BLINCYTO 38.5mcg pulver für ein konzentrat und eine infusionslösung merkblatt medikamente

BLINCYTO 38,5 Mikrogramm Pulver zur Herstellung eines Konzentrats und Lösung zur Herstellungeiner Infusionslösung.

Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 38,5 Mikrogramm Blinatumomab.

Die Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke führt zu einer finalen Blinatumomab-

Konzentration von 12,5 Mikrogramm/ml.

Blinatumomab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des Chinesischen

Hamsters hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung eines Konzentrats und Lösung zur Herstellung einer Infusionslösung.

BLINCYTO Pulver (Pulver zur Herstellung eines Konzentrats): Weißes bis gebrochen weißes Pulver.

Lösung (Stabilisator): Farblose bis leicht gelbliche, klare Lösung mit einem pH-Wert von 7,0.

BLINCYTO wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit CD19-positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (ALL). Bei

Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL sollte die Behandlung mitmindestens 2 Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) fehlgeschlagen sein, und sie sollten keine alternativen

Behandlungsoptionen haben.

BLINCYTO wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit Philadelphia-

Chromosom-negativer, CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL in erster oder zweiter kompletter

Remission mit einer minimalen Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) von mindestens0,1 %.

BLINCYTO wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von pädiatrischen Patienten im Altervon 1 Monat oder älter mit Philadelphia-Chromosom-negativer, CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-

ALL, die refraktär ist oder nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien rezidiviert ist oder nachvorangegangener allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation rezidiviert ist.

BLINCYTO wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von pädiatrischen Patienten im Altervon 1 Monat oder älter mit Hochrisiko-Erstrezidiv einer Philadelphia-Chromosom-negativen, CD19-positiven B-Zell-Vorläufer-ALL im Rahmen der Konsolidierungstherapie (siehe Abschnitt 4.2).

BLINCYTO wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit neudiagnostizierter Philadelphia-Chromosom-negativer, CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL im

Rahmen der Konsolidierungstherapie.

Die Behandlung sollte unter der Leitung und Überwachung eines Arztes begonnen werden, der in der

Behandlung hämatologischer Malignome erfahren ist. Patienten, die mit BLINCYTO behandeltwerden, sollten den Leitfaden für Patienten und Betreuungspersonen sowie die Patientenkarte erhalten.

Für den Behandlungsbeginn bei rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL wird einstationärer Aufenthalt für mindestens die ersten 9 Tage des ersten Zyklus und die ersten 2 Tage deszweiten Zyklus empfohlen.

Für die Behandlung bei Philadelphia-Chromosom-negativer, MRD-positiver B-Zell-Vorläufer-ALLwird ein stationärer Aufenthalt für mindestens die ersten 3 Tage des ersten Zyklus und die ersten2 Tage nachfolgender Zyklen empfohlen.

Für die Behandlung der B-Zell-Vorläufer-ALL im Rahmen der Konsolidierungstherapie wird einstationärer Aufenthalt für die ersten 3 Tage des ersten Zyklus und die ersten 2 Tage des zweiten

Zyklus empfohlen.

Bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder einem Vorliegen von klinisch relevanten Erkrankungendes Zentralnervensystems (ZNS, siehe Abschnitt 4.4) wird ein stationärer Aufenthalt für mindestensdie ersten 14 Tage des ersten Zyklus empfohlen. Im zweiten Zyklus wird ein stationärer Aufenthalt fürmindestens 2 Tage empfohlen, und die klinische Beurteilung sollte auf der Verträglichkeit gegenüber

BLINCYTO im ersten Zyklus basieren. Vorsicht ist geboten, da Fälle von spät auftretenden erstenneurologischen Ereignissen beobachtet wurden.

Für den Beginn aller folgenden Zyklen und für eine Wiederaufnahme der Behandlung (z. B. wenn die

Behandlung für 4 oder mehr Stunden unterbrochen wird) wird die Überwachung durch einemedizinische Fachkraft oder ein stationärer Aufenthalt empfohlen.

Rezidivierte oder refraktäre B-Zell-Vorläufer-ALL

Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL können 2 Behandlungszyklenerhalten. Ein einzelner Behandlungszyklus umfasst eine Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen). Die

Behandlungszyklen werden durch ein 14-tägiges (2-wöchiges) behandlungsfreies Intervall getrennt.

Patienten, die eine komplette Remission (complete remission/complete remission with partialhaematologic recovery, CR/CRh*) nach 2 Behandlungszyklen erreicht haben, können auf Grundlageeiner individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung bis zu 3 weitere Zyklen BLINCYTO als

Konsolidierungstherapie erhalten.

Die empfohlene tägliche Dosis hängt vom Körpergewicht ab (siehe Tabelle 1). Patienten mit einem

Körpergewicht von 45 kg oder mehr erhalten eine Festdosis, und für Patienten mit weniger als 45 kgwird die Dosis anhand der Körperoberfläche (KOF) des Patienten berechnet.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von BLINCYTO bei rezidivierter oder refraktärer B-Zell-

Vorläufer-ALL

Körpergewicht Zyklus 1 Nachfolgende Zyklen

Tage 1-7 Tage 8-28 Tage 29-42 Tage 1-28 Tage 29-4245 kg oder 9 µg/Tag als 28 µg/Tag als 14-tägiges 28 µg/Tag als 14-tägigesmehr Dauerinfusion Dauerinfusion behandlungs Dauerinfusion behandlungs-(Festdosis) freies freies Intervall

Intervall

Weniger als 5 µg/m2/Tag 15 µg/m2/Tag 15 µg/m2/Tag45 kg als Dauer- als Dauer- als(KOF-basierte infusion infusion Dauerinfusion

Dosis) (darf (darf (darf9 µg/Tag 28 µg/Tag 28 µg/Tagnicht nicht nichtüberschreiten) überschreiten) überschreiten)

Prämedikation und weitere Empfehlungen zur medikamentösen Behandlung

Bei erwachsenen Patienten sollten 20 mg Dexamethason intravenös 1 Stunde vor dem Beginn jedes

Zyklus der BLINCYTO-Therapie angewendet werden.

Bei pädiatrischen Patienten sollten 10 mg/m2 Dexamethason (20 mg dürfen nicht überschrittenwerden) oral oder intravenös 6 bis 12 Stunden vor dem Beginn der BLINCYTO-Therapie (Zyklus 1,

Tag 1) angewendet werden. Anschließend sollten 5 mg/m2 Dexamethason oral oder intravenösinnerhalb von 30 Minuten vor Beginn der BLINCYTO-Therapie (Zyklus 1, Tag 1) angewendetwerden.

Die Anwendung von Antipyretika (z. B. Paracetamol) zur Fiebersenkung wird während der ersten48 Stunden jedes Behandlungszyklus empfohlen.

Es wird eine prophylaktische, intrathekale Chemotherapie vor und während der BLINCYTO-Therapieempfohlen, um einem ALL-Rezidiv im Zentralnervensystem vorzubeugen.

Vorbehandlung von Patienten mit hoher Tumorlast

Patienten mit ≥ 50 % leukämischer Blasten im Knochenmark oder > 15 000/Mikroliter leukämischer

Blasten im peripheren Blut sollten mit Dexamethason behandelt werden (24 mg/Tag dürfen nichtüberschritten werden).

MRD-positive B-Zell-Vorläufer-ALL

Wenn die Anwendung von BLINCYTO zur Behandlung einer Philadelphia-Chromosom-negativen,

MRD-positiven B-Zell-Vorläufer-ALL in Erwägung gezogen wird, muss eine quantifizierbare MRDmithilfe eines validierten Tests mit einer Mindestsensitivität von 10-4 bestätigt werden (siehe

Abschnitt 5.1). Die klinische Testung der MRD ist, unabhängig von der gewählten Methode, durch einqualifiziertes, in der Methode erfahrenes Labor und gemäß fest etablierten technischen Leitliniendurchzuführen.

Patienten können 1 Zyklus Induktionstherapie, gefolgt von bis zu 3 weiteren Zyklen BLINCYTO als

Konsolidierungstherapie, erhalten. Ein einzelner Zyklus der Induktions- oder Konsolidierungstherapievon BLINCYTO umfasst 28 Tage (4 Wochen) einer intravenösen Dauerinfusion, gefolgt von einem14-tägigen (2-wöchigen) behandlungsfreien Intervall (insgesamt 42 Tage). Die Mehrheit der Patienten,die auf Blinatumomab ansprechen, erreicht ein Ansprechen nach einem Zyklus (siehe Abschnitt 5.1).

Daher sind der mögliche Nutzen und die potenziellen Risiken im Zusammenhang mit einer

Fortsetzung der Therapie bei Patienten, die nach 1 Behandlungszyklus keine hämatologische und/oderklinische Besserung aufweisen, vom behandelnden Arzt zu beurteilen. Siehe Tabelle 2 für Angabenzur empfohlenen täglichen Dosis.

Tabelle 2: Empfohlene Dosierung von BLINCYTO bei erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL

Körpergewicht Behandlungszyklus/Behandlungszyklen

Tage 1-28 Tage 29-4245 kg oder mehr 14-tägiges(Festdosis) 28 µg/Tag behandlungsfreies

Intervall

Weniger als 45 kg 15 µg/m2/Tag 14-tägiges(KOF-basierte Dosis) (darf 28 µg/Tag nicht überschreiten) behandlungsfreies

Intervall

Prämedikation und weitere Empfehlungen zur medikamentösen Behandlung100 mg Prednison intravenös oder eine entsprechende Arzneimitteldosis (z. B. 16 mg Dexamethason)sollten 1 Stunde vor dem Beginn jedes Zyklus der BLINCYTO-Therapie angewendet werden.

Die Anwendung von Antipyretika (z. B. Paracetamol) zur Fiebersenkung wird während der ersten48 Stunden jedes Behandlungszyklus empfohlen.

Es wird eine prophylaktische intrathekale Chemotherapie vor und während der BLINCYTO-Therapieempfohlen, um einem ALL-Rezidiv im Zentralnervensystem vorzubeugen.

B-Zell-Vorläufer-ALL in der Konsolidierungstherapie

BLINCYTO wird als intravenöse Dauerinfusion angewendet und mit einer konstanten Durchflussratemittels einer Infusionspumpe infundiert. Ein einzelner Behandlungszyklus umfasst eine 28-tägige(4-wöchige) Dauerinfusion, gefolgt von einem 14-tägigen (2-wöchigen) behandlungsfreien Intervall.

Patienten können bis zu 4 Zyklen BLINCYTO als Konsolidierungstherapie erhalten.

Siehe Tabelle 3 für Angaben zur empfohlenen täglichen Dosis nach Körpergewicht bei Erwachsenen.

Patienten mit einem Körpergewicht von 45 kg oder mehr erhalten eine Festdosis, für Patienten mitweniger als 45 kg wird die Dosis anhand der Körperoberfläche (KOF) des Patienten berechnet.

Tabelle 3: Empfohlene Dosierung von BLINCYTO bei B-Zell-Vorläufer-ALL bei Erwachsenenin der Konsolidierungstherapie

Körpergewicht Konsolidierungszyklen (Zyklen 1-4)

Tage 1-28 Tage 29-4245 kg oder mehr 28 µg/Tag 14-tägiges behandlungsfreies(Festdosis) Intervall

Weniger als 45 kg 15 µg/m2/Tag 14-tägiges behandlungsfreies(KOF-basierte Dosis) (darf 28 µg/Tag nicht überschreiten) Intervall

Hochrisiko-Erstrezidiv einer B-Zell-Vorläufer-ALL

Kinder und Jugendliche mit Hochrisiko-Erstrezidiv einer B-Zell-Vorläufer-ALL können 1 Zyklus der

BLINCYTO-Therapie nach Induktions- und 2 Blöcken Konsolidierungschemotherapie erhalten. Eineinzelner Behandlungszyklus umfasst eine 28-tägige (4-wöchige) Dauerinfusion. Siehe Tabelle 4 für

Angaben zur empfohlenen täglichen Dosis nach Körpergewicht für pädiatrische Patienten

Tabelle 4: Empfohlene Dosierung von BLINCYTO bei pädiatrischen Patienten mit Hochrisiko-

Erstrezidiv einer B-Zell-Vorläufer-ALL nach Induktionschemotherapie

Körpergewicht 45 kg oder Körpergewicht weniger als 45 kg

Einmehr (KOF-basierte Dosis)

Konsolidierungszyklus(Festdosis)

Tage 1-28 28 µg/Tag 15 µg/m2/Tag(darf 28 µg/Tag nicht überschreiten)

Prämedikation und weitere Empfehlungen zur medikamentösen Behandlung

Bei erwachsenen Patienten sollten 20 mg Dexamethason intravenös innerhalb von 1 Stunde vor dem

Beginn jedes Zyklus der BLINCYTO-Therapie angewendet werden.

Bei pädiatrischen Patienten sollten 5 mg/m2 Dexamethason (20 mg dürfen nicht überschritten werden)vor der ersten BLINCYTO-Dosis im ersten Zyklus sowie bei Wiederaufnahme einer Infusion nacheiner Unterbrechung von 4 Stunden oder länger im ersten Zyklus angewendet werden.

