BOSULIF 500mg comprimate filmate prospect medicament

Bosulif 100 mg comprimate filmate

Bosulif 400 mg comprimate filmate

Bosulif 500 mg comprimate filmate

Bosulif 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine bosutinib (sub formă de monohidrat) 100 mg.

Bosulif 400 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine bosutinib (sub formă de monohidrat) 400 mg.

Bosulif 500 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine bosutinib (sub formă de monohidrat) 500 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Bosulif 100 mg comprimate filmate

Comprimat filmat oval (lățime: 5,6 mm; lungime: 10,7 mm), biconvex, de culoare galbenă, marcat cu “Pfizer” pe o faţă şi cu “100” pe cealaltă faţă.

Bosulif 400 mg comprimate filmate

Comprimat filmat oval (lățime: 8,8 mm; lungime: 16,9 mm), biconvex, de culoare portocalie, marcat cu “Pfizer” pe o faţă şi cu “400” pe cealaltă faţă.

Bosulif 500 mg comprimate filmate

Comprimat filmat oval (lățime: 9,5 mm; lungime: 18,3 mm), biconvex, de culoare roşie, marcat cu “Pfizer” pe o faţă şi cu “500” pe cealaltă faţă.

Bosulif este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu:

- leucemie mieloidă cronică cu cromozom Philadelphia pozitiv (LMC Ph+) în fază cronică (FC) nou diagnosticată.

- LMC Ph+ în FC, fază accelerată (FA) sau fază blastică (FB), trataţi anterior cu unul sau mai mulţi inhibitori de tirozinkinază [ITK] şi la care administrarea de imatinib, nilotinib şidasatinib nu este considerată o opţiune terapeutică adecvată.

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul pacienţilor cu LMC.

LMC Ph+ în FC nou diagnosticată

Doza recomandată este de 400 mg bosutinib, o dată pe zi.

LMC Ph+ în FC, FA sau FB cu rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul anterior

Doza recomandată este de 500 mg bosutinib, o dată pe zi.

În studiile clinice pentru ambele indicaţii, tratamentul cu bosutinib a fost continuat până la progresia bolii sau până la intoleranţa la tratament.

În studiul clinic de fază 1/2 la pacienţi cu LMC care prezentau rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul anterior, a fost permisă creşterea dozei de la 500 mg la 600 mg o dată pe zi, administrată cu alimente, la pacienţii care nu au prezentat un răspuns hematologic complet (RHC) la 8 săptămâni sau răspuns citogenetic complet (RCyC) la 12 săptămâni şi nu au avut evenimente adverse de grad 3 sau mai mare posibil legate de medicamentul de investigat. În studiul clinic de fază 3 la pacienţi cu LMC în FC nou diagnosticată trataţi cu bosutinib 400 mg, a fost permisă creşterea dozei cu 100 mg până la o doză maximă de 600 mg o dată pe zi, administrată cu alimente, dacă pacientul nu a demonstrat transcripturiale genelor din regiunea de aglomerare a punctelor de ruptură-Abelson (BCR-ABL) ≤ 10% în luna 3, nu au avut reacţii adverse de gradul 3 sau 4 în momentul creşterii dozei, şi toate toxicităţile non-hematologice de gradul 2 s-au rezolvat până cel puţin la gradul 1. În studiul clinic de fază 4 la pacienţi cu LMC Ph+ trataţi anterior cu 1 sau mai mulţi ITK, au fost permise creşteri ale dozei de la 500 mg la 600 mg o dată pe zi, administrată cu alimente la toţi pacienţii cu răspuns nesatisfăcător sau cu semne de progresie a bolii în absenţa unor evenimente adverse de gradul 3 sau 4 sau de gradul 2 persistente.

În studiul de fază 1/2 la pacienţi cu LMC care prezentau rezistenţă sau intoleranţă la tratamentulanterior, care au început tratamentul cu ≤ 500 mg, 93 pacienţi (93/558; 16,7%) au avut creşteri ale dozei până la 600 mg zilnic.

În studiul de fază 3 la pacienţi cu LMC în FC nou diagnosticată care au început tratamentul cu bosutinib cu 400 mg, în total 58 pacienţi (21,6%) au avut creşteri ale dozei până la 500 mg zilnic. În plus, 10,4% din pacienţii din grupul de tratament cu bosutinib au avut în continuare creşteri ale dozei până la 600 mg zilnic.

În studiul de fază 4 la pacienţi cu LMC Ph+ trataţi anterior cu 1 sau mai mulţi ITK care au început tratamentul cu bosutinib cu doza de 500 mg zilnic, 1 pacient (0,6%) a avut o creștere a dozei până la 600 mg zilnic.

Nu s-au efectuat studii cu doze mai mari de 600 mg/zi şi, prin urmare, aceste doze nu trebuie administrate.

Ajustări ale dozei în cazul apariţiei reacţiilor adverse

În cazul apariţiei unei toxicităţi non-hematologice semnificativă din punct de vedere clinic, de intensitate moderată sau severă, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt şi acesta poate fi reluat cu o doză redusă cu 100 mg, administrată o dată pe zi, după dispariţia toxicităţii. Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie luată în considerare creşterea la doza anterioară reducerii dozei, administrată o dată pe zi (vezi pct. 4.4). Au fost utilizate la pacienţi doze mai mici de 300 mg/zi; cu toate acestea, eficacitatea nu a fost stabilită.

Concentraţii plasmatice crescute ale transaminazelor hepatice: dacă apar creşteri ale concentraţieiplasmatice a transaminazelor hepatice > 5 x limita superioară a valorilor normale a laboratorului(LSVN), tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt, până când concentraţiile plasmatice revin la valori≤ 2,5 x LSVN şi, ulterior, poate fi reluat cu doza de 400 mg o dată pe zi. În cazul în care revenirea la aceste concentraţii plasmatice necesită mai mult de 4 săptămâni, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bosutinib. În cazul în care apar creşteri ale concentraţiei plasmatice atransaminazelor hepatice ≥ 3 x LSVN concomitent cu creşteri ale concentraţiei plasmatice abilirubinei > 2 x LSVN şi concentraţia plasmatică a fosfatazei alcaline <2 x LSVN, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

Diaree: în cazul diareei de gradul 3-4 conform Criteriilor de terminologie comună pentru reacţiile adverse ale Institutului Naţional de Cancer (NCI CTCAE), tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt şi poate fi reluat cu doza de 400 mg o dată pe zi, după revenirea la grad ≤ 1 (vezi pct. 4.4).

Reduceri ale dozei sunt recomandate pentru neutropenie şi trombocitopenie severă sau persistentă, conform recomandărilor din Tabelul 1:

Tabelul 1 - Ajustări ale dozei pentru neutropenie şi trombocitopenie

NANa < 1,0 x 109/l Se întrerupe tratamentul cu bosutinib până când

NAN ≥ 1,0 x 109/l şi numărul trombocitelor ≥ 50 x 109/l.

şi/sau

Se reia tratamentul cu aceeaşi doză de bosutinib, dacă

Număr de trombocite recuperarea are loc în decurs de 2 săptămâni. Dacă valorile <50 x 109/l parametrilor hemogramei rămân scăzute pentru > 2 săptămâni, după recuperare se reduce doza cu 100 mg şi se reia tratamentul.

În cazul în care citopenia reapare, după recuperare se reia tratamentul şi se reduce doza suplimentar cu 100 mg.

Dozele mai mici de 300 mg/zi au fost utilizate; cu toate acestea, eficacitatea nu a fost stabilită.

a NAN = număr absolut de neutrofile

Pacienţi vârstnici: (≥ 65 ani)

Nu este necesară o recomandare specifică privind doza la vârstnici. Deoarece la vârstnici există informaţii limitate trebuie manifestată precauţie la aceşti pacienţi.

Pacienţii cu concentraţii plasmatice ale creatininei > 1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice privind LMC. În timpul studiilor a fost observată o creştere a expunerii (aria de sub curbă [ASC]) la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă.

LMC Ph+ în FC nou diagnosticată

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei [CLCr] între 30 şi 50 ml/min, calculat pe baza formulei Cockcroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 300 mg zilnic administrată cu alimente (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (CLCr <30 ml/min, calculat pe baza formulei Cockcroft-

Gault), doza recomandată de bosutinib este de 200 mg zilnic, administrată cu alimente (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Creşterea dozei la 400 mg o dată pe zi, administrată cu alimente, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau la 300 mg o dată pe zi, la pacienţii cu insuficienţă renală severă, poate fi luată în considerare în cazul pacienţilor care nu au prezentat reacţii adverse severe sau de intensitate moderată, persistente şi dacă nu au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic sau molecular adecvat.

LMC Ph+ în FC, FA sau FB cu rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul anterior

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (CLCr între 30 şi 50 ml/min, calculat pe baza formulei

Cockcroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 400 mg zilnic (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (valoarea CLCr <30 ml/min, calculată pe baza formulei

Cockcroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 300 mg zilnic (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Creşterea dozei la 500 mg o dată pe zi, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau la 400 mg o dată pe zi, la pacienţii cu insuficienţă renală severă, poate fi luată în considerare în cazul pacienţilor care nu au prezentat reacţii adverse severe sau de intensitate moderată, persistente, şi dacă nu au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic sau molecular adecvat.

Pacienţii cu afecţiuni cardiace necontrolate terapeutic sau semnificative din punct de vedere clinic (de exemplu infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă sau angină instabilă) au fost excluşi din studiile clinice. Trebuie manifestată precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante(vezi pct. 4.4).

Tulburare gastro-intestinală recentă sau în curs de desfăşurare, semnificativă din punct de vedere clinic

Pacienţii cu tulburări gastro-intestinale recente sau în curs de desfăşurare, semnificative din punct de vedere clinic (de exemplu vărsături severe şi/sau diaree) au fost excluşi din studiile clinice. Trebuie manifestată precauţie la pacienţii cu tulburări gastro-intestinale recente sau în curs de desfăşurare, semnificative din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea bosutinib la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Bosulif trebuie administrat oral, o dată pe zi, cu alimente (vezi pct. 5.2). Dacă o doză este omisă cu mai mult de 12 ore, nu trebuie să i se administreze pacientului o doză suplimentară. În ziua următoare pacientul trebuie să utilizeze doza uzuală prescrisă.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Anomalii ale funcţiei hepatice

Tratamentul cu bosutinib se asociază cu creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor (alanin aminotransferaza [ALT], aspartat aminotransferaza [AST]).

Creşterile concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor au apărut, în general, devreme în cursul tratamentului (dintre pacienţii care au prezentat creşteri de orice grad ale concentraţiilor plasmaticeale transaminazelor, la > 80% primul eveniment de acest tip a survenit în primele 3 luni). Pacienţilor cărora li se administrează bosutinib trebuie să li se efectueze teste ale funcţiei hepatice înainte de iniţierea tratamentului şi lunar, în primele 3 luni de tratament şi ori de câte ori este indicat clinic.

La pacienţii cu creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor trebuie întreruptă temporar administrarea bosutinib (luând în considerare scăderea dozei după recuperarea până la gradul 1 saurevenirea la valoarea iniţială) şi/sau oprită administrarea bosutinib. Creşterile transaminazelor, în special în contextul creşterilor concomitente ale bilirubinei pot fi un prim indiciu al afectării hepatice indusă de medicament, iar aceşti pacienţi trebuie trataţi adecvat (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Diaree şi vărsături

Tratamentul cu bosutinib se asociază cu diaree şi vărsături; prin urmare, pacienţii cu tulburare gastro-intestinală semnificativă clinic, recentă sau în curs de desfăşurare trebuie să utilizeze acest medicament cu precauţie şi numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc, deoarece pacienţii respectivi au fost excluşi din studiile clinice. Pacienţii cu diaree şi vărsături trebuie trataţi utilizând tratamentul standard, incluzând un medicament antidiareic sau antiemetic şi/sau reechilibrare hidrică. În plus, diareea și vărsăturile pot fi gestionate, de asemenea, prin întreruperea temporară a administrării bosutinib, scăderea dozei şi/sau întreruperea administrării bosutinib (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Medicamentul antiemetic domperidonă are potenţialul de a favoriza prelungirea intervalului QT (QTc) şi de a induce “torsada vârfurilor” - aritmie; prin urmare, administrarea asociată cu domperidonă trebuie evitată. El trebuie utilizat numai dacă alte medicamente nu sunt eficace. În aceste situaţii, evaluarea individuală a raportului beneficiu-risc este obligatorie, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia prelungirii intervalului QTc.

Tratamentul cu bosutinib se asociază cu mielosupresie, definită ca anemie, neutropenie şi trombocitopenie. Hemograma completă trebuie efectuată săptămânal în prima lună şi apoi lunar, sau ori de câte ori starea clinică o impune. Mielosupresia trebuie/poate fi gestionată prin întreruperea temporară a administrării bosutinib, scăderea dozei şi/sau întreruperea administrării bosutinib (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Retenţie de lichide

Tratamentul cu bosutinib poate fi asociat cu retenţie de lichide, incluzând efuziune pericardică, efuziune pleurală, edem pulmonar şi/sau edem periferic. Pacienţii trebuie monitorizaţi şi trataţi conform standardului terapeutic. În plus, retenţia de lichide poate fi gestionată, de asemenea, prin întreruperea temporară a administrării bosutinib, scăderea dozei şi/sau întreruperea administrăriibosutinib (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Concentraţia plasmatică a lipazei

Au fost observate creşteri ale concentraţiei plasmatice a lipazei. Se recomandă precauţie la pacienţii cu antecedente de pancreatită. În cazul în care concentraţiile plasmatice crescute ale lipazei sunt însoţite de simptome abdominale, administrarea bosutinib trebuie întreruptă şi vor fi luate în considerare măsuri adecvate de diagnostic, pentru a exclude pancreatita (vezi pct. 4.2).

