BOSULIF 500mg tablets merkblatt medikamente

Bosulif 100 mg Filmtabletten

Bosulif 400 mg Filmtabletten

Bosulif 500 mg Filmtabletten

Bosulif 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Bosutinib (als Monohydrat).

Bosulif 400 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 400 mg Bosutinib (als Monohydrat).

Bosulif 500 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 500 mg Bosutinib (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Bosulif 100 mg Filmtabletten

Gelbe, ovale (Breite: 5,6 mm; Länge: 10,7 mm), bikonvexe Filmtablette mit der Prägung 'Pfizer“ aufder einen Seite und '100“ auf der anderen Seite.

Bosulif 400 mg Filmtabletten

Orangefarbene, ovale (Breite: 8,8 mm; Länge: 16,9 mm), bikonvexe Filmtablette mit der Prägung'Pfizer“ auf der einen Seite und '400“ auf der anderen Seite.

Bosulif 500 mg Filmtabletten

Rote, ovale (Breite: 9,5 mm; Länge: 18,3 mm), bikonvexe Filmtablette mit der Prägung 'Pfizer“ aufder einen Seite und '500“ auf der anderen Seite.

Bosulif ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen mit:

- neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie(Ph+ CML) in der chronischen Phase (CP).

- Ph+ CML in der CP, akzelerierten Phase (AP) und Blastenkrise (BK), die mit mindestenseinem Tyrosinkinaseinhibitor [TKI] vorbehandelt wurden und bei denen Imatinib, Nilotinibund Dasatinib nicht als geeignete Behandlungsoption angesehen werden.

Die Therapie sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von CML-Patienten erfahrenen Arzteingeleitet werden.

Neu diagnostizierte Ph+ CML in der CP

Die empfohlene Dosis beträgt 400 mg Bosutinib einmal täglich.

Ph+ CML in der CP, AP oder BK mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer

Die empfohlene Dosis beträgt 500 mg Bosutinib einmal täglich.

Die Behandlung mit Bosutinib wurde in klinischen Studien für beide Indikationen bis zum

Krankheitsprogress oder bis zur Unverträglichkeit gegenüber der Therapie fortgesetzt.

In der klinischen Phase-I/II-Studie mit CML-Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeitgegenüber einer Vorbehandlung war eine Dosissteigerung von 500 mg auf 600 mg einmal täglich miteiner Mahlzeit bei Patienten erlaubt, bei denen innerhalb von 8 Wochen kein kompletteshämatologisches Ansprechen (complete haematologic response, CHR) oder innerhalb von 12 Wochenkein komplettes zytogenetisches Ansprechen (complete cytogenetic response, CCyR) zu beobachtenwar und bei denen keine Nebenwirkungen 3. Grades oder höher auftraten, die möglicherweise in

Zusammenhang mit dem geprüften Arzneimittel standen. In der klinischen Phase-III-Studie mit

Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die mit 400 mg Bosutinib behandelt wurden, warenschrittweise Dosissteigerungen um je 100 mg bis zu einer Maximaldosis von 600 mg einmal täglichmit einer Mahlzeit zulässig, wenn der Patient zum Zeitpunkt Monat 3 keine Breakpoint-Cluster-

Region-Abelson (BCR-ABL)-Transkriptlevel ≤ 10 % aufwies, zum Zeitpunkt der Dosiserhöhung keine

Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades entwickelt hatte und alle nicht-hämatologischen Toxizitäten von

Grad 2 auf mindestens Grad 1 abgeklungen waren. In der klinischen Phase-IV-Studie an Patienten mit

Ph+ CML, die zuvor mit mindestens 1 TKI behandelt worden waren, war bei Patienten mit nichtzufriedenstellendem Ansprechen oder Anzeichen einer Krankheitsprogression, bei denen keine

Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades oder anhaltende Nebenwirkungen 2. Grades auftraten, eine

Dosissteigerung von 500 mg auf 600 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit erlaubt.

In der Phase-I/II-Studie mit CML-Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer

Vorbehandlung, die die Behandlung mit ≤ 500 mg begannen, wurde die Dosis bei 93 (93/558;16,7 %) Patienten auf 600 mg täglich erhöht.

In der Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die die

Bosutinib-Behandlung mit 400 mg begannen, erhielten insgesamt 58 Patienten (21,6 %)

Dosissteigerungen auf 500 mg pro Tag. Des Weiteren erhielten 10,4 % der Patienten in der

Bosutinib-Behandlungsgruppe weitere Dosissteigerungen auf 600 mg pro Tag.

In der Phase-IV-Studie an Patienten mit Ph+ CML, die zuvor mit mindestens 1 TKI behandelt wordenwaren und die Bosutinib-Behandlung mit 500 mg pro Tag begonnen hatten, wurde die Dosis bei1 Patienten (0,6 %) auf 600 mg pro Tag erhöht.

Dosen über 600 mg/Tag wurden nicht untersucht und sollten daher nicht gegeben werden.

Bei Auftreten einer klinisch signifikanten mäßigen oder schweren nicht-hämatologischen Toxizitätsollte die Anwendung von Bosutinib unterbrochen werden. Nachdem die Toxizität abgeklungen ist,kann die Therapie mit einer um 100 mg reduzierten Dosis einmal täglich fortgeführt werden. Wennklinisch angemessen, sollte erwogen werden, die Dosis wieder auf die einmal tägliche Dosis vor der

Dosisreduktion zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden Dosen unter 300 mg/Tag bei Patientenangewendet; die Wirksamkeit ist jedoch nicht erwiesen.

Erhöhte Lebertransaminasen: Bei einer Erhöhung der Lebertransaminasen um > 5 x des oberen

Normalwerts (upper limit of normal, ULN) sollte die Anwendung von Bosutinib so langeunterbrochen werden, bis sie auf ≤ 2,5 x ULN zurückgegangen sind. Danach kann die Behandlung mit400 mg einmal täglich fortgeführt werden. Wenn der Rückgang dieser Werte länger als 4 Wochendauert, sollte ein Abbruch der Bosutinib-Behandlung in Betracht gezogen werden. Sind gleichzeitigmit der Erhöhung der Transaminasen auf ≥ 3 x ULN die Bilirubinwerte auf > 2 x ULN und deralkalische Phosphatase-Wert um < 2 x ULN erhöht, sollte die Behandlung mit Bosutinib abgebrochenwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Diarrhö: Bei einer Diarrhö 3. bis 4. Grades gemäß NCI Common Terminology Criteria for Adverse

Events (CTCAE) sollte die Behandlung mit Bosutinib unterbrochen und kann bei einer Besserung auf

Grad ≤ 1 mit einer Dosis von 400 mg einmal täglich fortgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Dosisreduktion wird bei schwerer oder anhaltender Neutropenie und Thrombozytopenie, wie in

Tabelle 1 beschrieben, empfohlen:

Tabelle 1 - Dosisanpassung bei Neutropenie und Thrombozytopenie

ANZa < 1,0 x 109/l Gabe von Bosutinib aussetzen, bis ANZ  1,0 x 109/l und

Thrombozyten  50 x 109/lund/ oder

Bei einer Erholung innerhalb von 2 Wochen Behandlung mit

Thrombozyten < 50 x 109/l Bosutinib mit der gleichen Dosis fortführen. Bleiben die Blutwertelänger als 2 Wochen niedrig, Dosis nach der Erholung um 100 mgreduzieren und Behandlung fortführen.

Tritt die Zytopenie erneut auf, Dosis nach der Erholung um weitere100 mg reduzieren und Behandlung fortführen.

Dosen unter 300 mg/Tag wurden angewendet; die Wirksamkeit istjedoch nicht erwiesen.

a ANZ = absolute Neutrophilenzahl

Bei älteren Patienten ist keine spezielle Dosisempfehlung notwendig. Da zu älteren Patienten nurbegrenzte Informationen vorliegen, ist bei dieser Patientengruppe Vorsicht geboten.

Patienten mit einem Serumkreatinin > 1,5 x ULN wurden von den CML-Studien ausgeschlossen. Bei

Patienten mit mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung wurde während der Studien einezunehmende Exposition (area under the curve, AUC) festgestellt.

Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML in der CP

Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Creatinine Clearance [CLCr] 30 bis 50 ml/min,berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel) beträgt die empfohlene Bosutinib-Dosis 300 mg täglichmit einer Mahlzeit (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLCr < 30 ml/min, berechnet mittels

Cockcroft-Gault-Formel) beträgt die empfohlene Bosutinib-Dosis 200 mg täglich mit einer Mahlzeit(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine Dosissteigerung auf 400 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit bei Patienten mit mäßiger

Nierenfunktionsstörung oder auf 300 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung kann erwogen werden, wenn weder schwere noch anhaltende mäßige

Nebenwirkungen auftreten und wenn sie kein angemessenes hämatologisches, zytogenetisches odermolekulares Ansprechen erreichen.

Ph+ CML in der CP, AP oder BK mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer

Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CLCr 30 bis 50 ml/min, berechnet mittels

Cockcroft-Gault-Formel) beträgt die empfohlene Bosutinib-Dosis 400 mg täglich (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLCr < 30 ml/min, berechnet mittels

Cockcroft-Gault-Formel) beträgt die empfohlene Bosutinib-Dosis 300 mg täglich (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine Dosissteigerung auf 500 mg einmal täglich bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörungoder auf 400 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann bei den

Patienten erwogen werden, bei denen weder schwere noch anhaltende mäßige Nebenwirkungenauftraten und die kein angemessenes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechenerreichen.

Patienten mit unkontrollierter oder signifikanter Herzerkrankung (z. B. kürzlich aufgetretener

Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz oder instabile Angina) wurden von den klinischen

Studien ausgeschlossen. Bei Patienten mit einer erheblichen Herzerkrankung ist Vorsicht geboten(siehe Abschnitt 4.4).

Kürzlich aufgetretene oder bestehende klinisch signifikante Erkrankung des Gastrointestinaltrakts

Patienten mit einer kürzlich aufgetretenen oder bestehenden klinisch signifikanten Erkrankung des

Gastrointestinaltrakts (z. B. starkes Erbrechen und/ oder Diarrhö) wurden von den klinischen Studienausgeschlossen. Bei Patienten mit kürzlich aufgetretener oder bestehender klinisch signifikanter

Erkrankung des Gastrointestinaltrakts ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Bosutinib bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Bosulif soll einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Wenn die Einnahme einer Dosis um mehr als 12 Stunden vergessen wurde, sollte der Patient keinezusätzliche Dosis, sondern am darauffolgenden Tag die übliche verschriebene Dosis einnehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2)

Eine Behandlung mit Bosutinib ist mit Erhöhungen von Serumtransaminasen(Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST]) assoziiert.

Transaminasenerhöhungen traten im Allgemeinen früh während der Behandlung auf (bei > 80 % der

Patienten, die Transaminasenerhöhungen jeglichen Grades entwickelten, trat das erste Ereignisinnerhalb der ersten 3 Monate auf). Bei Patienten, die Bosutinib erhalten, sollten vor

Behandlungsbeginn, während der ersten 3 Behandlungsmonate monatlich und soweit klinisch indiziert

Leberfunktionstests erfolgen.

Bei Patienten mit Transaminasenerhöhungen sollte die Behandlung mit Bosutinib vorübergehendausgesetzt (mit Erwägung einer Dosisreduktion nach Erholung auf Grad 1 oder den Ausgangswert)und/ oder abgebrochen werden. Erhöhungen der Transaminasen, insbesondere unter einergleichzeitigen Erhöhung des Bilirubins, können ein früher Hinweis auf eine arzneimittelinduzierte

Leberschädigung sein; diese Patienten sollten entsprechend behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2und 4.8).

Diarrhö und Erbrechen

Eine Behandlung mit Bosutinib ist mit Diarrhö und Erbrechen assoziiert. Daher sollten Patienten mitkürzlich aufgetretener oder bestehender klinisch signifikanter gastrointestinaler Erkrankung dieses

Arzneimittel mit Vorsicht und nur nach eingehender Nutzen-Risiko-Beurteilung anwenden, da dieentsprechenden Patienten aus den klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Patienten mit Diarrhöund Erbrechen sollten entsprechend dem aktuellen Behandlungsstandard, einschließlich Arzneimittelnzur Behandlung von Diarrhö oder Brechreiz und/ oder Flüssigkeitssubstitution, behandelt werden.

Darüber hinaus können Diarrhö und Erbrechen durch vorübergehendes Aussetzen von Bosutinib, eine

Dosisreduktion und/ oder den Abbruch der Bosutinib-Therapie gelindert werden (siehe Abschnitte 4.2und 4.8). Das Antiemetikum Domperidon hat das Potenzial, die Verlängerung des QT-Intervalls (QTc)zu verstärken und Torsade-de-pointes-Arrhythmien zu induzieren; daher sollte die gleichzeitige

Anwendung von Domperidon vermieden werden. Es sollte nur angewendet werden, wenn andere

Arzneimittel nicht wirksam sind. In solchen Situationen ist eine individuelle

Nutzen-Risiko-Bewertung zwingend erforderlich und die Patienten sollten hinsichtlich des Auftretenseiner QTc-Verlängerung überwacht werden.

Eine Behandlung mit Bosutinib ist mit einer Myelosuppression assoziiert, die mit Anämie,

Neutropenie und Thrombozytopenie einhergeht. Das komplette Blutbild sollte im1. Behandlungsmonat wöchentlich, danach monatlich oder soweit klinisch indiziert bestimmt werden.

Die Myelosuppression sollte/ kann durch vorübergehendes Aussetzen von Bosutinib, eine

Dosisreduktion und/ oder den Abbruch der Bosutinib-Therapie gelindert werden (siehe Abschnitte 4.2und 4.8).

Eine Behandlung mit Bosutinib kann mit einer Flüssigkeitsretention, einschließlich Perikarderguss,

Pleuraerguss, Lungenödem und/ oder peripherem Ödem assoziiert sein. Die Patienten solltenüberwacht und mit einer Standardtherapie behandelt werden. Darüber hinaus kann die

Flüssigkeitsretention durch vorübergehendes Aussetzen von Bosutinib, eine Dosisreduktion und/ oderden Abbruch der Bosutinib-Therapie gelindert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Serumlipase

Es wurde eine Erhöhung der Serumlipase beobachtet. Bei Patienten mit einer vorangegangenen

Pankreatitis ist Vorsicht geboten. Geht eine Lipaseerhöhung mit abdominellen Symptomen einher,sollten die Bosutinib-Therapie unterbrochen und entsprechende diagnostische Maßnahmen erwogenwerden, um eine Pankreatitis auszuschließen (Abschnitt 4.2).

