Population.

In einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) wurde die Wirksamkeit der

Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 1000 mg/m2 über 2 Wochen alle 3 Wochenin Kombination mit Irinotecan in der First-line-Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinomsuntersucht. 820 Patienten wurden randomisiert entweder einer sequenziellen Therapie (n = 410) odereiner Kombinationstherapie (n = 410) zugeteilt. Die sequenzielle Therapie bestand aus einer First-line-

Behandlung mit Capecitabin (1250 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage), einer Second-line-

Behandlung mit Irinotecan (350 mg/m2 am Tag 1) und aus einer Third-line-Behandlung mit Capecitabin(1.000 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m2 an Tag 1).

Die Kombinationstherapie bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/ m2zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Irinotecan (250 mg/m2 an Tag 1) (XELIRI) und einer

Second-line-Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage) in Kombinationmit Oxaliplatin (130 mg/m2 am Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden in Intervallen von 3 Wochenangewendet. In der First-line-Behandlung betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Intent-to-treat-Population 5,8 Monate (95 %-K.I. 5,1 - 6,2 Monate) bei Capecitabin Monotherapie und 7,8

Monate (95 %-K.I. 7,0 - 8,3 Monate; p = 0,0002) für XELIRI. Dies war jedoch während der First-line-

Behandlung mit XELIRI mit einer erhöhten Inzidenz gastrointestinaler Toxizität und Neutropenieverbunden (26 % und 11 % bei XELIRI und First-line Capecitabin).

In drei randomisierten Studien wurde XELIRI mit 5-FU + Irinotecan (FOLFIRI) bei Patienten mitmetastasiertem Kolorektalkarzinom verglichen. Die XELIRI-Behandlungsschemata umfassten

Capecitabin 1000 mg/m² zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines dreiwöchigen Zyklus, kombiniertmit Irinotecan 250 mg/m² an Tag 1. In der größten Studie (BICC-C-Studie) wurden die Patientenentweder einer unverblindeten Behandlung mit FOLFIRI (n = 144), Bolus 5-FU (mlFL) (n = 145) oder

XELIRI (n = 141) und zusätzlich einer doppelblinden Behandlung mit Celecoxib oder Placeborandomisiert zugeteilt. Das mediane PFS lag bei FOLFIRI bei 7,6 Monaten, bei mIFL bei 5,9 Monaten(p = 0,004 für den Vergleich mit FOLFIRI) und bei XELIRI bei 5,8 Monaten (p = 0,015). Das mediane

Gesamtüberleben lag bei FOLFIRI bei 23,1 Monaten, bei mIFL bei 17,6 Monaten (p = 0,09) und bei

XELIRI bei 18,9 Monaten (p = 0,27). Bei den mit XELIRI behandelten Patienten traten im Vergleichzu den mit FOLFIRI behandelten Patienten verstärkt gastrointestinale Nebenwirkungen auf (Diarrhö48 % bei XELIRI und 14 % bei FOLFIRI).

In der EORTC-Studie wurden die Patienten entweder einer Behandlung mit unverblindetem FOLFIRI(n = 41) oder XELIRI (n = 44) mit zusätzlicher Randomisierung entweder zu einer doppelblinden

Behandlung mit Celecoxib oder Placebo zugeteilt. Das mediane progressionsfreie Überleben und das

Gesamtüberleben waren bei XELIRI kürzer als bei FOLFIRI (progressionsfreies Überleben 5,9gegenüber 9,6 Monate und Gesamtüberleben 14,8 gegenüber 19,9 Monate). Zusätzlich dazu wurde beiden mit XELIRI behandelten Patienten ein erhöhtes Auftreten von Diarrhö berichtet (41 % bei

XELIRI und 5,1 % bei FOLFIRI).

In der von Skof et al. veröffentlichten Studie wurden die Patienten entweder FOLFIRI oder XELIRIrandomisiert zugeteilt. Die Gesamtansprechrate betrug im XELIRI-Arm 49 % und im FOLFIRI-Arm48 % (p = 0,76). Bei Behandlungsende waren im XELIRI-Arm 37 % der Patienten und im FOLFIRI-

Arm 26 % ohne Krankheitszeichen (p = 0,56). Die Toxizität beider Behandlungen war vergleichbar, mitder Ausnahme von Neutropenie, die bei mit FOLFIRI behandelten Patienten häufiger berichtet wurde.