Es wird eine prophylaktische intrathekale Chemotherapie vor und während der BLINCYTO-Therapieempfohlen, um einem ALL-Rezidiv im Zentralnervensystem vorzubeugen.

Ein vorübergehendes oder dauerhaftes Aussetzen der BLINCYTO-Behandlung ist nach Bedarf bei

Auftreten folgender schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Toxizitäten zu erwägen(siehe Abschnitt 4.4): Zytokinfreisetzungs-Syndrom, Tumorlyse-Syndrom, neurologische Toxizität,erhöhte Leberenzyme und jegliche andere klinisch relevante Toxizitäten.

Wenn die Unterbrechung der Behandlung nach einer Nebenwirkung nicht länger als 7 Tage andauert,ist dieser Zyklus bis zum Erreichen von insgesamt 28 Infusionstagen, einschließlich der Tage vor undnach der Unterbrechung dieses Zyklus, fortzusetzen. Wenn eine Unterbrechung aufgrund einer

Nebenwirkung länger als 7 Tage andauert, ist mit einem neuen Zyklus zu beginnen. Falls die Toxizitätlänger als 14 Tage bis zum Abklingen andauert, ist die BLINCYTO-Behandlung dauerhaft abzusetzen,außer wenn in der untenstehenden Tabelle 5 anderweitig beschrieben.

Tabelle 5: Empfehlungen für das Toxizitätsmanagement (mit Ausnahme des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome,

ICANS))

Toxizität Grad* Maßnahme für Patienten mit Maßnahme für Patienten miteinem Körpergewicht von einem Körpergewicht von45 kg oder mehr weniger als 45 kg

Zytokinfrei- Grad 3 BLINCYTO bis zum Abklingen BLINCYTO bis zum Abklingensetzungs- unterbrechen, dann BLINCYTO unterbrechen, dann BLINCYTO

Syndrom, mit 9 µg/Tag wieder beginnen. mit 5 µg/m2/Tag wieder

Tumorlyse- Falls die Toxizität nicht wieder beginnen. Falls die Toxizität

Syndrom auftritt, nach 7 Tagen auf nicht wieder auftritt, nach28 µg/Tag erhöhen. 7 Tagen auf 15 µg/m2/Tagerhöhen.

Grad 4 BLINCYTO dauerhaft absetzen. BLINCYTO dauerhaft absetzen.

Toxizität Grad* Maßnahme für Patienten mit Maßnahme für Patienten miteinem Körpergewicht von einem Körpergewicht von45 kg oder mehr weniger als 45 kg

Neurologische Grad 3 BLINCYTO für mindestens BLINCYTO für mindestens

Toxizität (mit 3 Tage unterbrechen, bis nicht 3 Tage unterbrechen, bis nicht

Ausnahme von schwerer als Grad 1 (leicht), schwerer als Grad 1 (leicht),

ICANS) dann BLINCYTO mit 9 µg/Tag dann BLINCYTO mitwieder beginnen. Falls die 5 µg/m2/Tag wieder beginnen.

Toxizität nicht wieder auftritt, Falls die Toxizität nicht wiedernach 7 Tagen auf 28 µg/Tag auftritt, nach 7 Tagen auferhöhen. Für eine 15 µg/m2/Tag erhöhen. Wenn

Wiederaufnahme der die Toxizität bei 5 µg/m2/Tag

Behandlung mit einer Dosis von auftrat oder wenn es mehr als24 mg Dexamethason 7 Tage dauert, bis die Toxizitätvorbehandeln. Dann abgeklungen ist, BLINCYTO

Dexamethason schrittweise über dauerhaft absetzen.

4 Tage reduzieren. Wenn die

Toxizität bei 9 µg/Tag auftratoder wenn es mehr als 7 Tagedauert, bis die Toxizitätabgeklungen ist, BLINCYTOdauerhaft absetzen.

Grad 4 BLINCYTO dauerhaft absetzen. BLINCYTO dauerhaft absetzen.

Erhöhte Grad 3 Falls klinisch relevant, Falls klinisch relevant,

Leberenzyme BLINCYTO unterbrechen, bis BLINCYTO unterbrechen, bisnicht schwerer als Grad 1 nicht schwerer als Grad 1(leicht), dann BLINCYTO mit (leicht), dann BLINCYTO mit9 µg/Tag wieder beginnen. Falls 5 µg/m2/Tag wieder beginnen.

die Toxizität nicht wieder Falls die Toxizität nicht wiederauftritt, nach 7 Tagen auf auftritt, nach 7 Tagen auf28 µg/Tag erhöhen. 15 µg/m2/Tag erhöhen.

Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von Dauerhaftes Absetzen von

BLINCYTO erwägen. BLINCYTO erwägen.

Andere (wie vom Grad 3 BLINCYTO unterbrechen, bis BLINCYTO unterbrechen, bisbehandelnden nicht schwerer als Grad 1 nicht schwerer als Grad 1

Arzt beurteilt) (leicht), dann BLINCYTO mit (leicht), dann BLINCYTO mitklinisch 9 µg/Tag wieder beginnen. Falls 5 µg/m2/Tag wieder beginnen.

relevante die Toxizität nicht wieder Falls die Toxizität nicht wieder

Nebenwirkungen auftritt, nach 7 Tagen auf auftritt, nach 7 Tagen auf28 µg/Tag erhöhen. 15 µg/m2/Tag erhöhen.

Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von Dauerhaftes Absetzen von

BLINCYTO erwägen. BLINCYTO erwägen.

* Gemäß der NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0. Grad 3 ist schwer,und Grad 4 ist lebensbedrohlich.

Tabelle 6: Empfehlungen für das Management des Immuneffektorzell-assoziierten

Neurotoxizitätssyndroms (ICANS)

Grada Auftretende Symptomeb Maßnahmen

Grad 1 ICE-Score 7 - 9c BLINCYTO bis zum Abklingen des ICANS

CAPD-Score 1 - 8* unterbrechen. Bei Wiederaufnahme der Behandlungoder Bewusstseinsstörungd: Prämedikation mit bis zu 20 mg Dexamethasonspontan erweckbar. 1 - 3 Stunden vor Neustart mit Blinatumomab.

Auf neurologische Symptome hin überwachen unddie Konsultation eines Neurologen für weitere

Untersuchungen und Behandlungen erwägen.

Behandlung mit nicht-sedierenden Antikonvulsiva(z. B. Levetiracetam) als Prophylaxe gegen

Krampfanfälle erwägen.

Maßnahme für Patienten ≥ 45 kg:

Behandlung mit bis zu 8 mg Dexamethason pro

Dosis mit bis zu 3 Dosen über 24 Stunden erwägen.

Maßnahme für Patienten < 45 kg:

Behandlung mit Dexamethason bei einer täglichen

Gesamtdosis von bis zu 0,2 - 0,4 mg/kg/Tag (bis zueiner Höchstdosis von 24 mg/Tag) erwägen.

Grada Auftretende Symptomeb Maßnahmen

Grad 2 ICE-Score 3 - 6c BLINCYTO unterbrechen.

CAPD-Score 1 - 8* Dexamethason anwenden:

oder Bewusstseinsstörungd:

durch Ansprache erweckbar. Für Patienten ≥ 45 kg:

Anwendung von bis zu 3-mal täglich 8 mg

Dexamethason pro Dosis (Höchstdosis 24 mg/Tag)für bis zu 2 Tage oder bis zum Abklingen des

Ereignisses, je nachdem, was früher eintritt.

Für Patienten < 45 kg:

Anwendung von Dexamethason 3-mal täglich miteiner täglichen Gesamtdosis von mindestens0,2 - 0,4 mg/kg/Tag (Höchstdosis 24 mg pro Tag)für bis zu 2 Tage oder bis zum Abklingen des

Ereignisses, je nachdem, was früher eintritt.

Auf neurologische Symptome hin überwachen unddie Konsultation eines Neurologen und anderer

Spezialisten für weitere Untersuchungen und

Behandlungen erwägen.

Behandlung mit nicht-sedierenden Antikonvulsiva(z. B. Levetiracetam) als Prophylaxe gegen

Krampfanfälle erwägen.

Maßnahme für Patienten ≥ 45 kg:

BLINCYTO bis zum Abklingen des ICANSunterbrechen, dann BLINCYTO mit 9 µg/Tagwieder beginnen. Falls die Toxizität nicht wiederauftritt, nach 7 Tagen auf 28 µg/Tag erhöhen. Bei

Wiederaufnahme der Behandlung Prämedikationmit bis zu 20 mg Dexamethason 1 - 3 Stunden vor

Neustart mit Blinatumomab.

Maßnahme für Patienten < 45 kg:

BLINCYTO bis zum Abklingen des ICANSunterbrechen, dann BLINCYTO mit 5 µg/m2/Tagwieder beginnen. Falls die Toxizität nicht wiederauftritt, nach 7 Tagen auf 15 µg/m2/Tag erhöhen.

Bei Wiederaufnahme der Behandlung

Prämedikation mit 5 mg/m2 Dexamethason(Höchstdosis 20 mg) 1 - 3 Stunden vor Neustart mit

Blinatumomab.

Grada Auftretende Symptomeb Maßnahmen

Grad 3 ICE-Score 0 - 2c BLINCYTO unterbrechen.

CAPD ≥ 9 Dexamethason anwenden:

oder Bewusstseinsstörungd:

* nur durch taktilen Reiz Für Patienten ≥ 45 kg:

erweckbar, Anwendung von 3-mal täglich 8 mg Dexamethasonpro Dosis (Höchstdosis 24 mg/Tag) bis zuroder Krampfanfälled, entweder: Rückbildung des Ereignisses auf Grad 1 oder

* jeder klinische geringer, dann ausschleichen wie klinisch indiziert.

Krampfanfall, fokal odergeneralisiert, mit rascher Für Patienten < 45 kg:

Rückbildung, oder Anwendung einer täglichen Gesamtdosis von

* nicht konvulsive mindestens 0,2 - 0,4 mg/kg/Tag Dexamethason

Krampfanfälle im (Höchstdosis 24 mg pro Tag) bis zur Rückbildung

Elektro-Enzephalogramm des Ereignisses auf Grad 1 oder geringer, dann(EEG), die bei ausschleichen wie klinisch indiziert.

Intervention wiederabklingen, Auf neurologische Symptome hin überwachen unddie Konsultation eines Neurologen und andereroder erhöhter intrakranieller Spezialisten für weitere Untersuchungen und

Druck: Behandlungen erwägen.

* fokales/lokales Ödem inder Neurobildgebungd Behandlung mit nicht-sedierenden Antikonvulsiva(z. B. Levetiracetam) als Prophylaxe gegen

Krampfanfälle erwägen.

Supportive Behandlung, die eine

Intensivversorgung einschließen kann.

Maßnahme für Patienten ≥ 45 kg:

BLINCYTO bis zum Abklingen des ICANSunterbrechen, dann BLINCYTO mit 9 µg/Tagwieder beginnen. Falls die Toxizität nicht wiederauftritt, nach 7 Tagen auf 28 µg/Tag erhöhen. Bei

Wiederaufnahme der Behandlung Prämedikationmit bis zu 20 mg Dexamethason 1 - 3 Stunden vor

Neustart mit Blinatumomab. Wenn die Toxizität bei9 µg/Tag auftrat oder wenn es mehr als 7 Tagedauert, bis die Toxizität abgeklungen ist,

BLINCYTO dauerhaft absetzen.

Maßnahme für Patienten < 45 kg:

BLINCYTO bis zum Abklingen des ICANSunterbrechen, dann BLINCYTO mit 5 µg/m2/Tagwieder beginnen. Falls die Toxizität nicht wiederauftritt, nach 7 Tagen auf 15 µg/m2/Tag erhöhen.

Bei Wiederaufnahme der Behandlung

Prämedikation mit 5 mg/m2 Dexamethason(Höchstdosis 20 mg/Tag) 1 - 3 Stunden vor

Neustart mit Blinatumomab. Wenn die Toxizität bei5 µg/m2/Tag auftrat oder wenn es mehr als 7 Tagedauert, bis die Toxizität abgeklungen ist,

BLINCYTO dauerhaft absetzen.

Maßnahme für alle Patienten

BLINCYTO dauerhaft absetzen, falls mehr als ein

Krampfanfall auftritt.

Grada Auftretende Symptomeb Maßnahmen

Grad 4 ICE-Score 0c BLINCYTO dauerhaft absetzen.

Durchführung des CAPD-Tests Dexamethason anwenden:

ist nicht möglich*oder Bewusstseinsstörungd, Für Patienten ≥ 45 kg:

entweder: Anwendung von 3-mal täglich 8 mg Dexamethason

* Patient nicht erweckbar pro Dosis bis zur Rückbildung des Ereignisses aufoder nur durch starke Grad 1 oder geringer, dann ausschleichen wiebzw. repetitive taktile klinisch indiziert.

Reize, oder Alternativ kann die Anwendung von 1 000 mg

* Stupor oder Koma, Methylprednisolon pro Tag intravenös für 3 Tage in

Erwägung gezogen werden; dann ausschleichen wieoder Krampfanfälled, entweder: klinisch indiziert.