Bosutinib kann die Anfälligkeit von Patienten für bakterielle, virale, Pilz- oder Protozoen-Infektionenerhöhen.

Kardiovaskuläre Toxizität

Bosulif kann eine kardiovaskuläre Toxizität verursachen, einschließlich Herzinsuffizienz und kardialerischämischer Ereignisse. Ereignisse von Herzinsuffizienz traten bei vorbehandelten Patienten häufigerauf als bei Patienten mit neu diagnostizierter CML und waren häufiger bei Patienten mitfortgeschrittenem Alter oder Risikofaktoren, einschließlich Herzinsuffizienz in der medizinischen

Vorgeschichte. Kardiale ischämische Ereignisse traten sowohl bei vorbehandelten Patienten als auchbei Patienten mit neu diagnostizierter CML auf und waren häufiger bei Patienten mit Risikofaktorenfür eine koronare Herzerkrankung, einschließlich Diabetes, Body-Mass-Index größer als 30,

Hypertonie und Gefäßerkrankungen in der Vorgeschichte.

Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome überwacht werden, die auf eine Herzinsuffizienz undeine kardiale Ischämie hindeuten und wie klinisch indiziert behandelt werden. Bei einerkardiovaskulären Toxizität kann auch die Dosisgabe unterbrochen, die Dosis reduziert oder Bosutinibabgesetzt werden.

Proarrhythmisches Potenzial

Im automatisiert ausgelesenen EKG wurde eine QTc-Verlängerung ohne begleitende Arrhythmienbeobachtet. Bosutinib sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit einer Vorgeschichteoder Veranlagung für eine QTc-Verlängerung, oder Patienten, die an einer unkontrollierten odersignifikanten Herzerkrankung, einschließlich eines kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkts,kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina oder klinisch signifikanter Bradykardie leiden, oder

Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekannterweise zu einer Verlängerung des QTc führen(z. B. Antiarrhythmika und andere Substanzen, die eine QTc-Verlängerung verursachen können[Abschnitt 4.5]). Eine Hypokaliämie und eine Hypomagnesiämie können diesen Effekt verstärken.

Eine Beobachtung hinsichtlich einer Auswirkung auf das QTc ist angezeigt. Ein

Ausgangs-Elektrokardiogramm (EKG) wird vor Beginn der Bosutinib-Therapie und falls klinischindiziert empfohlen. Eine Hypokaliämie oder eine Hypomagnesiämie müssen vor Bosutinib-Einnahmekorrigiert und während der Behandlung regelmäßig überprüft werden.

Die Behandlung von CML-Patienten mit Bosutinib kann zu einer klinisch signifikanten Verminderungder Nierenfunktion führen. In klinischen Studien wurde bei Patienten im Verlauf der Behandlung mit

Bosutinib eine Verminderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet. Bei

Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die 400 mg erhielten, betrug die mediane Abnahmeder eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 11,1 ml/min/1,73 m2 und nach 5 Jahren14,1 ml/min/1,73 m2 für Patienten in Behandlung. Bei zuvor unbehandelten CML-Patienten, die500 mg erhielten, betrug die mediane Abnahme der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr9,2 ml/min/1,73 m2, nach 5 Jahren 12,0 ml/min/1,73 m2 und nach 10 Jahren 16,6 ml/min/1,73 m2 für

Patienten in Behandlung. Bei vorbehandelten Patienten in der CP mit CML im fortgeschrittenen

Stadium, die mit 500 mg behandelt wurden, betrug die mediane Abnahme der eGFR nach 1 Jahr7,6 ml/min/1,73 m2, nach 5 Jahren 12,3 ml/min/1,73 m2 und nach 10 Jahren 15,9 ml/min/1,73 m2 für

Patienten in Behandlung. Bei Patienten mit Ph+ CML, die zuvor mit mindestens 1 TKI behandeltwurden und 500 mg erhielten, betrug die mediane Abnahme der eGFR gegenüber dem Ausgangswertnach 1 Jahr 9,2 ml/min/1,73 m2 und nach 4 Jahren 14,5 ml/min/1,73 m2 für Patienten in Behandlung.

Es ist wichtig, dass die Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung beurteilt und während der Therapiemit Bosutinib engmaschig überwacht wird. Besondere Aufmerksamkeit ist dabei auf solche Patientenzu richten, die bereits eine eingeschränkte Nierenfunktion haben oder Risikofaktoren für eine

Nierenfunktionsstörung aufweisen; dazu gehört die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mitnephrotoxischem Potenzial, wie z. B. Diuretika, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Inhibitoren,

Angiotensin-Rezeptor-Blockern und nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs).

In einer Studie zur Nierenfunktionsstörung war die Bosutinib-Exposition bei Probanden mit mäßig bisschwer beeinträchtigter Nierenfunktion erhöht. Für Patienten mit mäßiger oder schwerer

Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit einem Serumkreatinin-Wert > 1,5 x ULN wurden von den CML-Studien ausgeschlossen.

Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde bei Patienten mit mäßigerund schwerer Nierenfunktionsstörung zu Behandlungsbeginn während der Studien eine erhöhte

Exposition (AUC) festgestellt (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Die klinischen Daten für CML-Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung, die eine gesteigerte

Dosis von 600 mg Bosutinib erhielten, sind sehr begrenzt (n = 3).

Asiaten

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass Asiaten eine niedrigere Clearance hatten, diezu einer erhöhten Exposition führte. Daher sollten diese Patienten insbesondere im Fall einer

Dosiseskalation sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Bosutinib kann schwerwiegende Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Lyell-Syndrom(toxische epidermale Nekrolyse) hervorrufen. Bei Patienten, bei denen es während der Behandlung zueiner schweren Hautreaktion kommt, sollte Bosutinib dauerhaft abgesetzt werden.

Da es unter der Behandlung mit Bosutinib zu einem Tumorlyse-Syndrom (TLS) kommen kann,werden vor der Einleitung der Therapie ein Ausgleich des Flüssigkeitshaushalts bei klinischerheblicher Dehydratation und die Behandlung erhöhter Harnsäurewerte empfohlen (siehe

Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten,nachdem sie BCR-ABL-TKI erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zufulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten.

Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Bosutinib auf eine HBV-Infektion hin untersuchtwerden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver HBV-Serologie (einschließlichjener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von

HBV zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlungpositiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Bosutinib behandelt werden,sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschigbezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Die Exposition gegenüber direktem Sonnenlicht oder ultravioletter (UV) Strahlung ist wegen des

Risikos der mit der Behandlung mit Bosutinib verbundenen Lichtempfindlichkeit zu vermeiden oderzu minimieren. Die Patienten müssen angewiesen werden, Maßnahmen wie Schutzkleidung und

Sonnenschutz mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) zu verwenden.

Cytochrom-P-450 (CYP)3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Bosutinib und starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren solltevermieden werden, da es dadurch zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Bosutinib kommt(siehe Abschnitt 4.5).

Nach Möglichkeit wird die Auswahl eines alternativen Arzneimittels ohne oder mit minimalem

CYP3A-Hemmpotenzial zur gleichzeitigen Anwendung empfohlen.

Muss ein starker oder mäßiger CYP3A-Inhibitor während der Bosutinib-Behandlung gegeben werden,sollte eine Unterbrechung der Bosutinib-Behandlung oder eine Dosisreduktion von Bosutinib in

Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Bosutinib mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren solltevermieden werden, da es dadurch zu einer Senkung der Plasmakonzentration von Bosutinib kommt(siehe Abschnitt 4.5).

Grapefruitprodukte einschließlich Grapefruitsaft und andere Produkte, die bekanntermaßen eine

Hemmung von CYP3A verursachen, sollten vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Natrium in der Nahrung

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette mit 100 mg, 400 mgoder 500 mg. Patienten unter einer natriumarmen Diät können informiert werden, dass dieses

Arzneimittel nahezu 'natriumfrei“ ist.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Bosutinib

Die gleichzeitige Gabe von Bosutinib zusammen mit starken CYP3A-Inhibitoren (unter anderem

Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon,

Mibefradil, Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Boceprevir, Telaprevir,

Grapefruitprodukten einschließlich Grapefruitsaft) oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren (unter anderem

Fluconazol, Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Verapamil, Amprenavir, Atazanavir,

Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir, Aprepitant, Crizotinib, Imatinib) sollte vermieden werden, da esdadurch zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Bosutinib kommt.

Bei der gleichzeitigen Einnahme schwacher CYP3A-Inhibitoren zusammen mit Bosutinib ist Vorsichtgeboten.

Nach Möglichkeit wird die Auswahl eines alternativen Arzneimittels ohne oder mit minimalem

CYP3A-Hemmpotenzial zur gleichzeitigen Anwendung empfohlen.

Muss ein starker oder mäßiger CYP3A-Inhibitor während der Bosutinib-Behandlung gegeben werden,sollte eine Unterbrechung der Bosutinib-Behandlung oder eine Dosisreduktion von Bosutinib in

Betracht gezogen werden.

In einer Studie mit 24 gesunden Probanden, die 5 Dosen von 400 mg Ketoconazol (ein starker

CYP3A-Inhibitor) pro Tag zusammen mit einer Einzeldosis von 100 mg Bosutinib im nüchternen

Zustand erhielten, erhöhte Ketoconazol die Cmax von Bosutinib um das 5,2-Fache und die AUC von

Bosutinib im Plasma um das 8,6-Fache im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib.

In einer Studie mit 20 gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 125 mg Aprepitant (ein mäßiger

CYP3A-Inhibitor) zusammen mit einer Einzeldosis von 500 mg Bosutinib im nicht nüchternen

Zustand erhielten, erhöhte Aprepitant die Cmax von Bosutinib um das 1,5-Fache und die AUC von

Bosutinib im Plasma um das 2,0-Fache im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib.

Die gleichzeitige Anwendung von Bosutinib mit starken CYP3A-Induktoren (unter anderem

Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut) oder mäßigen CYP3A-Induktoren (unteranderem Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden, da es dadurchzu einer Senkung der Plasmakonzentration von Bosutinib kommt.

Aufgrund der starken Abnahme der Bosutinib-Exposition, die bei einer gleichzeitigen Gabe von

Bosutinib mit Rifampicin auftrat, ist es unwahrscheinlich, dass eine Dosiserhöhung von Bosutinib beigleichzeitiger Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren den Expositionsverlustausreichend kompensiert.

Bei der gleichzeitigen Einnahme leichter CYP3A-Induktoren zusammen mit Bosutinib ist Vorsichtgeboten.

Nach der gleichzeitigen Gabe einer Einzeldosis Bosutinib mit 6 Dosen von 600 mg Rifampicin pro

Tag bei 24 gesunden, nicht nüchternen Probanden sank die Bosutinib-Exposition (Cmax und AUC im

Plasma) auf 14 % bzw. 6 % der Werte, die bei der alleinigen Anwendung von 500 mg Bosutinibgemessen wurden.

Protonenpumpenhemmer (PPIs)

Bei gleichzeitiger Gabe von PPIs zusammen mit Bosutinib ist Vorsicht geboten. Kurzwirksame

Antazida sollten als Alternative zu PPIs in Betracht gezogen werden, und die Einnahme von Bosutinibund der Antazida sollte nach Möglichkeit zu unterschiedlichen Zeitpunkten erfolgen (d. h. Einnahmevon Bosutinib morgens und Einnahme der Antazida abends). Bosutinib zeigt in vitro einepH-abhängige Wasserlöslichkeit. Bei der gleichzeitigen Anwendung einer oralen Einzeldosis

Bosutinib (400 mg) zusammen mit mehreren oralen Dosen Lansoprazol (60 mg) in einer Studie mit24 gesunden, nüchternen Probanden sanken die Werte von Bosulif-Cmax und -AUC auf 54 % bzw.74 %, entsprechend den Werten bei einer alleinigen Gabe von Bosutinib (400 mg).

Wirkungen von Bosutinib auf andere Arzneimittel

In einer Studie mit 27 gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 500 mg Bosutinib zusammen miteiner Einzeldosis von 150 mg Dabigatranetexilatmesilat (ein Substrat von P-Glykoproteinen [P-gp])im nicht nüchternen Zustand erhielten, erhöhte Bosutinib nicht die Cmax oder die AUC von Dabigatranim Plasma im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dabigatranetexilatmesilat. Die Ergebnisse der Studieweisen darauf hin, dass Bosutinib keine klinisch relevanten P-gp-inhibitorischen Wirkungen hat.

Eine In-vitro-Studie zeigt, dass bei therapeutischer Dosierung Arzneimittelwechselwirkungenunwahrscheinlich sind aufgrund einer durch Bosutinib verursachten Induktion des Metabolismus von

Arzneimitteln, die Substrate für CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 sind.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass bei therapeutischen Dosen klinische

Arzneimittelwechselwirkungen unwahrscheinlich sind aufgrund einer durch Bosutinib verursachten

Hemmung des Metabolismus von Arzneimitteln, die Substrate für CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/ 5 sind.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass das Potenzial von Bosutinib in klinisch relevanten

Konzentrationen für die Hemmung von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, systemisch),organischem Anionen-transportierendem Polypeptid (OATP)1B1, OATP1B3, organischem

Anionentransporter (OAT)1, OAT3, organischem Kationentransporter (OCT)2 zwar gering ist, die

Hemmung von BCRP im Gastrointestinaltrakt und OCT1 jedoch nicht auszuschließen ist.

Antiarrhythmika und andere Substanzen, die eine QT-Verlängerung bewirken können

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Bosutinib bei Patienten, bei denen eine QT-Verlängerungvorliegt oder sich entwickeln könnte, einschließlich der Patienten, die Antiarrhythmika wie z. B.

Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin und Sotalol oder andere Arzneimittel einnehmen,die zu einer QT-Verlängerung führen können (z. B. Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin,

Domperidon, Haloperidol, Methadon und Moxifloxacin) (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter/ Kontrazeption

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Bosutinib undfür mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden undes zu vermeiden, während der Behandlung mit Bosutinib schwanger zu werden. Darüber hinaus solltedie Patientin darauf hingewiesen werden, dass Erbrechen und Diarrhö die vollständige Resorptionoraler Kontrazeptiva verhindern und damit deren Wirksamkeit vermindern können.