Administrarea bosutinib poate predispune pacienţii la infecţii bacteriene, fungice, virale sau cu protozoare.

Potenţialul proaritmic

S-a observat prelungirea intevalului QTc neînsoţită de aritmii, conform interpretării automate a dispozitivului de înregistrare. Bosutinib trebuie administrat cu prudență la pacienţii care au antecedente de sau predispoziţie la prelungirea intervalului QTc, la cei cu afecţiuni cardiace necontrolate terapeutic sau semnificative din punct de vedere clinic, incluzând infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă, angină instabilă sau bradicardie semnificativă din punct de vedere clinic sau care utilizează medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc (de exemplu medicamente antiaritmice şi alte medicamente care pot prelungi intervalul QTc [pct. 4.5]). Prezenţa hipopotasemiei şi hipomagnezemiei poate favoriza suplimentar acest efect.

Se recomandă monitorizarea pentru depistarea efectului asupra intervalului QTc şi efectuarea unei electrocardiograme (ECG) în momentul iniţial, înainte de începerea tratamentului cu bosutinib şi ori de câte ori este indicat clinic. Hipopotasemia sau hipomagnezemia trebuie corectate înainte de administrarea bosutinib şi trebuie să fie monitorizate periodic în timpul tratamentului.

La pacienţii cu LMC, tratamentul cu bosutinib poate duce la un declin clinic semnificativ al funcţiei renale. La pacienţii trataţi cu bosutinib în studiile clinice s-a observat scăderea în timp a ratei de filtrare glomerulară estimate (RFGe). La pacienţii cu LMC în FC nou diagnosticată trataţi cu 400 mg, scăderea mediană a RFGe, comparativ cu valorile iniţiale, a fost de 11,1 ml/min/1,73 m2 la 1 an şi 14,1 ml/min/1,73 m2 la 5 ani pentru pacienţii în tratament. Pacienţii cu LMC netrataţi anterior, trataţi cu 500 mg, au prezentat o scădere mediană a RFGe de 9,2 ml/min/1,73 m2 la 1 an,12,0 ml/min/1,73 m2 la 5 ani şi 16,6 ml/min/1,73 m2 la 10 ani pentru pacienţii în tratament. La pacienţii cu LMC în FC tratată anterior şi aflată în stadiu avansat, trataţi cu 500 mg, scăderea mediană a RFGe a fost de 7,6 ml/min/1,73 m2 la 1 an, 12,3 ml/min/1,73 m2 la 5 ani şi de 15,9 ml/min/1,73 m2la 10 ani pentru pacienţii în tratament. La pacienţii cu LMC Ph+ trataţi anterior cu 1 sau mai mulţi

ITK, trataţi cu 500 mg, scăderea mediană a RFGe faţă de momentul iniţial a fost de 9,2 ml/min/1,73 m2 la 1 an şi 14,5 ml/min/1,73 m2 la 4 ani pentru pacienţii aflaţi în tratament.

Este important ca funcţia renală să fie evaluată anterior iniţierii tratamentului şi să fie monitorizată atent pe parcursul tratamentului cu bosutinib, cu o atenţie particulară acordată acelor pacienţi cu funcţie renală compromisă preexistentă sau acelor pacienţi care prezintă factori de risc pentrutulburări renale, inclusiv acelora care utilizează concomitent medicamente cu potenţial de nefrotoxicitate, cum sunt diureticele, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), antagoniştii receptorilor angiotensinei şi medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene (AINS).

Într-un studiu privind insuficienţa renală, expunerile la bosutinib au fost crescute la subiecţii cu funcţie renală moderat sau sever afectată. Reducerea dozei este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pacienţii cu concentraţii plasmatice ale creatininei > 1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile privind

LMC. Pe baza analizei populaţionale de farmacocinetică, în timpul studiilor clinice s-a observat la începutul tratamentului o creştere a expunerii (ASC) la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Datele clinice sunt foarte limitate (n = 3) în cazul pacienţilor cu LMC, cu insuficienţă renală moderată, cărora li se administrează o doză crescută de 600 mg bosutinib.

Rasa asiatică

Analizele de farmacocinetică populaţională au demonstrat că asiaticii au avut un clearance mai scăzut, având ca rezultat o creştere a expunerii. De aceea, acești pacienți trebuie atent monitorizați pentru a depista reacțiile adverse, în special în cazul creşterii dozei.

Bosutinib poate induce reacţii cutanate severe, cum sunt sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Administrarea bosutinib trebuie întreruptă permanent în cazul pacienţilor care prezintă o reacţie cutanată severă în timpul tratamentului.

Având în vedere posibila apariţie a sindromului de liză tumorală (SLT), se recomandă corecţia deshidratării semnificative din punct de vedere clinic şi tratarea concentraţiilor mari de acid uric,înainte de a se administra bosutinib (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B (VHB) la pacienții purtători cronici ai acestui virus după ce li s-au administrat ITK BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale.

Înainte de inițierea tratamentului cu bosutinib, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB. Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea VHB înainte de inițierea tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă pentru VHB (inclusiv la cei cu boală activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului.

Purtătorii de VHB care necesită tratament cu bosutinib trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).

Expunerea la lumina directă a soarelui sau radiații ultraviolete (UV) trebuie evitată sau redusă la minimum din cauza riscului de apariție a fotosensibilității asociate cu tratamentul cu bosutinib.

Pacienții trebuie instruiți să utilizeze măsuri cum sunt îmbrăcăminte de protecție și protecție solară cu factor de protecție solară ridicat (SPF).

Inhibitori ai izoenzimei citocromului P-450 (CYP)3A

Utilizarea concomitentă a bosutinib cu inhibitori puternici sau moderaţi ai izoenzimei CYP3A trebuie evitată, deoarece va apărea o creştere a concentraţiei plasmatice a bosutinib (vezi pct. 4.5).

Dacă este posibil, în cazul administrării concomitente se recomandă selectarea unui medicament alternativ, fără efect inhibitor sau cu efect inhibitor minim asupra izoenzimei CYP3A.

Dacă un inhibitor puternic sau moderat al izoenzimei CYP3A trebuie administrat în timpul tratamentului cu bosutinib, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bosutinib sau o scădere a dozei de bosutinib.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a bosutinib cu inductori puternici sau moderaţi ai izoenzimei

CYP3A, deoarece va apărea o scădere a concentraţiei plasmatice a bosutinib (vezi pct. 4.5).

Trebuie evitate produsele din grepfrut, inclusiv suc de grepfrut şi alte alimente cunoscute că inhibă izoenzima CYP3A (vezi pct. 4.5).

Dietă cu restricție de sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat de 100 mg, 400 mg sau 500 mg. Pacienţii care urmează o dietă cu conţinut scăzut de sodiu trebuie informaţi că acest medicament practic 'nu conţine sodiu”.

Efectele altor medicamente asupra bosutinib

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a bosutinib cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A (printre altele, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, nefazodonă, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir, produse din grepfrut, inclusiv suc de grepfrut) sau inhibitori moderaţi ai izoenzimei

CYP3A (printre altele, fluconazol, ciprofloxacină, eritromicină, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, crizotinib, imatinib), deoarece va apărea o creştere a concentraţiei plasmatice a bosutinib.

Trebuie manifestată precauţie dacă inhibitori slabi ai izoenzimei CYP3A sunt utilizaţi concomitent cu bosutinib. Dacă este posibil se recomandă alegerea unui medicament alternativ administrat concomitent, fără efect inhibitor sau cu potenţial inhibitor minim asupra izoenzimei CYP3A.

Dacă în timpul tratamentului cu bosutinib trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic sau moderat al izoenzimei CYP3A, trebuie luată în considerare o întrerupere a tratamentului cu bosutinib sau o scădere a dozei de bosutinib.

Într-un studiu care a inclus 24 de subiecţi sănătoşi cărora li s-au administrat 5 doze zilnice de 400 mg ketoconazol (un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A), concomitent cu o doză unică de 100 mg bosutinib, în condiţii de repaus alimentar, ketoconazolul a crescut Cmax plasmatică a bosutinib de 5,2 ori şi valoarea ASC plasmatică a bosutinib de 8,6 ori, comparativ cu bosutinib administrat în monoterapie.

Într-un studiu care a inclus 20 de subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat o doză unică de 125 mg aprepitant (un inhibitor moderat al izoenzimei CYP3A), concomitent cu o doză unică de 500 mg bosutinib, în condiţii de consum alimentar, aprepitantul a crescut Cmax plasmatică a bosutinib de 1,5 ori şi valoarea ASC plasmatică a bosutinib de 2,0 ori, comparativ cu bosutinib administrat în monoterapie.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a bosutinib cu inductori puternici ai izoenzimei CYP3A (printre altele, carbamazepină, fenitoină, rifampicină, sunătoare) sau inductori moderaţi ai izoenzimei

CYP3A (printre altele, bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină), deoarece va apărea oscădere a concentraţiei plasmatice a bosutinib.

Ţinând cont de scăderea importantă a expunerii la bosutinib care a apărut în condiţiile administrării concomitente a bosutinib cu rifampicină, creşterea dozei de bosutinib atunci când se administrează concomitent cu inductori puternici sau moderaţi ai izoenzimei CYP3A este puţin probabil să compenseze suficient scăderea expunerii.

Este necesară precauţie dacă inhibitorii slabi ai izoenzimei CYP3A sunt utilizaţi concomitent cu bosutinib. După administrarea unei doze unice de bosutinib concomitent cu 6 doze zilnice de 600 mg rifampicină, la 24 de voluntari sănătoşi, după ingestia de alimente, expunerea la bosutinib (Cmax şi

ASC plasmatice) a scăzut la 14% şi, respectiv, 6% din valorile atinse atunci când bosutinib 500 mg a fost administrat în monoterapie.

Inhibitori ai pompei de protoni (IPP)

Trebuie manifestată precauţie în cazul administrării concomitente a bosutinib cu IPP. Antiacidele cu durată scurtă de acţiune trebuie luate în considerare ca alternativă la IPP, iar timpii de administrare abosutinib şi a antiacidelor trebuie să fie diferiţi (adică bosutinib se administrează dimineaţa, iar antiacidele seara), ori de câte ori este posibil. In vitro, bosutinib demonstrează hidrosolubilitate dependentă de pH. Într-un studiu efectuat la 24 de voluntari sănătoşi, în condiţii de repaus alimentar, administrarea orală a unei doze unice de bosutinib (400 mg) concomitent cu doze multiple, administrate oral de lansoprazol (60 mg) a scăzut Cmax şi ASC ale bosutinib la 54% şi, respectiv, 74%din valorile atinse atunci când bosutinib (400 mg) a fost administrat în monoterapie.

Efectele bosutinib asupra altor medicamente

Într-un studiu care a inclus 27 de subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat o doză unică de 500 mg bosutinib concomitent cu o doză unică de 150 mg dabigatran etexilat mesilat (un substrat al glicoproteinei P [gp-P]), în condiţii de consum alimentar, bosutinib nu a crescut Cmax plasmatică sau

ASC plasmatică a dabigatranului, comparativ cu dabigatran etexilat mesilat administrat în monoterapie. Rezultatele studiului indică faptul că bosutinib nu prezintă efecte inhibitorii ale gp-P relevante din punct de vedere clinic.

Un studiu in vitro indică faptul că interacţiunile medicamentoase sunt puţin probabile să apară la doze terapeutice, ca rezultat al inducerii de către bosutinib a metabolizării medicamentelor care sunt substraturi ale izoenzimelor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4.

Studiile in vitro indică faptul că interacţiunile medicamentoase sunt puţin probabile să apară la doze terapeutice ca rezultat al inhibării de către bosutinib a metabolizării medicamentelor care sunt substraturi ale izoenzimelor CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau

CYP3A4/5.

Studiile in vitro indică faptul că bosutinib are un potenţial scăzut de a inhiba proteina rezistenţei încancerul mamar (BCRP, la nivel sistemic), polipeptidul transportor al anionilor organici (PTAO)1B1,

PTAO 1B3, transportorul anionilor organici (TAO)1, TAO3, transportorul cationilor organici (TCO)2 la concentraţii relevante clinic, dar poate avea potenţial de a inhiba BCRP la nivelul tractului gastrointestinal şi TCO1.

Medicamentele antiaritmice şi alte medicamente care pot prelungi intervalul QT

Bosutinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care prezintă sau care pot dezvolta prelungirea intervalului QT, inclusiv la pacienţii care utilizează medicamente antiaritmice cum sunt amiodaronă, disopiramidă, procainamidă, chinidină şi sotalol sau alte medicamente care pot cauza prelungirea intervalului QT, cum sunt clorochină, halofantrină, claritromicină, domperidonă, haloperidol, metadonă şi moxifloxacină (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepție

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu bosutinib şi timp de cel puţin 1 lună după ultima doză şi să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu bosutinib. În plus, pacienta trebuie informată că vărsăturile sau diareea pot reduce eficacitatea contraceptivelor orale, prin împiedicarea absorbţiei complete.

Datele provenite din utilizarea bosutinib la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Bosutinib nu este recomandat pentru utilizare în timpul sarcinii sau la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Dacă bosutinib se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul administrării bosutinib, ea trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.