* lebensbedrohlicher, längeranhaltender Krampfanfall Für Patienten < 45 kg:

(> 5 Minuten), oder Anwendung einer täglichen Gesamtdosis von

* repetitive klinische bzw. mindestens 0,2 - 0,4 mg/kg/Tag Dexamethason bisim EEG erkennbare zur Rückbildung des Ereignisses auf Grad 1 oder

Krampfanfälle ohne geringer, dann ausschleichen wie klinisch indiziert.

zwischenzeitliche Alternativ kann die Anwendung von 30 mg/kg/Tag

Rückkehr zum Methylprednisolon (maximal 1 000 mg/Tag) in

Ausgangszustand, geteilten Dosen intravenös über 3 Tage in

Erwägung gezogen werden; dann ausschleichen wieoder motorische Befunded: klinisch indiziert.

* höhergradiges fokalesmotorisches Defizit, wie Auf neurologische Symptome hin überwachen und

Hemi- oder Paraparese, die Konsultation eines Neurologen und anderer

Spezialisten für weitere Untersuchungen undoder erhöhter intrakranieller Behandlungen erwägen.

Druck/zerebrales Ödemd, mit

Anzeichen/Symptomen wie: Behandlung mit nicht-sedierenden Antikonvulsiva

* diffuses zerebrales Ödem (z. B. Levetiracetam) als Prophylaxe gegenin der Neurobildgebung, Krampfanfälle erwägen.

oder

Supportive Behandlung, die eine

* Dezerebrations- oder

Intensivversorgung einschließen kann.

Dekortikationsstarre, oder

* Abducensparese, oder

* Papillenödem, oder

* Cushing-Triade

Verwendung des ICE-Score (Immune effector cell-associated encephalopathy) für Patienten im Alter von≥ 12 Jahren.

Verwendung des CAPD-Score (Cornell Assessment of Paediatric Delirium) für Patienten im Alter von< 12 Jahren. Einzelheiten zur CAPD-Beurteilung finden Sie in Lee, et al, 2019.a Basierend auf dem Grading-System für ICANS der American Society for Transplantation and Cellular Therapy(ASTCT) 2019.b Das Management richtet sich nach dem schwersten Ereignis, das auf keine andere Ursache zurückgeführtwerden kann.c Wenn der Patient erweckbar und imstande ist, die ICE-Bewertung durchzuführen, Bewertung von:

Orientieren (Orientierung bzgl. Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennen (3 Gegenständebenennen, z. B. auf Uhr, Stift, Knopf zeigen = 3 Punkte); Befolgen von Anweisungen (z. B. 'Zeigen Sie mir2 Finger“ oder 'Schließen Sie die Augen und strecken Sie die Zunge heraus“ = 1 Punkt); Schreiben (Fähigkeit,einen Standardsatz zu schreiben = 1 Punkt) und Konzentrieren (von 100 in Zehnerschritten rückwärtszählen = 1 Punkt). Ist der Patient nicht erweckbar und nicht imstande, die ICE-Bewertung durchzuführen(ICANS Grad 4) = 0 Punkte.d Nicht auf eine andere Ursache zurückzuführene Alle Verweise auf die Anwendung von Dexamethason beziehen sich auf Dexamethason oder ein Äquivalent.

* Scores von 1 - 8 können für keine Störung, ICANS von Grad 1 oder Grad 2 stehen und sind zusammen mit derklinischen Bewertung zu betrachten.

Besondere Populationen

Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patienten (im Alter von ≥ 65 Jahren) erforderlich, siehe

Abschnitt 5.1. Es liegen begrenzte Erfahrungen mit BLINCYTO bei Patienten im Alter von≥ 75 Jahren vor.

Pharmakokinetische Analysen weisen darauf hin, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichterbis mäßiger Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und

Wirksamkeit von BLINCYTO wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nichtuntersucht.

Pharmakokinetische Analysen weisen darauf hin, dass eine Auswirkung der Leberfunktion zu

Therapiebeginn auf die Blinatumomab-Exposition nicht zu erwarten und eine Anpassung der

Anfangsdosis nicht erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von

BLINCYTO wurden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit BLINCYTO bei Kindern im Alter von < 1 Jahr vor. Derzeitverfügbare Daten bei Kindern sind in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben.

BLINCYTO ist zur intravenösen Anwendung.

Hinweise zu Handhabung und Vorbereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

BLINCYTO wird als intravenöse Dauerinfusion angewendet und mit einer konstanten Durchflussratemittels einer Infusionspumpe über einen Zeitraum von bis zu 96 Stunden infundiert. Die Pumpe sollteprogrammierbar, verriegelbar, elastomerfrei und mit einem Alarm ausgestattet sein.

Das Ausgangsvolumen (270 ml) ist größer als das beim Patienten angewendete Volumen (240 ml), umdas Füllen des Infusionsschlauchs zu berücksichtigen und sicherzustellen, dass der Patient dievollständige BLINCYTO-Dosis erhält.

Die fertig zubereitete BLINCYTO-Infusionslösung entsprechend den Anweisungen auf dem

Apotheken-Etikett auf dem vorbereiteten Beutel mit einer der folgenden konstanten Infusionsrateninfundieren:

* Infusionsrate von 10 ml/h über eine Dauer von 24 Stunden

* Infusionsrate von 5 ml/h über eine Dauer von 48 Stunden

* Infusionsrate von 3,3 ml/h über eine Dauer von 72 Stunden

* Infusionsrate von 2,5 ml/h über eine Dauer von 96 Stunden

Die fertig zubereitete BLINCYTO-Infusionslösung soll unter Verwendung eines intravenösen

Infusionsschlauches, der einen sterilen, nicht-pyrogenen In-Line-Filter mit einer Porengröße von0,2 Mikrometern und geringer Protein-Bindungskapazität enthält, angewendet werden.

Wichtiger Hinweis: Den BLINCYTO-Infusionsschlauch nicht durchspülen, insbesondere beim

Wechseln des Infusionsbeutels. Durchspülen beim Wechsel des Infusionsbeutels oder beim Beendender Infusion kann zu einer Überdosierung und nachfolgenden Komplikationen führen. Wenn

BLINCYTO über einen mehrlumigen Venenkatheter angewendet wird, sollte BLINCYTO über eineigens dafür bestimmtes Lumen infundiert werden.

Die Wahl der Infusionsdauer sollte durch den behandelnden Arzt unter Berücksichtigung der

Häufigkeit der Wechsel der Infusionsbeutel und des Körpergewichts des Patienten erfolgen. Dietherapeutische Zieldosis des anzuwendenden BLINCYTO ändert sich nicht.

Wechsel von Infusionsbeuteln

Der Infusionsbeutel muss aus Gründen der Sterilität mindestens alle 96 Stunden durch medizinisches

Fachpersonal gewechselt werden.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Neurologische Ereignisse, einschließlich ICANS

Neurologische Ereignisse, einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang, wurden beobachtet.

Neurologische Ereignisse, einschließlich ICANS, vom Grad 3 (CTCAE Version 4.0) oder höher(schwer oder lebensbedrohlich) nach Beginn der Blinatumomab-Behandlung schlossen

Enzephalopathie, Krampfanfälle, Sprachstörungen, Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheit und

Desorientierung sowie Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen ein. Bei den Patienten, bei denenein neurologisches Ereignis auftrat, lag die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignissesinnerhalb der ersten 2 Wochen der Behandlung; der Großteil der Ereignisse klang nach Unterbrechungder Behandlung ab und führte selten zum Abbruch der Behandlung mit BLINCYTO.

Ältere Patienten sind möglicherweise anfälliger für schwerwiegende neurologische Ereignisse wiekognitive Störungen, Enzephalopathie und Verwirrtheit.

Patienten mit neurologischen Zeichen und Symptomen in der Anamnese (wie Schwindelgefühl,

Hypästhesie, Hyporeflexie, Tremor, Dysästhesie, Parästhesie und Gedächtnisstörungen) zeigten einehöhere Rate an neurologischen Ereignissen (wie Tremor, Schwindelgefühl, Verwirrtheit,

Enzephalopathie und Ataxie). Bei diesen Patienten lag die mediane Zeit bis zum Auftreten des erstenneurologischen Ereignisses innerhalb des ersten Behandlungszyklus.

Es gibt begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder einem Vorliegen vonklinisch relevanten Erkrankungen des ZNS (z. B. Epilepsie, Krampfanfall, Parese, Aphasie,

Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Morbus Parkinson, Kleinhirnerkrankung,hirnorganisches Psychosyndrom und Psychose), da diese aus den klinischen Studien ausgeschlossenwaren. Möglicherweise besteht für diese Population ein höheres Risiko für neurologische Ereignisse.

Der mögliche Nutzen der Behandlung sollte sorgfältig gegen das Risiko von neurologischen

Ereignissen abgewogen und die Anwendung von BLINCYTO bei diesen Patienten mit erhöhter

Vorsicht durchgeführt werden.

Es gibt begrenzte Erfahrungen mit Blinatumomab bei Patienten mit nachgewiesener aktiver ALL im

ZNS oder im Liquor (cerebrospinal fluid, CSF). Allerdings wurden Patienten nach Beseitigung von

Blasten im Liquor mit einer gegen das ZNS gerichteten Therapie (wie z. B. einer intrathekalen

Chemotherapie) in klinischen Studien mit Blinatumomab behandelt. Aus diesem Grund kann mit einer

BLINCYTO-Behandlung begonnen werden, sobald der Liquor blastenfrei ist.

Es wird empfohlen, dass Patienten vor Beginn einer BLINCYTO-Therapie neurologisch untersuchtsowie klinisch auf Anzeichen und Symptome neurologischer Ereignisse, einschließlich ICANS,überwacht werden (z. B. Schreibtest, der Teil einer umfassenden neurologischen Untersuchung seinkann). Das Management dieser Anzeichen und Symptome bis zu ihrem Verschwinden kann entwedereine vorübergehende Unterbrechung oder ein dauerhaftes Absetzen von BLINCYTO und/oder eine

Behandlung mit Kortikosteroiden (siehe Abschnitt 4.2) erforderlich machen. Im Falle eines

Krampfanfalls wird eine Sekundärprophylaxe mit geeigneten Antikonvulsiva, z. B. Levetiracetam,empfohlen.

Bei Patienten, die Blinatumomab erhielten, wurden schwerwiegende Infektionen, einschließlich

Sepsis, Pneumonie, Bakteriämie, opportunistischer Infektionen und Infektionen an der Katheter-

Eintrittsstelle, beobachtet, von denen einige lebensbedrohlich oder tödlich waren. Erwachsene

Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 2 zu

Beginn der Therapie zeigten eine höhere Inzidenz schwerwiegender Infektionen im Vergleich zu

Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von < 2. Es liegen begrenzte Erfahrungen mit

BLINCYTO bei Patienten mit einer aktiven unkontrollierten Infektion vor.

Patienten, die BLINCYTO erhalten, sollten bezüglich Anzeichen und Symptomen von Infektionenklinisch überwacht und angemessen behandelt werden. Das Management von Infektionen kannentweder eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Absetzen von BLINCYTO erforderlichmachen (siehe Abschnitt 4.2).

Zytokinfreisetzungs-Syndrom und Infusionsreaktionen

Bei Patienten, die BLINCYTO erhielten, wurde über ein Zytokinfreisetzungs-Syndrom (cytokinerelease syndrome, CRS) berichtet, das lebensbedrohlich oder tödlich (Grad ≥ 4) sein kann (siehe

Abschnitt 4.8).

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die Anzeichen und Symptome von CRS sein könnten, schlossen

Fieber, Asthenie, Kopfschmerzen, Hypotonie, erhöhtes Gesamtbilirubin und Übelkeit ein. Diese

Ereignisse führten selten zum Absetzen von BLINCYTO. Die mediane Zeit bis zum Eintreten eines

CRS betrug 2 Tage. Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisseüberwacht werden.

Disseminierte intravaskuläre Koagulation (disseminated intravascular coagulation, DIC) und

Kapillarleck-Syndrom (capillary leak syndrome, CLS, z. B. Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödem und

Hämokonzentration) waren häufig mit CRS assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit

Kapillarleck-Syndrom müssen unverzüglich behandelt werden.

Über hämophagozytische Histiozytose/Makrophagenaktivierungs-Syndrom (MAS) wurde selten bei

CRS berichtet.

Infusionsreaktionen können möglicherweise klinisch nicht von der Manifestation eines CRSunterschieden werden (siehe Abschnitt 4.8). Die Infusionsreaktionen traten generell schnell innerhalbvon 48 Stunden nach Beginn der Infusion auf. Allerdings berichteten einige Patienten über einverzögertes Einsetzen von Infusionsreaktionen oder in späteren Zyklen einsetzendes Auftreten.

Patienten sollten insbesondere während der Initiierung des ersten und zweiten Behandlungszyklusengmaschig auf Infusionsreaktionen überwacht und entsprechend behandelt werden. Die Anwendungvon Antipyretika (z. B. Paracetamol) wird zur Senkung von Fieber innerhalb der ersten 48 Stundenjedes Zyklus empfohlen. Es ist wichtig, die Behandlung mit BLINCYTO entsprechend der in

Abschnitt 4.2 empfohlenen Anfangsdosis zu beginnen (Zyklus 1, Tage 1 - 7), um das Risiko für ein

CRS zu minimieren.