Es liegen begrenzte Daten für die Verwendung von Bosutinib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die

Behandlung mit Bosutinib während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, diekeine Empfängnisverhütung anwenden, wird nicht empfohlen. Wird Bosutinib während der

Schwangerschaft angewendet oder wird die Patientin während der Behandlung mit Bosutinibschwanger, sollte sie über mögliche Risiken für den Fötus aufgeklärt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Bosutinib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Eine an Rattendurchgeführte Studie mit [14C] radioaktiv markiertem Bosutinib wies eine von Bosutinib abgeleitete

Radioaktivität in der Muttermilch nach (siehe Abschnitt 5.3). Ein potenzielles Risiko für das zustillende Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit

Bosutinib unterbrochen werden.

Auf Grundlage nichtklinischer Erkenntnisse wird davon ausgegangen, dass Bosutinib die

Fortpflanzungsfunktion und die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Männer, die mit Bosutinib behandelt werden, sollten sich vor Beginn der Behandlung über die

Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten lassen, da durch die Therapie mit Bosutinib die

Möglichkeit einer verminderten Fruchtbarkeit besteht.

Bosutinib hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, bei denen unter Bosutinib Schwindelgefühl,

Fatigue, Beeinträchtigung des Sehvermögens oder andere Nebenwirkungen auftreten, die mit einermöglichen Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der sicheren Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen verbunden sein könnten, sollten diese Tätigkeiten jedoch so lange unterlassen, wie die

Nebenwirkungen andauern.

Insgesamt erhielten 1 372 Leukämie-Patienten mindestens eine Dosis Bosutinib als alleinige

Behandlung. Die mediane Therapiedauer betrug 26,30 Monate (Spanne: 0,03 bis 170,49 Monate).

Diese Patienten hatten entweder eine neu diagnostizierte CP-CML oder waren resistent oder intolerantgegenüber einer Vortherapie und hatten CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder

Blastenkrise oder Ph+ akute lymphatische Leukämie (ALL). 268 (Initialdosis 400 mg) und248 (Initialdosis 500 mg) der Patienten stammen aus den 2 Phase-III-Studien bei vorher unbehandelter

CML, 60 (Initialdosis 400 mg) Patienten aus einer Phase-II-Studie bei vorher unbehandelter CML,570 und 63 (Phase II: Initialdosis 500 mg) Patienten aus den 2 Phase-I/II-Studien bei vorbehandelter

Ph+ Leukämie und 163 (Initialdosis 500 mg) stammen aus einer Phase-IV-Studie bei vorbehandelter

CML. Die medianen Therapiedauern betrugen 55,1 Monate (Spanne: 0,2 bis 60,05 Monate),61,6 Monate (Spanne: 0,03 bis 145,86 Monate), 15,3 Monate (Spanne: 0,3 bis 21,8 Monate),11,1 Monate (Spanne: 0,03 bis 170,49 Monate), 30,2 Monate (Spanne: 0,2 bis 85,6 Monate) bzw.37,80 Monate (Spanne: 0,16 bis 50,0 Monate). Die Sicherheitsanalysen schlossen Daten aus einerabgeschlossenen Anschlussstudie ein.

Mindestens eine Nebenwirkung jeglichen Toxizitätsgrades wurde bei 1 349 (98,3 %) Patientenberichtet. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 20 % der Patienten berichtet wurden, waren

Diarrhö (80,4 %), Übelkeit (41,5 %), Abdominalschmerz (35,6 %), Thrombozytopenie (34,4 %),

Erbrechen (33,7 %), Ausschlag (32,8 %), ALT erhöht (28,0 %), Anämie (27,2 %), Fieber (23,4 %),

AST erhöht (22,5 %), Fatigue (32,0 %) und Kopfschmerzen (20,3 %). Mindestens eine Grad 3- oder

Grad 4-Nebenwirkung wurde bei 943 (68,7 %) Patienten berichtet. Die Grad 3- oder Grad 4-

Nebenwirkungen, die von ≥ 5 % der Patienten berichtet wurden, waren Thrombozytopenie (19,7 %),

ALT erhöht (14,6 %), Neutropenie (10,6 %), Diarrhö (10,6 %), Anämie (10,3 %), Lipase erhöht(10,1 %), AST erhöht (6,7 %) und Ausschlag (5,0 %).

Die folgenden Nebenwirkungen traten bei Patienten in klinischen Studien mit Bosutinib auf(Tabelle 2). Sie repräsentieren eine Auswertung der Daten zu den Nebenwirkungen von1 372 Patienten mit entweder neu diagnostizierter CP-CML oder CML in der chronischen oderakzelerierten Phase oder Blastenkrise, die resistent oder intolerant gegenüber der vorherigen Therapiewaren, oder mit Ph+ ALL, denen mindestens eine Dosis Bosutinib als alleinige Behandlung gegebenwurde. Diese Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100, < 1/10), gelegentlich( 1/1 000, < 1/100), selten ( 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2 - Nebenwirkungen für Bosutinib

Sehr häufig Infektion der Atemwege (einschließlich Infektion der unteren Atemwege,

Virusinfektion der Atemwege, Infektion der oberen Atemwege, viraler

Infektion der oberen Atemwege), Nasopharyngitis

Häufig Pneumonie (einschließlich atypischer Pneumonie, Pneumonie durch

Bakterien, Pneumonie durch Pilze, Pneumonie nekrotisierend, Pneumoniedurch Streptokokken), Influenza (einschließlich H1N1-Influenza), Bronchitis

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich Tumorlyse-Syndrom**

Sehr häufig Thrombozytopenie (einschließlich verminderter Thrombozytenzahl),

Neutropenie (einschließlich verminderter Neutrophilenzahl), Anämie(einschließlich erniedrigten Hämoglobins, Erythrozytenzahl erniedrigt)

Häufig Leukopenie (einschließlich verminderter Leukozytenzahl)

Gelegentlich Febrile Neutropenie, Granulozytopenie

Häufig Arzneimittelüberempfindlichkeit

Gelegentlich Anaphylaktischer Schock

Sehr häufig Verminderter Appetit

Häufig Dehydratation, Hyperkaliämie (einschließlich erhöhter Kaliumwerte im Blut),

Hypophosphatämie (einschließlich erniedrigter Phosphorwerte im Blut)

Sehr häufig Schwindelgefühl, Kopfschmerzen

Häufig Geschmacksstörung

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig Tinnitus

Häufig Perikarderguss, Herzinsuffizienz (einschließlich Herzinsuffizienz, akute

Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz, Stauungsinsuffizienz,kardiogener Schock, kardiorenales Syndrom, verringerte Ejektionsfraktion,

Linksherzinsuffizienz), kardiale ischämische Ereignisse (einschließlich akutes

Koronarsyndrom, akuter Myokardinfarkt, Angina pectoris, instabile Anginapectoris, Arteriosklerose der Koronararterie, koronare Herzerkrankung,

Koronararterienverschluss, Stenose der Koronararterie, Myokardinfarkt,myokardiale Ischämie, erhöhter Troponinwert)

Gelegentlich Perikarditis

Häufig Hypertonie (einschließlich erhöhten Blutdrucks, erhöhten systolischen

Blutdrucks, essentieller Hypertonie, hypertensiver Krise)

Sehr häufig Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten

Häufig Pulmonale Hypertonie (einschließlich pulmonaler arterieller Hypertonie,

Pulmonalarteriendruck erhöht), respiratorische Insuffizienz

Gelegentlich Akutes Lungenödem (einschließlich Lungenödem)

Nicht bekannt Interstitielle Lungenerkrankung

Sehr häufig Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz (einschließlich abdominaler

Beschwerden, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch,abdominaler Druckschmerzen, gastrointestinaler Schmerzen)

Häufig Gastrointestinale Blutung (einschließlich Analblutung, Magenblutung,

Darmblutung, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Rektalblutung,

Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt), Pankreatitis (einschließlich akuter

Pankreatitis), Gastritis

Häufig Hepatotoxizität (einschließlich Hepatitis, toxischer Hepatitis,

Lebererkrankung), anormale Leberfunktion (einschließlich Leberenzymerhöht, Leberfunktionstest anormal, Leberfunktionstest erhöht,

Transaminasen erhöht)

Gelegentlich Leberverletzung (einschließlich arzneimittelinduzierter Leberverletzung,hepatozellulärer Schädigung)

Sehr häufig Ausschlag (einschließlich makulösen Ausschlags, makulo-papulösen

Ausschlags, papulösen Ausschlags, Ausschlag mit Juckreiz), Juckreiz

Häufig Lichtempfindlichkeitsreaktion (einschließlich polymorpher Lichtdermatosen),

Urtikaria, Akne

Gelegentlich Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Medikamentenausschlag

Nicht bekannt Stevens-Johnson-Syndrom**, toxische epidermale Nekrolyse**

Sehr häufig Arthralgie, Rückenschmerzen

Häufig Myalgie

Häufig Akute Nierenschädigung, Nierenversagen, Nierenfunktionsbeeinträchtigung

Sehr häufig Ödem (einschließlich Augenlidödems, Gesichtsödems, generalisierten

Ödems, lokalisierten Ödems, peripheren Ödems, Periorbitalödems,

Schwellung um die Augenhöhle, periphere Schwellung, Schwellung,

Schwellung des Augenlids), Fieber, Fatigue (einschließlich Asthenie,

Unwohlsein)

Häufig Brustschmerz (einschließlich Brustkorbbeschwerden), Schmerzen

Untersuchungen

Sehr häufig Lipase erhöht (einschließlich Hyperlipasämie), Alanin-Aminotransferaseerhöht (einschließlich Alanin-Aminotransferase anomal), Aspartat-

Aminotransferase erhöht, Kreatinin im Blut erhöht

Häufig Elektrokardiogramm QT verlängert (einschließlich Long-QT-Syndrom),

Amylase erhöht (einschließlich Hyperamylasämie), Kreatinphosphokinase im

Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht(einschließlich Hyperbilirubinämie, Bilirubin konjugiert erhöht, Bilirubin im

Blut unkonjugiert erhöht)

** UAW nach der Markteinführung.

Die unten aufgeführten Beschreibungen basieren auf der für die Beurteilung der Sicherheit des

Arzneimittels herangezogenen Population von 1 372 Patienten, die mindestens 1 Dosis Bosutiniberhalten hatten und entweder eine neu diagnostizierte CP-CML hatten oder gegenüber der vorherigen

Therapie in der CP, AP oder BP der CML oder der Ph+ ALL resistent oder intolerant waren.

Von den 372 (27,1 %) Patienten mit Anämie als berichteter Nebenwirkung setzten 6 Patienten

Bosutinib aufgrund von Anämie ab. Eine maximale Toxizität von Grad 1 trat bei95 (25,5 %) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 2 bei 135 (36,3 %) Patienten, eine maximale

Toxizität von Grad 3 bei 113 (30,4 %) Patienten und eine maximale Toxizität von Grad 4 bei29 (7,8 %) auf. Bei diesen Patienten betrug die mediane Dauer bis zum Auftreten des ersten

Ereignisses 29 Tage (Spanne: 1 bis 3 999 Tage), die mediane Dauer pro Ereignis betrug 22 Tage(Spanne: 1 bis 3 682 Tage).

Von den 209 (15,2 %) Patienten mit Neutropenie als berichteter Nebenwirkung setzten 19 Patienten

Bosutinib aufgrund von Neutropenie ab. Eine maximale Toxizität vonGrad 1 trat bei 19 Patienten(9,1 %) auf, eine maximale Toxizität von Grad 2 bei 45 (21,5 %) Patienten, eine maximale Toxizitätvon Grad 3 bei 95 (45,5 %) Patienten und eine maximale Toxizität von Grad 4 bei50 (23,9 %) Patienten auf. Bei diesen Patienten betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten

Ereignisses 56 Tage (Spanne: 1 bis 1 769 Tage), und die mediane Dauer pro Ereignis betrug 15 Tage(Spanne: 1 bis 913 Tage).

Von den 472 (34,4 %) Patienten mit Thrombozytopenie als berichteter Nebenwirkung setzten42 Patienten Bosutinib aufgrund von Thrombozytopenie ab. Eine maximale Toxizität von Grad 1 tratbei 114 (24,2 %) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 2 bei 88 (18,6 %) Patienten, einemaximale Toxizität von Grad 3 bei 172 (36,4 %) Patienten und eine maximale Toxizität von Grad 4bei 98 (20,8 %) Patienten auf. Bei diesen Patienten betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten desersten Ereignisses 28 Tage (Spanne: 1 bis 1 688 Tage), und die mediane Dauer pro Ereignis betrug15 Tage (Spanne: 1 bis 3 921 Tage).

Im Rahmen der Studie betrug die beobachtete mediane Dauer bis zum Auftreten der berichteten

Nebenwirkungen unter Patienten mit entweder erhöhten ALT- oder AST-Werten (alle Grade) 29 Tage(Spanne: 1 bis 3 995 Tage für ALT und AST). Die mediane Dauer eines Ereignisses betrug 17 Tagefür ALT (Spanne: 1 bis 1 148 Tage) bzw. 15 Tage für AST (Spanne: 1 bis 803 Tage).

Bei 2/1 711 (0,1 %) der mit Bosutinib behandelten Patienten kam es zu zwei Fällen mitarzneimittelinduzierter Leberverletzung (definiert als gleichzeitige Erhöhung von ALT oder AST auf≥ 3 x ULN und des Gesamtbilirubins auf > 2 x ULN und der alkalischen Phosphatase auf < 2 x ULN)ohne alternative Ursachen.

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungenbeobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine

Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.4).

Von den 1 103 (80,4 %) Patienten, die eine Diarrhö erlitten, setzten 14 Patienten Bosutinib aufgrundvon Diarrhö ab. Begleitende Arzneimittel zur Behandlung der Diarrhö erhielten 756(68,5 %) Patienten. Eine maximale Toxizität von Grad 1 trat bei 575 (52,1 %) Patienten, einemaximale Toxizität von Grad 2 bei 383 (34,7 %) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 3 bei144 (13,1 %) Patienten und eine maximale Toxizität von Grad 4 bei 1 Patienten (0,1 %) auf. Unter den

Patienten mit Diarrhö betrug die mediane Dauer bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 2 Tage(Spanne: 1 bis 2 702 Tage), die mediane Dauer der Diarrhö (jeglichen Grades) betrug 2 Tage (Spanne:1 bis 4 247 Tage).

Unter den 1 103 Patienten mit Diarrhö wurde bei 218 (19,8 %) Patienten die Behandlung unterbrochenund bei 208 (95,4 %) dieser Patienten wurde die Behandlung mit Bosutinib danach wiederaufgenommen. Bei 201 (96,6 %) dieser Patienten, bei denen die Behandlung wieder aufgenommenwurde, kam es zu keinem erneuten Ereignis bzw. zu keinem nachfolgenden Diarrhö-bedingten

Unter den 1 372 Patienten traten bei 50 (3,6 %) Patienten Herzinsuffizienz und bei57 (4,2 %) Patienten kardiale ischämische Ereignisse auf.