Nu se cunoaşte dacă bosutinib şi metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Un studiu efectuat cu bosutinib marcat radioactiv [14C] la şobolani a demonstrat excreţia radioactivităţii derivate din bosutinib în laptele matern (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc potenţial pentru sugarul alăptat.

Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu bosutinib.

Pe baza dovezilor non-clinice, bosutinib are potenţial de afectare a funcţiei de reproducere şi a fertilităţii la om (vezi pct. 5.3). Bărbaţii trataţi cu bosutinib sunt sfătuiţi să ceară consiliere privind conservarea spermei înainte de tratament din cauza posibilității scăderii fertilității în urma tratamentului cu bosutinib.

Bosutinib nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, dacă un pacient căruia i se administrează bosutinib prezintă ameţeli, fatigabilitate, tulburări de vedere sau alte reacţii adverse cu un potenţial impact asupracapacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje în condiţii de siguranţă, pacientul trebuie să nu efectueze aceste activităţi cât timp persistă reacţiile adverse.

În total la 1372 pacienţi cu leucemie s-a administrat cel puţin 1 doză de bosutinib în monoterapie.

Durata mediană a tratamentului a fost de 26,30 luni (interval: 0,03 - 170,49 luni). Aceşti pacienţi au fost fie nou diagnosticaţi, cu LMC în FC, fie rezistenţi sau intoleranţi la tratamentul anterior, cu LMC în fază cronică, accelerată sau în fază blastică sau cu leucemie limfoblastică acută Ph+ (LLA). Dintre aceşti pacienţi, 268 (doza iniţială 400 mg) şi 248 (doza iniţială 500 mg) sunt din cele 2 studii de fază 3 la pacienţi cu LCM netrataţi anterior, 60 (doza iniţială 400 mg) sunt din studiul de fază 2 la pacienţi cu LMC netrataţi anterior, 570 şi 63 (faza 2: doza iniţială 500 mg) sunt din 2 studii de fază 1/2 la pacienţi cu leucemie Ph+ trataţi anterior şi 163 (doza iniţială 500 mg) sunt dintr-un studiu de fază 4 la pacienţi cu LMC trataţi anterior. Durata mediană a tratamentului a fost de 55,1 luni (interval: 0,2 -60,05 luni), 61,6 luni (0,03 -145,86 luni), 15,3 luni (interval: 0,3 - 21,8 luni), 11,1 luni (interval: 0,03 - 170,49 luni), 30,2 luni (interval: 0,2 - 85,6 luni) şi respectiv 37,80 luni (interval: 0,16 - 50,0 luni).

Analiza de siguranţă a inclus date dintr-un studiu de extensie încheiat.

A fost raportată cel puţin 1 reacţie adversă de orice grad de toxicitate la 1349 (98,3%) pacienţi. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la ≥ 20% dintre pacienţi au fost diaree (80,4%), greaţă (41,5%), durere abdominală (35,6%), trombocitopenie (34,4%), vărsături (33,7%), erupţii cutanate tranzitorii (32,8%), creştere a ALT (28,0%), anemie (27,2%), pirexie (23,4%), creştere a AST (22,5%), fatigabilitate (32,0%) şi cefalee (20,3%). A fost raportată cel puţin 1 reacţie adversă de grad 3 sau grad 4 la 943 (68,7%) pacienţi. Reacţiile adverse de grad 3 sau grad 4 raportate la ≥ 5% pacienţi au fost trombocitopenie (19,7%), creştere a ALT (14,6%), neutropenie (10,6%), diaree (10,6%), anemie (10,3%), creştere a lipazei (10,1%), creştere a AST (6,7%) și erupţii cutanate tranzitorii (5,0%).

Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţii din studiile clinice efectuate cu bosutinib(Tabelul 2). Acestea reprezintă o evaluare a datelor referitoare la reacţiile adverse colectate de la 1372 pacienţi fie cu LMC în FC, nou diagnosticaţi sau cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică rezistenţi sau intoleranţi la tratamentul anterior, sau cu LLA Ph+, cărora li s-a administrat cel puţin 1 doză de bosutinib în monoterapie. Aceste reacţii adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 2 - Reacţiile adverse pentru bosutinib

Foarte frecvente Infecţii ale tractului respirator (inclusiv Infecţie a tractului respirator inferior,

Infecţie virală a tractului respirator, Infecţie a tractului respirator superior,

Infecţie virală a tractului respirator superior), Rinofaringită

Frecvente Pneumonie (inclusiv Pneumonie atipică, Pneumonie bacteriană, Pneumonie fungică, Pneumonie necrozantă, Pneumonie streptococică), Gripă (inclusiv

Gripă H1N1), Bronşită

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Mai puţin Sindrom de liză tumorală**frecvente

Foarte frecvente Trombocitopenie (inclusiv Scăderea numărului de trombocite), Neutropenie(inclusiv Scăderea numărului de neutrofile), Anemie (inclusiv Scăderea hemoglobinei, Scăderea numărului de eritrocite)

Frecvente Leucopenie (inclusiv Scăderea numărului de leucocite)

Mai puţin Neutropenie febrilă, Granulocitopeniefrecvente

Frecvente Hipersensibilitate la medicament

Mai puţin Şoc anafilacticfrecvente

Foarte frecvente Apetit alimentar scăzut

Frecvente Deshidratare, Hiperpotasemie (inclusiv Creștere a potasemiei),

Hipofosfatemie (inclusiv Scădere a fosfatemiei)

Foarte frecvente Ameţeli, Cefalee

Frecvente Disgeuzie

Frecvente Tinitus

Frecvente Efuziune pericardică

Mai puţin Pericardităfrecvente

Frecvente Hipertensiune arterială (inclusiv Tensiune arterială crescută, Tensiune arterială sistolică crescută, Hipertensiune esenţială, Criză hipertensivă)

Foarte frecvente Efuziune pleurală, Dispnee, Tuse

Frecvente Hipertensiune pulmonară (inclusiv Hipertensiune pulmonară arterială,

Presiune arterială pulmonară crescută), Insuficienţă respiratorie

Mai puţin Edem pulmonar acut (inclusiv Edem pulmonar)frecvente

Cu frecvenţă Boală pulmonară interstițialănecunoscută

Foarte frecvente Diaree, Vărsături, Greaţă, Dureri abdominale (inclusiv Disconfort abdominal,

Dureri în abdomenul inferior, Dureri în abdomenul superior, Sensibilitate abdominală, Dureri gastro-intestinale)

Frecvente Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv Hemoragie anală, Hemoragie gastrică,

Hemoragie intestinală, Hemoragie gastro-intestinală inferioară, Hemoragie rectală, Hemoragie gastrointestinală superioară), Pancreatită (inclusiv

Pancreatită acută), Gastrită

Frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv Hepatită, Hepatită toxică, Afecţiune a ficatului),

Funcţie hepatică anormală (inclusiv Enzime hepatice crescute, Rezultate anormale ale testelor pentru funcţia hepatică, Rezultate crescute ale testelorpentru funcţia hepatică, Transaminaze crescute)

Mai puţin Afecțiune hepatică (inclusiv Afecțiune hepatică indusă de medicament, frecvente Afecțiune hepatocelulară)

Foarte frecvente Erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv Erupţii cutanate maculare, Erupţii cutanate maculo-papulare, Erupţii cutanate papulare, Erupţii cutanate pruriginoase), Prurit

Frecvente Reacţie de fotosensibilitate (inclusiv Erupţie polimorfă la lumină), Urticarie,

Acnee

Mai puţin Eritem polimorf, Erupţii cutanate exfoliative, Erupţii cutanate la medicamentfrecvente

Cu frecvenţă Sindrom Stevens-Johnson**, Necroliză epidermică toxică **necunoscută

Foarte frecvente Artralgie, Dureri de spate

Frecvente Mialgie

Frecvente Leziune renală acută, Insuficienţă renală, Disfuncţie renală

Foarte frecvente Edem (inclusiv Edem palpebral, Edem facial, Edem generalizat, Edem localizat, Edem periferic, Edem periorbital, Umflare periorbitală, Umflare periferică, Umflare, Umflare a pleoapelor), Pirexie, Fatigabilitate (inclusiv

Astenie, Stare generală de rău)

Frecvente Dureri toracice (inclusiv Disconfort toracic), Durere

Foarte frecvente Creştere a lipazei (inclusiv Hiperlipazemie), Creştere a concentraţiei plasmatice a alanin aminotransferazei (inclusiv anomalii ale alanin aminotransferazei), Creştere a concentraţiei plasmatice a aspartat aminotransferazei, Creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei

Frecvente Interval QT prelungit pe electrocardiogramă (inclusiv sindrom QT prelungit),

Creştere a concentraţiei plasmatice a amilazei (inclusiv Hiperamilazemie),

Creştere a concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei, Creştere a concentraţiei plasmatice a gama-glutamiltransferazei, Creştere a concentraţiei plasmatice a bilirubinei (inclusiv Hiperbilirubinemie, Creştere a concentraţiei plasmatice a bilirubinei conjugate, Creştere a concentraţiei plasmatice a bilirubinei neconjugate)

** Reacţie adversă identificată ulterior punerii pe piaţă.

Descrierile prezentate mai jos se bazează pe populaţia de evaluare a siguranţei alcătuită din 1372 pacienţi cărora li s-a administrat cel puţin 1 doză de bosutinib şi au avut ori LMC în FC nou diagnosticată sau LMC în FC, FA sau FB care au prezentat rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul anterior, sau LLA Ph+.

Dintre cei 372 (27,1%) pacienţi cu raportări de reacţii adverse de anemie, 6 pacienţi au întrerupt administrarea bosutinib din cauza anemiei. Toxicitatea maximă de gradul 1 a apărut la 95 (25,5%)pacienţi, de gradul 2 la 135 (36,3%) pacienţi, de gradul 3 la 113 (30,4%) pacienţi, iar de gradul 4 la 29(7,8%) pacienţi. La aceşti pacienţi, intervalul median de timp până la primul eveniment a fost de 29zile (interval: 1 - 3999 zile), iar durata mediană per eveniment a fost de 22 zile (interval: 1 - 3682zile).

Dintre cei 209 (15,2%) pacienţi cu raportări de reacţii adverse de neutropenie, 19 pacienţi au întrerupt administrarea bosutinib din cauza neutropeniei. Reacţiile adverse având toxicitate maximă de gradul 1 au apărut la 19 pacienţi (9,1%), gradul 2 la 45 (21,5%) pacienţi, gradul 3 la 95 (45,5%) pacienţi șigradul 4 la 50 (23,9%) pacienţi. În rândul acestor pacienţi, intervalul median de timp până la primul eveniment a fost de 56 zile (interval: 1 - 1769 zile), iar durata mediană per eveniment a fost de 15 zile (interval: 1 - 913 zile).

Dintre cei 472 (34,4%) pacienţi cu raportări de reacţii adverse de trombocitopenie, 42 pacienţi au întrerupt bosutinib din cauza trombocitopeniei. Evenimentele cu toxicitate maximă de gradul 1 au apărut la 114 (24,2%) pacienţi, gradul 2 la 88 (18,6%) pacienţi, gradul 3 la 172 (36,4%) pacienţi, iargradul 4 la 98 (20,8%) pacienţi. La aceşti pacienţii, intervalul median de timp până la primul eveniment a fost de 28 zile (interval: 1 - 1688 zile), iar durata mediană per eveniment a fost de 15 zile (interval: 1 - 3921 zile).

La pacienţii cu raportări de reacţii adverse de creşteri fie ale ALT, fie ale AST (toate gradele), intervalul median de timp observat până la debut a fost de 29 zile, cu un interval până la debut cuprins între 1 şi 3995 zile pentru ALT şi AST. Durata mediană a unui eveniment a fost de 17 zile (interval: 1

- 1148 zile) pentru ALT şi, respectiv, 15 zile (interval: 1 - 803 zile) pentru AST.

Au apărut două cazuri care corespund cu afectarea hepatică indusă de medicament (definită drept creşteri concomitente ale valorilor ALT sau AST ≥ 3 x LSVN cu bilirubina totală > 2 x LSVN şi însoţite de valori ale fosfatazei alcaline < 2 x LSVN) fără cauze alternative la 2/1711 (0,1%) subiecţi trataţi cu bosutinib.

A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCR-

ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4).

Dintre cei 1103 (80,4%) pacienţi care au prezentat diaree, 14 pacienţi au întrerupt tratamentul cu bosutinib din cauza acestei reacţii adverse. Au fost administrate concomitent medicamente pentru tratamentul diareei la 756 (68,5%) pacienţi. Toxicitatea maximă de gradul 1 a apărut la 575 (52,1%) pacienţi, gradul 2 la 383 (34,7%) pacienţi, gradul 3 la 144 (13,1%) pacienţi; 1 pacient (0,1%) a prezentat un eveniment de gradul 4. La pacienţii cu diaree, intervalul median de timp până la primul eveniment a fost de 2 zile (interval: 1 - 2702 zile), iar durata mediană a diareei de orice grad a fost de2 zile (interval: 1 - 4247 zile).

Dintre cei 1103 pacienţi cu diaree, la 218 (19,8%) pacienţi a fost întrerupt tratamentul şi, dintre aceştia, 208 (95,4%) au reluat tratamentul cu bosutinib. Dintre cei care au reluat tratamentul, 201 (96,6%) nu au prezentat un eveniment ulterior sau nu au întrerupt administrarea bosutinib din cauza unui eveniment ulterior de diaree.