Das Management dieser Ereignisse kann entweder die temporäre Unterbrechung oder das Absetzenvon BLINCYTO erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2).

Ein Tumorlyse-Syndrom (TLS), das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann (Grad ≥ 4), wurde bei

Patienten beobachtet, die BLINCYTO erhielten.

Es sollten geeignete prophylaktische Maßnahmen, einschließlich einer aggressiven Hydratation undeiner Therapie zur Reduktion der Harnsäure (wie Allopurinol oder Rasburicase), zur Vermeidung und

Behandlung von TLS während der Behandlung mit BLINCYTO, insbesondere bei Patienten mit einerausgeprägteren Leukozytose oder einer hohen Tumorlast, ergriffen werden. Patienten solltenengmaschig auf Anzeichen und Symptome von TLS, einschließlich der Nierenfunktion und des

Flüssigkeitshaushalts, in den ersten 48 Stunden nach der ersten Infusion überwacht werden. Inklinischen Studien zeigten Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung eine erhöhte Inzidenz an

TLS im Vergleich zu Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung oder normaler Nierenfunktion.

Das Management dieser Ereignisse kann entweder die temporäre Unterbrechung oder das Absetzenvon BLINCYTO erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2).

Neutropenie und febrile Neutropenie

Neutropenie und febrile Neutropenie, einschließlich lebensbedrohlicher Fälle, wurden bei Patientenbeobachtet, die BLINCYTO erhielten. Laborparameter (einschließlich, aber nicht limitiert auf Anzahlder weißen Blutkörperchen und absolute Neutrophilenzahl) sollten routinemäßig während der

BLINCYTO-Infusion, insbesondere innerhalb der ersten 9 Tage des ersten Zyklus, überwacht undentsprechend behandelt werden.

Die Behandlung mit BLINCYTO war mit vorübergehenden Erhöhungen der Leberenzyme verbunden.

Die Mehrheit der Ereignisse wurde innerhalb der ersten Woche nach Behandlungsbeginn beobachtetund erforderte weder die Unterbrechung noch das Absetzen von BLINCYTO (siehe Abschnitt 4.8).

Die Überwachung von Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST),

Gammaglutamyl-Transferase (GGT) und Gesamtbilirubin im Blut sollte vor dem Start und währendder Behandlung mit BLINCYTO, insbesondere während der ersten 48 Stunden der ersten 2 Zyklen,durchgeführt werden. Das Management dieser Ereignisse kann entweder die temporäre Unterbrechungoder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die BLINCYTO in klinischen Studien oder nach Markteinführung erhielten, wurde einelebensbedrohliche oder tödliche Pankreatitis beobachtet. Die Behandlung mit hochdosierten Steroidenkann in manchen Fällen zum Auftreten der Pankreatitis beigetragen haben.

Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis überwacht werden. Die

Einschätzung des klinischen Zustands der Patienten kann eine körperliche Untersuchung, die

Laboruntersuchung von Serum-Amylase und Serum-Lipase sowie bildgebende Verfahren für das

Abdomen wie Ultraschall und andere geeignete diagnostische Maßnahmen beinhalten. Das

Management einer Pankreatitis kann entweder die temporäre Unterbrechung oder das Absetzen von

BLINCYTO erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2).

Leukenzephalopathie, einschließlich progressiver multifokaler Leukenzephalopathie

Veränderungen in der kranialen Magnetresonanztomographie (MRT) im Sinne einer

Leukenzephalopathie wurden bei Patienten beobachtet, die mit BLINCYTO behandelt wurden,insbesondere bei Patienten, die vorher einer kranialen Bestrahlung und einer anti-leukämischen

Chemotherapie (einschließlich systemischen Hochdosis-Methotrexats oder intrathekalen Cytarabins)unterzogen wurden. Die klinische Signifikanz dieser Veränderungen in der Bildgebung ist unbekannt.

Aufgrund der Möglichkeit einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) sollten

Patienten auf Anzeichen und Symptome hin überwacht werden. Im Falle verdächtiger Ereignisse sinddie Beratung durch einen Neurologen, ein MRT des Gehirns und die Untersuchung von Liquor (CSF)in Betracht zu ziehen, siehe Abschnitt 4.8.

CD19-negatives Rezidiv

Bei Rezidivpatienten, die BLINCYTO erhielten, wurde über eine CD19-negative B-Zell-Vorläufer-

ALL berichtet. Besondere Aufmerksamkeit sollte der Beurteilung der CD19-Expression zum

Zeitpunkt der Knochenmarkuntersuchung gewidmet werden.

Linienwechsel von einer ALL zu einer akuten myeloischen Leukämie (AML)

Ein Linienwechsel von einer ALL zu einer AML wurde selten bei Rezidivpatienten berichtet, die

BLINCYTO erhielten, einschließlich derer, bei denen bei Erstdiagnose keine immunphänotypischenund/oder zytogenetischen Anomalien vorlagen. Alle Rezidivpatienten sollten auf das Vorliegen einer

AML überwacht werden.

Die Sicherheit von Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der BLINCYTO-

Therapie wurde nicht untersucht. Die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird für mindestenszwei Wochen vor dem Beginn der BLINCYTO-Behandlung, während der Behandlung und bis zur

Erholung der B-Lymphozyten auf normale Werte nach dem letzten Behandlungszyklus nichtempfohlen.

Aufgrund der Möglichkeit eines Abbaus von B-Lymphozyten bei Neugeborenen nach Blinatumomab-

Exposition während der Schwangerschaft sollten Neugeborene auf einen Abbau der B-Lymphozytenhin überwacht und Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen verschoben werden, bis der

B-Lymphozytenwert des Säuglings sich erholt hat (siehe Abschnitt 4.6).

Kontrazeption

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu mindestens 48 Stunden nach der

Behandlung mit BLINCYTO eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Medikationsfehler

Medikationsfehler wurden während der BLINCYTO-Behandlung beobachtet. Es ist sehr wichtig, dassdie Anweisungen zur Vorbereitung (einschließlich Rekonstitution und Verdünnung) und Anwendungstrikt eingehalten werden, um Medikationsfehler (einschließlich Unterdosierung und Überdosierung)zu minimieren (siehe Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium innerhalb einer 24-Stunden-Infusion,

d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Ergebnisse ausin vitro-Untersuchungen mit humanen Hepatozyten weisen darauf hin, dass Blinatumomab die

CYP450-Enzym-Aktivitäten nicht beeinträchtigt hat.

Der Beginn der BLINCYTO-Behandlung führt in den ersten Tagen der Behandlung zurvorübergehenden Ausschüttung von Zytokinen, die möglicherweise die CYP450-Enzymeunterdrücken. Patienten, die Arzneimittel erhalten, die CYP450- und Transporter-Substrate mit einereingeschränkten therapeutischen Breite sind, sollten in dieser Zeit bezüglich unerwünschter

Wirkungen (z. B. Warfarin) oder Wirkstoffkonzentrationen (z. B. Cyclosporin) überwacht werden. Die

Dosis der Begleitmedikation sollte nach Bedarf angepasst werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu mindestens 48 Stunden nach der

Behandlung mit Blinatumomab eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe

Abschnitt 4.4).

Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität mit Blinatumomab durchgeführt. In einerembryo-fetalen toxikologischen Entwicklungsstudie bei Mäusen passierte das murine Surrogatmoleküldie Plazenta und induzierte keine embryonale Toxizität oder Teratogenität (siehe Abschnitt 5.3). Dererwartete Abbau von B- und T-Zellen wurde bei trächtigen Mäusen beobachtet, aber es wurden keinehämatologischen Wirkungen bei Föten untersucht.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Blinatumomab bei Schwangeren vor.

Blinatumomab sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer der mögliche

Nutzen überwiegt das mögliche Risiko für den Fötus.

Im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft kann aufgrund der pharmakologischen

Eigenschaften des Arzneimittels ein Abbau von B-Lymphozyten beim Neugeborenen erwartet werden.

Somit sollten Neugeborene auf einen Abbau der B-Lymphozyten hin überwacht und Impfungen mitviralen Lebendimpfstoffen verschoben werden, bis der B-Lymphozytenwert des Säuglings sich erholthat (siehe Abschnitt 4.4).

Es ist nicht bekannt, ob Blinatumomab oder Metabolite in die Muttermilch übergehen. Basierend aufden pharmakologischen Eigenschaften kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossenwerden. Daher ist das Stillen während und für mindestens 48 Stunden nach der Behandlung mit

Blinatumomab als Vorsichtsmaßnahme kontraindiziert.

Es wurden keine Studien bezüglich der Auswirkungen von Blinatumomab auf die Fertilitätdurchgeführt. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen oder weiblichen

Reproduktionsorgane der Maus in 13-wöchigen Toxizitätstudien mit den murinen Surrogatmolekülenbeobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Blinatumomab hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Verwirrtheit und Desorientierung, Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen, ein

Risiko für Krampfanfälle und Bewusstseinsstörungen können auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund des Potentials für neurologische Ereignisse sollten Patienten, die Blinatumomab erhalten,während der Anwendung von Blinatumomab davon absehen, zu fahren und sich an gefährlichen

Tätigkeiten oder Aktivitäten, wie beispielsweise dem Fahren oder dem Bedienen von schweren oderpotentiell gefährlichen Maschinen, zu beteiligen. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden,dass neurologische Ereignisse bei ihnen auftreten können.

Die Nebenwirkungen, die in diesem Abschnitt beschrieben werden, wurden in klinischen Studien bei

Patienten mit B-Zell-Vorläufer-ALL identifiziert (N = 1 045).

Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Blinatumomabauftreten können, gehören: Infektionen (22,6 %), neurologische Ereignisse (12,2 %),

Neutropenie/febrile Neutropenie (9,1 %), Zytokinfreisetzungs-Syndrom (2,7 %) und Tumorlyse-

Syndrom (0,8 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen waren: Pyrexie (70,8 %), Infektionen - Erreger nicht spezifiziert(41,4 %), infusionsbedingte Reaktionen (33,4 %), Kopfschmerzen (32,7 %), Übelkeit (23,9 %),

Anämie (23,3 %), Thrombozytopenie (21,6 %), Ödeme (21,4 %), Neutropenie (20,8 %), febrile

Neutropenie (20,4 %), Diarrhoe (19,7 %), Erbrechen (19,0 %), Hautausschlag (18,0 %), erhöhte

Leberenzyme (17,2 %), Husten (15,0 %), bakterielle Infektionen (14,1 %), Tremor (14,1 %),

Zytokinfreisetzungs-Syndrom (13,8 %), Leukopenie (13,8 %), Obstipation (13,5 %), verminderte

Immunglobulinspiegel (13,4 %), virale Infektionen (13,3 %), Hypotonie (13,0 %), Rückenschmerzen(12,5 %), Schüttelfrost (11,7 %), Abdominalschmerz (10,6 %), Tachykardie (10,6 %), Insomnie(10,4 %), Gliederschmerzen (10,1 %) und Pilzinfektionen (9,6 %).

Die Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie dargestellt.

Die Häufigkeitskategorien wurden anhand der rohen Inzidenzrate bestimmt, die für jede

Nebenwirkung in klinischen Studien bei Patienten mit B-Zell-Vorläufer-ALL (N = 1 045) berichtetwurde. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad dargestellt.

MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Systemorganklasse (≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1 000, < 1/100)

Infektionen und Bakterielle Sepsisparasitäre Infektionena, b Pneumonie

Erkrankungen Virale Infektionena, b Pilzinfektionena, b

Infektionen -

Pathogen nichtspezifizierta, b

Erkrankungen des Febrile Neutropenie Leukozytose5 Lymphadenopathie

Blutes und des Anämie1 Lymphopenie6 Hämophagozytische

Lymphsystems Neutropenie2 Histiozytose

Thrombozytopenie3

Leukopenie4

Erkrankungen des Zytokinfreisetzungs- Überempfindlichkeit Zytokinsturm

Immunsystems Syndroma

MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Systemorganklasse (≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1 000, < 1/100)

Stoffwechsel- und Tumorlyse-Syndrom

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Schlaflosigkeit18 Verwirrtheit18

Erkrankungena Desorientierung18

Erkrankungen des Kopfschmerzen18 Enzephalopathie18 Sprachstörungen18

Nervensystemsa Tremor18 Aphasie18

Parästhesie18

Krampfanfall18

Kognitive Störungen18

Gedächtnisstörungen

Schwindelgefühl18

Somnolenz18

Hypästhesie18

Hirnnervenstörungb

Ataxie18

Immuneffektorzell-assoziiertes

Neurotoxizitätssyndrom(ICANS)

Herzerkrankungen Tachykardie7

Gefäßerkrankungen Hypotonie8 Hautrötung Kapillarleck-Syndrom

Hypertonie9

Erkrankungen der Husten Dyspnoe Belastungsdyspnoe

Atemwege, des Produktiver Husten Akute respiratorische

Brustraums und Respiratorische Insuffizienz

Mediastinums Insuffizienz

Giemen

Erkrankungen des Übelkeit Pankreatitisa

Gastrointestinaltrakts Diarrhoe

Abdominalschmerz

Leber- und Hyperbilirubinämie a, 10

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Ausschlag11

Haut und des

Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen Knochenschmerzen

Bindegewebs- und Gliederschmerzen

Knochenerkrankungen

Allgemeine Pyrexie12 Brustschmerzen14

Erkrankungen und Schüttelfrost Schmerzen

Beschwerden am Ödem13

Verabreichungsort

Untersuchungen Erhöhte Gewichtszunahme

Leberenzymea, 15 Erhöhte alkalische

Erniedrigte Phosphatase im Blut

Immunglobuline16

Verletzung, Infusionsbedingte

Vergiftung und durch Reaktionen17

Eingriffe bedingte

Komplikationena Zusätzliche Informationen stehen unter 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen” zur Verfügung.b MedDRA-Gruppenbezeichnung der hohen Ebene (MedDRA Version 23.0)

Ereignisse, die in die gleiche medizinische Kategorie fallen, wurden zusammengefasst und als einzelne

Nebenwirkung in obenstehender Tabelle aufgeführt. Die Ereignisse, die zur entsprechenden Nebenwirkungbeitragen, sind nachfolgend angegeben:1 Anämie beinhaltet Anämie und erniedrigtes Hämoglobin.2 Neutropenie beinhaltet Neutropenie und erniedrigte Anzahl von Neutrophilen.3 Thrombozytopenie beinhaltet erniedrigte Anzahl an Thrombozyten und Thrombozytopenie.4 Leukopenie beinhaltet Leukopenie und erniedrigte Anzahl weißer Blutkörperchen.5 Leukozytose beinhaltet Leukozytose und erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen.6 Lymphopenie beinhaltet erniedrigte Anzahl von Lymphozyten und Lymphopenie.7 Tachykardie beinhaltet Sinustachykardie, supraventrikuläre Tachykardie, Tachykardie, atriale Tachykardie undventrikuläre Tachykardie.8 Hypotonie beinhaltet erniedrigten Blutdruck und Hypotonie.9 Hypertonie beinhaltet erhöhten Blutdruck und Hypertonie.10 Hyperbilirubinämie beinhaltet erhöhtes Bilirubin im Blut und Hyperbilirubinämie.11 Hautausschlag beinhaltet Erythem, Hautausschlag, erythematösen Hautausschlag, generalisierten

Hautausschlag, makulösen Hautausschlag, makulo-papulösen Hautausschlag, juckenden Hautausschlag,

Hautauschlag an der Katheterstelle, pustulösen Hautausschlag, genitalen Hautausschlag, papulösen

Hautausschlag und blasigen Hautausschlag.12 Pyrexie beinhaltet erhöhte Körpertemperatur und Pyrexie.13 Ödeme beinhalten Knochenmarködeme, periorbitale Ödeme, Augenlidödeme, Augenödeme, Lippenödeme,

Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme, generalisierte Ödeme, Ödeme, periphere Ödeme, Ödeme an der

Infusionsstelle, ödematöse Niere, skrotale Ödeme, Ödeme im Genitalbereich, Lungenödeme, Kehlkopfödeme,

Angioödeme, zirkumorale Ödeme und Lymphödeme.14 Brustschmerzen beinhalten Beschwerden in der Brust, Brustschmerzen, muskulo-skelettale Brustschmerzenund nicht-kardiale Brustschmerzen.15 Erhöhte Leberenzyme beinhalten erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase,erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Leberenzyme, erhöhte Leberfunktionstests und erhöhte

Transaminasen.16 Erniedrigte Immunglobuline beinhalten erniedrigtes Immunglobulin G im Blut, erniedrigtes Immunglobulin Aim Blut, erniedrigtes Immunglobulin M im Blut, erniedrigte Globuline, Hypogammaglobulinämie,

Hypoglobulinämie und erniedrigte Immunglobuline.17 Infusionsbedingte Reaktionen ist ein Überbegriff, der den Begriff 'infusionsbedingte Reaktionen“ und diefolgenden Ereignisse beinhaltet, die innerhalb der ersten 48 Stunden nach Infusion auftraten und ≤ 2 Tageanhielten: Pyrexie, Zytokinfreisetzungs-Syndrom, Hypotonie, Myalgie, akute Nierenschädigung, Hypertonie,

Hautausschlag, Tachypnoe, Gesichtsschwellung, Gesichtsödem und erythematöser Hautausschlag.18 Ereignisse, die auf ICANS hindeuten können.

Neurologische Ereignisse, einschließlich ICANS

In der randomisierten klinischen Phase-III-Studie (n = 267) und der einarmigen klinischen Phase-II-

Studie (n = 189) mit Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer

B-Zell-Vorläufer-ALL, die mit BLINCYTO behandelt wurden, erfuhren 66,0 % der Patienten eineoder mehrere neurologische Nebenwirkungen (einschließlich psychiatrischer Erkrankungen), dieprimär das ZNS betrafen. Neurologische Nebenwirkungen, die schwerwiegend bzw. vom Grad ≥ 3waren, wurden bei 11,6 % bzw. 12,1 % der Patienten beobachtet, wobei die häufigstenschwerwiegenden Nebenwirkungen Enzephalopathie, Tremor, Aphasie und Verwirrtheit waren. Die

Mehrheit der neurologischen Ereignisse (80,5 %) war klinisch reversibel und nach Unterbrechung der

BLINCYTO-Behandlung abgeklungen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses laginnerhalb der ersten 2 Wochen der Behandlung. Ein Fall einer Enzephalopathie mit tödlichem

Ausgang wurde in einer früheren klinischen einarmigen Phase-II-Studie berichtet.

Neurologische Ereignisse wurden bei 62,2 % der erwachsenen Patienten mit Philadelphia-

Chromosom-positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet (n = 45).

Schwerwiegende neurologische Ereignisse und neurologische Ereignisse vom Grad ≥ 3 wurdenjeweils bei 13,3 % der erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver, rezidivierteroder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet.

Neurologische Ereignisse wurden bei 71,5 % der erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Zell-

Vorläufer-ALL (N = 137) berichtet; bei 22,6 % der Patienten traten schwerwiegende Ereignisse auf.

Ereignisse vom Grad ≥ 3 und ≥ 4 wurden bei 16,1 % bzw. 2,2 % der erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet.

Neurologische Ereignisse wurden bei Anwendung von BLINCYTO im Wechsel mit Chemotherapiewährend der Konsolidierungstherapie bei 61,2 % der erwachsenen Patienten mit CD19-positiver

B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet (N = 147). Ereignisse vom Grad ≥ 3 und ≥ 4 wurden bei 28,6 % bzw.

2,0 % der erwachsenen Patienten mit CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL während der

Konsolidierungstherapie berichtet.

In klinischen Studien sowie im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden ICANS,einschließlich Grad 3 und höhergradiger ICANS, berichtet. Die häufigsten klinischen Manifestationenvon ICANS waren Verwirrtheitszustand, Aphasie, Desorientierung, veränderter Bewusstseinszustand,

Dysarthrie, Enzephalopathie, Krampfanfall, Veränderung des Gemütszustandes, Somnolenz und

Dysgraphie.

Die beobachtete Zeit bis zum Auftreten von ICANS betrug zwischen 0 und 299 Tagen, wobei diemeisten ICANS innerhalb der ersten drei Wochen auftraten.

Siehe Abschnitt 4.2 zum klinischen Management von neurologischen Ereignissen und ICANS.

Lebensbedrohliche oder tödliche (Grad ≥ 4) virale und bakterielle Infektionen sowie Pilzinfektionenwurden bei Patienten berichtet, die mit BLINCYTO behandelt wurden. Zusätzlich wurden

Reaktivierungen von viralen Infektionen (z. B. Polyoma [BK]) in der klinischen Phase-II-Studie bei

Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-

ALL beobachtet. Bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer

B-Zell-Vorläufer-ALL mit einem ECOG-Performance-Status von 2 zu Therapiebeginn trat im

Vergleich zu Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von < 2 eine höhere Inzidenzschwerwiegender Infektionen auf.

Infektionen wurden bei Anwendung von BLINCYTO im Wechsel mit Chemotherapie während der

Konsolidierungstherapie bei 34,7 % der erwachsenen Patienten mit CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-

ALL berichtet (N = 147). Ereignisse vom Grad ≥ 3 und ≥ 4 wurden bei 28,6 % bzw. 10,2 % dererwachsenen Patienten mit CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL während der

Konsolidierungstherapie berichtet.

Siehe Abschnitt 4.4 zum klinischen Management von Infektionen.

Zytokinfreisetzungs-Syndrom (CRS)

In der randomisierten klinischen Phase-III-Studie (n = 267) und der einarmigen klinischen Phase-II-

Studie (n = 189) mit Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer

B-Zell-Vorläufer-ALL, die mit BLINCYTO behandelt wurden, trat bei 14,7 % der Patienten ein CRSauf. Bei 2,4 % der Patienten wurde über schwerwiegende CRS-Reaktionen mit einer medianen Zeit biszum Auftreten von 2 Tagen berichtet.

Über ein Zytokinfreisetzungs-Syndrom wurde bei 8,9 % der erwachsenen Patienten mit Philadelphia-

Chromosom-positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet (n = 45); bei2,2 % der Patienten traten schwerwiegende Ereignisse auf. Es wurden keine Ereignisse vom Grad ≥ 3oder ≥ 4 berichtet.

Über ein Zytokinfreisetzungs-Syndrom wurde bei 2,9 % der erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet (N = 137). Ereignisse vom Grad 3 und schwerwiegende

Ereignisse wurden bei jeweils 1,5 % der erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Zell-Vorläufer-

ALL berichtet; es wurden keine Ereignisse vom Grad ≥ 4 berichtet.

Über ein Zytokinfreisetzungs-Syndrom wurde bei Anwendung von BLINCYTO im Wechsel mit

Chemotherapie während der Konsolidierungstherapie bei 15,6 % der erwachsenen Patienten mit

CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet (N = 147). Ereignisse vom Grad ≥ 3 und ≥ 4 wurdenbei 4,1 % bzw. 0,7 % der erwachsenen Patienten mit CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL währendder Konsolidierungstherapie berichtet.

Über ein Kapillarleck-Syndrom wurde bei einem Patienten in der klinischen Phase-II-Studie miterwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-

Vorläufer-ALL sowie bei einem Patienten in der klinischen Phase-II-Studie mit erwachsenen

Patienten mit MRD-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet. Bei erwachsenen Patienten in derklinischen Phase-II-Studie mit Philadelphia-Chromosom-positiver, rezidivierter oder refraktärer

B-Zell-Vorläufer-ALL wurde kein Kapillarleck-Syndrom beobachtet. Über ein Kapillarleck-Syndromwurde bei Anwendung von BLINCYTO im Wechsel mit Chemotherapie während der

Konsolidierungstherapie bei einem Patienten (0,7 %) mit CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALLberichtet (N = 147); es handelte sich um ein Ereignis vom Grad 3.

Siehe Abschnitt 4.4 zum klinischen Management von CRS.

In der randomisierten klinischen Phase-III-Studie (n = 267) und der einarmigen klinischen Phase-II-

Studie (n = 189) mit Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer

B-Zell-Vorläufer-ALL, die mit BLINCYTO behandelt wurden, wurde bei 22,4 % der Patienten übererhöhte Leberenzyme und damit in Verbindung stehende Anzeichen/Symptome berichtet.

Schwerwiegende Nebenwirkungen bzw. Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 (wie erhöhte ALT, erhöhte

AST und erhöhtes Bilirubin im Blut) wurden bei 1,5 % bzw. 13,6 % der Patienten beobachtet. Diemediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 4 Tage ab Beginn der BLINCYTO-

Ereignisse im Zusammenhang mit erhöhten Leberenzymen wurden bei 17,8 % der erwachsenen

Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALLberichtet (n = 45); bei 2,2 % der Patienten traten schwerwiegende Ereignisse auf. Ereignisse vom

Grad ≥ 3 und ≥ 4 wurden bei 13,3 % bzw. 6,7 % der erwachsenen Patienten mit Philadelphia-

Chromosom-positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet.

Erhöhte Leberenzyme wurden bei 12,4 % der erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Zell-

Vorläufer-ALL berichtet (N = 137). Ereignisse vom Grad ≥ 3 und ≥ 4 wurden bei 8,0 % bzw. 4,4 %der erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet.

Erhöhte Leberenzyme wurden bei Anwendung von BLINCYTO im Wechsel mit Chemotherapiewährend der Konsolidierungstherapie bei 15,6 % der erwachsenen Patienten mit CD19-positiver

B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet (N = 147). Ereignisse vom Grad ≥ 3 und ≥ 4 wurden bei 8,8 % bzw.

2,7 % der erwachsenen Patienten mit CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL während der

Konsolidierungstherapie berichtet.

Die Dauer von hepatischen Nebenwirkungen war im Allgemeinen kurz und ging mit schneller

Rückbildung einher, häufig unter fortlaufender, ununterbrochener BLINCYTO-Therapie.

Siehe Abschnitt 4.4 zum klinischen Management von erhöhten Leberenzymen.