7 Patienten (0,5 %) erlitten eine QTcF-Verlängerung (länger als 500 ms). Bei 11 Patienten (0,8 %)kam es zu einer QTcF-Verlängerung > 60 ms gegenüber der Eingangsuntersuchung. Patienten mitunkontrollierter oder signifikanter Herzerkrankung einschließlich einer QTc-Verlängerung bei

Studienbeginn, wurden in die klinischen Studien nicht eingeschlossen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.3).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Erfahrungen zur Überdosierung von Bosutinib in klinischen Studien sind auf Einzelfällebeschränkt. Bei einer Überdosierung mit Bosutinib sollten die Patienten beobachtet werden und essollte eine entsprechende unterstützende Behandlung durchgeführt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren,

ATC-Code: L01EA04

Bosutinib gehört zur pharmakologischen Arzneimittelklasse der Kinaseinhibitoren. Bosutinib hemmtdie pathologisch veränderte BCR-ABL-Kinase, die zur Entwicklung einer CML führt.

Modellierungsstudien zeigen, dass Bosutinib an die Kinasedomäne von BCR-ABL bindet. Bosutinibhemmt ebenfalls die Aktivität von Kinasen der Src-Familie, einschließlich Src-, Lyn- und

Hck-Kinasen. Bosutinib bewirkt eine minimale Hemmung von Platelet Derived Growth Factor(PDGF)-Rezeptoren und c-Kit.

In-vitro-Studien zeigen, dass Bosutinib die Proliferation und das Überleben etablierter

CML-Zelllinien, von Zelllinien der Ph+ ALL und von Patienteneigenen primären primitiven CML-

Zellen hemmt. Bosutinib hemmte 16 von 18 Imatinib-resistenten Formen von BCR-ABL, die inmurinen myeloischen Zelllinien exprimiert waren. Die Bosutinib-Behandlung bewirkte eine Reduktionder CML-Tumorlast bei Nacktmäusen und eine Senkung der Tumorlast muriner myeloischer

Malignome, die Imatinib-resistente Formen von BCR-ABL exprimieren. Darüber hinaus hemmt

Bosutinib Rezeptortyrosinkinasen c-Fms, EphA- und B-Rezeptoren, Kinasen der Trk-Familie, Kinasender Axl-Familie, Kinasen der Tec-Familie, einige Mitglieder der ErbB-Familie, die Nicht-Rezeptor-

Tyrosinkinase Csk, Serin/ Threonin-Kinasen der Ste20-Familie und 2 Calmodulin-abhängige

Proteinkinasen.

Die Wirkung von Bosutinib 500 mg auf das korrigierte QTc wurde in einer randomisierten, in Bezugauf Bosutinib doppelblinden, placebo- und Moxifloxacin-kontrollierten, offenen Einzeldosis-

Crossover-Studie an gesunden Probanden untersucht.

Die Daten dieser Studie belegen, dass die tägliche Einnahme der Dosis von 500 mg Bosulif in

Verbindung mit Mahlzeiten und unter Bedingungen, die eine Erhöhung auf supratherapeutische

Plasmakonzentrationen bewirken, bei gesunden Probanden nicht zu einer Verlängerung des QTc führt.

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von Bosutinib 500 mg (therapeutische Dosis) bzw. von Bosutinib500 mg mit Ketoconazol 400 mg (um eine supratherapeutische Bosutinib-Konzentrationen zuerreichen) an gesunde Probanden lag die obere Grenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls (KI)um die mittlere QTc-Veränderung zu allen Zeitpunkten nach der Anwendung der Dosis unter 10 ms.

In dieser Studie wurden keine unerwünschten Ereignisse beobachtet, die auf eine QTc-Verlängerunghindeuten.

Im Rahmen einer Studie mit Probanden mit beeinträchtigter Leberfunktion wurde eine steigende

Häufigkeit der QTc-Verlängerung > 450 ms mit zunehmender Beeinträchtigung der Leberfunktionbeobachtet. In der klinischen Phase-I/II-Studie bei Patienten mit einer vorbehandelten Ph+ Leukämie,die 500 mg Bosutinib erhielten, wurde bei 9 (1,6 %) von 570 Patienten eine QTcF-Verlängerung> 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. In der klinischen Phase-III-Studie mit Patientenmit neu diagnostizierter CP-CML, die mit 400 mg Bosutinib behandelt wurden, wurde im Bosutinib-

Behandlungsarm (n = 268) bei keinem Patienten eine QTcF-Verlängerung von > 60 ms im Vergleichzum Ausgangswert beobachtet. In der klinischen Phase-III-Studie mit Patienten mit neudiagnostizierter Ph+ CML in der chronischen Phase, die mit 500 mg Bosutinib behandelt wurden,wurde bei 2 (0,8 %) von 248 Patienten, denen Bosutinib gegeben wurde, eine QTcF-Verlängerung> 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. In der klinischen Phase-IV-Studie an Patientenmit Ph+ CML, die zuvor mit mindestens 1 TKI behandelt wurden und 500 mg Bosutinib erhielten(n = 163), gab es keinen Patienten mit einer QTcF-Verlängerung > 60 ms im Vergleich zum

Ausgangswert. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Bosutinib über ein proarrhythmisches

Potenzial verfügt.

Klinische Studie mit zuvor unbehandelten Patienten mit CP-CML

Studie Bosutinib 400 mg

Es wurde eine zweiarmige, offene, multizentrische Phase-III-Überlegenheitsstudie durchgeführt, umdie Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib 400 mg einmal täglich als Monotherapie verglichen mit

Imatinib 400 mg einmal täglich als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter

Ph+ CP-CML zu untersuchen. In der Studie wurden 536 Patienten (268 in jedem Behandlungsarm) mit

Ph+ oder Ph- neu diagnostizierter CP-CML (intent-to-treat-population, ITT) randomisierteinschließlich 487 Patienten mit Ph+ CML, die b2a2- und/ oder b3a2-Transkripte und bei der

Eingangsuntersuchung > 0 BCR-ABL-Kopien aufwiesen (modifizierte intent-to-treat-population,mITT).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Patienten mit gutem molekularen Ansprechen(major molecular response, MMR) zum Zeitpunkt 12 Monate (48 Wochen) im

Bosutinib-Behandlungsarm verglichen mit dem im Imatinib-Behandlungsarm in der mITT-Population.

MMR war definiert als ≤ 0,1 % BCR-ABL/ABL-Quotient auf der internationalen Skala (entsprechendeiner Log-Reduktion von ≥ 3 im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert), bei mindestens3 000 ABL-Transkripten, gemessen vom Zentrallabor.

Die wichtigsten sekundären Endpunkte schlossen das komplette zytogenetische Ansprechen(Complete Cytogenetic Response, CCyR) innerhalb von 12 Monaten, Dauer des CCyR, Dauer des

MMR, das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS) und das Gesamtüberleben (overallsurvival, OS) ein. Das CCyR innerhalb von 12 Monaten war definiert als die Abwesenheit von

Ph+ Metaphasen im Knochenmark auf Basis einer Chromosomenbandenanalyse von ≥ 20 beurteilten

Metaphasen aus Knochenmarksaspirat oder ein MMR, wenn eine adäquate zytogenetische Beurteilungnicht verfügbar war. Es wurde keine Adjustierung der p-Werte für die neben dem MMR zum

Zeitpunkt 12 Monate und CCyR innerhalb von 12 Monaten definierten Endpunkte für

Mehrfachvergleiche vorgenommen.

Die Basischarakteristika wie Alter (medianes Alter war 52 Jahre für die Bosutinib-Gruppe und53 Jahre für die Imatinib-Gruppe, wobei 19,5 % bzw. 17,4 % der Patienten 65 Jahre oder älter waren);

Geschlecht (42,3 % bzw. 44,0 % Frauen); ethnische Zugehörigkeit (78,0 % bzw. 77,6 % Kaukasier,12,2 % bzw. 12,4 % Asiaten, 4,1 % bzw. 4,1 % Schwarze oder Afroamerikaner und 5,7 % bzw. 5,4 %

Andere, mit einem Unbekannten in der Imatinib-Gruppe) und Sokal-Risiko-Score (niedriges Risiko35,0 % bzw. 39,4 %, intermediäres Risiko 43,5 % bzw. 38,2 %, hohes Risiko 21,5 % bzw. 22,4 %)waren für die mITT-Population zwischen beiden Behandlungsarmen gut ausgeglichen.

Nach einer Beobachtungszeit von 60 Monaten in der mITT-Population erhielten 60,2 % der mit

Bosutinib behandelten Patienten (n = 246) und 59,8 % der mit Imatinib behandelten Patienten(n = 239) immer noch die Erstlinientherapie.

Nach einer Beobachtungszeit von 60 Monaten in der mITT-Population hatten 0,8 % der mit Bosutinibbehandelten Patienten verglichen mit 1,7 % der mit Imatinib behandelten Patienten die Behandlungaufgrund einer Progression in die AP oder BK abgesetzt. 6 (2,4 %) Bosutinib-Patienten und7 (2,9 %) Imatinib-Patienten zeigten eine Transformation in die AP oder BK der CML. 5,3 % der

Patienten in der Bosutinib-Gruppe verglichen mit 15,5 % der Patienten in der Imatinib-Gruppe setztendie Behandlung aufgrund eines unzureichenden Ansprechens bzw. Therapieversagens nachprüfärztlicher Bewertung ab. 12 (4,9 %) Patienten verstarben während der Therapie mit Bosutinib und14 (5,8 %) Patienten unter Imatinib. Es traten keine weiteren Transformationen in der ITT-Populationauf. Im Bosutinib-Arm traten 2 weitere Todesfälle in der ITT-Population auf.

Die Wirksamkeitsergebnisse in Bezug auf MMR und CCyR sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3 - Zusammenfassung des MMR zum Zeitpunkt 12 und 18 Monate und des CCyRinnerhalb von 12 Monaten je Behandlungsarm in der mITT-Population

Bosutinib Imatinib Odds Ratio

Ansprechen (n = 246) (n = 241) (95%-KI)a

Gutes molekulares Ansprechen 1,55 (1,07;

MMR zum Zeitpunkt 12 Monate, n (%) 116 (47,2)b 89 (36,9) 2,23)(95%-KI) (40,9; 53,4) (30,8; 43,0)

Einseitiger p-Wert 0,0100b

MMR zum Zeitpunkt 18 Monate, n (%) 140 (56,9) 115 (47,7) 1,45 (1,02;(95%-KI) (50,7; 63,1) (41,4; 54,0) 2,07)

Einseitiger p-Wert 0,0208c

Komplettes zytogenetisches

Ansprechen 190 (77,2)b 160 (66,4) 1,74 (1,16;

CCyR innerhalb von 12 Monaten, n (%) (72,0; 82,5) (60,4; 72,4) 2,61)(95%-KI)

Einseitiger p-Wert 0,0037b

Hinweis: MMR war definiert als ≤ 0,1 % BCR-ABL/ABL-Quotient auf der internationalen Skala (entsprechendeiner Log-Reduktion von ≥ 3 im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert), bei mindestens3 000 ABL-Transkripten gemäß Beurteilung durch das Zentrallabor. Das komplette zytogenetische Ansprechenwar definiert als die Abwesenheit von Ph+ Metaphasen auf Basis einer Chromosomenbandenanalyse von≥ 20 beurteilten Metaphasen aus Knochenmarksaspirat oder ein MMR, wenn eine adäquate zytogenetische

Beurteilung nicht verfügbar war.

Abkürzungen: BCR-ABL = Breakpoint Cluster Region-Abelson; KI = Konfidenzintervall;

CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; CCyR = komplettes zytogenetisches Ansprechen; mITT = modifizierteintent-to-treat; MMR = gutes molekulares Ansprechen; n = Anzahl Patienten;

Ph+ = Philadelphia-Chromosom-positiv.a Adjustiert nach geografischer Region und Sokal-Risiko-Score bei Randomisierung.

b Statistisch signifikanter Vergleich bei vordefiniertem Signifikanzniveau; auf Basis des CMH-Tests stratifiziertnach geographischer Region und nach Sokal-Risiko-Score bei Randomisierung.

c Auf Basis des CMH-Tests stratifiziert nach geografischer Region und Sokal-Risiko-Score bei

Randomisierung.

Die MR4-Rate zum Zeitpunkt 12 Monate (definiert als ≤ 0,01 % BCR-ABL [entsprechend einer

Log-Reduktion von ≥ 4 im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert] bei mindestens9 800 ABL-Transkripten) war im Bosutinib-Arm im Vergleich zum Imatinib-Arm in dermITT-Population höher (20,7 % [95%-KI: 15,7 %; 25,8 %] gegenüber 12,0 % [95%-KI: 7,9 %;16,1 %], Odds Ratio (OR) 1,88 [95%-KI: 1,15; 3,08], einseitiger p-Wert = 0,0052).

Nach 3, 6 und 9 Monaten war der Anteil an Patienten mit MMR im Bosutinib-Arm höher als im

Imatinib-Arm (Tabelle 4).

Tabelle 4 - Vergleich des MMR zum Zeitpunkt 3, 6 und 9 Monate je Behandlungsarm in dermITT-Population

Anzahl (%) Patienten mit MMR

Bosutinib Imatinib Odds Ratio (95%-

Zeitpunkt (n = 246) (n = 241) KI)a

Monat 3 10 (4,1) 4 (1,7) 2,48(95%-KI) (1,6; 6,5) (0,0; 3,3) (0,77; 7,98)

Einseitiger p-Wertb 0,0578

Monat 6 86 (35,0) 44 (18,3) 2,42 (1,59; 3,69)(95%-KI) (29,0; 40,9) (13,4; 23,1)

Einseitiger p-Wertb < 0,0001

Monat 9 104 (42,3) 71 (29,5) 1,78 (1,22; 2,60)(95%-KI) (36,1; 48,4) (23,7; 35,2)

Einseitiger p-Wertb 0,0015

Hinweis: Die Prozentangaben basierten auf der Anzahl an Patienten in jedem Behandlungsarm. Das MMR wardefiniert als ≤ 0,1% BCR-ABL/ABL-Quotient auf der internationalen Skala (entsprechend ≥ 3-Log-Reduktion im

Vergleich zum standardisierten Ausgangswert) bei mindestens 3 000 ABL-Transkripten gemäß Beurteilung durchdas Zentrallabor.

