CAMCEVI 42mg retard-injektionssuspension merkblatt medikamente

CAMCEVI 42 mg Depot-Injektionssuspension

Jede Fertigspritze mit Depot-Injektionssuspension enthält Leuprorelin-Mesylat entsprechend42 mg Leuprorelin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Depot-Injektionssuspension.

Fertigspritze mit gebrochen weißer bis blassgelber, viskoser, opalisierender Suspension.

CAMCEVI wird angewendet zur Behandlung des hormonabhängigen fortgeschrittenen

Prostatakarzinoms und zur Behandlung des lokalisierten Hochrisiko-Prostatakarzinoms undlokal fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms in Kombination mit

Erwachsene Prostatakarzinom-Patienten

Die Anwendung von CAMCEVI muss unter Aufsicht einer medizinischen Fachkraft erfolgen,die über entsprechende Erfahrung in der Überwachung des Ansprechens auf die Behandlungverfügt.

CAMCEVI wird alle 6 Monate als einmalige subkutane Injektion verabreicht. Die injizierte

Suspension bildet ein festes Arzneimitteldepot, aus dem über einen Zeitraum von sechs

Monaten kontinuierlich Leuprorelin abgegeben wird.

In der Regel erfordert die Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms mit Leuprorelineine langfristige Behandlung, die nicht abgebrochen werden sollte, wenn eine Remission oder

Besserung eintritt.

Leuprorelin kann als neoadjuvante oder adjuvante Therapie in Kombination mit

Strahlentherapie bei lokalisiertem Hochrisiko- und lokal fortgeschrittenem hormonabhängigem

Prostatakarzinom angewendet werden.

Das Ansprechen auf Leuprorelin sollte mittels klinischer Parameter und durch Bestimmung desprostataspezifischen Antigens (PSA) im Serum überwacht werden. Klinische Studien habengezeigt, dass die Testosteronspiegel im Serum in den ersten 3 Behandlungstagen bei denmeisten nicht orchiektomierten Patienten ansteigen und dann innerhalb von 3 bis 4 Wochenunter die Kastrationsschwelle absinken. Nach Erreichen des Kastrationsbereichs bleiben die

Testosteronspiegel in diesem Bereich, solange die Therapie mit Leuprorelin fortgesetzt wird(Testosteron-Durchbruchsphänomen < 1 %). Bei einem scheinbar suboptimalen Ansprechen des

Patienten sollte überprüft werden, ob der Testosteronspiegel im Serum den Kastrationsbereicherreicht hat oder auf diesem Niveau bleibt.

Bei nicht chirurgisch kastrierten Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem

Prostatakarzinom, die einen Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten wie

Leuprorelin erhalten und für die Therapie mit Androgenbiosynthese-Inhibitoren oder

Androgenrezeptor-Inhibitoren in Frage kommen, kann die Behandlung mit einem GnRH-

Agonisten fortgesetzt werden.

Eingeschränkte Nieren-/Leberfunktion

Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder

Leberfunktion durchgeführt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von CAMCEVI wurde bei Kindern im Alter von 0 bis18 Jahren nicht untersucht (siehe auch Abschnitt 4.3). Es liegen keine Daten vor.

CAMCEVI darf nur von medizinischem Fachpersonal subkutan verabreicht werden, das mit dersachgemäßen Handhabung vertraut ist. Anweisungen zur Verabreichung des Arzneimittels,siehe Abschnitt 6.6.

Eine intraarterielle oder intravenöse Injektion ist unbedingt zu vermeiden.

Wie bei anderen subkutan verabreichten Arzneimitteln sollte die Injektionsstelle regelmäßiggewechselt werden.

CAMCEVI ist bei Frauen und Kindern kontraindiziert.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere GnRH-Agonisten oder einen der in Abschnitt6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Orchiektomierte Patienten (wie andere GnRH-Agonisten führt Leuprorelin im Falle einerchirurgischen Kastration nicht zu einem weiteren Absinken des Serumtestosterons).

Als alleinige Behandlung bei Prostatakarzinom-Patienten mit Rückenmarkkompression oder

Anzeichen von Metastasen im Rückenmark (siehe auch Abschnitt 4.4).

Eine Androgenentzugstherapie kann das QT-Intervall verlängern.

Bei Patienten mit QT-Verlängerung in der Anamnese oder Risikofaktoren für eine QT-

Verlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervallverlängern können (siehe Abschnitt 4.5), sollten die Ärzte das Nutzen-Risiko-Verhältniseinschließlich des Potenzials für Torsade-de-Pointes-Tachykardie abwägen, bevor die

Behandlung mit Leuprorelin begonnen wird. Eine regelmäßige Überwachung von EKG und

Elektrolyten ist in Betracht zu ziehen.

Ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Myokardinfarkts, plötzlichen Herztod und

Schlaganfalls wurde in Zusammenhang mit dem Einsatz von GnRH-Agonisten bei Männernberichtet. Das Risiko erscheint, basierend auf den berichteten Odds Ratios, gering und solltesorgsam zusammen mit kardiovaskulären Risikofaktoren abgewogen werden, wenn die

Behandlung für einen Patienten mit Prostatakarzinom festgelegt wird. Patienten, die GnRH-

Agonisten erhalten, sollten auf Anzeichen und Symptome der Entwicklung einerkardiovaskulären Erkrankung überwacht und gemäß der gültigen klinischen Praxis behandeltwerden.

Vorübergehender Testosteronerhöhung

Wie andere GnRH-Agonisten führt Leuprorelin in der ersten Behandlungswoche zu einemvorübergehenden Anstieg der Serumkonzentrationen von Testosteron, Dihydrotestosteron undder sauren Phosphatase. Dabei kann es zu einer Verschlechterung der Symptome oder zum

Auftreten neuer Symptome kommen, wie Knochenschmerzen, Neuropathie, Hämaturie oder

Obstruktion von Ureter oder Blasenausgang (siehe Abschnitt 4.8). Diese Symptome klingengewöhnlich bei Fortsetzung der Therapie wieder ab.

Die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens 3 Tage vor Beginn und in den ersten 2 bis3 Wochen der Leuprorelintherapie sollte in Betracht gezogen werden. Berichten zufolge sollensich die Folgen eines initialen Anstiegs des Serumtestosterons dadurch verhindern lassen.

Nach einer chirurgischen Kastration bewirkt Leuprorelin bei Männern kein weiteres Absinkendes Serumtestosteronspiegels.

In der Fachliteratur wird über eine Verminderung der Knochendichte bei Männern nach

Orchiektomie oder nach Therapie mit GnRH-Agonisten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Unter einer antiandrogenen Therapie besteht ein deutlich erhöhtes Risiko fürosteoporosebedingte Frakturen. Hierzu liegen nur in begrenztem Umfang Daten vor. Durch

Osteoporose bedingte Frakturen wurden nach 22 Monaten einer medikamentösen

Androgenentzugstherapie bei 5 % der Patienten und nach einer 5 bis 10 Jahre dauernden

Behandlung bei 4 % der Patienten beobachtet. Allgemein ist das Risiko osteoporosebedingter

Frakturen höher als das Risiko pathologischer Frakturen.

Neben einem lang anhaltenden Testosteronmangel kann das Osteoporoserisiko auch durchfortgeschrittenes Alter, Rauchen, Alkoholkonsum, Adipositas und mangelnde Bewegungbeeinflusst werden.

Hypophysenapoplex

Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung wird über seltene Fälle eines Hypophysenapoplex(klinisches Syndrom infolge eines Hypophyseninfarkts) nach der Verabreichung von GnRH-

Agonisten berichtet. In den meisten Fällen traten diese innerhalb von 2 Wochen nach der ersten

Gabe, manchmal schon innerhalb der ersten Stunde auf. In diesen Fällen ging der

Hypophysenapoplex mit plötzlich auftretenden Kopfschmerzen, Erbrechen, Veränderungen des

Sehvermögens, Ophthalmoplegie, verändertem Geisteszustand und zuweilen mit

Kreislaufzusammenbruch einher. Solche Fälle bedürfen einer sofortigen ärztlichen Versorgung.

Metabolische Veränderungen

Hyperglykämie und ein erhöhtes Risiko, Diabetes zu entwickeln, wurde bei Männdern, die

GnRH-Agonisten erhielten, berichtet. Hyperglykämie kann ein Zeichen für die Entwicklungvon Diabetes mellitus oder die Verschlechterung der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit

Diabetes sein. Bei Patienten, die GnRH-Agonisten erhalten, sollte der Blutzucker und/oder dasglykierte Hämoglobin (HbA1c) regelmäßig kontrolliert werden und die Patienten sollten gemäßder gültigen klinischen Praxis zur Behandlung von Hyperglykämie oder Diabetes behandeltwerden. Zu den möglichen metabolischen Veränderungen, die im Zusammenhang mit GnRH-

Agonisten auftreten können, zählt auch eine Fettlebererkrankung.