Monatgnani et al. haben die Ergebnisse aus den oben genannten drei Studien verwendet, um eineumfassende Auswertung von randomisierten Studien zu erstellen, in denen FOLFIRI- und XELIRI-

Behandlungsschemata zur Behandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom verglichen werden.

Eine signifikante Verringerung des Progressionsrisikos wurde mit FOLFIRI (HR 0,76; 95 %-K.I.,0,62 - 0,95; p < 0,01) in Verbindung gebracht, was teilweise auf die schlechte Toleranz des verwendeten

XELIRI-Behandlungsschemas zurückzuführen ist.

Daten aus einer randomisierten klinischen Studie (Souglakos et al., 2012), in der FOLFIRI +

Bevacizumab mit XELIRI + Bevacizumab verglichen wurde, ergaben keine signifikanten Unterschiedebezüglich des progressionsfreien Überlebens oder des Gesamtüberlebens. Die Patienten wurdenentweder FOLFIRI + Bevacizumab (Arm A, n = 167) oder XELIRI + Bevacizumab (Arm B, n = 166)randomisiert zugeteilt. Das XELIRI-Schema in Arm B bestand aus Capecitabin 1000 mg/m² zweimaltäglich über 14 Tage + Irinotecan (250 mg/m²) an Tag 1. Das mediane progressionsfreie Überleben(PFS) betrug bei FOLFIRI-Bevacizumab 10,0 und bei XELIRI-Bevacizumab 8,9 Monate; p = 0,64, das

Gesamtüberleben betrug bei FOLFIRI-Bevacizumab 25,7 und bei XELIRI-Bevacizumab 27,5 Monate;p = 0,55 und die Ansprechrate betrug bei FOLFIRI-Bevacizumab 45,5 und bei XELIRI-Bevacizumab39,8 %; p = 0,32. Bei den mit XELIRI + Bevacizumab behandelten Patienten wurde eine signifikanthöhere Inzidenz von Diarrhö, febriler Neutropenie und Hand-Fuß-Hautreaktionen berichtet als bei denmit FOLFIRI + Bevacizumab behandelten Patienten, wodurch es zu einer signifikant höheren Anzahlan Behandlungsverzögerungen, Dosisverringerungen und Behandlungsabbrüchen kam.

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie (AIO KRK 0604)stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 800 mg/m2 über 2 Wochen alle3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab in der First-line-Behandlung desmetastasierten Kolorektalkarzinoms. 120 Patienten wurden randomisiert einem modifizierten XELIRI-

Behandlungsschema mit Capecitabin zugeteilt (800 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von7 Tagen Therapiepause), Irinotecan (200 mg/m2 als Infusion über 30 Minuten am Tag 1 alle 3 Wochen)und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten am Tag 1 alle 3 Wochen). 127

Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m2 zweimal täglich über 14

Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), Oxaliplatin (130 mg/m2 als Infusion über 2 Stunden am Tag1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten am Tag 1 alle 3

Wochen) zugeteilt. Nach einer mittleren Nachbeobachtungsdauer der Studienpopulation von 26,2

Monaten, war das Ansprechen auf die Behandlung wie in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9 Hauptwirksamkeitsergebnisse für Studie AIO KRK

XELOX + Bevacizumab Modifiziertes HR

XELIRI + 95 % K.-I(ITT: n = 127) Bevacizumab p-Wert(ITT: n = 120)

Progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten

ITT 76 % 84 %

- 95 %-K.I. 69 - 84 % 77 - 90 %

Medianes progressionsfreies Überleben

ITT 10,4 Monate 12,1 Monate 0,9395 %-K.I. 9,0 - 12,0 10,8 - 13,2 0,82 - 1,07p = 0,30

Medianes Gesamtüberleben

ITT 24,4 Monate 25,5 Monate 0,9095 %-K.I. 19,3 - 30,7 21,0 - 31,0 0,68 - 1,19p = 0,45

Second-line-Kombinationstherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (NO16967) stützendie Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin in der Second-line-Therapie desmetastasierten Kolorektalkarzinoms. In dieser Studie wurden 627 Patienten mit metastasiertem

Kolorektalkarzinom, die zuvor als First-line-Therapie Irinotecan in Kombination mit einem