Abkürzungen: BCR-ABL = Breakpoint Cluster Region-Abelson; KI = Konfidenzintervall;

CMH = Cochran-Mantel-Haenszel;mITT = modifizierte intent-to-treat; MMR = gutes molekulares Ansprechen;n = Anzahl Patienten.a Adjustiert nach geografischer Region und Sokal-Risiko-Score bei Randomisierung.b Auf Basis des CMH-Tests stratifiziert nach geografischer Region und Sokal-Risiko-Score bei Randomisierung.

Innerhalb von 60 Monaten war in der mITT-Population der Anteil an Patienten mit MMR, MR4 und

MR4,5 im Bosutinib-Arm höher als im Imatinib-Arm (Tabelle 5). Die MMR-Raten innerhalb von60 Monaten in den Sokal-Risiko-Subgruppen sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 5 - Zusammenfassung des molekularen Ansprechens innerhalb von 60 Monaten in dermITT-Population

Ansprechen Bosutinib Imatinib Odds Ratio(n = 246) (n = 241) (95%-KI)a

Molekulares

Ansprecheninnerhalb von60 Monaten, n (%)(95%-KI)

MMR 182 (74,0) 158 (65,6) 1,52 (1,02; 2,25)(68,5; 79,5) (59,6; 71,6)

MR4 145 (58,9) 120 (49,8) 1,46 (1,02; 2,09)(52,8; 65,1) (43,5; 56,1)

MR4,5 119 (48,4) 93 (38,6) 1,50 (1,05; 2,16)(42,1; 54,6) (32,4; 44,7)

Hinweis: MMR/MR4/MR4,5 waren definiert als ≤ 0,1/0,01/0,0032 % BCR-ABL/ABL-Quotient auf derinternationalen Skala (entsprechend einer Log-Reduktion von ≥ 3/4/4,5 im Vergleich zum standardisierten

Ausgangswert) bei mindestens 3 000/9 800/30 990 ABL-Transkripten gemäß Beurteilung durch das

Zentrallabor.

Abkürzungen: BCR-ABL = Breakpoint Cluster Region-Abelson; KI = Konfidenzintervall; mITT = modifizierteintent-to-treat; MMR = gutes molekulares Ansprechen; n = Anzahl Patienten.a Adjustiert nach geografischer Region und Sokal-Risiko-Score bei Randomisierung.

Tabelle 6 - Zusammenfassung des MMR innerhalb von 60 Monaten nach Sokal-Risiko-Score inder mITT-Population

Ansprechen Bosutinib Imatinib Odds Ratio(95%-KI)

Niedriges Sokal-Risiko n = 86 n = 95 1,40 (0,71; 2,76)

MMR, n (%) 67 (77,9) 68 (71,6)(95%-KI) (69,1; 86,7) (62,5; 80,6)

Intermediäres Sokal-Risiko n = 107 n = 92 1,37 (0,74; 2,52)

MMR, n (%) 79 (73,8) 62 (67,4)(95%-KI) (65,5; 82,2) (57,8; 77,0)

Hohes Sokal-Risiko n = 53 n = 54 1,97 (0,90; 4,32)

MMR, n (%) 36 (67,9) 28 (51,9)(95%-KI) (55,4; 80,5) (38,5; 65,2)

Hinweis: Die Prozentangaben basierten auf der Anzahl an Patienten in jedem Behandlungsarm. Das MMR wardefiniert als ≤ 0,1 % BCR-ABL/ABL-Quotient auf der internationalen Skala (entsprechend ≥ 3-Log-Reduktionim Vergleich zum standardisierten Ausgangswert) bei mindestens 3 000 ABL-Transkripten gemäß Beurteilungdurch das Zentrallabor.

Abkürzungen: BCR-ABL = Breakpoint Cluster Region-Abelson; KI = Konfidenzintervall; mITT = modifizierteintent-to-treat; MMR = gutes molekulares Ansprechen; n = Anzahl Patienten.

Die kumulative Inzidenz des CCyR war in der mITT-Population nach Adjustierung für das Risikoeines Behandlungsabbruchs ohne CCyR im Bosutinib-Arm höher als im Imatinib-Arm (83,3 %[95%-KI: 78,1 %; 87,4 %] gegenüber 76,8 % [95%-KI: 70,9 %; 81,6 %] zum Zeitpunkt 60 Monate;

Hazard Ratio [HR] nach einem stratifizierten Proportional-Subdistributional-Hazard-Modell: 1,35[95%-KI: 1,11; 1,64]). Die mediane Dauer bis zum CCyR (ausschließlich Responder) betrug im

Bosutinib-Arm 24,0 Wochen (Spanne: 11,4 bis 120,7) gegenüber 24,3 Wochen (Spanne: 11,4 bis96,6) im Imatinib-Arm.

Die mediane Zeit bis zum MMR, MR4 und MR4.5 (ausschließlich Responder) betrug im Bosutinib-

Arm in der mITT-Population jeweils 36,1 Wochen (Spanne: 11,9 bis 241,9), 83,7 Wochen (Bereich:12,4 bis 244,3) bzw. 108,0 Wochen (Spanne: 24,1 bis 242,1) gegenüber 47,7 Wochen (Spanne: 12,1bis 216,1), 84,4 Wochen (Spanne: 23,6 bis 241,9) bzw. 120,4 Wochen (Spanne: 24,6 bis 240,7) im

Imatinib-Arm.

Die kumulative Inzidenz des MMR, MR4 und MR4,5 nach Adjustierung für das konkurrierende Risikoeines Behandlungsabbruchs ohne Ereignis war im Bosutinib-Arm höher als im Imatinib-Arm, wie inden Abbildungen 1 bis 3 gezeigt.

Abbildung 1 - Kumulative Inzidenz des MMR (mITT-Population)

Abbildung 2 - Kumulative Inzidenz des MR4 (mITT-Population)

Abbildung 3 - Kumulative Inzidenz des MR4,5 (mITT-Population)

Von den Patienten in der mITT-Population, die ein CCyR erreichten, betrug die nach Kaplan-Meier-

Methode geschätzte Aufrechterhaltung des Ansprechens nach 4 Jahren 97,4 % (95%-KI: 93,9 %;98,9 %) bei Patienten im Bosutinib-Arm bzw. 93,7 % (95%-KI: 88,9 %; 96,5 %) bei Patienten im

Imatinib-Arm (HR 0,39 [95%-KI: 0,14; 1,13]). Von den Patienten, die ein MMR erreichten, betrug dienach Kaplan-Meier-Methode geschätzte Aufrechterhaltung des Ansprechens nach 4 Jahren 92,2 %(95%-KI: 86,8 %; 95,4 %) bei Patienten im Bosutinib-Arm bzw. 92,0 % (95%-KI: 85,9 %; 95,5 %)bei Patienten im Imatinib-Arm (HR 1,09 [95%-KI: 0,49; 2,44]).

Innerhalb von 60 Monaten zeigten 43,9 % (95%-KI: 37,7 %; 50,1 %) der Bosutinib- bzw. 38,6 %(95%-KI: 32,4 %; 44,7 %) der Imatinib-Patienten (OR 1,24 [95%-KI: 0,87; 1,78]) in der mITT-

Population eine Aufrechterhaltung des MR4, definiert durch die folgenden Kriterien: Behandlung übereinen Zeitraum von mindestens 3 Jahren mit mindestens MR4 bei allen Untersuchungen innerhalbeines einjährigen Zeitraums.

Die kumulative Inzidenz von EFS-Ereignissen in der mITT-Population während der Behandlungbetrug zum Zeitpunkt 60 Monate 6,9 % (95%-KI: 4,2 %; 10,5 %) im Bosutinib-Arm und 10,4 %(95%-KI: 6,9 %; 14,6 %) im Imatinib-Arm (HR 0,64, 95%-KI: 0,35; 1,17).

Das nach Kaplan-Meier-Methode geschätzte OS zum Zeitpunkt 60 Monate für Bosutinib- bzw.

Imatinib-Patienten in der mITT-Population betrug 94,9 % (95%-KI: 91,1 %; 97,0 %) bzw. 94,0 %(95%-KI: 90,1 %; 96,4 %, (HR 0,80; 95%-KI: 0,37; 1,73).

In einer retrospektiven Analyse erreichten von den auswertbaren Patienten in der ITT-Population mehr

Patienten im Bosutinib-Arm [200 von 248 (80,6 %)] ein frühes molekulares Ansprechen (BCR‑ABL-

Transkriptlevel zum Zeitpunkt Monat 3 ≤ 10 %) verglichen mit Patienten im Imatinib-Arm [153 von253 (60,5 %), OR 2,72 (95%-KI: 1,82; 4,08)]. MMR und EFS-Ereignisse zum Zeitpunkt 60 Monatebei Bosutinib-Patienten mit und ohne frühes molekulares Ansprechen sind in Tabelle 7zusammengefasst.

Tabelle 7 - Ergebnisse zum Zeitpunkt 60 Monate bei Bosutinib-Patienten mit BCR-ABL ≤ 10 %gegenüber > 10 % zum Zeitpunkt 3 Monate in der ITT-Population

Bosutinib (n = 248) Patienten mit Patienten mit Hazard Ratio

BCR-ABL ≤ 10 % BCR-ABL > 10 % (95%-KI)azum Zeitpunkt zum Zeitpunkt3 Monate 3 Monate(n = 200) (n = 48)

Kumulative Inzidenz 84,0 (78,1; 88,4) 56,5 (41,1; 69,4) 2,67 (1,90; 3,75)des MMR, % (95%-

KI)

Kumulative Inzidenz 5,5 (2,9; 9,3) 12,5 (5,1; 23,4) 0,40 (0,14; 1,17)von EFS-Ereignissen,% (95%-KI)

Abkürzungen: BCR-ABL = Breakpoint Cluster Region-Abelson; KI = Konfidenzintervall; ITT = intent-to-treat;

MMR = gutes molekulares Ansprechen; EFS = ereignisfreies Überleben; n = Anzahl Patienten mit ≥ 3000 ABL-

Kopien zum Zeitpunkt Monat 3.a Adjustiert nach geografischer Region und Sokal-Risiko-Score bei Randomisierung.

Zum Zeitpunkt 60 Monate war die Zahl der Patienten in der mITT-Population mit neu nachweisbaren

Mutationen im Bosutinib-Arm (6 [2,4 %]) niedriger als im Imatinib-Arm (12 [5,0 %]).

Klinische Phase-I/II-Studie bei Patienten mit CML in der CP, AP oder BK, die gegenüber Imatinibresistent oder intolerant sind

Es wurde eine einarmige, offene, multizentrische Phase-I/ II-Studie durchgeführt, um die Wirksamkeitund Sicherheit von Bosutinib 500 mg (einmal täglich) bei Patienten mit CML, die gegenüber Imatinibresistent oder intolerant sind, mit separaten Kohorten für CML in der chronischen Phase, akzelerierten

Phase und Blastenkrise zu belegen, die zuvor mit 1 TKI (Imatinib) oder mehr als 1 TKI (zuerst

Imatinib, danach Dasatinib und/ oder Nilotinib) behandelt worden waren.

In dieser Studie wurden 570 Patienten mit Bosutinib behandelt. Eingeschlossen waren Patienten mit

CML in der chronischen Phase, die zuvor mit nur 1 TKI (Imatinib) behandelt worden waren, Patientenmit CML in der chronischen Phase, die zuvor mit Imatinib und mindestens 1 zusätzlichen TKI(Dasatinib und/ oder Nilotinib) behandelt worden waren, Patienten mit CML in der akzelerierten

Phase oder in der Blastenkrise, die zuvor mit mindestens 1 TKI (Imatinib) behandelt worden waren,und Patienten mit Ph+ ALL, die zuvor mit mindestens 1 TKI (Imatinib) behandelt worden waren.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Rate guten zytogenetischen Ansprechens(major cytogenetic response, MCyR) nach 24 Wochen bei Patienten mit CML in der chronischen

Phase, die gegenüber Imatinib resistent waren und zuvor mit nur 1 TKI (Imatinib) behandelt wordenwaren. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren die kumulativen zytogenetischen und molekularen

Ansprechraten, die Zeit bis zum Erreichen und die Dauer des zytogenetischen und molekularen

Ansprechens, das Ansprechen bei Mutationen zum Zeitpunkt der Eingangsuntersuchung, der

Übergang in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise sowie progressionsfreies Überleben und OS füralle Kohorten.

Patienten, die am Ende der Phase-I/II-Studie weiterhin Bosutinib erhielten und nach Einschätzung des

Prüfarztes von der Bosutinib-Behandlung profitierten, sowie Patienten, die Bosutinib in der Phase-I/II-

Studie bereits abgesetzt hatten und sich in der Langzeitnachbeobachtung des Überlebens befandenoder die Phase-I/II-Studie abgeschlossen hatten, waren für die Aufnahme in die Anschlussstudiegeeignet. Jeder Patient blieb in der Anschlussstudie entweder unter Bosutinib-Behandlung oder in der

Langzeitbeobachtung des Überlebens, bis eine 10-jährige Nachbeobachtung des letzten Patientenabgeschlossen war, gerechnet ab dem Datum des Erhalts der ersten Bosutinib-Dosis in der Phase-I/II-

Studie.

Wirksamkeitsendpunkte der Anschlussstudie umfassten die Dauer des zytogenetischen und desmolekularen Ansprechens, den Übergang in die AP/ BK, progressionsfreies Überleben und OS.

Die Wirksamkeitsanalysen schlossen Daten aus der abgeschlossenen Anschlussstudie ein.

CML-Patienten in der CP

Die Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor mit Imatinib undmindestens 1 zusätzlichen TKI (Beobachtungszeitraum mindestens 120 Monate; mediane

Behandlungsdauer: 9 Monate [Spanne: 0,23 bis 164,28 Monate] und jeweils 20,2 % und 7,6 % nach60 bzw. 120 Monaten noch in Behandlung) behandelt worden waren, sowie die Ergebnisse für

Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor nur mit Imatinib (Beobachtungszeitraum mindestens120 Monate; mediane Behandlungsdauer: 26 Monate [Spanne: 0,16 bis 170,49 Monate] und jeweils40,5 % und 19,4 % nach 60 bzw. 120 Monaten noch in Behandlung) behandelt worden waren, sind in

Tabelle 8 aufgeführt.