Konvulsionen

Berichte von Konvulsionen bei Patienten unter einer Therapie mit Leuprorelin mit oder ohne

Vorgeschichte von prädisponierenden Faktoren wurden nach der Markteinführung beobachtet(Siehe Abschnitt 4.8). Konvulsionen sind gemäß der aktuellen klinischen Praxis zu behandeln.

Idiopathische intrakranielle Hypertension:

Bei Patienten, die Leuprorelin erhalten, wurde über idiopathische intrakranielle Hypertonie(Pseudotumor cerebri) berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome eineridiopathischen intrakraniellen Hypertonie, einschließlich starker oder wiederkehrender

Kopfschmerzen, Sehstörungen und Tinnitus, hingewiesen werden. Wenn eine idiopathischeintrakranielle Hypertonie auftritt, sollte ein Absetzen von Leuprorelin in Betracht gezogenwerden.

Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut

Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Leuprorelin wurden schwerwiegende unerwünschte

Reaktionen der Haut (SCAR) einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxischeepidermale Nekrolyse (TEN) berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Die

Patienten sollten zum Zeitpunkt der Verschreibung über die Anzeichen und Symptome aufgeklärt undengmaschig auf schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut hin überwacht werden. Wenn

Anzeichen und Symptome solcher Reaktionen auftreten, sollte Leuprorelin sofort abgesetzt und ggf.eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Sonstige Ereignisse

Über Fälle von Ureterobstruktion und Rückenmarkkompression, die zu

Lähmungserscheinungen mit oder ohne letale Komplikationen beitragen können, wurde im

Zusammenhang mit GnRH-Agonisten berichtet. Bei Entstehung einer Rückenmarkkompressionoder Nierenfunktionsstörung sollte die übliche Behandlung solcher Komplikationen eingeleitetwerden.

Patienten mit vertebralen und/oder Hirnmetastasen sowie Patienten mit einer Obstruktion im

Bereich des Harntrakts sollten während der ersten Behandlungswochen engmaschig überwachtwerden.

Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Über

Wechselwirkungen von Leuprorelin mit anderen Arzneimitteln liegen keine Berichte vor.

Da eine Androgenentzugstherapie das QT-Intervall verlängern kann,ist die gleichzeitige Anwendung von Leuprorelin und Arzneimitteln, für die bekannt ist, dass siedas QT-Intervall verlängern, oder Arzneimitteln, die Torsade de Pointes hervorrufen können -wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z. B.

Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika etc. -sorgfältig abzuwägen (siehe Abschnitt 4.4).

CAMCEVI ist bei Frauen kontraindiziert.

Basierend auf den Ergebnissen von Tierstudien und dem Wirkmechanismus ist davonauszugehen, dass Leuprorelin die Fruchtbarkeit von fortpflanzungsfähigen Männernbeeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Leuprorelin-haltige Arzneimittel können geringfügige Auswirkungen auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Verabreichungdieses Arzneimittels kann Müdigkeit, Schwindel und Sehstörungen verursachen (siehe

Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten angewiesen werden, bei Auftreten solcher

Nebenwirkungen keine Fahrzeuge zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Reaktionen von leuprorelinhaltigen Arzneimitteln sind hauptsächlich auf diespezifischen pharmakologischen Wirkungen von Leuprorelin zurückzuführen (Anstieg und

Absinken bestimmter Hormonspiegel). Am Häufigsten wird über Hitzewallungen, Übelkeit,

Unwohlsein und Müdigkeit sowie über vorübergehende lokale Reizung an der Injektionsstelleberichtet. Bei ca. 58 % der Patienten kommt es zu leichten bis mittelschweren Hitzewallungen.

Über die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien mitleuprorelinhaltigen Injektionsarzneimitteln bei Patienten mit fortgeschrittenem

Prostatakarzinom berichtet. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehrhäufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000,<1/100); selten (≥1/10.000,<1/1.000) und sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei leuprorelinhaltigen Injektionsarzneimitteln berichtetwurden

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Häufig Nasopharyngitis

Gelegentlich Harnwegsinfektion, lokale Infektion der Haut

Erkrankungen des Blutes unddes Lymphsystems

Häufig Hämatologische Veränderungen, Anämie

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Gelegentlich Verschlechterung eines Diabetes mellitus