Şapte pacienţi (0,5%) au prezentat prelungirea QTcF (mai mare de 500 ms). Unsprezece (0,8%) pacienţi au prezentat o creştere > 60 ms a intervalului QTcF de la momentul iniţial. Pacienţii cu afecţiune cardiovasculară necontrolată terapeutic sau semnificativă din punct de vedere clinic, incluzând prelungirea intervalului QTc la momentul iniţial nu au fost incluşi în studiile clinice (vezi pct. 5.1 și pct. 5.3).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Experienţa referitoare la supradozajul cu bosutinib în studiile clinice este limitată la cazuri izolate.

Pacienţii cu supradozaj de bosutinib trebuie ţinuţi sub observaţie şi trebuie să li se administrezetratament suportiv adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori de protein kinază, codul ATC:

L01EA04.

Bosutinib aparţine unei clase farmacologice de medicamente cunoscute ca inhibitori de kinază.

Bosutinib inhibă kinaza BCR-ABL anormală care determină LMC. Studiile de modelare indică faptul că bosutinib se leagă de domeniul kinazic al BCR-ABL. De asemenea, bosutinib este un inhibitor al kinazelor din familia Src, incluzând Src, Lyn şi Hck. Bosutinib are efect de inhibare minimă asuprareceptorului factorului de creştere derivat din trombocite (PDGF) şi c-Kit.

În studiile in vitro, bosutinib inhibă proliferarea şi supravieţuirea liniilor celulare stabilizate din LMC, a liniilor celulare din LLA Ph+ şi a celulelor LMC primitive prelevate de la pacienţi. Bosutinib a inhibat 16 din 18 forme de BCR-ABL rezistente la imatinib exprimate în liniile celulare mieloide murine. Tratamentul cu bosutinib a redus dimensiunea tumorilor LMC la şoareci atimici şi a inhibat creşterea tumorilor mieloide murine care exprimă forme de BCR-ABL rezistente la imatinib.

Bosutinib inhibă, de asemenea, receptorii tirozin kinazici c-FMS, receptorii EphA şi B, familia de kinaze Trk, familia de kinaze Axl, familia de kinaze Tec, unii membri ai familiei ErbB, tirozin kinaza fără rol de receptor Csk, serin/treonin kinazele din familia Ste20 şi 2 proteinkinaze dependente de calmodulină.

Efectul administrării bosutinib 500 mg asupra intervalului QTc a fost evaluat într-un studiu randomizat, cu doză unică, dublu-orb (cu privire la bosutinib), încrucişat, controlat placebo şi deschis, controlat cu moxifloxacină, efectuat la voluntari sănătoşi.

Datele din acest studiu indică faptul că bosutinib nu prelungeşte intervalul QTc la voluntari sănătoşi la doza de 500 mg pe zi, administrat cu alimente şi nici în condiţii care determină concentraţii plasmatice supraterapeutice. După administrarea orală a unei doze unice de bosutinib 500 mg (doza terapeutică) şi bosutinib 500 mg cu ketoconazol 400 mg (pentru a atinge concentraţii plasmaticesupraterapeutice de bosutinib) la voluntari sănătoşi, limita superioară a intervalului de încredere (IÎ)95% unidirecţional pentru modificarea medie a QTc a fost mai mică de 10 ms în toate momentele post-administrare şi nu au fost observate reacţii adverse sugestive pentru prelungirea intervalului QTc.

Într-un studiu efectuat la subiecţi cu afectare hepatică a fost observată o frecvenţă crescătoare a prelungirii intervalului QTc > 450 ms asociată unor grade diferite de disfuncţie hepatică. În studiul clinic de fază 1/2 efectuat la pacienţi cu leucemie Ph+, trataţi anterior, trataţi cu bosutinib 500 mg, a fost observată creşterea QTcF > 60 ms faţă de valoarea iniţială, la 9 (1,6%) din 570 pacienţi. În studiul clinic de fază 3 efectuat la pacienţi cu LMC în FC nou diagnosticaţi, trataţi cu bosutinib 400 mg, nu au existat pacienţi în grupul de tratament cu bosutinib (N=268) cu o creştere a QTcF de > 60 ms faţă de valoarea iniţială. În studiul clinic de fază 3 efectuat la pacienţi cu LMC Ph+ în FC nou diagnosticaţi trataţi cu bosutinib 500 mg, a fost observată creşterea QTcF > 60 ms faţă de valoarea iniţială la 2 (0,8%) dintre cei 248 pacienţi cărora li s-a administrat bosutinib. În studiul clinic de fază 4 efectuat la pacienţi cu LMC Ph+, trataţi anterior cu 1 sau mai mulţi ITK, trataţi cu bosutinib 500 mg (N=163), nu au existat pacienţi cu o creştere a QTcF > 60 ms faţă de valoarea iniţială. Nu se poate exclude un potenţial proaritmic al bosutinib.

Studiu clinic la pacienţi cu LMC în FC netrataţi anterior

Studiul Bosutinib 400 mg

Un studiu de fază 3, deschis, cu 2 braţe de tratament, multicentric de superioritate a fost efectuat pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei bosutinib 400 mg, administrat o dată pe zi în monoterapie, comparativ cu imatinib 400 mg administrat o dată pe zi în monoterapie la pacienţi adulţi cu LMC Ph+în FC nou diagnosticată. Studiul a randomizat 536 pacienţi (268 în fiecare grupă de tratament) cu

LMC Ph+ sau Ph- în FC nou diagnosticată (populaţia cu intenţie de tratament [ITT]) incluzând 487 pacienţi cu LMC Ph+ prezentând transcripturi b2a2 şi/sau b3a2 şi copii BCR-ABL > 0 la momentul iniţial (populaţia cu intenţie de tratament modificată [ITTm]).

Obiectivul primar de evaluare a eficacităţii a fost proporţia care a demonstrat un răspuns molecular major (RMM) la 12 luni (48 săptămâni) din grupul de tratament cu bosutinib comparativ cu grupul de tratament cu imatinib din populaţia ITTm. RMM a fost definit ca un raport al BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% pe scala internaţională (corespunzând unei reduceri înregistrate de ≥ 3 log faţă de valoarea iniţială standardizată) cu un minim de 3000 transcripturi ABL, conform evaluării laboratorului central.

Obiectivele secundare cheie au inclus răspunsul citogenetic complet (RCyC) la 12 luni, durata RcyC, durata RMM, supravieţuirea fără evenimente (SFE) şi supravieţuirea globală (SG). RCyC în luna 12, a fost definit ca absenţa metafazelor Ph+ la analiza bandării cromozomilor de ≥ 20 metafaze, derivate din aspiratul de măduvă osoasă sau RMM dacă nu a fost disponibilă o evaluare citogenetică adecvată.

Valorile p pentru criteriile finale altele decât RMM la 12 luni şi RCyC la 12 luni nu au fost ajustate pentru comparaţii multiple.

Caracteristicile în momentul iniţial pentru populaţia ITTm au fost bine echilibrate între cele 2 grupe de tratament cu privire la vârstă (vârsta mediană a fost de 52 ani pentru grupa cu bosutinib şi de 53 ani pentru grupa cu imatinib cu 19,5% şi respectiv 17,4% din pacienţi cu vârsta de 65 ani sau mai în vârstă); sex (femei 42,3% şi respectiv 44,0%); rasă (caucaziană 78,0% şi respectiv 77,6%, asiatică 12,2% şi respectiv 12,4%, neagră sau afro-americană 4,1% şi respectiv 4,1%, şi altele 5,7% şi respectiv 5,4%, şi 1 necunoscut în grupa cu imatinib); şi scorul de risc Sokal (risc redus 35,0% şi 39,4%, risc intermediar 43,5% şi 38,2%, risc ridicat 21,5% şi respectiv 22,4%).

După o perioadă de monitorizare de 60 luni pentru populaţia ITTm, 60,2% din pacienţii trataţi cubosutinib (N=246) şi 59,8% din pacienţii trataţi cu imatinib (N=239) încă mai primeau tratamentul de prima linie.

După o perioadă de monitorizare de 60 luni pentru populaţia ITTm, întreruperile datorită progresiei bolii la LMC în FA sau FB pentru pacienţii trataţi cu bosutinib au fost de 0,8% comparativ cu 1,7% pentru pacienţii trataţi cu imatinib. Şase pacienţi (2,4%) cu bosutinib şi 7 pacienţi (2,9%) cu imatinib au prezentat transformare la LMC în FA sau LMC în FB. Întreruperile datorită răspunsului suboptimal sau eşecului tratamentului, aşa cum au fost evaluate de investigator, au avut loc la 5,3% din pacienţii din grupul de tratament cu bosutinib comparativ cu 15,5% din pacienţii din grupul de tratament cu imatinib. Doisprezece pacienţi (4,9%) cu bosutinib şi 14 pacienţi (5,8%) cu imatinib au decedat în timp ce se aflau în studiu. Nu s-au înregistrat modificări suplimentare în populaţia ITT, au existat 2 decese suplimentare în braţul de tratament cu bosutinib din populaţia ITT.

Rezultatele de eficacitate pentru RMM și RCyC sunt sintetizate în Tabelul 3.

Tabelul 3 - Rezumatul RMM în lunile 12 şi 18 şi RCyC în luna 12, pe grupe de tratament în populaţia ITTm

Bosutinib Imatinib Raportul cotelor

Răspuns (N=246) (N=241) (IÎ 95%)a

Răspuns molecular major

RMM în luna 12, n (%) 116 (47,2)b 89 (36,9) 1,55 (1,07; 2,23)(IÎ 95%) (40,9; 53,4) (30,8; 43,0)

Valoarea p unilaterală 0,0100b

RMM în luna 18, n (%) 140 (56,9) 115 (47,7) 1,45 (1,02; 2,07)(IÎ 95%) (50,7; 63,1) (41,4; 54,0)

Valoarea p unilaterală 0,0208c

Răspuns citogenetic complet

RCyC în luna 12, n (%) 190 (77,2)b 160 (66,4) 1,74 (1,16; 2,61)(IÎ 95%) (72,0; 82,5) (60,4; 72,4)

Valoarea p unilaterală 0,0037b

Notă: RMM a fost definit ca un raport al BCR ABL/ABL ≤ 0,1% pe scala internaţională (corespunzând unei reduceri înregistrate de ≥ 3 log faţă de valoarea iniţială standardizată) cu un minim de 3000 transcripturi ABL, evaluate de laboratorul central. Răspunsul citogenetic complet a fost definit ca absenţa metafazelor Ph+ la analiza bandării cromozomilor de ≥ 20 metafaze, derivate din aspiratul de măduvă osoasă sau RMM dacă nu a fost disponibilă o evaluare citogenetică adecvată.

Abrevieri: BCR-ABL= regiunea de aglomerare a punctelor de ruptură-Abelson; IÎ = interval de încredere,

CMH=Cochran-Mantel-Haenszel; RCyC = răspuns citogenetic complet, ITTm=intenţia de tratament modificată; RMM = răspuns molecular major; N/n=număr de pacienţi, Ph+=cromozom Philadelphia pozitiv.a Ajustat după regiunea geografică şi scorul Sokal la randomizare.b Comparaţie semnificativă statistic la nivelul de semnificaţie prespecificat; pe baza testului CMH stratificat pe regiuni geografice şi a scorului Sokal la randomizare.c Pe baza testului CMH stratificat pe regiuni geografice şi scorul Sokal la randomizare.

În luna 12, rata RM4 (definită ca BCR-ABL ≤ 0,01% [corespunzând unei reduceri înregistrate de ≥ 4 log faţă de valoarea iniţială standardizată] cu o valoare minimă de 9800 transcripturi ABL) a fost mai mare în grupul de tratament cu bosutinib comparativ cu în grupul de tratament cu imatinib pentru populaţia ITTm (20,7% [IÎ 95%: 15,7%; 25,8%] faţă de 12,0% [IÎ 95%: 7,9%; 16,1%], raportul cotelor (RC) 1,88 [IÎ 95%: 1,15%; 3,8%], valoarea p unilaterală =0,0052).

În lunile 3, 6, şi 9, proporţia de pacienţi cu RMM a fost mai mare în grupul de tratament cu bosutinib comparativ cu grupul de tratament cu imatinib (Tabelul 4).

Tabelul 4 - Compararea RMM în lunile 3, 6, şi 9 in funcţie de tratament în populaţia ITTm

Număr (%) de subiecţi cu RMM

Bosutinib Imatinib Raportul cotelor

Moment (N=246) (N=241) (IÎ 95%)a

Luna 3 10 (4,1) 4 (1,7) 2,48 (0,77; 7,98)(IÎ 95%) (1,6; 6,5) (0,0; 3,3)

Valoarea p unilateralăb 0,0578

Luna 6 86 (35,0) 44 (18,3) 2,42 (1,59; 3,69)(IÎ 95%) (29,0; 40,9) (13,4; 23,1)

Valoarea p unilateralăb < 0,0001

Luna 9 104 (42,3) 71 (29,5) 1,78 (1,22; 2,60)(IÎ 95%) (36,1; 48,4) (23,7; 35,2)

Valoarea p unilateralăb 0,0015

Notă: Procentele se bazează pe numărul de pacienţi din fiecare grupă de tratament. RMM a fost definit ca un raport al BCR ABL/ABL ≤ 0.1% pe scala internaţională (corespunzând unei reduceri înregistrate de ≥ 3 log faţă de valoarea iniţială standardizată) cu un minim de 3000 transcripturi ABL, evaluate de laboratorul central.