Fluoropyrimidin-Schema erhalten hatten, randomisiert einer Behandlung mit XELOX oder

FOLFOX-4 zugeteilt. Bezüglich der Dosierung von XELOX und FOLFOX-4 (ohne Hinzugabe von

Bevacizumab oder Placebo) siehe Tabelle 7. Es wurde gezeigt, dass XELOX bezüglich desprogressionsfreien Überlebens in der Per-Protokoll-Population und in der Intent-to-treat-Populationgegenüber FOLFOX-4 nicht unterlegen war (siehe Tabelle 10). Die Ergebnisse weisen darauf hin,dass XELOX und FOLFOX-4 bezüglich des Gesamtüberlebens äquivalent sind (siehe Tabelle 10). Die

Nachverfolgung zum Zeitpunkt der Primärauswertung betrug in der Intent-to-treat-Population im

Median 2,1 Jahre. In Tabelle 10 sind ebenfalls die Daten der Auswertung nach weiteren 6 Monatender Nachverfolgung enthalten.

Tabelle 10 Hauptwirksamkeitsergebnisse der Untersuchung auf Nichtunterlegenheit in der Studie

NO16967

PRIMÄRAUSWERTUNG

XELOX FOLFOX-4(PPP*: n = 251; ITT**: n = (PPP*: n = 252; ITT**: n =313) 314)

Population Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage) HR (95 %-K.I.)

Parameter: Progressionsfreies Überleben

PPP 154 168 1,03 (0,87; 1,24)

ITT 144 146 0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Gesamtüberleben

PPP 388 401 1,07 (0,88; 1,31)

ITT 363 382 1,03 (0,87; 1,23)

AUSWERTUNG NACH WEITEREN 6 MONATEN NACHVERFOLGUNG

Population Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage) HR (95 %-K.I.)

Parameter: Progressionsfreies Überleben

PPP 154 166 1,04 (0,87; 1,24)

ITT 143 146 0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Gesamtüberleben

PPP 393 402 1,05 (0,88; 1,27)

ITT 363 382 1,02 (0,86; 1,21)

*PPP = Per-Protokoll-Population; **ITT = Intent-to-Treat-Population.

Fortgeschrittenes Magenkarzinom:

Die Ergebnisse einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei Patientenmit fortgeschrittenem Magenkarzinom unterstützen die Anwendung von Capecitabin in der First-line-

Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms (ML17032). In dieser Studie wurden 160 Patientenrandomisiert einer Therapie mit Capecitabin (1000 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgtvon einer 7-tägigen Behandlungspause) und Cisplatin (80 mg/m2 als zweistündige Infusion alle 3

Wochen) zugeteilt. Insgesamt wurden 156 Patienten randomisiert einer Therapie mit 5-FU (800 mg/m2täglich, Dauerinfusion an den Tagen 1 bis 5 alle 3 Wochen) und Cisplatin (80 mg/m2 als zweistündige

Infusion am Tag 1, alle 3 Wochen) zugeteilt. Capecitabin in Kombination mit Cisplatin war in der

Per-Protokoll-Analyse hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens einer Therapie mit 5-FU in

Kombination mit Cisplatin nicht unterlegen (Hazard-Ratio 0,81; 95 % K.I. 0,63 - 1,04). Der Medianfür das progressionsfreie Überleben betrug 5,6 Monate für Capecitabin + Cisplatin gegenüber 5,0

Monate für 5-FU + Cisplatin. Die Hazard-Ratio für die Überlebensdauer (Gesamtüberleben) warähnlich derjenigen für das progressionsfreie Überleben (Hazard-Ratio 0,85; 95 % K.I. 0,64 - 1,13).

Die Überlebensdauer betrug im Median 10,5 Monate (Capecitabin + Cisplatin) gegenüber 9,3 Monate(5-FU + Cisplatin).

Die Daten einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie zum Vergleich von Capecitabin mit5-FU bzw. Oxaliplatin mit Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom (REAL-2)unterstützen die Anwendung von Capecitabin in der First-line-Therapie des fortgeschrittenen

Magenkarzinoms. In dieser Studie wurden 1002 Patienten in einem 2 x 2 faktoriellen Design in einender folgenden 4 Behandlungsarme randomisiert:

- ECF: Epirubicin (50 mg/m2 als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg/m2 alszweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m2 täglich alskontinuierliche Infusion über einen zentralen Zugang).