CML-Patienten in der AP und BK

Die Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der AP (Beobachtungszeitraum mindestens120 Monate; mediane Behandlungsdauer: 10 Monate [Spanne: 0,10 bis 156,15 Monate] und jeweils12,7 % und 7,6 % nach 60 bzw. 120 Monaten noch in Behandlung) und in der Blastenkrise(Beobachtungszeitraum mindestens 120 Monate; mediane Behandlungsdauer: 2,8 Monate [Spanne:0,03 bis 71,38 Monate] und jeweils 3,1 % und 0 % nach 60 bzw. 120 Monaten noch in Behandlung)sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8 - Ergebnisse zur Wirksamkeit bei vorbehandelten Patienten mit CML in derchronischen und fortgeschrittenen Phase*

Ph+ CML in Ph+ CML in Akzelerierte Blastenphase,der der Phase, mindestenschronischen chronischen mindestens mit Imatinib

Phase, nur Phase, mit Imatinib vorbehandeltmit Imatinib mit Imatinib vorbehandeltvorbehandelt und Dasatiniboder Nilotinibvorbehandelt

Kumulatives n = 262 n = 112 n = 72 n = 54zytogenetisches

Ansprechena

MCyR, % (95%-KI) 59,9 (53,7; 42,0 (32,7; 51,7) 40,3 (28,9; 37,0 (24,3; 51,3)

CCyR, % (95%-KI) 65,9) 32,1 (23,6; 41,6) 52,5) 27,8 (16,5; 41,6)49,6 (43,4; 30,6 (20,2;55,8) 42,5)

Kumulatives n = 197 n = 107 n = 54 n = 48molekulares

Ansprechena 42,1 (35,1; 17,8 (11,0; 26,3) 16,7 (7,9; 10,4 (3,5; 22,7)

MMR, % (95%-KI) 49,4) 15,0 (8,8; 23,1) 29,3) 10,4 (3,5; 22,7)

MR4, % (95%-KI) 37,1 (30,3; 13,0 (5,4;44,2) 24,9)

Zeit bis zum MCyR 12,3 (4,0; 12,3 (3,9; 550,6) 12,0 (3,9; 8,2 (3,9; 25,1)ausschließlichb für 346,0) 144,7)

Responder, Median(Spanne), Wochen

Dauer des MCyRb n = 157 n = 47 n = 29 n = 20

K.-M.-Schätzung zum 70,7 (63,1; 66,6 (51,5; 81,7) 40,8 (20,9; 21,2 (0,1; 42,3)

Zeitpunkt 5 Jahre, % 78,3) 60,7)(95%-KI)c

K.-M.-Schätzung zum 55,3 (36,3; 74,4) NE

Zeitpunkt 10 Jahre, % 65,3 (56,6; 40,8 (20,9;(95%-KI)c 74,0) 60,7)

Median, Wochen NR 29,1 (11,9;(95%-KI) 38,3)

NR 84,0 (24,0; NE)

Zeit bis zum CCyR 24,0 (7,7; 24,0 (11,6; 23,8 (4,1; 8,4 (3,9; 25,1)ausschließlichb für 240,6) 216,0) 120,0)

Responder, Median(Spanne), Wochen

Dauer des CCyRb n = 130 n = 36 n = 22 n = 15

K.-M.-Schätzung zum 69,7 (61,3; 54,4 (36,7; 72,1) 40,0 (18,5; 24,9 (0,9; 48,9)

Zeitpunkt 5 Jahre, % 78,2) 61,5)(95%-KI)c

K.-M.-Schätzung zum 40,8 (22,0; 59,6) NE

Zeitpunkt 10 Jahre, % 63,4 (54,0; 40,0 (18,5;(95%-KI)c 72,8) 61,5)

Median, Wochen 252,0 (24,0; 20,0 (9,1; 29,6)(95%-KI) NE)

NR 72,0 (36,1;

NE)

Ph+ CML in Ph+ CML in Akzelerierte Blastenphase,der der Phase, mindestenschronischen chronischen mindestens mit Imatinib

Phase, nur Phase, mit Imatinib vorbehandeltmit Imatinib mit Imatinib vorbehandeltvorbehandelt und Dasatiniboder Nilotinibvorbehandelt

Zeit bis zum MMR 35,6 (3,1; 12,4 (4,0; 171,7) 36,1 (12,1; 4,7 (3,9; 168,9)ausschließlichb für 367,1) 144,1)

Responder, Median(Spanne), Wochen

Dauer des MMRb n = 83 n = 19 n = 9 n = 5

K.-M.-Schätzung zum 74,1 (64,2; 70,0 (47,5; 92,5) 66,7 (35,9; 60,0 (17,1;

Zeitpunkt 5 Jahre, % 83,9) 97,5) 100,0)(95%-KI)c

K.-M.-Schätzung zum 70,0 (47,5; 92,5)

Zeitpunkt 10 Jahre, % 63,4 (50,2; 66,7 (35,9; NE(95%-KI)c 76,6) 97,5)

Median, Wochen NR(95%-KI) NR

NR NR

Zeit bis zum MR4 28,0 (3,1; 23,8 (4,0; 240,1) 24,1 (22,9; 4,7 (3,9; 284,9)ausschließlichb für 583,1) 96,0)

Responder, Median(Spanne), Wochen

Dauer des MR4b,e n = 73 NA NA NA

K.-M.-Schätzung zum 74,7 (64,2;

Zeitpunkt 5 Jahre, % 85,2)(95%-KI)c

K.-M.-Schätzung zum

Zeitpunkt 10 Jahre, % 60,8 (46,1;(95%-KI)c 75,4)

Median, Wochen(95%-KI)

NR

Übergang in die AP/ BKc n = 284 n = 119 n = 79 NA

Übergang während der 15 5 3

Behandlung, n

Progressionsfreies n = 284 n = 119 n = 79 n = 64

Überlebenc

KumInz, zum 19,7 (15,6; 24,4 (17,8; 33,4) 41,8 (32,2; 67,2 (56,6;

Zeitpunkt 5 Jahre, % 24,9) 54,2) 79,7)(95%-KI)c

KumInz, zum 26,9 (20,0; 36,2)

Zeitpunkt 10 Jahre, % 23,9 (19,5; 41,8 (32,2; NE(95%-KI)d 29,5) 54,2)

Ph+ CML in Ph+ CML in Akzelerierte Blastenphase,der der Phase, mindestenschronischen chronischen mindestens mit Imatinib

Phase, nur Phase, mit Imatinib vorbehandeltmit Imatinib mit Imatinib vorbehandeltvorbehandelt und Dasatiniboder Nilotinibvorbehandelt

Gesamtüberlebenc n = 284 n = 119 n = 79 n = 64

K.-M.-Schätzung, zum 83,5 (78,7; 74,1 (64,8; 83,4) 58,5 (46,9; 22,5 (7,1; 37,9)

Zeitpunkt 5 Jahre, % 88,3) 70,2)(95%-KI)

K.-M.-Schätzung, zum 60,4 (47,2; 73,7) 22,5 (7,1; 37,9)

Zeitpunkt 10 Jahre, % 71,5 (64,4; 50,7 (36,5;(95%-KI) 78,7) 65,0)

Median, Monate NR 10,9 (8,7; 19,7)(95%-KI)

NR NR

Datum der Dateneinsicht: Phase-I/II-Studie: 02. Oktober 2015, Anschlussstudie: 02. September 2020

Kriterien für zytogenetisches Ansprechen: MCyR beinhaltete komplettes [0 % Ph+ Metaphasen im Knochenmarkoder < 1 % positive Zellen aus Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)] oder partielles (1 bis 35 %)zytogenetisches Ansprechen. Das zytogenetische Ansprechen basierte auf dem prozentualen Anteil an

Ph+ Metaphasen unter ≥ 20 Metaphase-Zellen in jeder Knochenmarkprobe. Eine FISH-Analyse (≥ 200 Zellen)konnte für zytogenetische Beurteilungen nach der Eingangsuntersuchung angewendet werden, wenn≥ 20 Metaphasen nicht verfügbar waren. In der Anschlussstudie wurde die CCyR auf Grundlage der MMRimputiert, wenn eine valide zytogenetische Beurteilung an einem bestimmten Datum nicht verfügbar war.

Kriterien für molekulares Ansprechen: In der Phase I/II-Studie war das MMR/MR4 definiert als ≤ 0,1/0,01 %

BCR-ABL-Transkripte gemäß Beurteilung durch ein Zentrallabor (nicht auf der internationalen Skala). In der

Anschlussstudie wurde das MMR/MR4 der Responser auf dem Prüfbogen (Case Report Form, CRF) gemäß

Beurteilung durch ein lokales Labor angegeben.

Abkürzungen: AP = akzelerierte Phase; BK = Blastenkrise; Ph+ = Philadelphia-Chromosom-positiv;

CP = chronische Phase; CML = chronische myeloische Leukämie; K.-M. = Kaplan-Meier; n = Anzahl Patienten;

NA = nicht zutreffend (not applicable); NR = im kürzesten Beobachtungszeitraum nicht erreicht (not reached);

NE = nicht schätzbar (not estimable); KI = Konfidenzintervall; MCyR = gutes zytogenetisches Ansprechen;

CCyR = komplettes zytogenetisches Ansprechen; KumInz = kumulative Inzidenz; MMR = gutes molekulares

Ansprechen, BCR-ABL = Breakpoint Cluster Region-Abelson.a Beinhaltet Patienten (n) mit einer validen Beurteilung der Eingangsuntersuchung für zytogenetische

Untersuchungen und Patienten außerhalb Chinas, Südafrikas, Indiens oder Russlands für molekulare

Untersuchungen, da die Proben in diesen Ländern nicht für molekulare Untersuchungen exportiert werdenkonnten. Diese Analysen ließen es zu, dass Patienten, die zur Eingangsuntersuchung ein Ansprechen zeigtenund dieses Ansprechen nach der Eingangsuntersuchung aufrechterhielten, als Responder aufgenommenwurden. Beobachtungszeitraum mindestens (Zeit von der ersten Dosis des letzten Patienten bis zum Datum der

Dateneinsicht) 120 Monate.b Beinhaltet Patienten (n), die ein Ansprechen erreichten oder aufrechterhielten.c Beinhaltet Patienten (n), die mindestens eine Dosis Bosutinib erhielten.d Kumulative Inzidenzanalyse mit Anpassung an das konkurrierende Risiko eines Behandlungsabbruchs ohne

Ereignis.e Nicht analyisiert für Gruppen mit begrenzter Anzahl.

Das Gesamtüberleben in den CP-, AP- und BK-Kohorten ist in Abbildung 4 graphisch dargestellt.

Abbildung 4- Kaplan-Meier-Schätzung des Gesamtüberlebens (OS) in CP2L, CP3L, AP und

BK

Basierend auf den limitierten klinischen Informationen aus der Phase-I/ II-Studie wurden einige

Hinweise für klinische Aktivität bei Patienten mit BCR-ABL-Mutationen (siehe Tabelle 9) gefunden.

Tabelle 9 - Ansprechen auf Therapie in Abhängigkeit vom Typ der BCR-ABL-Mutation zum

Zeitpunkt des Studieneinschlusses in der auswertbaren CML-Population (chronische Phase):

Nach Vortherapie mit Imatinib und Dasatinib und/ oder Nilotinib (Drittlinie)

Status der BCR-ABL-Mutation zum Inzidenz zum MCyR erreicht oder

Zeitpunkt der Eingangsuntersuchung Zeitpunkt der gehalten

Eingangsuntersuchung Resp/Evalb (%)n (%)an = 112

Bewertete Mutationen 98 (100) 36/92 (39,1)keine Mutation 59 (60,2) 23/55 (41,8)mindestens 1 Mutation 39 (39,8) 13/37 (35,1)

Dasatinib-Resistenz-Mutationen 10 (10,2) 1/9 (11,1)

E255K/ V 2 (2,0) 0/2

F317L 8 (8,2) 1/7 (14,3)

Nilotinib-Resistenz-Mutationenc 13 (13,3) 8/13 (61,5)

Y253H 6 (6,1) 5/6 (83,3)

E255K/ V 2 (2,0) 0/2

F359C/I/V 7 (7,1) 5/7 (71,4)

Datum der Dateneinsicht: Phase-I/II-Studie: 02. Oktober 2015, Anschlussstudie: 02. September 2020

Hinweis: Die Mutationen zum Zeitpunkt der Eingangsuntersuchung wurden identifiziert, bevor der Patient die1. Dosis der Studienmedikation erhielt.

Abkürzungen: BCR-ABL = Breakpoint Cluster Region-Abelson; CP = chronische Phase; CML = chronischemyeloische Leukämie; MCyR = gutes zytogenetisches Ansprechen; n = Anzahl Patienten; Resp = Responder;

Eval = evaluierbar (auswertbar).a Der Anteil basiert auf der Anzahl Patienten mit Bewertung des Mutationsstatus zur Eingangsuntersuchung.b Die auswertbare Population umfasst Patienten mit einer validen Krankheitsbewertung zum Zeitpunkt der

Eingangsuntersuchung.c 2 Patienten hatten mehr als eine Mutation in dieser Kategorie.

Ein Patient mit der E225V-Mutation, der zuvor mit Nilotinib behandelt wurde, erreichte ein CHR alsbestes Ansprechen.

In-vitro-Tests ergaben, dass Bosutinib nur marginale Aktivität gegenüber der T315I- oder der

V299L-Mutation besitzt. Daher ist eine klinische Aktivität bei Patienten mit diesen Mutationen nichtzu erwarten.

Klinische Phase-IV-Studie zu Ph+ CML bei Patienten, die zuvor mit mindestens 1 TKI behandeltwurden

Es wurde eine einarmige, offene, nicht randomisierte, multizentrische Phase-IV-Studie zur Bewertungder Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib 500 mg einmal täglich bei Patienten mit TKI-resistenteroder TKI-intoleranter CML mit separaten Kohorten für Erkrankungen in der CP, AP oder BK, diezuvor mit mindestens 1 TKI behandelt worden waren, durchgeführt.

In der Studie wurden 163 Patienten mit Bosutinib behandelt, davon 46 Patienten mit Ph+ CML in der

CP, die zuvor mit 1 TKI (Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib) behandelt worden waren, 61 Patientenmit Ph+ CML in der CP, die zuvor mit 2 TKI (Imatinib und/oder Dasatinib und/oder Nilotinib)behandelt worden waren, 49 Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor mit 3 TKI (Imatinib,

Dasatinib und Nilotinib) behandelt worden waren, 4 Patienten mit Ph+ CML in der AP, die zuvor mitmindestens 1 TKI (2 Patienten mit 2 vorhergehenden TKI und 2 Patienten mit 3 vorhergehenden TKI)behandelt worden waren, und 3 Patienten mit Ph- CML, die zuvor mit mindestens 1 TKI behandeltworden waren.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das kumulative bestätigte MCyR nach 1 Jahr (Woche 52) bei

Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor mit 1 oder 2 TKI behandelt worden waren, und bei

Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor mit 3 TKI behandelt worden waren. Bei Patienten mit

Ph+ CML in der AP und BK mit beliebiger vorhergehender TKI-Therapie war der primäre

Wirksamkeitsendpunkt das kumulative bestätigte hämatologische Gesamtansprechen (overallhaematological response, OHR) nach 1 Jahr (Woche 52). Weitere Wirksamkeitsendpunkte bei

Patienten mit Ph+ CML in der CP waren das kumulative zytogenetische und molekulare Ansprechen,die Dauer des zytogenetischen und molekularen Ansprechens, das Ansprechen bei Mutationen zum

Zeitpunkt der Eingangsuntersuchung, der Übergang in die AP/ BK sowie PFS und OS. Zu denzusätzlichen Endpunkten in der Ph+ AP/ BK-Kohorte gehörten die kumulativen zytogenetischen undmolekularen Ansprechraten sowie PFS und OS.