Abrevieri: BCR-ABL= regiunea de aglomerare a punctelor de ruptură-Abelson; IÎ = interval de încredere,

CMH=Cochran-Mantel-Haenszel; ITTm=intenţia de tratament modificată; RMM = răspuns molecular major;

N=număr de pacienţi. a Ajustat după regiunea geografică şi scorul Sokal la randomizare.b Bazat pe testul CMH stratificat pe regiuni geografice şi scorul Sokal la randomizare.

În populaţia ITTm, până în luna 60, proporţia de pacienţi cu RMM, RM4 şi RM4,5 a fost mai mare în grupul de tratament cu bosutinib, comparativ cu grupul de tratament cu imatinib (Tabelul 5). Ratele

RMM până în luna 60 în cadrul subgrupurilor de risc Sokal sunt sintetizate în Tabelul 6.

Tabelul 5 - Rezumatul răspunsului molecular în luna 60 pentru populaţia ITTm

Răspuns Bosutinib Imatinib Raport cote(N=246) (N=241) (IÎ 95%)a

Răspuns molecular până în luna 60, n (%)(IÎ 95%)

RMM 182 (74,0) 158 (65,6) 1,52 (1,02; 2,25)(68,5; 79,5) (59,6; 71,6)

RM4 145 (58,9) 120 (49,8) 1,46 (1,02; 2,09)(52,8; 65,1) (43,5; 56,1)

RM4,5 119 (48,4) 93 (38,6) 1,50 (1,05; 2,16)(42,1; 54,6) (32,4; 44,7)

Notă: RMM/RM4/RM4,5 au fost definite ca un raport al BCR ABL/ABL ≤ 0,1/0,01/0,0032% pe scala internaţională (corespunzând unei reduceri înregistrate de ≥ 3/4/4,5 log faţă de valoarea iniţială standardizată) cu un minim de 3000/9800/30.990 transcripturi ABL, evaluate de laboratorul central.

Abrevieri: BCR-ABL= regiunea de aglomerare a punctelor de ruptură-Abelson; IÎ = interval de încredere,

ITTm=intenţia de tratament modificată; RMM = răspuns molecular major; RM= răspuns molecular; N/n= număr de pacienţi.a Ajustat după regiunea geografică şi scorul Sokal la randomizare.

Tabelul 6 - Rezumatul RMM în luna 60 în funcţie de scorul de risc Sokal în populaţia ITTm

Răspuns Bosutinib Imatinib Raport cumulat(IÎ 95%)

Risc Sokal scăzut N=86 N=95 1,40 (0,71; 2,76)

RMM, n (%) 67 (77,9) 68 (71,6)(IÎ 95%) (69,1; 86,7) (62,5; 80,6)

Risc Sokal intermediar N=107 N=92 1,37 (0,74; 2,52)

RMM, n (%) 79 (73,8) 62 (67,4)(IÎ 95%) (65,5; 82,2) (57,8; 77,0)

Risc Sokal ridicat N=53 N=54 1,97 (0,90; 4,32)

RMM, n (%) 36 (67,9) 28 (51,9)(IÎ 95%) (55,4; 80,5) (38,5; 65,2)

Notă: Procentele s-au bazat pe numărul de pacienţi din fiecare grup de tratament. RMM a fost definit ca un raport al BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% pe scala internaţională (corespunzând unei reduceri înregistrate de ≥ 3 log faţă de valoarea iniţială standardizată) cu un minim de 3000 transcripturi ABL, evaluate de laboratorul central.

Abrevieri: BCR-ABL= regiunea de aglomerare a punctelor de ruptură-Abelson; IÎ = interval de încredere,

ITTm=intenţia de tratament modificată; RMM = răspuns molecular major; N/n= număr de pacienţi.

Incidenţa cumulată a RCyC ajustat pentru riscul competitiv al întreruperii tratamentului fără RCyC a fost mai mare în grupul de tratament cu bosutinib comparativ cu grupul de tratament cu imatinib înpopulaţia ITTm (83,3% [IÎ 95%: 78,1%; 87,4%] faţă de 76,8% [IÎ 95%: 70,9%; 81,6%] în luna 60; rata de risc [RR] dintr-un model de risc stratificat proporţional subdistribuţional: 1,35, [IÎ 95%: 1,11;1,64]); Timpul median până la RCyC (numai pentru pacienţii cu răspuns) a fost de 24,0 săptămâni(interval: 11,4 - 120,7) în grupul de tratament cu bosutinib comparativ cu 24,3 săptămâni (interval:11,4 - 96,6) în grupul de tratament cu imatinib.

Timpul medial până la RMM, RM4 şi RM4,5 (numai pentru pacienţii cu răspuns) a fost de 36,1 săptămâni (interval: 11,9 - 241,9), 83,7 săptămâni (interval: 12,4 - 244,3), şi respectiv 108,0 săptămâni (interval: 24,1 - 242,1) pentru grupul de tratament cu bosutinib faţă de 47,7 săptămâni (interval: 12,1 - 216,1), 84,4 săptămâni (interval: 23,6 - 241,9), şi respectiv 120,4 săptămâni (interval: 24,6 - 240,7) pentru grupul de tratament cu imatinib la populaţia ITTm.

Incidenţa cumulată a RMM, RM4 şi RM4,5 ajustate pentru riscul competitiv al întreruperii tratamentului fără evenimente a fost mai mare în grupul de tratament cu bosutinib, comparativ cu grupul de tratament cu imatinib, aşa cum este prezentat în Figurile de la 1 la 3.

Figura 1 - Incidenţa cumulată a RMM (populaţia ITTm)

Figura 2 - Incidenţa cumulată a RM4 (populaţia ITTm)

Figura 3 - Incidenţa cumulată a RM4,5 (populaţia ITTm)

La populaţia ITTm, în rândul pacienţilor care au atins RCyC, estimarea Kaplan-Meier de menţinere a răspunsului în Anul 4 a fost de 97,4% (IÎ 95%: 93,9%, 98,9%) şi respectiv 93,7% (IÎ 95%: 88,9%, 96,5%) în grupele de tratament cu bosutinib şi imatinib (RR 0,39 [IÎ 95%: 0,14, 1,13]). În rândul pacienţilor care au atins RMM, estimarea Kaplan-Meier de menţinere a răspunsului în Anul 4 a fost de 92,2% (IÎ 95%: 86,8%, 95,4%) şi respectiv de 92,0% (IÎ 95%: 85,9%, 95,5%) în grupele de tratament cu bosutinib şi imatinib (RR 1,09 [IÎ 95%: 0,49, 2,44]).

Până în luna 60, 43,9% (IÎ 95%: 37,7%, 50,1%) şi 38,6% (IÎ 95%: 32,4%, 44,7%) dintre pacienţii trataţi cu bosutinib şi respectiv imatinib (RC 1,24 [IÎ 95%: 0,87, 1,78]) la populaţia ITTm menţinuseră

RM4 definit de următoarele criterii: tratament timp de cel puţin 3 ani cu cel puţin RM4 la toate evaluările pe parcursul unei perioade de 1 an.

Incidenţa cumulată a evenimentelor SFE în timpul tratamentului în luna 60 la populaţia ITTm a fost de 6,9% (IÎ 95%: 4,2%, 10,5%) în grupul de tratament cu bosutinib şi de 10,4% (IÎ 95%: 6,9%, 14,6%) în grupul de tratament cu imatinib (RR 0,64, IÎ 95%: 0,35, 1,17).

Estimarea Kaplan-Meier a SG la luna 60 pentru pacienţii cu bosutinib şi imatinib în populaţia ITTm a fost de 94,9% (IÎ 95%: 91,1%; 97,0%) şi respectiv 94,0% (IÎ 95%: 90,1%; 96,4%) (RR 0,80, IÎ 95%:0,37, 1,73).

Într-o analiză retrospectivă, în rândul pacienţilor evaluabili din populaţia ITT, mai mulţi pacienţi din grupul de tratament cu bosutinib 200/248 (80,6%) au atins răspunsul molecular precoce (transcripturi

BCR-ABL ≤ 10% la 3 luni), comparativ cu pacienţii din grupul de tratament cu imatinib 153/253 (60,5%), RC 2,72 (IÎ 95%: 1,82, 4,08). RMM şi SFE în luna 60 la pacienţii cu bosutinib cu sau fără răspuns molecular precoce sunt sintetizate în Tabelul 7.

Tabelul 7 - Rezultatele în luna 60 la pacienţii trataţi cu bosutinib cu BCR-ABL ≤ 10% faţă de> 10% în luna 3 la populaţia ITT

Bosutinib (N=248) Pacienţi cu Pacienţi cu Rata de risc

BCR-ABL ≤ 10% la BCR-ABL > 10% la (IÎ 95%)a3 luni 3 luni(N=200) (N=48)

Incidenţa cumulată a 84,0 (78,1; 88,4) 56,5 (41,1; 69,4) 2,67 (1,90; 3,75)

RMM, % (IÎ 95%)

Incidenţa cumulată a 5,5 (2,9; 9,3) 12,5 (5,1; 23,4) 0,40 (0,14; 1,17)evenimentelor SFE, % (IÎ 95%)

Abrevieri: BCR-ABL= regiunea de aglomerare a punctelor de ruptură-Abelson; IÎ = interval de încredere,

ITT=intenţia de tratament; RMM = răspuns molecular major; SFE=supravieţuirea fără evenimente, N= număr de pacienţi cu ≥ 3000 copii ABL în luna 3.a Ajustat după regiunea geografică şi scorul Sokal la randomizare.

Mai puţini pacienţi din grupul de tratament cu bosutinib [6 (2,4%) bosutinib şi 12 (5,0%) imatinib] au prezentat mutaţii nou detectabile în luna 60 în populaţia ITTm.

Studiu clinic de fază 1/2 la pacienţi cu LMC în FC, FA şi FB, cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib

Un studiu de fază 1/2, deschis, cu un singur braţ de tratament, multicentric a fost efectuat pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei bosutinib 500 mg, administrat o dată pe zi la pacienţii cu LMC cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, incluzând cohorte separate pentru pacienţii cu boală în fază cronică, accelerată sau blastică, trataţi anterior cu 1 ITK (imatinib) sau cu mai mult de 1 ITK (imatinib, urmat de dasatinib şi/sau nilotinib).

În acest studiu clinic au fost 570 de pacienţi trataţi cu bosutinib, incluzând pacienţi cu LMC FC care au fost trataţi anterior cu 1 singur ITK (imatinib), pacienţi cu LMC FC trataţi anterior cu imatinib şi cel puţin încă 1 ITK (dasatinib şi/sau nilotinib), pacienţi cu LMC în fază accelerată sau în fază blastică trataţi anterior cu cel puţin 1 ITK (imatinib) şi pacienţi cu LLA Ph+ trataţi anterior cu cel puţin 1 ITK (imatinib).

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii studiului a fost rata de răspuns citogenic major (RCyM) la 24 de săptămâni la pacienţii cu LMC FC şi rezistenţă la imatinib, trataţi anterior cu 1 singur ITK (imatinib). Alte criterii finale de eficacitate includ ratele de răspuns cumulativ citogenetic şi molecular, timpul până la şi durata răspunsurilor citogenetic şi molecular, răspunsul la mutaţiile din momentul iniţial, transformarea la FA/FB, supravieţuirea fără progresia bolii şi SG pentru toate cohortele.

Pacienţii cărora încă li se administra bosutinib la sfârşitul studiului de fază 1/2 şi care aveau beneficii în urma tratamentului cu bosutinib, după aprecierea investigatorului, precum şi acei pacienţi care deja întrerupseseră bosutinib ca parte a studiului de fază 1/2 şi se aflau în urmărirea pe termen lung pentru supravieţuire, sau încheiaseră studiul de fază 1/2, au fost eligibili pentru înrolare în studiul de extensie. Fiecare pacient a rămas în studiul de extensie, fie în tratament cu bosutinib, fie într-o urmărire a supravieţuirii pe termen lung, până când ultimul pacient a atins 10 ani de urmărire, calculată de la data primei sale doze de bosutinib administrat în studiul de fază 1/2.

Criteriile finale de eficacitate ale studiului de extensie au inclus durata răspunsurilor citogenetic şi molecular, transformarea la FA/FB, supravieţuirea fără progresia bolii şi SG.

Analizele de eficacitate au inclus datele din acest studiu de extensie încheiat.

Pacienţi cu LMC în FC

Rezultatele eficacităţii pentru pacienţii cu LMC Ph+ în FC trataţi anterior cu imatinib şi cel puţin încă 1 ITK (perioadă minimă de urmărire de 120 luni şi durata mediană a tratamentului 9 luni (interval:

0,23 până la 164,28 luni) şi 20,2% şi 7,6% încă în tratament la 60 şi respectiv 120 luni) şi rezultatele pentru pacienţii cu LMC Ph+ în FC trataţi anterior numai cu imatinib (perioadă minimă de urmărire de 120 luni, durata mediană a tratamentului 26 luni (interval: 0,16 până la 170,49 luni) şi 40,5% şi 19,4% încă în tratament la 60 şi respectiv 120 luni) sunt prezentate în Tabelul 8.