- ECX: Epirubicin (50 mg/m2 als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg/m2 alszweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Capecitabin (625 mg/m2 zweimal täglichfortdauernd).

- EOF: Epirubicin (50 mg/m2 als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m2 alszweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m2 täglich alskontinuierliche Infusion über einen zentralen Zugang).

- EOX: Epirubicin (50 mg/m2 als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m2 alszweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Capecitabin (625 mg/m2 zweimal täglichfortdauernd).

Die primären Wirksamkeitsanalysen in der Per-Protokoll-Population zeigten hinsichtlich des

Gesamtüberlebens Nichtunterlegenheit von Capecitabin gegenüber den 5-FU-haltigen

Behandlungsschemata (Hazard Ratio 0,86; 95 % K.I. 0,8 - 0,99) und von Oxaliplatin gegenüber den

Cisplatin-haltigen Behandlungsschemata (Hazard Ratio 0,92; 95 % K.I. 0,80 - 1,1). Das

Gesamtüberleben betrug im Median 10,9 Monate bei Anwendung einer Capecitabin-haltigen Therapieund 9,6 Monate bei Anwendung einer 5-FU-haltigen Therapie. Das Gesamtüberleben betrug im

Median 10,0 Monate bei Anwendung einer Cisplatin-haltigen Therapie und 10,4 Monate bei

Anwendung einer Oxaliplatin-haltigen Therapie.

Capecitabin wurde außerdem in Kombination mit Oxaliplatin zur Behandlung des fortgeschrittenen

Magenkarzinoms angewendet. Studien mit Capecitabin-Monotherapie weisen auf eine Aktivität von

Capecitabin beim fortgeschrittenen Magenkarzinom hin.

Kolon-, Kolorektal- und fortgeschrittenes Magenkarzinom: Metaanalyse

Eine Metaanalyse von sechs klinischen Studien (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,

M17032) stützt die Verwendung von Capecitabin anstelle von 5-FU in der Mono- und

Kombinationstherapie gastrointestinaler Tumorerkrankungen. Die gepoolte Auswertung umfasst 3097

Patienten, die mit Capecitabin- haltigen Therapieschemata, und 3074 Patienten, die mit 5-FU-haltigen

Therapieschemata behandelt wurden. Das mediane Gesamtüberleben betrug 703 Tage (95 % K.I.:

671 - 745) bei Patienten mit Capecitabin-haltigen Therapieschemata und 683 Tage (95 % K.I.:

646 - 715) bei Patienten mit 5-FU haltigen Therapieschemata. Die Hazard Ratio des

Gesamtüberlebens betrug 0,94 (95 % K.I.: 0,89 - 1,00; p = 0,0489) und weist auf die Nicht-

Unterlegenheit der Capecitabin-haltigen gegenüber der 5-FU-haltigen Therapieschemata hin.

Mammakarzinom:

Kombinationstherapie mit Capecitabin und Docetaxel beim lokal fortgeschrittenen und metastasierten

Mammakarzinom

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie stützen den Einsatzvon Capecitabin in Kombination mit Docetaxel bei der Behandlung von Patientinnen mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen

Chemotherapie, die ein Anthrazyklin beinhaltete. In dieser Studie wurden 255 Patientinnenrandomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgtvon einer einwöchigen Therapiepause) plus Docetaxel (75 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusionalle 3 Wochen) zugeteilt. 256 Patientinnen wurden randomisiert einer Behandlung mit Docetaxelallein (100 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) zugeteilt. Die Überlebensratewar im Studienarm mit der Capecitabin + Docetaxel-Kombination höher (p = 0,0126). Das mediane

Überleben betrug 442 Tage (Capecitabin + Docetaxel) vs. 352 Tagen (Docetaxel allein). Die objektive

Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Bewertung des Untersuchungsleiters)betrug 41,6 % (Capecitabin + Docetaxel) vs. 29,7 % (Docetaxel allein); p = 0,0058. Die Zeit bis zum

Fortschreiten der Erkrankung war im Studienarm mit der Capecitabin/Docetaxel-Kombination länger(p < 0,0001). Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 186 Tage (Capecitabin +

Docetaxel) vs. 128 Tagen (Docetaxel allein).