Gelegentlich abnorme Träume, Depression, verminderte Libido

Erkrankungen des

Nervensystems

Gelegentlich Schwindel, Kopfschmerzen, Hypoästhesie, Schlaflosigkeit,

Geschmacksveränderungen, Geruchsveränderungen, Vertigo

Selten Anorme unwillkürliche Bewegungen

Nicht bekannt Idiopathische intrakranielle Hypertonie (Pseudotumor cerebri)(siehe Abschnitt 4.4)

Gelegentlich QT- Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5),

Myokardinfarkt (siehe Abschnitt 4.4)

Sehr häufig Hitzewallungen

Gelegentlich Hypertonie, Hypotonie

Selten Synkope, Kollaps

Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und

Mediastinums

Gelegentlich Rhinorrhoe, Dyspnoe

Nicht bekannt Interstitielle Lungenerkrankung

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Häufig Übelkeit, Diarrhö, Gastroenteritis/Kolitis

Gelegentlich Obstipation, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Erbrechen

Selten Flatulenz, Aufstoßen

Erkrankungen der Haut unddes Unterhautgewebes

Sehr häufig Ekchymosen, Erythem

Häufig Juckreiz, Nachtschweiß

Gelegentlich Feuchtkalte Haut, vermehrtes Schwitzen

Selten Alopezie, Hautausschlag

Nicht bekannt Stevens-Johnson-Syndrom/Toxische epidermale

Nekrolyse (SJS/TEN) (siehe Abschnitt 4.4), Toxischer

Hautausschlag, Erythema multiforme

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Häufig Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Myalgie,

Rigor, Schwäche

Gelegentlich Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Häufig Seltenes Wasserlassen, Miktionsschwierigkeiten,

Dysurie, Nykturie, Oligurie

Gelegentlich Blasenspasmus, Hämaturie, erhöhte Harnfrequenz,

Harnretention

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Häufig Schmerzempfindlichkeit der Brust, Hodenatrophie,

Hodenschmerzen, Unfruchtbarkeit, Brusthypertrophie,erektile Dysfunktion, verringerte Penisgröße

Gelegentlich Gynäkomastie, Impotenz, Hodenerkrankung

Selten Brustschmerz

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Sehr häufig Müdigkeit, Brennen an der Injektionsstelle, Parästhesiean der Injektionsstelle

Häufig Unwohlsein, Schmerzen an der Injektionsstelle,

Bluterguss an der Injektionsstelle, Brennen an der

Injektionsstelle

Gelegentlich Juckreiz an der Injektionsstelle, Verhärtung an der

Injektionsstelle, Lethargie, Schmerzen, Fieber

Selten Ulzeration an der Injektionsstelle

Sehr selten Nekrose an der Injektionsstelle

Untersuchungen

Häufig Erhöhung der Kreatininphosphokinase im Blut,

Verlängerung der Gerinnungszeit

Gelegentlich Erhöhung der Alaninaminotransferase, Erhöhung der

Bluttriglyceride, Verlängerung der Prothrombinzeit,

Zu anderen unerwünschten Ereignissen, über die im Zusammenhang mit einer Behandlung mit

Leuprorelin gewöhnlich berichtet wird, gehören periphere Ödeme, Lungenembolie,

Palpitationen, Myalgie, veränderte Hautsensibilität, Muskelschwäche, Schüttelfrost,

Hautausschlag, Gedächtnisverlust und Sehstörungen. In dieser Präparategruppe wurde nach

Langzeitanwendung eine Muskelatrophie beobachtet. In seltenen Fällen wurde nach

Verabreichung von kurz- und langwirksamen GnRH-Agonisten über einen Infarkt einer bereitsbestehenden Hypophysenapoplexie berichtet. Es wurden seltene Fälle von Thrombozytopenieund Leukopenie berichtet. Über Veränderungen der Glucosetoleranz wurde berichtet.

Nach Verabreichung von GnRH-Analoga wurde über Konvulsionen berichtet (siehe Abschnitt4.4).

Die nach Injektion von leuprorelinhaltigen Arzneimitteln berichteten unerwünschten Ereignisseam Verabreichungsort entsprechen den im Zusammenhang mit ähnlichen subkutan injizierten

Präparaten beschriebenen unerwünschten Ereignisse. Im Allgemeinen werden diese lokalbegrenzten unerwünschten Ereignisse nach subkutanen Injektionen als leicht und kurzzeitigbeschrieben.

In seltenen Fällen wurde nach Verabreichung von GnRH-Analoga überanaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen berichtet.