CML-Patienten in der CP

Der primäre Endpunkt der kumulativen bestätigen MCyR-Rate nach 1 Jahr (52 Wochen) betrug76,5 % (95%-KI: 66,9; 84,5) bei Patienten, die zuvor 1 oder 2 TKI erhalten hatten, und 62,2 % (95%-

KI: 46,5; 76,2) bei Patienten, die zuvor 3 TKI erhalten hatten.

Zusätzliche Wirksamkeitsergebnisse beim Abschluss der Studie nach einem Beobachtungszeitraumvon mindestens 3 Jahren bei Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor 1 TKI (mediane

Behandlungsdauer: 47,5 Monate [Spanne: 0,9 bis 50,1 Monate] und 60,9 % noch in Behandlung),2 TKI (mediane Behandlungsdauer: 41,9 Monate [Spanne: 0,4 bis 48,9 Monate] und 45,9 % noch in

Behandlung) bzw. 3 TKI (mediane Behandlungsdauer: 20,0 Monate [Spanne: 0,2 bis 48,9 Monate]und 38,8 % noch in Behandlung) erhalten hatten, sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10 - Ergebnisse zur Wirksamkeit bei vorbehandelten Patienten mit Ph+ CML in derchronischen Phase

Ph+ CML in der Ph+ CML in Ph+ CML in der Gesamtkohorte

CP mit 1 TKI- der CP mit CP mit 3 TKI- mit Ph+ CML in

Vorbehandlung 2 TKI- Vorbehandlungen der CP

Vorbehandlungen

Kumulatives n = 43 n = 55 n = 45 n = 143bestätigtes MCyRanach 1 Jahr, % (95%- 83,7 (69,3; 93,2) 70,9 (57,1; 62,2 (46,5; 76,2) 72,0 (63,9; 79,2)

KI) 82,4)

Kumulatives n = 43 n = 55 n = 45 n = 143zytogenetisches

Ansprechena,b

MCyR, % (95%-KI) 88,4 (74,9; 96,1) 85,5 (73,3; 77,8 (62,9; 88,8) 83,9 (76,9; 89,5)93,5)

CCyR, % (95%-KI) 86,0 (72,1; 94,7) 83,6 (71,2; 73,3 (58,1; 85,4) 81,1 (73,7; 87,2)92,2)

Kumulatives n = 46 n = 55 n = 48 n = 149molekulares

Ansprechena,b

MMR, % (95%-KI) 82,6 (68,6; 92,2) 76,4 (63,0; 56,3 (41,2; 70,5) 71,8 (63,9; 78,9)86,8)

MR4, % (95%-KI) 73,9 (58,9; 85,7) 63,6 (49,6; 41,7 (27,6; 56,8) 59,7 (51,4; 67,7)76,2)

MR4,5, % (95%-KI) 58,7 (43,2; 73,0) 50,9 (37,1; 35,4 (22,2; 50,5) 48,3 (40,1; 56,6)64,6)

Zeit bis zumzytogenetischen

Ansprechenausschließlich für

Responder,b Median(Spanne), Monate

MCyR 3,0 (1,0; 11,8) 2,9 (0,3; 6,4) 3,0 (1,8; 8,8) 3,0 (0,3; 11,8)

CCyR 3,0 (1,0; 17,6) 2,9 (0,3; 6,4) 3,0 (1,8; 8,8) 3,0 (0,3; 17,6)

Dauer deszytogenetischen

Ansprechensb

MCyR, K.-M.- 96,6 (77,9; 99,5) 94,4 (79,2; 96,9 (79,8; 99,6) 95,6 (88,7; 98,4)

Schätzung zum 98,6)

Zeitpunkt 3 Jahre, %(95%-KI)

CCyR, K.-M.- 96,4 (77,2; 99,5) 94,4 (79,2; 100,0 (100,0; 96,5 (89,5; 98,9)

Schätzung zum 98,6) 100,0)

Zeitpunkt 3 Jahre, %(95%-KI)

Zeit bis zummolekularen

Ansprechenausschließlich für

Responder, Median(Spanne), Monate

MMR 3,0 (2,8; 23,3) 3,0 (1,0; 35,9) 3,1 (1,8; 9,3) 3,0 (1,0; 35,9)

MR4 6,0 (2,8; 47,4) 3,1 (1,0; 36,1) 3,2 (1,8; 47,9) 5,5 (1,0; 47,9)

MR4,5 9,2 (2,8; 47,6) 6,0 (2,8; 36,2) 5,8 (1,8; 18,0) 6,0 (1,8; 47,6)

Dauer desmolekularen

Ansprechensb

MMR, K.-M.- 90,7 (73,9; 96,9) 81,5 (63,2; 90,2 (65,9; 97,5) 87,2 (78,0; 92,7)

Schätzung zum 91,3)

Zeitpunkt 3 Jahre, %(95%-KI)

MR4, K.-M.- 89,5 (70,9; 96,5) 68,7 (48,0; 85,2 (51,9; 96,2) 80,7 (69,4; 88,1)

Schätzung zum 82,5)

Zeitpunkt 3 Jahre, %(95%-KI)

Datum der Dateneinsicht: 23. November 2020.

Abkürzungen: Ph+ = Philadelphia-Chromosomen-positiv; CP = chronische Phase; CML = chronische myeloische

Leukämie; K.-M. = Kaplan-Meier; n = Anzahl Patienten; KI = Konfidenzintervall; MCyR = gutes zytogenetisches

Ansprechen; CCyR = komplettes zytogenetisches Ansprechen; MMR = gutes molekulares Ansprechen;

MR4 = ≥ 4 Log-Reduktion der BCR-ABL-Transkripte im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert;

MR4,5 = ≥ 4,5-Log-Reduktion der BCR-ABL-Transkripte im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert.

Kriterien für kumulatives bestätigtes MCyR: Das Ansprechen wird durch 2 aufeinander folgende Untersuchungen im

Abstand von mindestens 28 Tagen bestätigt. Um als Responder zu gelten, muss bei einem Patienten ein Ansprechenzu Beginn der Behandlung für mindestens 52 Wochen aufrechterhalten werden oder eine Verbesserung gegenüberdem Ausgangswert vorliegen. Patienten mit partiellem zytogenetischem Ansprechen (PCyR) zu Beginn der Studiemüssen unter der Behandlung ein CCyR erreichen, um als zytogenetische Responder zu gelten. Patienten mitmindestens einem MMR und einem besseren molekularen Ansprechen als zu Beginn der Behandlung werden alsbestätigte CCyR gezählt.

Kriterien für kumulatives zytogenetisches Ansprechen: Gutes zytogenetisches Ansprechen beinhaltete komplettes(0 % Ph+ Metaphasen im Knochenmark oder < 1 % positive Zellen aus Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH])oder partielles (1 bis 35 %) zytogenetisches Ansprechen. Das zytogenetische Ansprechen basierte auf demprozentualen Anteil an Ph+ Metaphasen unter ≥ 20 Metaphase-Zellen in jeder Knochenmarkprobe. Eine FISH-

Analyse (≥ 200 Zellen) konnte für die Bewertung des CCyR angewendet werden, wenn ≥ 20 Metaphasen nichtverfügbar waren. Patienten ohne valide Knochenmark- oder FISH-Analyse mit mindestens MMR werden als CCyRgezählt.

Kriterien für kumulatives molekulares Ansprechen: MMR, MR4 und MR4,5 waren definiert als jeweils ≤ 0,1 %,≤ 0,01 % und ≤ 0,0032 % BCR-ABL/ABL-Quotient auf der internationalen Skala (entsprechend einer

Log-Reduktion von jeweils ≥ 3, ≥ 4 und ≥ 4,5 im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert), bei jeweilsmindestens 10 000, 10 000 und 32 000 ABL-Transkripten, gemessen vom Zentrallabor.a Beinhaltet Patienten (n) mit einer validen Beurteilung der Eingangsuntersuchung. Beobachtungszeitraummindestens (Zeit von der ersten Dosis des letzten Patienten bis zum Datum der Dateneinsicht) 36 Monate.

b Beinhaltet Patienten (n), die ein Ansprechen erreichten oder aufrechterhielten.

Die kumulative Inzidenz des MMR, MR4 und MR4,5 nach Adjustierung für das konkurrierende Risikoeines Behandlungsabbruchs ohne Ereignis ist in Abbildung 5 gezeigt.

Abbildung 5 - Kumulative Inzidenz des molekularen Ansprechens (auswertbare Population inder CP)

Das erreichte molekulare Ansprechen nach Behandlungsart ist in der Tabelle 11 gezeigt.

Tabelle 11 - Erreichtes molekulares Ansprechen

Ph+ CML in Ph+ CML in Ph+ CML in der Gesamtkohorteder CP mit der CP mit CP mit 3 TKI- mit Ph+ CML in1 TKI- 2 TKI- Vorbehandlunge der CP

Vorbehandlung Vorbehandlung nen

Patienten ohne MMR n = 25 n = 28 n = 26 n = 79bei Studienbeginna

MMR, % (95%-KI) 76,0 (54,9; 90,6) 64,3 (44,1; 81,4) 38,5 (20,2; 59,4) 59,5 (47,9; 70,4)

Patienten ohne MR4 n = 37 n = 38 n = 37 n = 112bei Studienbeginna

MR4, % (95%-KI) 70,3 (53,0; 84,1) 55,3 (38,3; 71,4) 32,4 (18,0; 49,8) 52,7 (43,0; 62,2)

Patienten ohne MR4,5 n = 42 n = 46 n = 43 n = 131bei Studienbeginna

MR4,5, % (95%-KI) 54,8 (38,7; 70,2) 43,5 (28,9; 58,9) 30,2 (17,2; 46,1) 42,7 (34,1; 51,7)

Patienten mit MMR n = 21 n = 27 n = 22 n = 70bei Studienbeginna

Besseres MR, % 85,7 (63,7; 97,0) 66,7 (46,0; 83,5) 63,6 (40,7; 82,8) 71,4 (59,4; 81,6)(95%-KI)

Datum der Dateneinsicht: 23Nov2020.

Abkürzungen: Ph+ = Philadelphia-Chromosomen-positiv; CP = chronische Phase; CML = chronische myeloische

Leukämie; n = Anzahl Patienten; KI = Konfidenzintervall; MMR = gutes molekulares Ansprechen;

MR = molekulares Ansprechen; MR4 = ≥ 4 Log-Reduktion der BCR-ABL-Transkripte im Vergleich zumstandardisierten Ausgangswert; MR4,5 = ≥ 4,5-Log-Reduktion der BCR-ABL-Transkripte im Vergleich zumstandardisierten Ausgangswert.a Beinhaltet Patienten (n) mit einer validen Beurteilung der Eingangsuntersuchung. Um als Responder zu gelten,müssen Patienten ein verbessertes Ansprechen gegenüber dem Ausgangswert erreicht haben. Kriterien fürmolekulares Ansprechen: MMR, MR4 und MR4,5 waren definiert als jeweils ≤ 0,1 %, ≤ 0,01 % und ≤ 0,0032 %

BCR-ABL/ABL-Quotient auf der internationalen Skala (entsprechend einer Log-Reduktion von jeweils ≥ 3, ≥ 4und ≥ 4,5 im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert), bei jeweils mindestens 10 000, 10 000 und32 000 ABL-Transkripten, gemessen vom Zentrallabor.

Bei Patienten in der CP gab es während der Behandlung keine Progression in die AP oder BK der

CML.

CML-Patienten in der AP

Bei Patienten mit Ph+ CML in der AP betrug die mediane Behandlungsdauer 22,1 Monate (Spanne:1,6 bis 50,1 Monate) und das kumulative bestätigte OHR nach 1 Jahr (52 Wochen) 75,0 % (95%-KI:19,4; 99,4). Letzteres galt auch für die CCyR-Rate. Bei allen 3 Patienten blieb das CCyR unter der

Therapie erhalten.

Ansprechen nach BCR ABL-Mutationen zum Zeitpunkt der Eingangsuntersuchung

Zehn Patienten in der CP-Kohorte wiesen bei Studienbeginn Mutationen auf (A365V, E453K, E255K,

E255V, Q252H, L298V [jeweils n = 1] sowie Y253F und G250E [jeweils n = 2]). Bei einem Patientenin der CP-Kohorte wurde an Studientag 8 eine F359I-Mutation festgestellt. Ein Patient in der AP-

Kohorte hatte beim Studieneinschluss 2 Mutationen (F311L und L387F). In der CP-Kohorte wurde bei

Patienten mit Mutationen bei 4/11 Patienten (36,4 %) ein molekulares Ansprechen festgestellt.

Ein Patient mit einer E255V-Mutation erreichte ein MMR, und 3 Patienten mit den Mutationen F359I,

Y253F und A365V erreichten jeweils ein MR4,5. Bei dem Patienten mit den Mutationen in der AP-

Kohorte wurde kein Ansprechen erreicht.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Bosulif eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit CMLgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei gesunden Probanden betrug die absolute Bioverfügbarkeit nach Einnahme einer Einzeldosis von

Bosutinib (500 mg) mit einer Mahlzeit 34 %. Die Resorption war mit einer medianen Zeit bis zum

Erreichen der Spitzenkonzentration (tmax) nach 6 Stunden verhältnismäßig langsam. Bosutinib zeigte ineinem Dosisbereich von 200 bis 600 mg einen dosisproportionalen Anstieg von AUC und cmax. Bei

Einnahme von Bosutinib mit einer Mahlzeit wurden Cmax und AUC um das 1,8- bzw. 1,7-Fache im

Vergleich zur nüchternen Einnahme erhöht. Bei CML-Patienten im Steady State lagen max(geometrisches Mittel, Variationskoeffizient [VK]%) bei 145 (14) ng/ml und AUCss (geometrisches

Mittel, VK%) bei 2 700 (16) ng*h/ml nach Gabe von 400 mg Bosutinib täglich mit einer Mahlzeit.