Capecitabin-Monotherapie nach Versagen von Taxanen und einer Anthrazyklin-enthaltenden

Chemotherapie, und wenn eine Anthrazyklin-Therapie nicht indiziert ist

Die Daten zweier multizentrischer Phase-II-Studien stützen den Einsatz einer Monotherapie mit

Capecitabin bei der Behandlung von Patientinnen, bei denen eine Chemotherapie mit Taxanen und

Anthrazyklinen versagt hat oder bei denen eine weitere Behandlung mit Anthrazyklinen nichtangezeigt ist. In diesen Studien wurden insgesamt 236 Patientinnen mit Capecitabin behandelt(1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause). Dieobjektiven Gesamtansprechraten (Bewertung des Untersuchungsleiters) betrugen 20 % (erste Studie)und 25 % (zweite Studie). Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 93 bzw. 98

Tage. Die mittlere Überlebensrate betrug 384 bzw. 373 Tage.

Eine Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten, die mit

Capecitabin als Monotherapie oder in Kombination mit verschiedenen Chemotherapie-Schemata inmehreren Indikationen behandelt worden waren (Kolon-, Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom),zeigte, dass Patienten mit Capecitabin, die ein Hand-Fuß-Syndrom entwickelten, ein längeres

Gesamtüberleben hatten als Patienten, die kein Hand-Fuß-Syndrom entwickelten: medianes

Gesamtüberleben 1100 Tage (95 %-K.I. 1007; 1200) vs. 691 Tagen (95 %-K.I. 638; 754), mit einer

Hazard Ratio von 0,61 (95 %-K.I. 0,56; 0,66).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Capecitabin enthält, eine

Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen

Altersklassen in den Anwendungsgebieten Adenokarzinom des Kolons, Rektums, Magens und

Mammakarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die pharmakokinetischen Parameter für Capecitabin wurden in einem Dosisbereich von502-3514 mg/m2/Tag untersucht. Die Parameter für Capecitabin, 5‘-Desoxy-5-fluorocytidin(5'-DFCR) und 5‘-Desoxy-5-fluorouridin (5'-DFUR) waren am Tag 1 ähnlich wie am Tag 14. Die

AUC von 5-FU war am Tag 14 um 30 % bis 35 % höher. Aufgrund einer nicht linearen

Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten verringert eine Dosisreduktion von Capecitabin diesystemische Verfügbarkeit von 5-FU stärker als dies bei einer Dosisproportionalität zu erwarten wäre.

Nach oraler Gabe wird Capecitabin schnell und umfassend resorbiert und danach umfassend zu den

Metaboliten 5'-DFCR und 5'-DFUR umgewandelt. Eine Einnahme mit der Nahrung verringert zwardie Geschwindigkeit der Capecitabin-Resorption; dies hat jedoch nur geringen Einfluss auf die AUCfür 5'-DFUR und auf die AUC des Folgemetaboliten 5-FU. Bei einer am Tag 14 mit der Nahrungaufgenommenen Dosis von 1250 mg/m2 betrugen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax ing/ml) für Capecitabin, 5’-DFCR, 5-’DFUR, 5-FU und FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 sowie 5,46. Die

Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (Tmax in Stunden) betrug 1,50; 2,00;2,00; 2,00 sowie 3,34. Die AUC0- Werte in g · h/ml betrugen 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 sowie 36,3.

In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Plasma haben gezeigt, dass Capecitabin zu 54 %,5'-DFCR zu 10 %, 5'-DFUR zu 62 % und 5-FU zu 10 % an Eiweiß, vornehmlich an Albumin,gebunden werden.

Capecitabin wird zuerst durch die hepatische Carboxylesterase zu 5‘-DFCR metabolisiert, welchesdann durch die Cytidin-Deaminase, die vornehmlich in der Leber und im Tumorgewebe lokalisiert ist,zu 5‘-DFUR umgewandelt wird. Die weitere katalytische Aktivierung von 5‘-DFUR erfolgt danndurch die Thymidin-Phosphorylase (ThyPase). Die Enzyme, die in die katalytische Aktivierunginvolviert sind, finden sich sowohl im Tumorgewebe als auch in gesundem Gewebe, dort jedochüblicherweise in geringerer Konzentration. Die stufenweise enzymatische Biotransformation von