Veränderungen der Knochendichte

In der Fachliteratur wird über eine Verminderung der Knochendichte bei Männern infolge einer

Orchiektomie oder einer Behandlung mit einem GnRH-Analogon berichtet. Daher ist untereiner Langzeittherapiemit Leuprorelin mit einer Verstärkung von Osteoporosesymptomen zurechnen. Bezüglich des erhöhten Frakturrisikos infolge einer Osteoporose siehe Abschnitt 4.4.

Verschlechterung der Zeichen und Symptome der Erkrankung

In den ersten Wochen einer Behandlung mit Leuprorelin kann es zu einer Verschlechterung der

Zeichen und Symptome der Erkrankung kommen. Wenn sich Erkrankungen wie

Wirbelsäulenmetastasen und/oder Harnwegsobstruktion oder Hämaturie verschlechtern, könnenneurologische Probleme wie Schwäche und/oder Parästhesie der unteren Extremitäten oder

Verschlechterung der Harnwegsymptome auftreten.

Klinische Erfahrung zur lokalen Hautverträglichkeit von CAMCEVI

Die lokale Hautverträglichkeit von CAMCEVI wurde in der Hauptstudie FP01C-13-001 anhandvon vier Aspekten bewertet: Juckreiz, Erythem, Brennen und Stechen. Von den 137 Patienten,die CAMCEVI als subkutane Injektion erhielten, wiesen die meisten nach der Injektion keinebis leichte Hautreizungen auf. Die berichteten lokalen Ereignisse waren allgemein leicht bismittelgradig und klangen ab.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnissesdes Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfalleiner Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Leuprorelin hat kein Missbrauchspotenzial, und eine absichtliche Überdosierung istunwahrscheinlich. Es liegen keine Berichte über Missbrauch oder Überdosierung von

Leuprorelin in der klinischen Praxis vor. Sollte es dennoch zu einer Überdosierung kommen,sind die Beobachtung des Patienten und eine supportive symptomatische Therapie zuempfehlen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie, Gonadotropin-Releasing-Hormon-

Analoga; ATC-Code: L02AE02

Leuprorelin-Mesylat ist ein synthetischer Nonapeptidagonist des natürlich vorkommenden

GnRH, das bei kontinuierlicher Gabe die Gonadotropin-Sekretion der Hypophyse hemmt undbeim Mann die testikuläre Steroidbildung supprimiert. Diese Wirkung ist nach Beendigung der

Arzneitherapie reversibel. Allerdings übt der Agonist eine stärkere Wirkung aus als dasnatürliche Hormon, und die Zeitspanne bis zur Erholung der Testosteronspiegel kann von

Patient zu Patient verschieden sein.

Die Verabreichung von Leuprorelin bewirkt zunächst einen Anstieg der Konzentration desluteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im

Blutkreislauf, was beim Mann zu einer vorübergehenden Erhöhung der Blutspiegel der in den

Gonaden produzierten Steroide Testosteron und Dihydrotestosteron führt. Bei kontinuierlicher

Gabe von Leuprorelin kommt es zu einem Absinken der LH- und FSH-Konzentrationen. Beim

Mann sinkt der Testosteronspiegel unter die Kastrationsschwelle (≤ 50 ng/dl) ab.

Nach der ersten Dosis von Leuprorelin stiegen die mittleren Serum-Testosteronspiegel vorübergehendan, sanken dann innerhalb von 3 bis 4 Wochen unter die Kastrationsschwelle (≤ 50 ng/dl) ab undblieben bei 6-monatlicher Verabreichung des Arzneimittels unterhalb der Kastrationsschwelle (siehe

Abbildung 1 unten).

Langzeitstudien mit Leuprorelin haben gezeigt, dass die Testosteronkonzentrationen beikontinuierlicher Therapie bis zu 7 Jahre lang (wahrscheinlich zeitlich unbegrenzt) unterhalb des

Kastrationsspiegels bleiben.

Die Tumorgröße wurde während dieser klinischen Versuche nicht direkt gemessen, mit einem

Absinken des mittleren PSA-Spiegels unter Leuprorelin um 97 % bestand jedoch indirekt einepositive Wirkung auf den Tumor.