Nach Gabe von 500 mg Bosutinib täglich mit einer Mahlzeit lagen Cmax bei 200 (6) ng/ml und AUCssbei 3 640 (12) ng*h/ml. Die Löslichkeit von Bosutinib ist pH-abhängig, und die Resorption sinkt mitzunehmendem gastrischen pH-Wert (siehe Abschnitt 4.5).

Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 120 mg Bosutinib bei gesunden Probandenzeigte Bosutinib ein mittleres (% Variationskoeffizient [VK]) Verteilungsvolumen von 2 331 (32) l,was darauf hinweist, dass sich das Arzneimittel überwiegend im Extravasalraum verteilt.

Bosutinib war stark an humane Plasmaproteine gebunden, bei In-vitro-Experimenten zu 94 % und beigesunden Probanden ex vivo zu 96 %, wobei die Bindung unabhängig von der Konzentration war.

In-vitro- und In-vivo-Studien zufolge wird Bosutinib (Stammverbindung) beim Menschenhauptsächlich in der Leber metabolisiert. Nach Gabe einer Einzeldosis oder mehrerer Dosen Bosutinib(400 oder 500 mg) an Menschen konnten als hauptsächlich zirkulierende Metaboliten oxydechloriertes(M2) und N-desmethyliertes (M5) Bosutinib und als geringfügig zirkulierender Metabolit Bosutinib-

N-Oxid (M6) festgestellt werden. Die systemische Exposition des N-desmethylierten Metabolitenmachte 25 % der Stammverbindung aus, während der oxydechlorierte Metabolit 19 % der

Stammverbindung ausmachte. Die Aktivität aller 3 Metaboliten betrug  5 % der Aktivität von

Bosutinib, die mit einem ankerunabhängigen Proliferationsassay mit Src-transformierten Fibroblastengemessen wurde. In Fäzes wurden Bosutinib und N-desmethyl-Bosutinib als die hauptsächlichenarzneimittelbezogenen Bestandteile festgestellt. In In-vitro-Studien an humanen Lebermikrosomenzeigte sich, dass das CYP-450-Isozym CYP3A4 in erster Linie an der Metabolisierung von Bosutinibbeteiligt war und Wechselwirkungsstudien zeigten, dass Ketoconazol und Rifampicin eine ausgeprägte

Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Bosutinib hatten (siehe Abschnitt 4.5). Mit folgenden CYP-

Isoenzymen wurde keine Metabolisierung von Bosutinib beobachtet: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,2D6, 2E1 oder 3A5.

Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 120 mg Bosutinib bei gesunden Probandenbetrug die mittlere (% VK) terminale Eliminationshalbwertzeit 35,5 (24) Stunden und die mittlere(% VK) Clearance betrug 61,9 (26) l/h. In einer Studie zur Stoffmassenbilanz mit oralem Bosutinibwurden durchschnittlich 94,6 % der gesamten Dosis nach 9 Tagen ausgeschieden; Fäzes (91,3 %)stellten den hauptsächlichen Ausscheidungsweg dar, 3,29 % der Dosis wurden im Urinwiedergefunden. 75 % der Dosis wurden innerhalb von 96 Stunden ausgeschieden. Die Ausscheidungvon unverändertem Bosutinib im Urin war niedrig mit ca. 1 % der Dosis sowohl bei gesunden

Probanden als auch bei Studienteilnehmern mit fortgeschrittenen malignen soliden Tumoren.

Eine mit der Nahrung gegebene 200-mg-Dosis Bosutinib wurde in einer Kohorte mit18 Studienteilnehmern mit Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Klassen A, B und C) und9 passenden gesunden Probanden untersucht. Die cmax von Bosutinib im Plasma erhöhte sich um das2,4-Fache, 2-Fache bzw. 1,5-Fache bei Studienteilnehmern mit Child-Pugh-Klasse A, B bzw. C; die

Bosutinib-AUC im Plasma stieg um das 2,3-Fache, 2-Fache bzw. 1,9-Fache. Der t½-Wert von

Bosutinib erhöhte sich bei Patienten mit Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den gesunden

Probanden.

In einer Studie zur Nierenfunktionsstörung wurde eine Einzeldosis von 200 mg Bosutinib mit einer

Mahlzeit an 26 Probanden mit leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung sowie an 8entsprechende, gesunde Probanden verabreicht. Die Nierenfunktionsstörung war bezogen auf eine

CLCr (berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel) von < 30 ml/min (schwere Nierenfunktionsstörung),30  CLCr  50 ml/min (mäßige Nierenfunktionsstörung) oder 50 < CLCr  80 ml/min (leichte

Nierenfunktionsstörung). Bei Probanden mit mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung zeigte sichein Anstieg der AUC im Vergleich zu gesunden Probanden von 35 % bzw. 60 %. Der maximale

Spiegel cmax stieg in den Gruppen mit mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung um 28 % bzw.34 % an. Bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung war die Bosutinib-Exposition nichterhöht. Die Eliminationshalbwertszeit von Bosutinib war bei Probanden mit Nierenfunktionsstörungähnlich derjenigen bei gesunden Probanden.

Die Dosisanpassungen bei Nierenfunktionsstörung erfolgten auf Grundlage der Ergebnisse dieser

Studie und der bekannten linearen Pharmakokinetik von Bosutinib im Dosisbereich von 200 bis600 mg.

Es wurden keine formalen Studien zur Auswertung der Auswirkungen dieser demografischen Faktorendurchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen bei Patienten mit Ph+ Leukämie odermalignem soliden Tumor und bei gesunden Probanden weisen darauf hin, dass Alter, Geschlecht oder

Körpergewicht keine klinisch relevanten Auswirkungen haben. Populationspharmakokinetische

Analysen zeigten, dass Asiaten eine um 18 % niedrigere Clearance hatten. Dies entsprach einer

Erhöhung der Bosutinib-Exposition (AUC) um ca. 25 %.

Bosulif wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren noch nicht untersucht.

Bosutinib ist in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität,

Reproduktionstoxizität und Phototoxizität untersucht worden.

Bosutinib zeigte keine Auswirkungen auf respiratorische Funktionen. In einer Studie zum zentralen

Nervensystem (ZNS) zeigten mit Bosutinib behandelte Ratten eine verringerte Pupillengröße und einbeeinträchtigtes Gangbild. Der No Observed Effect Level (NOEL) wurde nicht für die Pupillengrößebestimmt, der NOEL für das beeinträchtigte Gangbild trat bei Expositionen auf, die nach einerklinischen Dosis von 400 mg etwa dem 11-Fachen der Exposition beim Menschen entsprachen undnach einer klinischen Dosis von 500 mg dem 8-Fachen der Exposition beim Menschen (cmax basierendauf der ungebundenen Fraktion bei der jeweiligen Spezies). Die In-vitro-Aktivität von Bosutinib inhERG-Tests legt den Schluss nahe, dass eine Verlängerung der ventrikulären Repolarisation (QTc)möglich ist. In einer Studie zur oralen Gabe von Bosutinib bei Hunden führte Bosutinib nicht zu

Veränderungen des Blutdrucks, atrialen oder ventrikulären Arrhythmien oder einer Verlängerung des

PR, QRS oder QTc im EKG bei Expositionen bis zum 3-Fachen der Exposition beim Menschen nacheiner klinischen Dosis von 400 mg und dem 2-Fachen der Exposition beim Menschen nach einerklinischen Dosis von 500 mg (cmax basierend auf der ungebundenen Fraktion bei der jeweiligen

Spezies). Eine verzögerte Erhöhung der Herzfrequenz wurde beobachtet. In einer Studie zurintravenösen Gabe bei Hunden wurden vorübergehende Erhöhungen der Herzfrequenz und Senkungendes Blutdrucks sowie eine geringfügige Verlängerung des QTc (< 10 ms) bei Expositionen im Bereichvon etwa dem 6- bis 20-Fachen der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von400 mg und dem 4- bis 15-Fachen der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von500 mg (cmax basierend auf der ungebundenen Fraktion bei der jeweiligen Spezies) festgestellt. Der

Zusammenhang zwischen den beobachteten Auswirkungen und der Behandlung mit dem Arzneimittelwar nicht eindeutig.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Ratten (Studiendauer: bis zu 6 Monate) und bei

Hunden (Studiendauer: bis zu 9 Monate) ergaben, dass der Gastrointestinaltrakt das primäre Zielorgander Bosutinib-Toxizität ist. Die klinischen Zeichen einer Toxizität waren u. a. Veränderungen in den

Fäzes und wurden mit einer verringerten Nahrungsaufnahme und Gewichtsverlust in Verbindunggebracht, die in manchen Fällen zum Tod oder Einschläfern führten.

Histopathologisch wurden luminale Dilatation, Hyperplasie der Becherzellen, Blutungen, Erosion und

Ödeme des Intestinaltrakts sowie intrasinusoidale Erythrozyten und Blutung in den

Mesenteriallymphknoten beobachtet. Die Leber wurde ebenfalls als ein Zielorgan bei Rattenidentifiziert. Die Toxizitäten zeichneten sich durch einen Anstieg des Lebergewichts in Verbindungmit hepatozellulärer Hypertrophie aus, die bei Nichtvorhandensein erhöhter Leberenzyme odermikroskopischer Zeichen einer hepatozellulären Zytotoxizität auftrat. Deren Relevanz für den

Menschen ist unbekannt. Der Expositionsvergleich der Spezies zeigt, dass Expositionen, die in den 6-bzw. 9-Monats-Studien mit Ratten bzw. Hunden keine unerwünschten Ereignisse hervorriefen,vergleichbar mit der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 400 mg oder 500 mg(basierend auf der ungebundenen AUC bei der jeweiligen Spezies) waren.

Genotoxizitätsstudien an bakteriellen In-vitro-Systemen sowie In-vitro- und

In-vivo-Säugetiermodellen mit und ohne metabolische Aktivierung ergaben keine Hinweise auf einmutagenes Potenzial von Bosutinib.

Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität

In einer Fertilitätsstudie mit Ratten war die Fertilität bei den männlichen Tieren leicht herabgesetzt.

Bei den weiblichen Tieren wurden eine vermehrte Resorption von Embryonen und eine verringerte

Einnistung sowie weniger lebensfähige Embryonen festgestellt. Die Dosis, bei der keine nachteiligen

Auswirkungen auf die Reproduktion bei den männlichen Tieren (30 mg/kg/Tag) bzw. weiblichen

Tieren (3 mg/kg/Tag) beobachtet wurden, führte zu Expositionen gleich dem 0,6- bzw. 0,3-Fachen der

Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 400 mg und dem 0,5-Fachen bzw.0,2-Fachen der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf derungebundenen AUC bei der jeweiligen Spezies). Eine Auswirkung auf die männliche Fertilität kannnicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Die fetale Exposition mit von Bosutinib abgeleiteter Radioaktivität während der Schwangerschaftwurde in einer Studie zur Plazentapassage mit trächtigen Sprague-Dawley-Ratten nachgewiesen. Ineiner Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde bei Dosen von ≥ 30 mg/kg/Tageine geringere Anzahl von Jungtieren geboren, und bei 70 mg/kg/Tag wurde eine erhöhte Inzidenz füreinen totalen Wurfverlust und ein vermindertes Wachstum der Nachkommen nach der Geburtfestgestellt. Die Dosis, bei der keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung nachgewiesenwurde (10 mg/kg/Tag) führte zum 1,3- bzw. 1,0-Fachen der Exposition beim Menschen nach einerklinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg (basierend auf der ungebundenen AUC bei der jeweiligen

Spezies). In einer Entwicklungstoxizitätsstudie mit Kaninchen und einer für Muttertiere toxischen

Dosis wurden Anomalien beim Fötus (Sternumfusionen und verschiedene viszerale Auffälligkeiten bei2 Feten) und eine leichte Abnahme des Fötusgewichts beobachtet. Die Exposition mit der höchsten bei

Kaninchen getesteten Dosis (10 mg/kg/Tag), die nicht zu Nebenwirkungen beim Fötus führte, betrugdas 0,9- und 0,7-Fache der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 400 mg bzw.500 mg (basierend auf der ungebundenen AUC bei der jeweiligen Spezies).

Nach einer oralen Einzeldosis (10 mg/kg) von [14C] radioaktiv markiertem Bosutinib bei säugenden

Sprague-Dawley-Ratten wurde die Radioaktivität bereits 30 min nach der Gabe direkt über die Milchausgeschieden. Die Radioaktivität in der Milch war bis zu 8-mal höher als im Plasma. Dies führte zueiner messbaren Radioaktivität im Plasma der gesäugten Neugeborenen.

Bosutinib erwies sich in der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten und der 6-monatigen-

Karzinogenitätsstudie an rasH2-Mäusen als nicht karzinogen.

Bosutinib zeigte die Fähigkeit, Licht im UV-B- und UV-A-Bereich zu absorbieren, und ist in der Hautund in der mittleren Augenhaut von pigmentierten Ratten verteilt. Bosutinib zeigte jedoch kein

Potenzial für eine Phototoxizität der Haut oder der Augen bei pigmentierten Ratten, die in

Anwesenheit von UV-Strahlung einer Exposition von Bosutinib ausgesetzt waren, die bis zum 3- und2-Fachen der humanen Exposition nach einer klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg (cmaxbasierend auf der ungebundenen Fraktion bei der jeweiligen Spezies) entsprach.

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Croscarmellose-Natrium (E 468)

Poloxamer 188

Povidon (E 1201)

Magnesiumstearat (E 470b)

Filmbeschichtung

Bosulif 100 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Talkum (E 553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Bosulif 400 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Talkum (E 553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Bosulif 500 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Talkum (E 553b)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Weiße opake 3-lagige PVC/ Polychlortrifluorethylen/ PVC-Blisterpackung versiegelt mit

Durchdrückfolie auf der Rückseite, mit 14 oder 15 Tabletten.

Bosulif 100 mg Filmtabletten

Jeder Umkarton enthält 28, 30 oder 112 Tabletten.

Bosulif 400 mg Filmtabletten

Jeder Umkarton enthält 28 oder 30 Tabletten.

Bosulif 500 mg Filmtabletten

Jeder Umkarton enthält 28 oder 30 Tabletten.

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Bosulif 100 mg Filmtabletten

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Bosulif 400 mg Filmtabletten

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Bosulif 500 mg Filmtabletten

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EU/1/13/818/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. März 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 31. März 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.