Capecitabin zu 5-FU führt zu höheren Konzentrationen von 5-FU im Tumorgewebe. Im Fallekolorektaler Tumoren scheint die Bildung von 5-FU zum großen Teil in tumoralen Stromazellenlokalisiert zu sein. Nach oraler Gabe von Capecitabin an Patienten mit Kolorektalkarzinom betrug das

Verhältnis der 5-FU-Konzentration im kolorektalen Tumor zu der im angrenzenden Gewebe 3,2(Bereich 0,9 bis 8,0). Das Verhältnis der 5-FU-Konzentration im Tumor zu der im Plasma betrug 21,4(3,9 bis 59,9, n = 8), wohingegen das Verhältnis im gesunden Gewebe zu dem im Plasma mit 8,9bestimmt wurde (3,0 bis 25,8, n = 8). Aus der Bestimmung der Thymidin-Phosphorylase-Aktivitätging hervor, dass diese im primären kolorektalen Tumorgewebe viermal so groß war wie imangrenzenden gesunden Gewebe. Nach immunhistochemischen Studien scheint die Thymidin-

Phosphorylase zum großen Teil in tumoralen Stromazellen lokalisiert zu sein.

5-FU wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlichweniger toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Das Enzym Dihydropyrimidinasespaltet den Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopropionsäure (FUPA). Schließlich spaltet die ß-Ureido-

Propionase FUPA zu α-Fluoro-ß-alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivitätder Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPDkann zu einer erhöhten Toxizität von Capecitabin führen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Die Eliminationshalbwertszeiten (t1/2 in Stunden) für Capecitabin, 5’-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und

FBAL betrugen 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 sowie 3,23. Capecitabin und seine Metaboliten werdenvorwiegend mit dem Urin ausgeschieden. 95,5 % der verabreichten Dosis wurden im Urinwiedergefunden, wobei FBAL der Hauptmetabolit ist (57 % der Dosis). Ungefähr 3 % derverabreichten Dosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung über die Fäzesist minimal (2,6 %).

Kombinations-Therapie

Phase-I-Studien, die die Auswirkungen von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder

Paclitaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten keinen Effekt von Capecitabin auf die

Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (Cmax und AUC) und keinen Effekt von Docetaxeloder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFUR.

Nach Capecitabin-Behandlung von 505 Patienten mit Kolorektalkarzinom in einer Dosierung von2 x 1250 mg/m2/Tag wurde eine populationspharmakokinetische Analyse durchgeführt. Geschlecht,

Vorhandensein oder Fehlen von Lebermetastasen vor Behandlungsbeginn, Karnofsky-Performance-

Status, Gesamtbilirubin, Serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch signifikanten

Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFUR, 5-FU und FBAL.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen aufgrund von Lebermetastasen: Gemäß einer

Pharmakokinetikstudie bei Krebspatienten mit einer leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungaufgrund von Lebermetastasen kann die Bioverfügbarkeit von Capecitabin und die 5-FU-Expositionim Vergleich zu Patienten ohne Leberfunktionsstörung erhöht sein. Es liegen keinepharmakokinetischen Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung: Aufgrund einer Pharmakokinetikstudie bei Krebspatienten mitleichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung gibt es keinen Beweis für eine Auswirkung der

Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik von Capecitabin und 5-FU. Es wurde gefunden, dass die

Kreatinin-Clearance die systemische Exposition an 5‘-DFUR und FBAL beeinflusst (Zunahme der

AUC um 35 % bzw. 114 %, wenn sich die Kreatinin-Clearance um 50 % erniedrigt). FBAL ist ein

Metabolit ohne antiproliferative Aktivität.

Ältere Patienten: Nach den Ergebnissen populationspharmakokinetischer Analysen, die Patienten ineinem breiten Altersbereich (27 bis 86 Jahre) und 234 Patienten (46 %) mit einem Alter vonmindestens 65 Jahren umfasste, hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFURund 5-FU. Die AUC von FBAL nahm mit dem Alter zu (eine 20%ige Zunahme im Alter hat eine15%ige Zunahme der AUC von FBAL zur Folge). Diese Zunahme beruht wahrscheinlich auf einer

Veränderung der Nierenfunktion.