Pacienţii cu LMC în FA şi FB

Rezultatele eficacităţii la pacienţii cu LMC Ph+ în FA (durata minimă de urmărire 120 luni, durata mediană a tratamentului 10 luni (interval: 0,10 până la 156,15 luni) şi 12,7% şi 7,6% încă în tratament la 60 şi respectiv 120 luni) şi FB (durata minimă de urmărire 120 luni, durata mediană a tratamentului 2,8 luni (interval: 0,03 până la 71,38 luni) şi 3,1% şi 0% încă în tratament la 60 şi respectiv 120 luni) sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 8 - Rezultatele de eficacitate la pacienţii cu LMC în fază cronică şi accelerată, trataţi anterior*

LMC Ph+ FC LMC Ph+ FC cu Fază accelerată Fază blastică cu cu tratament tratament cu tratament tratament anterior numai cu anterior cu anterior cel anterior cel imatinib imatinib şi puţin cu puţin cu dasatinib sau imatinib imatinibnilotinib

Răspuns citogenetic N=262 N=112 N=72 N=54cumulata RCyM, % (IÎ 95%) 59,9 42,0 40,3 37,0(53,7; 65,9) (32,7; 51,7) (28,9; 52,5) (24,3; 51,3) RCyC, % (IÎ 95%) 49,6 32,1 30,6 27,8(43,4; 55,8) (23,6; 41,6) (20,2; 42,5) (16,5; 41,6)

Răspuns molecular N=197 N=107 N=54 N=48cumulata RMM, % (IÎ 95%) 42,1 (35,1; 49,4) 17,8 (11,0; 26,3) 16,7 (7,9; 29,3) 10,4 (3,5; 22,7) RM4, % (IÎ 95%) 37,1 (30,3; 44,2) 15,0 (8,8; 23,1) 13,0 (5,4; 24,9) 10,4 (3,5; 22,7)

Timpul până la RCyM, 12,3 12,3 12,0 8,2numai pentru pacienţii (4,0; 346,0) (3,9; 550,6) (3,9; 144,7) (3,9; 25,1)cu răspunsb, mediana (interval), săptămâni

Durata RCyMb N=157 N=47 N=29 N=20

K-M la 5 ani, % (IÎ 70,7 66,6 40,8 21,295%) (63,1; 78,3) (51,5; 81,7) (20,9; 60,7) (0,1; 42,3) K-M la 10 ani, % (IÎ 65,3 55,3 40,8 N/E95%) (56,6; 74,0) (36,3; 74,4) (20,9; 60,7) Mediană, săptămâni N/R N/R 84,0 29,1(IÎ 95%) (24,0; N/E) (11,9; 38,3)

Timpul pînă la RCyC 24,0 (7,7; 240,6) 24,0 (11,6; 23,8 (4,1; 120,0) 8,4 (3,9; 25,1)numai pentru pacienții 216,0)cu răspunsb, mediana (interval), săptămâni

Durata RCyCb N=130 N=36 N=22 N=15 K-M la 5 ani, % (IÎ 69,7 (61,3; 78,2) 54,4 (36,7; 72,1) 40,0 (18,5; 61,5) 24,9 (0,9; 48,9)95%) K-M la 10 ani, % (IÎ 63,4 (54,0; 72,8) 40,8 (22,0; 59,6) 40,0 (18,5; 61,5) N/E95%) Mediană, săptămâni N/R 252,0 (24,0; N/E) 72,0 (36,1; N/E) 20,0 (9,1; 29,6)(IÎ 95%)

Timpul pînă la RMM 35,6 (3,1; 367,1) 12,4 (4,0; 171,7) 36,1 (12,1; 4,7 (3,9; 168,9)numai pentru pacienții 144,1)

LMC Ph+ FC LMC Ph+ FC cu Fază accelerată Fază blastică cu cu tratament tratament cu tratament tratament anterior numai cu anterior cu anterior cel anterior cel imatinib imatinib şi puţin cu puţin cu dasatinib sau imatinib imatinibnilotinibcu răspunsb, mediana (interval), săptămâni

Durata RMMb N=83 N=19 N=9 N=5 K-M la 5 ani, % (IÎ 74,1 (64,2; 83,9) 70,0 (47,5; 92,5) 66,7 (35,9; 97,5) 60,0 (17,1; 95%) 100,0) K-M la 10 ani, % (IÎ 63,4 (50,2; 76,6) 70,0 (47,5; 92,5) 66,7 (35,9; 97,5)95%) N/E Mediană, săptămâni N/R N/R N/R(IÎ 95%) N/R

Timpul pînă la RM4 28,0 (3,1; 583,1) 23,8 (4,0; 240,1) 24,1 (22,9; 96,0) 4,7 (3,9; 284,9)numai pentru pacienții cu răspunsb, mediana (interval), săptămâni

Durata RM4b,e N=73 N/A N/A N/A K-M la 5 ani, % (IÎ 74,7 (64,2; 85,2)95%) K-M la 10 ani, % (IÎ 60,8 (46,1; 75,4)95%) Mediană, săptămâni N/R(IÎ 95%)

Transformare la N=284 N=119 N=79 N/A

FA/FBc Transformare sub 15 5 3tratament, n

Supravieţuire fără N=284 N=119 N=79 N=64progresia boliic IncCum la 5 ani, % 19,7 24,4 41,8 67,2(IÎ 95%)c (15,6; 24,9) (17,8; 33,4) (32,2; 54,2) (56,6; 79,7) IncCum la 10 ani, % 23,9 26,9 41,8 N/E(IÎ 95%)d (19,5; 29,5) (20,0; 36,2) (32,2; 54,2)

Supravieţuirea N=284 N=119 N=79 N=64generalăc K-M la 5 ani, % (IÎ 83,5 (78,7; 88,3) 74,1 (64,8; 83,4) 58,5 (46,9; 70,2) 22,5 (7,1; 37,9)95%) K-M la 10 ani, % (IÎ 71,5 (64,4; 78,7) 60,4 (47,2; 73,7) 50,7 (36,5; 65,0) 22,5 (7,1; 37,9)95%) Mediană, luni (IÎ N/R N/R N/R 10,9 (8,7; 19,7)95%)

Data colectării informaţiilor: studiul de fază 1/2 2 octombrie 2015; studiul de extensie 2 septembrie 2020.

Criteriile pentru răspunsul citogenetic: RCyM a inclus răspuns citogenetic complet [0% metafaze Ph+ în măduva oasoasă sau <1% celule pozitive la hibridizare in situ cu fluorescenţă (FISH)] sau parţial (1%-35%).

Răspunsurile citogenetice s-au bazat pe procentul de metafaze Ph+ din ≥ 20 celule în metafază pentru fiecare probă de măduvă osoasă. Analiza FISH (≥ 200 celule) a putut fi utilizată pentru evaluarea citogenetică după momentul iniţial, în cazul în care nu au fost disponibile ≥ 20 metafaze. În studiul de extensie, RCyC a fost imputat de la RMM dacă o evaluare citogenetică validă nu a fost disponibilă la o dată specifică.

Criterii de răspuns molecular: în studiul de fază 1/2, RMM/RM4 a fost definită ca ≤0,1/0,01% transcripturi BCR-

ABL aşa cum a fost evaluat de un laborator central (nu pe scala internaţională). În studiul de extensie, pacienţii care au răspuns la tratament au avut RMM/RM4 notat în formularul de raportare a cazului aşa cum a fost evaluat de către un laborator local.

Abrevieri: FA=faza accelerată, FB=faza blastică, Ph+=cromozom Philadelphia pozitiv, FC=faza cronică,

LMC=leucemie mieloidă cronică, K-M=Kaplan-Meier, N/n=număr de pacienţi, N/A=Nu este cazul, N/R=Nu a fost atins în perioada minimă de monitorizare, N/E=Nu poate fi estimat, IÎ=interval de încredere, RCyM=răspuns citogenetic major, RCyC=răspuns citogenetic complet, IncCum=incidenţa cumulată; RMM=răspuns molecular major; BCR-ABL=regiunea de aglomerare a punctelor de ruptură-Abelson.a Include pacienţi (N) cu o evaluare iniţială validă pentru citogenetică şi pacienţi care nu erau din China, Africa de Sud, India sau Rusia pentru moleculară, deoarece probele nu au putut să fie exportate pentru evaluarea moleculară în acele ţări. Analizele permit ca pacienţii cu răspuns la momentul iniţial la care acesta s-a menţinut după momentul iniţial să fie consideraţi pacienţi cu răspuns. Durata minimă a urmăririi (timpul de la prima doză a ultimului pacient şi data colectării informaţiilor) a fost de 120 luni.b Include pacienţi (N) care au obţinut sau au menţinut răspunsul.c Include pacienţi (N) care au primit cel puţin 1 doză de bosutinib.d Analiza incidenţei cumulate ajustată pentru riscul competitiv al întreruperii tratamentului fără evenimente. e Nu s-a analizat pentru grupurile cu numere limitate.

Supravieţuirea globală în cadrul cohortelor FC, FA şi FB sunt reprezentate grafic în Figura 4

Figura 4 - Estimarea Kaplan-Meier a supravieţuirii globale (SG) la FC2L, FC3L, FA şi FB

Pe baza informaţiilor clinice limitate din studiul de fază 1/2, unele dovezi de activitate clinică au fost observate la pacienţii cu mutaţii BCR-ABL (vezi Tabelul 9).

Tabelul 9 - Răspunsul prin statusul mutaţiei BCR-ABL la momentul iniţial la grupe de pacienţi cu LMC FC, evaluabili: anterior imatinib şi dasatinib şi/sau nilotinib (linia a treia)

Statusul mutaţiei BCR-ABL la momentul Frecvenţa la RCyM atins sau menţinutiniţial momentul iniţial Resp/Evalb (%)n (%)a

N=112

Mutaţie evaluată 98 (100,0) 36/92 (39,1)

Nicio mutaţie 59 (60,2) 23/55 (41,8)

Cel puţin 1 mutaţie 39 (39,8) 13/37 (35,1)

Mutaţii rezistente la dasatinib 10 (10,2) 1/9 (11,1) E255K/V 2 (2,0) 0/2 F317L 8 (8,2) 1/7 (14,3)

Mutaţii rezistente la nilotinibc 13 (13,3) 8/13 (61,5) Y253H 6 (6,1) 5/6 (83,3) E255K/V 2 (2,0) 0/2 F359C/I/V 7 (7,1) 5/7 (71,4)

Data colectării informaţiilor: studiul de fază 1/2 2 octombrie 2015; studiul de extensie 2 septembrie 2020.

Notă: Mutaţiile la momentul iniţial au fost identificate înainte de prima doză din medicamentul de studiu a pacientului.

Abrevieri: BCR-ABL= regiunea de aglomerare a punctelor de ruptură-Abelson; FC=faza cronică,

LMC=leucemie mieloidă cronică; RCyM = răspuns citogenetic major; N/n=număr de pacienţi; Resp = cu răspuns; Eval = evaluabil.a Procentajul se bazează pe numărul de pacienţi cu evaluare a mutaţiei la momentul iniţial.b Grupa de pacienţi evaluabili include pacienţi care au avut o evaluare a bolii validă la momentul iniţialc 2 pacienţi au avut mai mult de 1 mutaţie în această categorie.

Un pacient cu mutaţie E255V, tratat anterior cu nilotinib a obţinut RHC ca cel mai bun răspuns.

Testarea in vitro a indicat faptul că bosutinib a avut activitate limitată împotriva mutaţiei T315I sau

V299L. Prin urmare, nu se aşteaptă activitate clinică la pacienţii cu aceste mutaţii.

Studiul clinic de fază 4 cu LMC Ph+ tratată anterior cu 1 sau mai mulţi ITK

A fost efectuat un studiu multicentric nerandomizat, de fază 4 cu un singur braţ, în regim deschis, pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa bosutinib 500 mg o dată pe zi la pacienţii cu LMC rezistentă la ITK sau intoleranţi la ITK cu cohorte separate pentru boală în FC, FA sau FB, tratată anterior cu 1 sau mai mulţi ITK.

Au existat 163 de pacienţi trataţi cu bosutinib în acest studiu, inclusiv 46 pacienţi cu LMC Ph+ în FC şi trataţi anterior cu 1 ITK (imatinib sau dasatinib sau nilotinib), 61 pacienţi cu LMC Ph+ în FC şi trataţi anterior cu 2 ITK (imatinib şi/sau dasatinib şi/sau nilotinib), 49 pacienţi cu LMC Ph+ în FC şi trataţi anterior cu 3 ITK (imatinib şi dasatinib şi nilotinib), 4 pacienţi cu LMC Ph+ în FA şi trataţi anterior cu cel puţin 1 ITK (2 pacienţi trataţi anterior cu 2 ITK şi 2 pacienţi trataţi anterior cu 3 ITK) şi 3 pacienţi cu LMC Ph- trataţi anterior cu cel puţin 1 ITK.

Criteriul final principal de eficacitate a fost RCyM cumulat confirmat la 1 an (săptămâna 52) lapacienţi cu LMC Ph+ în FC trataţi anterior cu 1 sau 2 ITK şi pacienţi cu LMC Ph+ în FC trataţi anterior cu 3 ITK. Pentru pacienţii cu LMC Ph+ în FA şi FB cu orice tratament anterior cu ITK, criteriul final principal de eficacitate a fost răspunsul hematologic global cumulat confirmat (RHG) la 1 an (săptămâna 52). Alte criterii finale de eficacitate la pacienţii cu LMC Ph+ în FC includ răspunsurile cumulate citogenetic şi molecular, durata răspunsurilor citogenetic şi molecular, răspunsul la mutaţiile de la momentul iniţial, transformarea către FA/FB, SFB şi SG. Criteriile finale suplimentare în cohorta FA/FB Ph+ includ ratele răspunsurilor cumulate citogenetic şi molecular,

SFB şi SG.