In einer randomisierten klinischen Phase-III-Studie mit 970 Patienten mit lokalfortgeschrittenem Prostatakarzinom (hauptsächlich T2c- bis T4-Patienten, einige T1c- bis T2b-

Patienten mit regionären Lymphknotenmetastasen) erhielten 483 Patienten eine Kurzzeit-

Androgenentzugstherapie (6 Monate) in Kombination mit Strahlentherapie und 487 Patienteneine Langzeittherapie (3 Jahre). In einer Analyse auf Nichtunterlegenheit wurde die begleitendeund adjuvante Kurzzeithormontherapie mit GnRH-Agonisten (Triptorelin und Goserelin) mitder Langzeithormontherapie verglichen. Die Gesamtsterblichkeit nach 5 Jahren betrug 19,0 %in der Gruppe, die Kurzzeittherapie erhielt, bzw. 15,2 % in der Gruppe, die Langzeittherapieerhielt. Die beobachtete Hazard-Ratio (HR) von 1,42 mit einem oberen einseitigen 95,71%-KIvon 1,79 oder einem zweiseitigen 95,71%-KI von 1,09; 1,85 (p = 0,65 für Nichtunterlegenheit)zeigt, dass die Kombination von Strahlentherapie mit Androgenentzugstherapie über 6 Monatebezüglich des Überlebens gegenüber der Strahlentherapie in Kombination mit

Androgenentzugstherapie über 3 Jahre unterlegen ist. Die Gesamtüberlebensrate nach 5 Jahrenbei Langzeitbehandlung betrug 84,8 % bzw. bei Kurzzeitbehandlung 81,0 %. Die

Lebensqualität, erfasst nach QLQ-C30, zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen denbeiden Gruppen (p = 0,37). Die Ergebnisse gehen überwiegend auf die Patientenpopulation mitlokal fortgeschrittenen Tumoren zurück.

Der Nachweis für den Einsatz bei lokalisiertem Hochrisiko-Prostatakarzinom beruht aufveröffentlichten Studien zur Strahlentherapie in Kombination mit GnRH-Analoga einschließlich

Leuprorelin. Es wurden klinische Daten aus fünf veröffentlichten Studien (EORTC 22863,

RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 und D’Amico et al., JAMA, 2004) analysiert, die alleeinen Vorteil der Kombination von GnRH-Analoga mit Strahlentherapie zeigen. Eine klare

Differenzierung zwischen den entsprechenden Studienpopulationen für die Indikationen deslokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms und des lokalen Hochrisiko-Prostatakarzinom war inden veröffentlichten Studien nicht möglich.

Klinische Daten haben gezeigt, dass eine Strahlentherapie gefolgt von 3 Jahren

Androgenentzugstherapie gegenüber einer Strahlentherapie gefolgt von 6 Monaten

Androgenentzugstherapie vorzuziehen ist.

Die in medizinischen Leitlinien empfohlene Dauer der Androgenentzugstherapie für T3- bis T4-

Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten, beträgt 2 bis 3 Jahre.

Klinische Erfahrung mit der Wirksamkeit von CAMCEVI

An der 48-wöchigen multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-III-Studie mit Leuprorelinnahmen 137 männliche Patienten mit lokalisiertem Hochrisiko-Prostatakarzinom oder lokalfortgeschrittenen Prostatakarzinom teil, bei denen eine Androgenentzugstherapie erforderlichwar. Die Wirksamkeit des Arzneimittels (zwei Dosen, die im Abstand von 24 Wochenverabreicht wurden) wurde anhand des Prozentsatzes der Probanden mit auf Kastrationsniveausupprimierten Serum-Testosteronspiegeln, der Auswirkungen auf die LH-Serumkonzentrationenals Maß für die Kontrolle des Testosteronspiegels sowie der Auswirkungen auf den PSA-

Serumspiegel beurteilt.

Der Anteil der Patienten mit Serum-Testosteronspiegeln unterhalb der Kastrationsschwelle(≤ 50 ng/dl) lag an Tag 28 bei 98,5 % (135 von 137 Patienten; Intent-to-treat-Population) bzw.99,2 % (123 von 124 Patienten; Per-Protokoll-Population) (Abbildung 1).

Abbildung 1: Mittlerer Serum-Testosteronspiegel unter CAMCEVI im Zeitverlauf(n = 124; Per-Protokoll-Population)

Tage

Serumtestosteron (ng/dl)

Die gepunktete Linie zeigt das Kastrationsniveau (50 ng/dl) des Serumtestosteronsan.

Die mittleren LH-Serumkonzentrationen sanken nach der ersten Injektion signifikant ab, unddieser Effekt blieb bis zum Ende der Studie erhalten (Reduktion von 98 % gegenüber dem

Ausgangswert [Tag 336]).