Bei Patienten, die BLINCYTO in klinischen Studien oder nach Markteinführung erhielten, wurde einelebensbedrohliche oder tödliche Pankreatitis beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Eintreten betrug7,5 Tage. Siehe Abschnitt 4.4 zum klinischen Management einer Pankreatitis.

Leukenzephalopathie, einschließlich progressiver multifokaler Leukenzephalopathie

Es wurde über Leukenzephalopathie berichtet. Bei Patienten mit MRT/CT-Befunden des Gehirns, dieeiner Leukenzephalopathie entsprachen, traten gleichzeitig schwerwiegende Nebenwirkungen,einschließlich Verwirrtheit, Tremor, kognitiver Störungen, Enzephalopathie und Krämpfe, auf.

Obgleich die Möglichkeit der Entstehung einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie(PML) besteht, wurde kein bestätigter Fall einer PML in den klinischen Studien berichtet.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurden bei pädiatrischen Patienten mit

Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL in zweioffenen Studien untersucht: einer einarmigen Studie der Phase I/II (MT103-205) und einerrandomisierten, kontrollierten Studie der Phase III (20120215).

Bei Studie MT103-205 handelte es sich um eine einarmige Dosiseskalations-/Dosisfindungsstudie der

Phase I/II bei Kindern und Jugendlichen mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL, inder 70 Patienten im Alter von 7 Monaten bis 17 Jahren mit dem empfohlenen Dosierungsschemabehandelt wurden.

Die häufigsten dokumentierten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Pyrexie (11,4 %), febrile

Neutropenie (11,4 %), Zytokinfreisetzungs-Syndrom (5,7 %), Sepsis (4,3 %), Katheter-bedingte

Infektion (4,3 %), Überdosierung (4,3 %), Krampfanfall (2,9 %), respiratorische Insuffizienz (2,9 %),

Hypoxie (2,9 %), Pneumonie (2,9 %) und Multiorganversagen (2,9 %).

Die Nebenwirkungen bei BLINCYTO-behandelten pädiatrischen Patienten waren in ihrer Art ähnlichzu denen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden. Nebenwirkungen, die in derpädiatrischen Population häufiger als in der erwachsenen Population beobachtet wurden (≥ 10 %

Unterschied), waren Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Pyrexie, infusionsbedingte Reaktionen,

Gewichtszunahme und Hypertonie.

Die Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen waren in verschiedenen pädiatrischen Untergruppen(Geschlecht, Alter und geographische Region) ähnlich.

In der Studie MT103-205 trat bei einer Dosierung, die höher war als die empfohlene Dosierung, ein

Fall einer tödlichen Herzinsuffizienz bei einem lebensbedrohlichen Zytokinfreisetzungs-Syndrom(CRS) und Tumorlyse-Syndrom auf, siehe Abschnitt 4.4.

BLINCYTO wurde auch bei pädiatrischen Patienten mit Hochrisiko-Erstrezidiv einer B-Zell-

Vorläufer-ALL in einer randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie (20120215)untersucht, in der 54 Patienten im Alter von 1 bis 18 Jahren mit dem für Hochrisiko-Erstrezidiv einer

B-Zell-Vorläufer-ALL empfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil von

BLINCYTO in Studie 20120215 entspricht dem der untersuchten pädiatrischen Population mitrezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL.

Andere besondere Populationen

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit BLINCYTO bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren vor. Im

Allgemeinen war die Sicherheit der Behandlung mit BLINCYTO zwischen älteren Patienten(Alter ≥ 65 Jahre) und Patienten, die jünger als 65 Jahre sind, vergleichbar. Jedoch können ältere

Patienten anfälliger für schwerwiegende neurologische Ereignisse wie kognitive Störungen,

Enzephalopathie und Verwirrtheit sein.

Bei älteren Patienten mit MRD-positiver ALL, die mit BLINCYTO behandelt werden, bestehtmöglicherweise ein höheres Risiko einer Hypogammaglobulinämie im Vergleich zu jüngeren

Patienten. Es wird empfohlen, die Immunglobulin-Spiegel bei älteren Patienten während der

Behandlung mit BLINCYTO zu überwachen.

Die Sicherheit von BLINCYTO wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nichtuntersucht.

Bei erwachsenen ALL-Patienten, die mit BLINCYTO in klinischen Studien behandelt wurden,wurden weniger als 2 % positiv auf Anti-Blinatumomab-Antikörper getestet. Die Mehrheit der von

Patienten entwickelten Anti-Blinatumomab-Antikörper wies in vitro eine neutralisierende Aktivitätauf. In klinischen Studien mit Blinatumomab-behandelten pädiatrischen Patienten mit rezidivierteroder refraktärer ALL wurden keine Antikörper gegen Blinatumomab nachgewiesen.

Die Entwicklung von Antikörpern gegen Blinatumomab kann sich auf die Pharmakokinetik von

BLINCYTO auswirken.

Insgesamt unterstützt die Gesamtheit der klinischen Evidenz das Ergebnis, dass

Anti-Blinatumomab-Antikörper nicht auf einen klinischen Einfluss auf die Sicherheit oder

Wirksamkeit von BLINCYTO hindeuten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden Überdosierungen, einschließlich eines Patienten, der das 133-Fache der empfohlenentherapeutischen Dosis von BLINCYTO innerhalb eines kurzen Zeitraumes erhalten hat, beobachtet.

Überdosierungen führten zu Nebenwirkungen, die konsistent mit den Wirkungen waren, die bei derempfohlenen therapeutischen Dosis beobachtet wurden. Diese schlossen Fieber, Tremor und

Kopfschmerzen ein. Im Falle einer Überdosierung sollte die Infusion vorübergehend unterbrochenwerden, und die Patienten sollten überwacht werden. Die Re-Initiierung von BLINCYTO mit derrichtigen therapeutischen Dosis sollte erwogen werden, wenn alle Toxizitäten abgeklungen sind,jedoch nicht früher als 12 Stunden nach der Unterbrechung der Infusion (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere monoklonale Antikörper und

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FX07.

Blinatumomab ist ein bispezifisches T-Zell-verstärkendes Molekül, das spezifisch an CD19 bindet,welches auf der Oberfläche von der B-Linie entstammenden Zellen exprimiert wird, und an CD3,welches auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert wird. Es aktiviert endogene T-Zellen durch

Verbindung von CD3 im T-Zell-Rezeptor-(T-cell receptor, TCR-)Komplex mit CD19 auf gutartigenund malignen B-Zellen. Die Antitumor-Aktivität der Blinatumomab-Immuntherapie ist nicht von

T-Zellen mit einem spezifischen TCR oder von Peptidantigenen abhängig, die von Tumorzellenpräsentiert werden. Sie ist aber polyklonaler Natur und unabhängig von Molekülen der humanen

Leukozytenantigene (HLA) auf den Zielzellen. Blinatumomab vermittelt die Entstehung einerzytolytischen Synapse zwischen der T-Zelle und der Tumorzelle, sodass es zur Freisetzung vonproteolytischen Enzymen kommt, die sowohl proliferierende als auch ruhende Zielzellen zerstören.

Blinatumomab wird mit der vorübergehenden Hochregulierung von Zelladhäsionsmolekülen, der

Produktion von zytolytischen Proteinen, der Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen und der

Proliferation von T-Zellen in Verbindung gebracht und resultiert in der Elimination von

CD19+-Zellen.

Es wurden übereinstimmende immun-pharmakodynamische Reaktionen bei untersuchten Patientenbeobachtet. Während der intravenösen Dauerinfusion über 4 Wochen war das pharmakodynamische

Ansprechen charakterisiert durch eine Aktivierung und eine initiale Umverteilung der T-Zellen, einenschnellen Abbau der peripheren B-Zellen und eine vorübergehende Zytokinerhöhung.

Die Umverteilung der peripheren T-Zellen (d. h. Adhäsion der T-Zellen an das Endothel der

Blutgefäße und/oder Übertritt in das Gewebe) trat nach Beginn der Blinatumomab-Infusion oder nach

Dosiseskalation auf. Die T-Zell-Zahl nahm bei der Mehrheit der Patienten zunächst innerhalb von1 bis 2 Tagen ab und kehrte dann innerhalb von 7 bis 14 Tagen auf die Ausgangswerte zurück. Ein

Anstieg der T-Zell-Zahl über den Ausgangswert (T-Zell-Expansion) hinaus wurde bei wenigen

Patienten beobachtet.

Die periphere B-Zell-Zahl nahm bei der Mehrheit der Patienten während der Behandlung mit

Dosierungen von ≥ 5 µg/m2/Tag oder ≥ 9 µg/Tag schnell auf einen nicht nachweisbaren Wert ab. Eswurde keine Erholung der peripheren B-Zell-Zahl innerhalb des 2-wöchigen behandlungsfreien

Zeitraums zwischen den Behandlungszyklen beobachtet. Eine unvollständige Abnahme von B-Zellentrat bei Dosierungen von 0,5 µg/m2/Tag und 1,5 µg/m2/Tag und bei einigen Patienten auf, die beihöheren Dosierungen kein Ansprechen zeigten.

Periphere Lymphozyten wurden bei pädiatrischen Patienten nicht bestimmt.

Zytokine, einschließlich IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α und IFN-γ, wurden gemessen,wobei IL-6, IL-10 und IFN-γ am stärksten erhöht waren. Eine vorübergehende Erhöhung von

Zytokinen wurde in den ersten 2 Tagen nach Beginn der Blinatumomab-Infusion beobachtet. Dieerhöhten Zytokinwerte kehrten innerhalb von 24 bis 48 Stunden während der Infusion auf die

Ausgangswerte zurück. In nachfolgenden Behandlungszyklen trat eine Zytokinerhöhung bei weniger

Patienten und mit verminderter Intensität auf im Vergleich zu den anfänglichen 48 Stunden des ersten

Behandlungszyklus.

Philadelphia-Chromosom-negative, rezidivierte oder refraktäre B-Zell-Vorläufer-ALL

Insgesamt 456 Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-

Vorläufer-ALL wurden innerhalb der unten beschriebenen klinischen Phase-II- und Phase-III-Studiengegenüber BLINCYTO exponiert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zu einer Chemotherapie nachderzeitigem Therapiestandard (Standard of care, SOC) wurden in einer randomisierten, offenen,multizentrischen Phase-III-Studie (TOWER) untersucht. Geeignete Patienten waren ≥ 18 Jahre alt miteinem ECOG-Status ≤ 2 und rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL (mit > 5 % Blastenim Knochenmark und entweder einem Rezidiv zu jeglichem Zeitpunkt nach allogenerhämatopoetischer Stammzelltransplantation [HSZT], einem unbehandelten ersten Rezidiv mit erster

Remissionsdauer < 12 Monate oder refraktär gegenüber der letzten Therapie).

Die Patienten wurden 2:1 randomisiert, um BLINCYTO oder eines von 4 vordefinierten, vom Prüferfestgelegten SOC-Chemotherapieregimen zu erhalten. Die Randomisierung wurde nach Alter (Alter< 35 Jahre versus ≥ 35 Jahre), vorhergehender Salvage-Therapie (ja versus nein) und vorherigerallogener HSZT (ja versus nein), jeweils zum Zeitpunkt des Einverständnisses erhoben, stratifiziert.

Demographie und Charakteristika zu Studienbeginn waren zwischen den zwei Armen ausgewogen(siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Demographie und Charakteristika zu Studienbeginn in der Phase-III-Studie(TOWER)

BLINCYTO SOC-Chemotherapie

Charakteristika(n = 271) (n = 134)

Median, Jahre (min., max.) 37 (18; 80) 37 (18; 78)

Mittel, Jahre (SD) 40,8 (17,1) 41,1 (17,3)≥ 65 Jahre, n (%) 33 (12,2) 15 (11,2)

Vorherige Salvage-Therapie 164 (60,5) 80 (59,7)0 114 (42,1) 65 (48,5)1 91 (33,6) 43 (32,1)≥ 2 66 (24,3) 26 (19,4)

Vorherige alloHSZT 94 (34,7) 46 (34,3)

ECOG-Status - n (%)0 96 (35,4) 52 (38,8)1 134 (49,4) 61 (45,5)2 41 (15,1) 20 (14,9)

Refraktärität - n (%)

Primär refraktär 46 (17,0) 27 (20,1)

Refraktär gegenüber Salvage-Therapie 87 (32,1) 34 (25,4)

Maximum der zentralen/lokalen Blasten im Knochenmark - n (%)≥ 50 % 201 (74,2) 104 (77,6)alloHSZT = allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation

SOC = standard of care (Therapiestandard)

BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion angewendet. Im ersten Zyklus betrug die

Anfangsdosis 9 µg/Tag in Woche 1, anschließend 28 µg/Tag in den verbleibenden 3 Wochen. Die

Zieldosis von 28 µg/Tag wurde im 2. Zyklus und den folgenden Zyklen ab dem 1. Tag jedes Zyklusangewendet. Dosisanpassungen waren im Falle von Nebenwirkungen möglich. Bei den 267 Patienten,die BLINCYTO erhielten, lag die mittlere Anzahl der abgeschlossenen Behandlungszyklen bei 2,0;bei den 109 Patienten, die SOC-Chemotherapie erhielten, lag die mittlere Anzahl der

Behandlungszyklen bei 1,3.

Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Das mediane OS lag bei4,0 Monaten (95 % KI: 2,9; 5,3) im SOC-Chemotherapie-Arm verglichen mit 7,7 Monaten(95 % KI: 5,6; 9,6) im BLINCYTO-Arm. Die Hazard Ratio (95 % KI) betrug 0,71 (0,55; 0,93)bezogen auf die Behandlungsarme zugunsten von BLINCYTO und zeigte eine 29 %ige Verringerungdes Risikos zu versterben im BLINCYTO-Arm (p-Wert = 0,012 (stratifizierter Log-Rank-Test)) an,siehe Abbildung 1. Es wurden übereinstimmende Resultate hinsichtlich OS in den nach

Stratifizierungsfaktoren gebildeten Subgruppen gezeigt.

Zum Zeitpunkt der HSZT wurden nach Zensierung übereinstimmende Ergebnisse beobachtet: Dasmediane OS, zensiert zum Zeitpunkt der HSZT, lag bei 6,9 Monaten (95 % KI: 5,3; 8,8) in der

BLINCYTO-Gruppe und bei 3,9 Monaten (95 % KI: 2,8; 4,9) in der SOC-Gruppe (HR, 0,66;95 % KI: 0,50; 0,88; p-Wert = 0,004). Die Mortalitätsrate nach einer alloHSZT aller Patienten, dieansprachen und die keine anti-leukämische Therapie erhielten, lag bei 10/38 (26,3 %; 95 % KI: 13,4;43,1) in der BLINCYTO-Gruppe und bei 3/12 (25 %; 95 % KI: 5,5; 57,2) in der SOC-Gruppe. Einesolche Mortalitätsrate am Tag 100 nach einer alloHSZT lag bei 4/38 (12,4 %; 95 % KI: 4,8 %; 29,9 %)in der BLINCYTO-Gruppe und bei 0/12 (0 %; 95 % KI: nicht bestimmbar) in der SOC-Gruppe.

Ergebnisse zur Wirksamkeit aus anderen Hauptendpunkten in der Studie sind in Tabelle 8zusammengefasst.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens

BLIN CYTO SOC-Chemotherapie1,0 (N=271) (N=134)0,9

Medianes OS, Monate 7,7 (5,6; 9,6) 4,0 (2,9; 5,3)0,8 HR (BLINCYTO/SOC-Chemotherapie) (95 % KI) 0,71 (0,55; 0,93)0,7 p-Wert (2-seitig) 0,0120,60,50,40,30,20,10,00 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Monate

BLINCYTO SOC-Chemotherapie

Anzahl Patienten 'at risk“

BLINCYTO 271 176 124 79 45 27 9 4 0 0

SOC-Chemotherapie 134 71 41 27 17 7 4 1 0 0

Ein zensierter Patient wird durch einen vertikalen Balken angezeigt l. GRH0478DE v1

Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit Philadelphia-

Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL (TOWER)

BLINCYTO SOC-Chemotherapie(n = 271) (n = 134)

Komplette Remission (complete remission, CR)

CRa/CRh*b/CRic, n (%) [95 % KI] 119 (43,9) (37,9; 50,0) 33 (24,6) (17,6; 32,8)

Behandlungsunterschied 19,3 (9,9; 28,7)[95 % KI]p-Wert < 0,001

CR, n (%) [95 % KI] 91 (33,6) (28,0; 39,5) 21 (15,7) (10,0; 23,0)

Behandlungsunterschied 17,9 (9,6; 26,2)[95 % KI]p-Wert < 0,001

Ereignisfreies Überlebend (event free survival, EFS)6-Monats-Schätzung % [95 % KI] 30,7 (25,0; 36,5) 12,5 (7,2; 19,2)18-Monats-Schätzung % [95 % KI] 9,5 (5,1; 15,6) 7,9 (3,7; 14,2)

HR [95 % KI] 0,55 (0,43; 0,71)

Dauer des hämatologischen Ansprechens -

Mediane Zeit bis zum Ereignis [95 % KI]

CR 8,3 (5,7; 10,7) 7,8 (2,2; 19,0)

CR/CRh*/CRi 7,3 (5,8; 9,9) 4,6 (1,8; 19,0)

MRDe-Ansprechen für CR/CRh*/CRi

MRD - auswertbare Patienten (%) 16/33 (48,5) (30,8;74/97 (76,3) (66,6; 84,3)[95 % KI]f 66,5)

Dauer des MRD-Ansprechens -

Mediane Zeit bis zum Ereignis 4,5 Monate (3,6; 9,0) 3,8 Monate (1,9; 19,0)[95 % KI]

Überlebenswahrscheinlichkeit

BLINCYTO SOC-Chemotherapie(n = 271) (n = 134)

AlloHSZT nach Studienbeginn - n (%)

Alle Patienten 65 (24) 32 (23,9)

Mit hämatologischem Ansprechen50 (42,0) 18 (54,5)(CR/CRh*/CRi)

Zeit bis zur alloHSZT (alletransplantierten Patienten) 3,7 Monate (3,0; 5,3) 3,1 Monate (2,6; 4,3)

Mediane Zeit bis zum Ereignis (n = 65) (n = 32)(Interquartilabstand)

Zeit bis zur alloHSZT (alle Patienten11,3 Monate (5,2; nichtmit CR/CRh*/CRi) 3,6 Monate (2,3; 7,2)bestimmbar)

Mediane Zeit bis zum Ereignis (n = 33)(n = 119)[95 % KI] (KM-Schätzer)100-Tages-Mortalität nach alloHSZTn/N (%); [95 % KI] 4/38; 12,4 % (4,8; 29,9) 0/12; 0,0 % (0,0; nichtbestimmbar)a CR war definiert als ≤ 5 % Blasten im Knochenmark, kein Nachweis der Erkrankung und vollständige

Erholung der peripheren Blutwerte (Thrombozyten > 100 000/Mikroliter und absolute Neutrophilenzahl[absolute neutrophil count, ANC] > 1 000/Mikroliter).b CRh* (komplette Remission mit partieller hämatologischer Erholung) war definiert als ≤ 5 % Blasten im

Knochenmark, kein Nachweis der Erkrankung und partielle Erholung der peripheren Blutwerte(Thrombozyten > 50 000/Mikroliter und ANC > 500/Mikroliter).c CRi (komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung) war definiert als ≤ 5 % Blasten im

Knochenmark, kein Nachweis der Erkrankung und unvollständige Erholung der peripheren Blutwerte(Thrombozyten > 100 000/Mikroliter oder ANC > 1 000/Mikroliter).d EFS-Zeit war berechnet vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Datum der Feststellung eines

Krankheitsstatus, der auf ein Rezidiv hinweist, nachdem CR/CRh*/CRi oder Tod eingetreten war, je nachdem,welcher Zeitpunkt zuerst eintrat. Bei Patienten, die innerhalb von 12 Wochen nach Behandlungsbeginn keine

CR/CRh*/CRi erreicht haben, wird die Behandlung als fehlgeschlagen angesehen, und ihnen wird eine EFS-

Dauer von 1 Tag zugeordnet.e Minimale Resterkrankung (minimum residual disease, MRD) - dieses Ansprechen war definiert als MRDdurch PCR oder Durchflusszytometrie < 1 × 10-4.f Patienten, die CR/CRh*/CRi erreichten und für die nach Studienbeginn eine auswertbare Beurteilung von MRDvorlag.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

In dieser offenen Studie wurde die von Patienten berichtete gesundheitsbezogene Lebensqualität(health related quality of life, HRQoL) unter Verwendung des Fragebogens der Europäischen

Gesellschaft für Forschung und Behandlung von Krebs (European Organisation for Research and

Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire), Core 30 (EORTC QLQ-C30), ermittelt. In einerpost-hoc-Sensitivitätsanalyse hat BLINCYTO, verglichen mit SOC, hinsichtlich des allgemeinen

Gesundheitszustandes (BLINCYTO versus SOC, median: 8,1 Monate versus 1,0 Monate; HR = 0,60[95 % KI = 0,42; 0,85]), der Funktionsfähigkeit, der Symptome und von individuellen

Gesichtspunkten konsistent die Zeit bis zur klinisch relevanten Verschlechterung des HRQoL(Verschlechterung um ≥ 10 Punkte seit Studienbeginn) verzögert. Da die Ergebnisse zurgesundheitsbezogenen Lebensqualität auf einer post-hoc-Sensitivitätsanalyse basieren, sollten die

Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

BLINCYTO wurde auch in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie der Phase-II mit189 Patienten (MT103-211) untersucht. Einschließbare Patienten waren ≥ 18 Jahre alt mit

Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL (rezidiviertmit einer ersten Remissionsdauer von ≤ 12 Monaten in der ersten Salvage-Therapie oder rezidiviertoder refraktär nach der ersten Salvage-Therapie oder rezidiviert innerhalb von 12 Monaten nach einerallogenen HSZT und wiesen ≥ 10 % Blasten im Knochenmark auf).

Vorbehandlung, BLINCYTO-Dosis pro Behandlungszyklus und Art der Anwendung entsprachendenen in der Phase-III-Studie. Die Patienten wurden mit einer vorgeschriebenen Liquor-Prophylaxevorbehandelt, bei der es sich um ein intrathekales Regimen innerhalb einer Woche vor Beginn der

BLINCYTO-Behandlung entsprechend den institutionellen oder nationalen Richtlinien handelte.

BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion angewendet. Im ersten Zyklus betrug die

Anfangsdosis 9 µg/Tag in Woche 1, anschließend 28 µg/Tag in den verbleibenden 3 Wochen. Die

Zieldosis von 28 µg/Tag wurde im 2. Zyklus und den folgenden Zyklen ab dem 1. Tag jedes Zyklusangewendet. Dosisanpassungen waren im Falle von Nebenwirkungen möglich. Die behandelte

Population schloss 189 Patienten ein, die mindestens 1 Infusion mit BLINCYTO erhielten; die mittlere

Anzahl an Zyklen pro Patient lag bei 1,6. Patienten, die auf BLINCYTO ansprachen, aber späterrezidivierten, hatten die Möglichkeit, erneut mit BLINCYTO behandelt zu werden. Das mediane Alterder behandelten Patienten lag bei 39 Jahren (Bereich: 18 bis 79 Jahre, einschließlich 25 Patienten, die≥ 65 Jahre alt waren), 64 von 189 (33,9 %) hatten sich einer HSZT unterzogen, bevor sie BLINCYTOerhielten, und 32 von 189 (16,9 %) hatten vorher mehr als 2 Salvage-Therapien erhalten.

Der primäre Endpunkt war die Rate kompletter Remission/kompletter Remission mit partiellerhämatologischer Erholung (CR/CRh*) innerhalb von 2 Zyklen einer BLINCYTO-Behandlung.

Einundachtzig (81) der 189 Patienten (42,9 %) erreichten eine CR/CRh* innerhalb der ersten zwei

Behandlungszyklen, wobei das Ansprechen (64 von 81) größtenteils innerhalb von1 Behandlungszyklus auftrat. Bei der älteren Population (≥ 65 Jahre alt) erreichten 11 von 25 Patienten(44,0 %) eine CR/CRh* innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen (siehe Abschnitt 4.8 bezüglich der

Sicherheit bei Älteren). Vier (4) Patienten erreichten eine CR während der Konsolidierungszyklen,was zu einer kumulativen CR-Rate von 35,4 % (67/189; 95 % KI: 28,6 % - 42,7 %) führte.

Zweiunddreißig (32) der 189 Patienten (17 %) erhielten in der durch BLINCYTO induzierten

CR/CRh* eine allogene HSZT (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten ≥ 18 Jahre alt mit Philadelphia-

Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL (MT103-211)n (%) 95 % KIn = 189

Komplette Remission (CR)1/Komplette 81 (42,9 %) [35,7 % - 50,2 %]

Remission mit partieller hämatologischer

Erholung (CRh*)2

CR 63 (33,3 %) [26,7 % - 40,5 %]

CRh* 18 (9,5 %) [5,7 % - 14,6 %]

Blastenfreies, hypoplastisches oder aplastisches 17 (9,0 %) [5,3 % - 14,0 %]

Knochenmark3

Partielle Remission4 5 (2,6 %) [0,9 % - 6,1 %]

Rezidiv5-freies Überleben (relapse-free 5,9 Monate [4,8 bis 8,3 Monate]survival, RFS) für CR/CRh*

Gesamtüberleben 6,1 Monate [4,2 bis 7,5 Monate]1 CR wurde definiert als ≤ 5 % Blasten im Knochenmark, keine Evidenz für eine Erkrankung und vollständige

Erholung der peripheren Blutwerte (Thrombozyten > 100 000/Mikroliter und absolute Neutrophilenzahl[absolute neutrophil counts, ANC] > 1 000/Mikroliter).2 CRh* wurde definiert als ≤ 5 % Blasten im Knochenmark, keine Evidenz für eine Erkrankung und partielle

Erholung der peripheren Blutwerte (Thrombozyten > 50 000/Mikroliter und ANC > 500/Mikroliter).3 Blastenfreies, hypoplastisches oder aplastisches Knochenmark wurde definiert als ≤ 5 % Blasten im

Knochenmark, keine Evidenz für eine Erkrankung, unzureichende Erholung der peripheren Blutwerte:

Thrombozyten ≤ 50 000/Mikroliter und/oder ANC ≤ 500/Mikroliter.4 Partielle Remission wurde definiert als 6 % bis 25 % Blasten im Knochenmark mit einer mindestens 50 %igen

Reduktion gegenüber dem Anfangswert.5 Rezidiv wurde definiert als hämatologisches Rezidiv (mehr als 5 % Blasten im Knochenmark nach CR) oderextramedulläres Rezidiv.