Pacienţii cu LMC în FC

Criteriul final principal al ratei RCyM cumulat confirmat (IÎ 95%) până în anul 1 (52 săptămâni) a fost 76,5% (66,9; 84,5) la pacienţi trataţi anterior cu 1 sau 2 ITK şi 62,2% (46,5; 76,2) la pacienţi trataţi anterior cu 3 ITK.

Rezultate suplimentare de eficacitate la închiderea studiului, după o urmărire minimă de până la 3 ani, la pacienţii cu LMC Ph+ în FC trataţi anterior cu 1 (durata mediană a tratamentului 47,5 luni(interval: 0,9 până la 50,1 luni) şi 60,9% încă în tratament), 2 (durata mediană a tratamentului 41,9 luni (interval: 0,4 până la 48,9 luni) şi 45,9% încă în tratament) şi 3 (durata mediană a tratamentului 20,0 luni (interval: 0,2 până la 48,9 luni) şi 38,8% încă în tratament) ITK sunt prezentate în Tabelul 10.

Tabelul 10 - Rezultatele de eficacitate la pacienţii trataţi anterior cu LMC Ph+ în faza cronică

LMC FC Ph+ LMC FC Ph+ LMC FC Ph+ Cohorta totală tratată anterior tratată tratată anterior LMC FC Ph+cu 1 ITK anterior cu cu 3 ITK 2 ITK

RCyMa cumulat N=43 N=55 N=45 N=143confirmatpână în anul 1, % 83,7 (69,3; 93,2) 70,9 (57,1; 82,4) 62,2 (46,5; 76,2) 72,0 (63,9; 79,2)(IÎ 95%)

Răspuns citogenetic N=43 N=55 N=45 N=143cumulata,b

RCyM, % (IÎ 95%) 88,4 (74,9; 96,1) 85,5 (73,3; 93,5) 77,8 (62,9; 88,8) 83,9 (76,9; 89,5)

RCyC, % (IÎ 95%) 86,0 (72,1; 94,7) 83,6 (71,2; 92,2) 73,3 (58,1; 85,4) 81,1 (73,7; 87,2)

Răspuns molecular N=46 N=55 N=48 N=149cumulata,b

RMM, % (IÎ 95%) 82,6 (68,6; 92,2) 76,4 (63,0; 86,8) 56,3 (41,2; 70,5) 71,8 (63,9; 78,9)

RM4, % (IÎ 95%) 73,9 (58,9; 85,7) 63,6 (49,6; 76,2) 41,7 (27,6; 56,8) 59,7 (51,4; 67,7)

RM4,5, % (IÎ 95%) 58,7 (43,2; 73,0) 50,9 (37,1; 64,6) 35,4 (22,2; 50,5) 48,3 (40,1; 56,6)

Timpul până la răspunsul citogenetic numai pentru pacienţii care au răspuns la tratamentb, mediana (interval), luni

MCyR 3,0 (1,0; 11,8) 2,9 (0,3; 6,4) 3,0 (1,8; 8,8) 3,0 (0,3; 11,8)

CCyR 3,0 (1,0; 17,6) 2,9 (0,3; 6,4) 3,0 (1,8; 8,8) 3,0 (0,3; 17,6)

Durata răspunsului citogeneticb

RCyM, K-M în anul 96,6 (77,9; 99,5) 94,4 (79,2; 98,6) 96,9 (79,8; 99,6) 95,6 (88,7; 98,4)3, % (IÎ 95%)

RCyC, K-M în anul 3, 96,4 (77,2; 99,5) 94,4 (79,2; 98,6) 100,0 (100,0; 96,5 (89,5; 98,9)% (IÎ 95%) 100,0)

Timpul până la răspunsul molecular numai pentru pacienţii care au răspuns la tratament, mediana (interval), luni

RMM 3,0 (2,8; 23,3) 3,0 (1,0; 35,9) 3,1 (1,8; 9,3) 3,0 (1,0; 35,9)

RM4 6,0 (2,8; 47,4) 3,1 (1,0; 36,1) 3,2 (1,8; 47,9) 5,5 (1,0; 47,9)

RM4,5 9,2 (2,8; 47,6) 6,0 (2,8; 36,2) 5,8 (1,8; 18,0) 6,0 (1,8; 47,6)

Durata răspunsului molecularb

RMM, K-M în anul 3, 90,7 (73,9; 96,9) 81,5 (63,2; 91,3) 90,2 (65,9; 97,5) 87,2 (78,0; 92,7)% (IÎ 95%)

RM4, K-M în anul 3, 89,5 (70,9; 96,5) 68,7 (48,0; 82,5) 85,2 (51,9; 96,2) 80,7 (69,4; 88,1)% (IÎ 95%)

Data colectării informaţiilor: 23 noiembrie 2020.

Abrevieri: Ph+=cromozom Philadelphia pozitiv, FC=faza cronică, LMC=leucemie mieloidă cronică, K-M=Kaplan-

Meier, N=număr de pacienţi, IÎ=interval de încredere, RCyM=răspuns citogenetic major, RCyC=răspuns citogenetic complet, RMM=răspuns molecular major; RM4=reducere de ≥ 4 log a transcripturilor BCR-ABL faţă de momentul iniţial standardizat; RM4,5=reducere de ≥ 4,5 log a transcripturilor BCR-ABL faţă de momentul iniţial standardizat.

Criterii cumulate confirmate RCyM: Răspunsul este confirmat cu 2 evaluări consecutive separate de cel puţin 28 de zile. Pentru a fi considerat un pacient care a răspuns la tratament, acesta trebuie să fi menţinut un răspuns faţă de momentul iniţial timp de cel puţin 52 de săptămâni sau să se fi îmbunătăţit faţă de momentul iniţial. Pacienţii cu răspuns citogenetic parţial (RCyP) la momentul iniţial trebuie să atingă RCyC în timpul tratamentului pentru a fi consideraţi pacienţi cu răspuns citogenetic la tratament. Pacienţii cu cel puţin RMM şi un răspuns molecular mai profund decât la momentul iniţial sunt socotiţi ca RCyC confirmaţi.

Criterii cumulate ale răspunsului citogenetic: răspunsul citogenetic major a inclus răspunsuri citogenetice complete [0% Ph+ metafaze faţă de măduva osoasă sau < 1% celule pozitive la hibridizarea fluorescentă in situ (FISH)] sauparţiale (1%-35%). Răspunsurile citogenetice au fost bazate pe procentul de metafaze Ph+ în cadrul a ≥ 20 celule în metafază în fiecare probă de măduvă osoasă. Analiza FISH (≥ 200 celule) a putut să fie utilizată pentru a evalua

RCyC dacă nu erau disponibile ≥ 20 metafaze. Pacienţii fără o evaluare validă a măduvei osoase sau FISH şi fără cel puţin RMM sunt socotiţi ca RCyC.

Criterii cumulate ale răspunsului molecular: RMM, RM4, şi RM4,5 au fost definite ca rate BCR-ABL/ABL ≤ 0,1%, ≤ 0,01%, şi respectiv≤ 0,0032% pe scala internaţională (corespunzând la o reducere de ≥ 3, ≥ 4, şi ≥ 4,5 log faţă de momentul iniţial standardizat) cu un minim de 10000, 10000, şi respectiv 32000 transcripturi ABL evaluate de laboratorul central.a Include pacienţii (N) cu o evaluare validă la momentul iniţial. Timpul minim de urmărire (timpul de la prima doză a ultimului pacient până la data colectării informaţiilor) de 36 de luni.

b Include pacienţii (N) care au atins sau au menţinut răspunsul

Incidenţele cumulate ale RMM, RM4 şi RM4,5 ajustate pentru riscurile concurente ale întreruperii tratamentului fără evenimente sunt prezentate în Figura 5.

Figura 5 - Incidenţa cumulată a răspunsului molecular (Populaţia evaluabilă în FC)

Răspunsurile moleculare atinse de către linia de tratament sunt prezentate în Tabelul 11.

Tabelul 11 - Răspunsurile moleculare atinse

LMC FC Ph+ LMC FC Ph+ LMC FC Ph+ Cohorta totală tratată tratată tratată anterior LMC FC Ph+anterior cu anterior cu cu 3 ITK1 ITK 2 ITK

Pacienţi fără RMM la N=25 N=28 N=26 N=79momentul iniţiala

RMM, % (IÎ 95%) 76,0 (54,9; 90,6) 64,3 (44,1; 81,4) 38,5 (20,2; 59,4) 59,5 (47,9; 70,4)

Pacienţi fără RM4 la N=37 N=38 N=37 N=112momentul iniţiala

RM4, % (IÎ 95%) 70,3 (53,0; 84,1) 55,3 (38,3; 71,4) 32,4 (18,0; 49,8) 52,7 (43,0; 62,2)

Pacienţi fără RM4,5 la N=42 N=46 N=43 N=131momentul iniţiala

RM4,5, % (IÎ 95%) 54,8 (38,7; 70,2) 43,5 (28,9; 58,9) 30,2 (17,2; 46,1) 42,7 (34,1; 51,7)

Pacienţi cu RMM la N=21 N=27 N=22 N=70momentul iniţiala

RM mai profund, % 85,7 (63,7; 97,0) 66,7 (46,0; 83,5) 63,6 (40,7; 82,8) 71,4 (59,4; 81,6)(IÎ 95%)

Data colectării informaţiilor: 23 noiembrie 2020.

Abrevieri: Ph+=cromozom Philadelphia pozitiv, FC=faza cronică, LMC=leucemie mieloidă cronică, N=număr de pacienţi, IÎ=interval de încredere, RMM=răspuns molecular major; RM=răspuns molecular; RM4=reducere de ≥4 loga transcripturilor BCR-ABL faţă de momentul iniţial standardizat; RM4,5=reducere de ≥ 4,5 log a transcripturilor

BCR-ABL faţă de momentul iniţial standardizat.a Include pacienţii (N) cu o evaluare validă la momentul iniţial. Pentru a fi considerat un pacient care a răspuns la tratament, acesta trebuie să fi obţinut un răspuns îmbunătăţit faţă de momentul iniţial. Criterii de răspuns molecular:

RMM, RM4, şi RM4,5 au fost definite ca rate BCR-ABL/ABL ≤ 0,1%, ≤ 0,01%, şi respectiv≤ 0,0032% pe scala internaţională (corespunzând la o reducere de ≥ 3, ≥ 4, şi ≥ 4,5 log faţă de momentul iniţial standardizat) cu un minim de 10000, 10000, şi respectiv 32000 transcripturi ABL evaluate de laboratorul central.

La pacienţii în FC, nu au existat progresii în timpul tratamentului la LMC în FA sau FB.

Pacienţii cu LMC în FA

La pacienţii cu LMC Ph+ în FA, durata mediană a tratamentului a fost de 22,1 luni (interval: 1,6 până la 50,1 luni), RHG cumulat confirmat până la 1 an (52 săptămâni) a fost 75,0% (IÎ 95%: 19,4, 99,4), aşa cum a fost şi rata RCyC cumulat, toţi 3 pacienţii şi-au menţinut RCyC în timpul tratamentului.

Răspunsul în funcţie de mutaţiile BCR-ABL la momentul iniţial

Zece pacienţi din cohorta FC au avut mutaţii la momentul iniţial (A365V, E453K, E255K, E255V,

Q252H, L298V [n=1 fiecare], Y253F şi G250E [n=2 fiecare]). Un pacient din cohorta FC a avut o mutaţie F359I identificată în ziua 8 a studiului. Un pacient din cohorta FA a avut 2 mutaţii (F311L şi

L387F) la momentul iniţial. În cohorta FC, în rândul pacienţilor cu mutaţii, răspunsurile moleculare au fost observate la 4/11 (36,4%) pacienţi, 1 pacient cu o mutaţie E255V a atins RMM şi 3 pacienţi cu

F359I, Y253F şi respectiv A365V au atins RM4,5. Pacientul cu mutaţii din cohorta FA nu a obţinut niciun răspuns.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu bosutinib la una sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu LMC (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

După administrarea unei doze unice de bosutinib (500 mg), cu alimente, la voluntari sănătoşi, biodisponibilitatea absolută a fost 34%. Absorbţia a fost relativ lentă, cu un interval median de atingere a concentraţiei maxime (tmax) obţinut după 6 ore. Bosutinib prezintă creşteri ale ASC şi Cmaxproporţionale cu doza, în intervalul de doze cuprins între 200 şi 600 mg. Alimentele au crescut Cmax a bosutinib de 1,8 ori şi ASC a bosutinib de 1,7 ori, comparativ cu administrarea fără alimente. La pacienţi cu LMC în starea de echilibru, Cmax (media geometrică, coeficientul de variaţie [CV]%) a fost145 (14) ng/ml şi ASCss (media geometrică, CV%) a fost 2700 (16) ng*h/ml după administrarea zilnică de bosutinib în doză de 400 mg cu alimente. După 500 mg bosutinib zilnic, cu alimente, Cmax a fost 200 (6) ng/ml, iar ASCss a fost 3,640 (12) ng*h/ml. Solubilitatea bosutinibului este dependentă de pH, iar absorbţia este redusă când pH-ul gastric este crescut (vezi pct. 4.5).

După administrarea intravenoasă a unei doze unice de bosutinib 120 mg la voluntari sănătoși, bosutinib a avut o valoare medie (coeficient de variație [CV]%) a volumului de distribuţie de 2331 (32) l, sugerând că bosutinib este distribuit extensiv în ţesutul extravascular.