Die Tumorgröße wurde während dieser Studie nicht direkt gemessen. Es kann jedoch von einerindirekten positiven Wirkung von Leuprorelin auf den Tumor ausgegangen werden, da nach

Injektion des Arzneimittels ein signifikantes Absinken der mittleren PSA-Werte zu beobachtenwar (der mittlere Ausgangswert von 70 ng/ml sank auf einen mittleren Wert von 2,6 ng/ml [Per-

Protokoll-Population] an Tag 168).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Leuprorelinenthält, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allenpädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet Prostatakarzinom gewährt (siehe Abschnitt4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach der ersten und zweiten Dosis Leuprorelin war ein initialer schneller Anstieg der Serum-

Leuprorelinkonzentrationen zu beobachten, auf den ein rasches Absinken in den ersten drei

Tagen nach der Verabreichung folgte: Nach einer initialen 'Burst“-Phase mit mittleren Serum-

Leuprorelinkonzentationen von 99,7 und 93,7 ng/ml etwa 3,7 bzw. 3,8 Stunden nach der

Verabreichung blieben die mittleren Serum-Leuprorelinkonzentrationen während jedes 24-wöchigen Dosierungsintervalls relativ konstant, während Leuprorelin ab dem dritten Tag nachder Gabe während des 24-wöchigen (ca. 6 Monate) Dosierungsintervalls kontinuierlich mitgleichbleibenden Serumkonzentrationen ('Plateauphase“) freigesetzt wurde (mittlere

Konzentration: 0,37 bis 2,97 ng/ml). Anzeichen für eine signifikante Akkumulation nachwiederholter Gabe von Leuprorelin in Dosierungsintervallen von 24 Wochen sind nicht zuerkennen.

Auf den anfänglichen akuten Anstieg der Leuprorelinkonzentrationen nach der Verabreichungvon CAMCEVI folgte ein rasches Absinken auf Steady-State-Niveau.

Das pharmakokinetische/pharmakodynamische Profil (gemäß Serum-Testosteronspiegel) von

Leuprorelin im Vergleich zu den nach der initialen Injektion von CAMCEVI (erste Dosis) undnach 24 Wochen (zweite Dosis) beobachteten Serum-Testosteronspiegeln ist in Abbildung 2(Studie FP01C-13-001; Teil II) dargestellt.

Abbildung 2: Pharmakokinetisches/pharmakodynamisches Ansprechen auf CAMCEVI

Leuprorelin

Testosteron

ZEIT (Tag)

Bei gesunden männlichen Probanden betrug das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen von

Leuprorelin nach einem intravenösen Bolus 27 Liter. In-vitro lag die Bindung an humane

Plasmaproteine zwischen 43 % und 49 %.

Es wurden keine Studien zur Biotransformation von Leuprorelin durchgeführt.

Bei gesunden männlichen Probanden ergab die intravenösen Bolusinjektion von 1 mg

Leuprorelin eine mittlere systemische Clearance von 8,34 l/h, mit einer terminalen

Eliminationshalbwertszeit von ca. 3 Stunden auf der Grundlage eines Zwei-Kompartiment-

Modells.

Es wurden keine Studien zur Ausscheidung von Leuprorelin durchgeführt.

In präklinischen Studien mit Leuprorelin waren bei beiden Geschlechtern Wirkungen auf das

Fortpflanzungssystem zu beobachten, die aufgrund der bekannten pharmakologischen

Wirkungen dieser Substanz zu erwarten waren. Diese Wirkungen erwiesen sich nach

Beendigung der Behandlung und nach einer entsprechenden Regenerationsphase als reversibel.

Leuprorelin zeigte keine teratogene Wirkung. Entsprechend den pharmakologischen Wirkungenvon Leuprorelin auf das Fortpflanzungssystem war beim Kaninchen eine

Embryotoxizität/Letalität zu verzeichnen.

In Übereinstimmung mit den GnRH-agonistischen Wirkungen von Leuprorelin wurden im

Hypophysenvorderlappen von Ratten Hyperplasie und Adenome beobachtet.

Kanzerogenitätsstudien wurden über einen Zeitraum von 24 Monaten an Ratten und Mäusendurchgeführt. Bei Ratten war nach subkutaner Gabe von Dosen von 0,6 bis 4 mg/kg/Tag einedosisabhängige Zunahme der Hypophysenapoplexie zu beobachten. Bei Mäusen war hingegenkein solcher Effekt zu erkennen.

In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Versuchen erwies sich Leuprorelin nicht als mutagen.

Konzentration (ng/ml)

Polymilchsäure

N-Methylpyrrolidon

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Eine Packung enthält: 1 Fertigspritze (Cycloolefin-Copolymer, mit grauer Brombutyl-

Elastomer-Kanülenschutzkappe, Kolben und Fingergriff), 1 sterile Sicherheitskanüle (18G, 5/8

Zoll).