Ethnische Faktoren: Nach oraler Gabe von 825 mg/m2 Capecitabin zweimal täglich über 14 Tagehatten japanische Patienten (n = 18) eine um ca. 36 % niedrigere Cmax und eine um 24 % niedrigere

AUC für Capecitabin als kaukasische Patienten (n = 22). Die japanischen Patienten hatten ebenso eineum ca. 25 % niedrigere Cmax und eine um 34 % niedrigere AUC für FBAL als kaukasische Patienten.

Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist unbekannt. Hinsichtlich der Plasmaspiegel anderer

Metaboliten (5’-DFCR, 5’-DFUR und 5-FU) traten keine signifikanten Unterschiede auf.

In Toxizitätsstudien mit täglicher Verabreichung kam es bei wiederholter Gabe von Capecitabin beim

Cynomolgus-Affen und bei Mäusen zu den für Fluorpyrimidine typischen Toxizitätszeichen im

Magen-Darm-Trakt sowie dem Lymphsystem und dem Blutbildungssystem. Diese Befunde warenreversibel. Unter Capecitabin wurde eine toxische Wirkung auf die Haut beobachtet, die durchdegenerative/regressive Veränderungen gekennzeichnet war. Capecitabin induzierte keine toxischen

Leber- oder ZNS-Veränderungen. Eine kardiovaskuläre Toxizität (z. B. PR- und QT-Intervall-

Verlängerungen) wurde bei Cynomolgus-Affen nach intravenöser Gabe (100 mg/kg) aber nicht nachwiederholter oraler Gabe (1379 mg/m2/Tag) beobachtet.

Eine Karzinogenitätsstudie über zwei Jahre an der Maus ergab keinen Hinweis auf eine Karzinogenitätvon Capecitabin.

Während Routine-Fertilitätsstudien führte die Gabe von Capecitabin bei weiblichen Mäusen zueingeschränkter Fertilität; dieser Befund war jedoch nach einem behandlungsfreien Intervallreversibel. Zusätzlich traten während einer 13-wöchigen Studie an männlichen Mäusen atrophischeund degenerative Veränderungen an den Reproduktionsorganen auf; dieser Befund war jedoch nacheinem behandlungsfreien Intervall reversibel (siehe Abschnitt 4.6).

In Studien zur Embryotoxizität und Teratogenität an Mäusen wurden dosisabhängig vermehrt

Fruchtresorptionen und teratogene Veränderungen beobachtet. Bei Affen kam es bei hohen Dosen zu

Aborten und Embryoletalität; Zeichen für eine Teratogenität ergaben sich jedoch nicht.

Capecitabin wirkte in vitro bei Bakterien (Ames Test) oder Säugerzellen (Chinesischer Hamster

V79/HPRT Genmutationstest) nicht mutagen. Wie andere Nukleosidanaloga (d.h. 5-FU) erwies sich

Capecitabin jedoch bei humanen Lymphozyten (in vitro) als klastogen und ein positiver Trend zeigtesich bei Maus-Knochenmark-Micronukleustests (in vivo).

Capecitabin Accord 150 mg und 500 mg Filmtabletten

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium

Hypromellose (E5)

Magnesiumstearat

Hypromellose (6cps)

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Capecitabine Accord 300 mg film-coated tablets

Mikrokistalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium

Hypromellose (E5)

Magnesiumstearat

Hypromellose (6cps)

Talkum

Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Aluminium/Aluminium Blisterpackungen

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/PVdC/Aluminium Blisterpackungen

Nicht über 30ºC lagern.

Aluminium/Aluminium oder PVC/PVdC/Aluminium-Blister mit 30, 60 oder 120 Filmtabletten.

Jede Packung enthält 30, 60 oder 120 Filmtabletten.

Perforierte Einzeldosis-Blister (PVC/PVdC/Aluminium) mit 30 x 1, 60 x 1 oder 120 x 1 Filmtabletten.

Jede Packung enthält 30, 60 oder 120 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Verfahrensweisen zur sicheren Handhabung zytotoxischer Arzneimittel sind zu beachten.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,08039 Barcelona,

Spanien

EU/1/12/762/001-003

EU/1/12/762/004-006

EU/1/12/762/019-021

EU/1/12/762/007-009

EU/1/12/762/010-012

EU/1/12/762/022-024

EU/1/12/762/013-015

EU/1/12/762/016-018

EU/1/12/762/025-027

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. April 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. Januar 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.