Bosutinib a fost legat în proporţie crescută de proteinele plasmatice umane in vitro (94%) şi ex vivo,la voluntari sănătoşi (96%), iar legarea nu a fost dependentă de concentraţie.

Studiile in vitro şi in vivo au indicat faptul că bosutinib (compusul principal) este metabolizat la om predominant hepatic. La om, după administrarea dozelor unice sau multiple de bosutinib (400 sau 500 mg), metaboliţii circulanţi majori identificaţi au fost bosutinib oxideclorinat (M2) şi bosutinib N-demetilat (M5), cu bosutinib N-oxid (M6) ca metabolit circulant minor. Expunerea sistemică la metabolitul N-demetilat a fost 25% comparativ cu compusul principal, în timp ce în cazul metabolitului oxideclorinat expunerea a fost 19% comparativ cu compusul principal. Toţi cei 3 metaboliţi au prezentat activitate care a fost ≤ 5% din cea a bosutinib la testul de evaluare a creşteriiindependente de ancoraj a fibroblaştilor transformaţi de Src. În materiile fecale, bosutinib şi bosutinib

N-demetil au fost cei mai importanţi compuşi. Studiile efectuate in vitro cu microzomi hepatici umani au arătat că izoenzima majoră P450 implicată în metabolizarea bosutinib este CYP3A4, iar studiile de interacţiune medicamentoasă au arătat că, ketoconazolul şi rifampicina au avut efect marcat asupra farmacocineticii bosutinibului (vezi pct. 4.5). Nu a fost observată metabolizarea bosutinib pe calea izoenzimelor CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A5.

La voluntari sănătoși, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de bosutinib 120 mg, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (CV%) a fost de 35,5 (24) ore, iar valoarea medie a clearance-ului (CV%) a fost de 61,9 (26) l/h. Într-un studiu de evaluare a cantităţii, efectuat cu bosutinib administrat pe cale orală, o medie de 94,6% din doza totală a fost regăsită în 9 zile; calea principală de excreţie a fost prin materiile fecale (91,3%), cu 3,29% din doză regăsită în urină.

Şaptezeci şi cinci la sută din doză a fost regăsită în 96 de ore. Excreţia bosutinib nemodificat în urină a fost scăzută, cu aproximativ 1% din doză, atât la subiecţii sănătoşi cât şi la cei cu tumori maligne solide în stadii avansate.

O doză de 200 mg bosutinib administrat cu alimente a fost evaluată la un grup de 18 subiecţi cu insuficienţă hepatică (clasele Child-Pugh A, B, şi C) şi la 9 voluntari sănătoşi.

Cmax plasmatică a bosutinib a crescut de 2,4 ori, de 2 ori şi, respectiv, de 1,5 ori pentru clasele Child-

Pugh A, B, şi C, iar ASC plasmatică a bosutinib a crescut de 2,3 ori, de 2 ori şi, respectiv, de 1,9 ori.

T1/2 al bosutinib a crescut la pacienţii cu insuficienţă hepatică, comparativ cu voluntarii sănătoşi.

Într-un studiu privind insuficienţa renală, o doză unică de bosutinib 200 mg a fost administrată cu alimente, la 26 de pacienți cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă şi la 8 voluntari sănătoşi corespunzători. Insuficienţa renală a fost bazată pe o valoare a CLCr (calculată pe baza formulei

Cockcroft-Gault) <30 ml/min (insuficienţă renală severă), 30 CLCr 50 ml/min (insuficienţă renală moderată) sau 50 <CLCr 80 ml/min (insuficienţă renală uşoară). Pacienții cu insuficienţă renală moderată şi severă au prezentat o valoare a ASC ce a depăşit-o pe cea înregistrată la voluntarii sănătoşi, cu 35% şi, respectiv, 60%. Expunerea maximă Cmax a crescut cu 28% în grupul cu insuficienţă renală moderată şi, respectiv, cu 34%, în grupul cu insuficienţă renală severă. Expunerea la bosutinib nu a fost crescută la pacienții cu insuficienţă renală uşoară. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a bosutinib la pacienții cu insuficienţă renală a fost similar celui înregistrat la subiecţii sănătoşi.

Ajustările dozei pentru insuficienţa renală se bazează pe rezultatele acestui studiu şi pe farmacocinetica lineară cunoscută a bosutinib în intervalul de doze de 200 până la 600 mg.

Vârstă, sex şi rasă

Nu au fost efectuate studii care să evalueze în mod oficial efectele acestor factori demografici.

Analizele de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu leucemie Ph+ sau tumoare malignă solidăși la subiecții sănătoși indică faptul că nu există efecte relevante din punct de vedere clinic ale vârstei, sexului sau greutăţii corporale. Analizele de farmacocinetică populaţională au demonstrat că asiaticii au avut un clearance cu 18% mai scăzut, corespunzând unei creşteri de 25% a expunerii la bosutinib (ASC).

Bosutinib nu a fost studiat încă la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani.

Bosutinib a fost evaluat în studii farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi fototoxicitatea.

Studii farmacologice privind evaluarea siguranţei

Bosutinib nu a avut efecte asupra funcţiei respiratorii. Într-un studiu privind sistemul nervos central (SNC), la şobolanii trataţi cu bosutinib s-a observat scăderea în dimensiune a pupilei şi afectarea mersului. Nu a fost stabilit un nivel la care nu se observă reacţii adverse (NOEL) pentru dimensiunea pupilei, însă NOEL pentru afectarea mersului a apărut la expuneri de aproximativ 11 ori expunerea observată la om în urma administrării dozei de 400 mg şi de 8 ori expunerea observată la om în urma administrării dozei de 500 mg (pe baza Cmax a fracţiei nelegate la speciile respective). Activitatea bosutinib in vitro în teste hERG a sugerat un potenţial de prelungire a repolarizării cardiace ventriculare (intervalul QTc). Într-un studiu în care s-a administrat bosutinib pe cale orală la câini, bosutinib nu a determinat modificări ale tensiunii arteriale, aritmii atriale sau ventriculare sau prelungire a PR, QRS sau a intervalului QTc pe ECG la expuneri de până la de 3 ori expunerea observată la om în urma administrării dozei de 400 mg şi de 2 ori expunerea observată la om în urma administrării dozei de 500 mg (pe baza Cmax a fracţiei nelegate la speciile respective). A fost observată o creştere întârziată a frecvenţei cardiace. Într-un studiu de administrare intravenoasă la câini au fost observate creşteri tranzitorii ale frecvenţei cardiace, scăderi ale tensiunii arteriale şi o prelungire minimă a intervalului QTc (<10 msec), la expuneri cuprinse între aproximativ de 6 până la 20 ori expunerea observată la om în urma administrării dozei de 400 mg şi între de 4 până la de 15 ori expunerea observată la om în urma administrării dozei de 500 mg (pe baza Cmax a fracţiei nelegate la speciile respective). Relaţia dintre efectele observate şi tratamentul medicamentos a fost neconcludentă.

Studiile privind evaluarea toxicităţii după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, efectuate la şobolani şi cu durata până la 9 luni, efectuate la câini au arătat că sistemul gastro-intestinal este principalul organ ţintă al toxicităţii bosutinib. Semnele clinice de toxicitate au inclus modificări ale materiilor fecale şi au fost asociate cu scăderea consumului de alimente şi scăderea greutăţii corporale, care, ocazional, a dus la deces sau la eutanasiere.

Din punct de vedere histopatologic s-au observat dilatare a lumenului, hiperplazie a celulelor caliciforme, hemoragie, eroziune şi edem la nivelul tractului intestinal, eritrocitoză sinusală şi hemoragie în ganglionii limfatici mezenterici. Ficatul a fost, de asemenea, identificat ca un organ ţintă la şobolani. Toxicităţile au fost caracterizate de o creştere a greutăţii ficatului în corelaţie cu hipertrofia hepatocelulară care a apărut în absenţa creşterii enzimelor hepatice sau a semnelor microscopice de citotoxicitate hepatocelulară, iar relevanţa la om nu este cunoscută. Comparaţiile între specii în ceea ce priveşte expunerea indică faptul că expunerile care nu au produs reacţii adverse în studiile de toxicitate cu durata de 6 şi 9 luni efectuate la şobolani şi, respectiv, la câini au fost similare cu expunerea observată la om în urma administrării dozei de 400 mg sau 500 mg (pe baza

ASC a fracţiei nelegate la speciile respective).

Studiile de genotoxicitate efectuate in vitro la modele de studiu bacteriene şi cele efectuate in vitro şiin vivo la modele de studiu de mamifere, cu sau fără activare metabolică nu au evidenţiat nicio dovadă care să demonstreze potenţialul mutagen al bosutinib.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi asupra dezvoltării

Într-un studiu privind fertilitatea, efectuat la şobolani, fertilitatea a fost uşor diminuată la masculi. La femele s-a observat creşterea incidenţei resorbţiei embrionare şi reducerea numărului de implantări şi de embrioni viabili. Doza pentru care nu au fost observate efecte adverse asupra funcţiei de reproducere la masculi (30 mg/kg şi zi) şi femele (3 mg/kg şi zi) a determinat expuneri de 0,6 ori şi respectiv de 0,3 ori expunerea observată la om, în cazul administrării dozei de 400 mg şi de 0,5 ori şi respectiv de 0,2 ori expunerea observată la om, în cazul administrării dozei de 500 mg (pe baza ASC a fracţiei nelegate la speciile respective). Nu poate fi exclus un efect asupra fertilităţii masculine (vezi pct. 4.6).

Expunerea fetală la radioactivitatea asociată bosutinib în timpul sarcinii a fost demonstrată într-un studiu de transfer placentar, la femele de şobolani Sprague-Dawley gestante. Într-un studiu privind dezvoltarea pre- şi postnatală la şobolan, la ≥ 30 mg/kg/zi numărul de pui născuţi a fost redus, iar la 70 mg/kg/zi au avut loc o incidenţă crescută a pierderii tuturor puilor şi o creştere redusă a puilor după naştere. Doza la care nu au fost observate efecte asupra dezvoltării (10 mg/kg/zi) a dus la expuneri egale cu 1,3 ori şi 1,0 ori expunerea observată la om în cazul administrării dozei de 400 mg şi respectiv 500 mg (pe baza ASC a fracţiei nelegate la speciile respective). Într-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării fetale la iepure, cu doza toxică pentru mamă au fost observate anomalii fetale (sudarea sternului, iar 2 fetuşi au avut diverse malformaţii viscerale) şi o reducere uşoară a greutăţii corporale fetale. Expunerea la cea mai mare doză testată la iepuri (10 mg/kg/zi) care nu a avut drept rezultat reacţii adverse asupra fetusului a fost de 0,9 ori şi de 0,7 ori expunerea observată la om în cazul administrării dozei de 400 mg sau respectiv 500 mg (pe baza ASC a fracţiei nelegate la speciile respective).

După administrarea pe cale orală a unei doze unice (10 mg/kg) de bosutinib marcat radioactiv [14C] la femelele de şobolani Sprague Dawley, radioactivitatea a fost excretată imediat în laptele matern, la numai 0,5 ore de la administrare. Concentraţia radioactivităţii în lapte a fost de până la 8 ori mai mare decât în plasmă. Aceasta explică determinarea unor concentraţii măsurabile de radioactivitate în plasma puilor alăptaţi.

Bosutinib nu a avut efect carcinogen în studiul de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuat la şobolani şi în studiul de 6 luni efectuat la şoarece rasH2.

Bosutinib a demonstrat că are capacitatea de a absorbi radiaţiile din spectrul UV-B şi UV-A şi se distribuie la nivelul pielii şi al tractului uveal la şobolani pigmentaţi. Cu toate acestea, bosutinib nu a demonstrat potenţial de fototoxicitate asupra pielii sau ochilor la şobolani pigmentaţi expuşi la bosutinib în prezenţa radiaţiilor UV, pentru grade de expunere la bosutinib de până la de 3 ori şi de 2 ori expunerea rezultată la om în urma administrării dozei de 400 sau respectiv 500 mg (pe baza Cmax a fracţiei nelegate la speciile respective).

Celuloză microcristalină (E460)

Croscarmeloză sodică (E468)

Poloxamer 188

Povidonă (E1201)

Stearat de magneziu (E470b)

Bosulif 100 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350

Talc (E553b)

Oxid galben de fer (E172)

Bosulif 400 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350

Talc (E553b)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Bosulif 500 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350

Talc (E553b)

Oxid roşu de fer (E172)

Nu este cazul.

4 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blister alb opac, triplu stratificat, din PVC/Policlorotrifluoroetenă/PVC, acoperit pe partea posterioară cu folie de aluminiu perforabilă conţinând fie 14, fie 15 comprimate filmate.

Bosulif 100 mg comprimate filmate

Fiecare cutie conţine 28, 30 sau 112 comprimate filmate.

Bosulif 400 mg comprimate filmate

Fiecare cutie conţine 28 sau 30 comprimate filmate.

Bosulif 500 mg comprimate filmate

Fiecare cutie conţine 28 sau 30 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Bruxelles

Belgia

Bosulif 100 mg comprimate filmate

EU/1/13/818/001

EU/1/13/818/002

EU/1/13/818/005

Bosulif 400 mg comprimate filmate

EU/1/13/818/006

EU/1/13/818/007

Bosulif 500 mg comprimate filmate

EU/1/13/818/003

EU/1/13/818/004

Data primei autorizări: 27 martie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 31 martie 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.