Befolgen Sie die Anweisungen, um CAMCEVI vor der Verabreichung richtigvorzubereiten.

Wichtig: CAMCEVI vor der Anwendung auf Raumtemperatur (15 °C bis 25 °C) anwärmenlassen. Während der Verabreichung wird das Tragen von Handschuhen empfohlen.

CAMCEVI enthält:

* Eine Blisterpackung enthält eine sterile Fertigspritze

* Eine sterile Sicherheitskanüle

Zusammengesetzte Fertigspritze:

Fingergriff

Endanschlag Kolben

Kanüle und Kappe Präparat Spritzenkörper

Schritt 1 - Vorbereitung des Arzneimittels:

Auf Raumtemperatur erwärmen lassen und

Inhalt prüfen

- CAMCEVI aus dem Kühlschrank nehmen.

- CAMCEVI vor der Anwendung auf

Raumtemperatur (15 °C bis 25 °C) anwärmenlassen. Dies dauert etwa 15 bis 20 Minuten.

- Den Umkarton auf einer flachen, sauberen,trockenen Oberfläche öffnen und die

Blisterpackung und den Beutel entnehmen.

Die CAMCEVI Fertigspritze (A) aus der

Blisterpackung entnehmen. Die

Sicherheitskanüle (B) aus dem Beutelentnehmen. Inhalt der Packung prüfen. Nichtverwenden, wenn eine der Komponentenbeschädigt ist.

- Verfalldatum der Spritze prüfen. Nichtverwenden, wenn das Verfalldatumüberschritten ist.

- Das Arzneimittel vor der Anwendung visuellprüfen. Die Fertigspritze sollte einegebrochen weiße bis blassgelbe, viskose,opalisierende Suspension enthalten. Nichtverwenden, wenn im Spritzenkörper

Fremdpartikel erkennbar sind.

Schritt 2 - Zusammensetzen der Spritze:

Kanüle anbringen

- Die graue Schutzkappe von der Spritze (A)entfernen.

- Die Kanüle (B) am Ende der Spritze (A)anbringen, indem man sie aufdrückt undetwa eine Dreivierteldrehung im

Uhrzeigersinn dreht, bis die Nadel fest sitzt.

Nicht überdrehen. Falls die CAMCEVI‐

Fertigspritze durch Überdrehen der Kanülezerbricht, die Spritze entsorgen.

Schritt 3 - Verabreichung:

Injektionsstelle vorbereiten - Eine Injektionsstelle im oberen odermittleren Bauchbereich wählen, an derausreichend weiches oder loses

Unterhautgewebe vorhanden ist. Die

Injektionsstelle sollte regelmäßig gewechseltwerden.

- Injektionsstelle mit einem Alkoholtupferabwischen. NICHT in Bereiche mit grobemoder fibrösem Unterhautgewebe oder an

Stellen injizieren, die Reibung oder Druckausgesetzt sind (z. B. durch einen Gürtel odereinen Kleidungsbund).

Injektion verabreichen - Die Schutzkappe von der Kanüle (B)abziehen. Die Haut um die Injektionsstellemit einer Hand zu einer Faltezusammendrücken. Kanüle im Winkel von 90°einstechen und dann die Hautfalte loslassen.

- Den gesamten Inhalt der Spritze in einerlangsamen, gleichmäßigen Bewegunginjizieren, dann die Kanüle im gleichen 90°‐

Winkel wie beim Einstechen herausziehen.

Eine intraarterielle oder intravenöse Injektion istunbedingt zu vermeiden.

Schritt 4 - Kanüle und Fertigspritze entsorgen

Nadelschutz - Sofort nach dem Zurückziehen der

Kanüle, den Sicherheitsschutz miteinem Finger/Daumen oder einer

Daumen- Oberflachen- flachen Oberfläche aktivieren und

Aktivierung Aktivierung drücken, bis dieser die Nadelspitzevollständig bedeckt und einrastet.

- Ein hörbares und fühlbares'Klicken' bestätigt die gesicherte

Position. Prüfen Sie, ob die

Sicherheitsabdeckung vollständigeingerastet ist. Die benutzte Spritzemit aufgesetztem Kanülenschutz ineinem geeigneten stichfesten

Abfallbehälter entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder

Abfallmaterial ist entsprechend dennationalen Anforderungen zu beseitigen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center,

Moll de Barcelona s/n,

Edifici Est 6ª Planta,08039 Barcelona

Spanien

EU/1/22/1647/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. Mai 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.