In einer präspezifizierten, explorativen Analyse erreichten 60 von 73 bezüglich minimaler

Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) auswertbare Patienten mit CR/CRh* (82,2 %) auchein MRD-Ansprechen (definiert als MRD mit PCR < 1 × 10-4).

Patienten mit vorheriger allogener HSZT hatten ähnliche Ansprechraten im Vergleich zu jenen ohnevorherige HSZT. Ältere Patienten hatten ähnliche Ansprechraten im Vergleich zu jüngeren Patienten,und es wurden keine wesentlichen Unterschiede bezüglich der Remissionsraten basierend auf der

Anzahl vorangegangener Salvage-Behandlungen beobachtet.

Bei Patienten mit extramedullärer Erkrankung ohne Beteiligung des ZNS oder des Hodens (definiertmit mindestens einer Läsion ≥ 1,5 cm) zum Zeitpunkt des Screenings (N = 8/189) waren dieklinischen Ansprechraten (25 % [95 % KI: 3,2 - 65,1]) niedriger als bei Patienten, die keine

Anzeichen für eine extramedulläre Erkrankung hatten (N = 181, 43,6 % [95 % KI: 36,3 - 51,2]; siehe

Abbildung 2).

Patienten mit der höchsten Tumorlast, gemessen am Anteil von Blasten im Knochenmark zu Beginnder Therapie (≥ 90 %), hatten immer noch ein klinisch relevantes Ansprechen mit einer

CR/CRh*-Rate von 21,6 % (95 % KI: 12,9 - 32,7; siehe Abbildung 2). Patienten mit einer niedrigen

Tumorlast (< 50 %) sprachen mit einer CR/CRh*-Rate von 72,9 % (95 % KI: 59,7 - 83,6) am bestenauf die BLINCYTO-Behandlung an.

Abbildung 2: Forest-Plot der CR/CRh*-Rate während der ersten 2 Zyklen in Studie MT103-211(Datensatz der Primäranalyse)

Subgruppe Anteil und 95 %-Konfidenzintervall (KI) n/N Anteil (95 % KI)

Knochenmarkinfiltration mit Blasten(Zentrallabor)< 50 % 43/59 72,9 % (59,7 %-83,6 %)≥ 50 % bis < 75 % 8/25 32,0 % (14,9 %-53,5 %)≥ 75 % bis < 90 % 14/31 45,2 % (27,3 %-64,0 %)≥ 90 % 16/74 21,6 % (12,9 %-32,7 %)

Extramedulläre Erkrankung zu

Studienbeginn

Ja 2/8 25,0 % (3,2 %-65,1 %)

Nein 79/181 43,6 % (36,3 %-51,2 %)

Gesamt 81/189 42,9 % (35,7 %-50,2 %)0 20 40 60 80 100

Prozent, die CR/CRh* erreichten

GRH0148v3n = Anzahl an Patienten, die eine CR oder CRh* innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen in der spezifizierten

Subgruppe erreichten.

N = Gesamtanzahl an Patienten in der spezifizierten Subgruppe.

Es liegen begrenzte Daten bei Patienten mit spätem Erstrezidiv einer B-Zell-Vorläufer-ALL vor, dasdefiniert ist als ein Rezidiv, das mehr als 12 Monate nach der ersten Remission oder mehr als12 Monate nach HSZT in der ersten Remission auftritt. In klinischen Phase-II-Studien erreichten88,9 % (8/9) der Patienten mit spätem Erstrezidiv, wie in den einzelnen Studien definiert, eine

CR/CRh* innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen, wobei 62,5 % (6/9) ein MRD-Ansprechenerreichten und 37,5 % (3/9) sich einer allogenen HSZT nach BLINCYTO-Behandlung unterzogen.

Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 17,7 Monate (95 % KI: 3,1 - nicht bestimmbar).

In der randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie (TOWER) erreichten 70 % (7/10)der Patienten mit spätem Erstrezidiv und vorangegangener Transplantation, die mit BLINCYTObehandelt wurden, eine CR/CRh* innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen, verglichen mit 20 %(1/5) der mit SOC-Chemotherapie behandelten Patienten. Fünfzig Prozent (5/10) im Vergleich zu 0 %(0/5) erreichten ein MRD-Ansprechen, und 20 % (2/10) im Vergleich zu 40 % (2/5) unterzogen sichnach der Behandlung einer allogenen HSZT. Das mediane OS betrug 15,6 Monate (95 % KI: 5,5 -nicht bestimmbar) in der BLINCYTO-Gruppe und 5,3 Monate (95 % KI: 1,1 - nicht bestimmbar) inder SOC-Chemotherapie-Gruppe.

Philadelphia-Chromosom-positive, rezidivierte oder refraktäre B-Zell-Vorläufer-ALL beierwachsenen Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurden in einer offenen, multizentrischen,einarmigen Phase-II-Studie (ALCANTARA) untersucht. Einschließbare Patienten waren ≥ 18 Jahre altund litten an Philadelphia-Chromosom-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL, die nach mindestenseinem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der zweiten oder einer späteren Generation rezidivierten oderdarauf refraktär waren; ODER für die ein TKI der zweiten Generation unverträglich war und die eine

Unverträglichkeit gegen Imatinibmesilat aufwiesen oder gegen dieses refraktär waren.

BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion angewendet. Im ersten Zyklus betrug die

Anfangsdosis 9 µg/Tag in Woche 1, anschließend 28 µg/Tag in den verbleibenden 3 Wochen. Die

Dosis von 28 µg/Tag wurde im 2. Zyklus und den folgenden Zyklen ab dem 1. Tag des jeweiligen

Zyklus angewendet. Dosisanpassungen waren im Falle von Nebenwirkungen möglich. Die behandelte

Population schloss 45 Patienten ein, die mindestens eine Infusion mit BLINCYTO erhielten; diemittlere Anzahl an Behandlungszyklen lag bei 2,2 (siehe Tabelle 10 für Demographie und

Charakteristika zu Studienbeginn).

Tabelle 10: Demographie und Charakteristika zu Studienbeginn in der Phase-II-Studie(ALCANTARA)

BLINCYTO

Charakteristika(n = 45)

Median, Jahre (min., max.) 55 (23; 78)

Mittel, Jahre (SD) 52,8 (15)≥ 65 Jahre und < 75 Jahre, n (%) 10 (22,2)≥ 75 Jahre, n (%) 2 (4,4)

Männlich, n (%) 24 (53,3)

Ethnizität, n (%)

Asiaten 1 (2,2)

Schwarze (oder Afroamerikaner) 3 (6,7)

Sonstige 2 (4,4)

Kaukasier 39 (86,7)

Erkrankungs-Vorgeschichte, n (%)

Frühere Behandlung mit TKIa1 7 (15,6)2 21 (46,7)≥ 3 17 (37,8)

Vorherige Salvage-Therapie 31 (61,9)

Vorherige alloHSZTb 20 (44,4)

Blasten im Knochenmarkc, n (%)≥ 50 % bis < 75 % 6 (13,3)≥ 75 % 28 (62,2)a Anzahl der Patienten, bei denen eine Behandlung mit Ponatinib fehlschlug = 23 (51,1 %)b alloHSZT = allogene hämatopoetische Stammzelltransplantationc zentrale Auswertung

Der primäre Endpunkt war die CR/CRh*-Rate innerhalb von 2 Behandlungszyklen mit BLINCYTO.

16 von 45 (35,6 %) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*.

Von den 16 Patienten mit CR/CRh* in den ersten 2 Behandlungszyklen erreichten 12 von 14 (85,7 %)

Patienten mit einer CR und 2 von 2 (100 %) Patienten mit einer CRh* außerdem ein vollständiges

MRD-Ansprechen (siehe Tabelle 11).

Zwei Patienten erreichten eine CR während nachfolgender Zyklen, was eine kumulative CR-Rate von35,6 % (16/45; 95 % KI: 21,9 - 51,2) ergab. Fünf von 16 Patienten (31,3 %) erhielten in der durch

BLINCYTO induzierten CR/CRh* eine allogene HSZT.

Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten ≥ 18 Jahre alt mit Philadelphia-

Chromosom-positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer akuter lymphatischer

Leukämie (ALL) (ALCANTARA)n = 45

Komplette Remission (CR)a/Komplette Remission mit partieller 16 (35,6) [21,9; 51,2]hämatologischer Erholung (CRh*)b, n (%) [95 % KI]

CR 14 (31,1) [18,2; 46,6]

CRh* 2 (4,4) [0,5; 15,1]

CRic (ohne CRh*), n (%) [95 % KI] 2 (4,4) [0,5; 15,1]

Blastenfreies, hypoplastisches oder aplastisches Knochenmark (ohne 3 (6,7) [1,4; 18,3]

CRi)d, n (%) [95 % KI]

Partielle Remissione, n (%) [95 % KI] 2 (4,4) [0,5; 15,1]

Vollständiges MRD-Ansprechenf, n (%) [95 % KI] 18 (40,0) [25,7; 55,7]

Medianes rezidivfreiesg Überleben (RFS) für CR/CRh* [95 % KI] 6,7 Monate [4,4 bis NBh]

Medianes Gesamtüberleben [95 % KI] 7,1 Monate [5,6 bis NBh]a CR wurde definiert als ≤ 5 % Blasten im Knochenmark, keine Evidenz für eine Erkrankung und vollständige

Erholung der peripheren Blutwerte (Thrombozyten > 100 000/Mikroliter und absolute Neutrophilenzahl[absolute neutrophil counts, ANC] > 1 000/Mikroliter).b CRh* wurde definiert als ≤ 5 % Blasten im Knochenmark, keine Evidenz für eine Erkrankung und partielle

Erholung der peripheren Blutwerte (Thrombozyten > 50 000/Mikroliter und ANC > 500/Mikroliter).c CRi (complete remission with incomplete haematologic recovery, komplette Remission mit unvollständigerhämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤ 5 % Blasten im Knochenmark, kein Nachweis der Erkrankungund unvollständige Erholung der peripheren Blutwerte (Thrombozyten > 100 000/Mikroliter oder

ANC > 1 000/Mikroliter).d Blastenfreies, hypoplastisches oder aplastisches Knochenmark wurde definiert als ≤ 5 % Blasten im

Knochenmark, keine Evidenz für eine Erkrankung, unzureichende Erholung der peripheren Blutwerte:

Thrombozyten ≤ 50 000/Mikroliter und/oder ANC ≤ 500/Mikroliter.e Partielle Remission wurde definiert als 6 % bis 25 % Blasten im Knochenmark mit einer mindestens 50%igen

Reduktion gegenüber dem Anfangswert.f Vollständiges MRD-Ansprechen wurde definiert als das Fehlen einer nachweisbaren MRD, bestätigt in einem

Test mit einer Mindestsensitivität von 10-4.g Rezidiv wurde definiert als hämatologisches Rezidiv (mehr als 5 % Blasten im Knochenmark nach CR) oderextramedulläres Rezidiv.h NB = nicht bestimmbar.

Patienten mit der höheren Tumorlast, gemessen am Anteil von Blasten im Knochenmark zu Beginnder Therapie (≥ 50 %), hatten immer noch ein klinisch relevantes Ansprechen mit einer

CR/CRh*-Rate von 26,5 % (95 % KI: 12,9 - 44,4). Patienten mit einer niedrigen Tumorlast (< 50 %)sprachen mit einer CR/CRh*-Rate von 63,6 % (95 % KI: 30,8 - 89,1) am besten auf die BLINCYTO-

Behandlung an. Bei Patienten mit einer hohen Anzahl weißer Blutkörperchen im peripheren Blut(≥ 3,0 × 109/l) betrug die Ansprechrate 27,3 % (95 % KI: 10,7 - 50,2), während die Ansprechrate bei

Patienten mit einer geringeren Anzahl weißer Blutkörperchen (< 3,0 × 109/l) 43,5 %(95 % KI: 23,2 - 65,5) betrug.

Die Behandlungseffekte in den auswertbaren Subgruppen (z. B. Mutationsstatus, Anzahl zuvorangewendeter TKI, vorheriger HSZT-Status und Rezidiv ohne vorherige HSZT) stimmten im

Allgemeinen mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation überein. Patienten mit T315I-Mutation,anderen Mutationen oder zusätzlichen zytogenetischen Anomalien sprachen mit einer ähnlichen Ratean wie jene, die diese Mutationen oder Anomalien nicht aufwiesen.

MRD-positive B-Zell-Vorläufer-ALL

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO bei erwachsenen Patienten mit MRD-positiver

B-Zell-Vorläufer-ALL wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie(BLAST) bewertet. Einschließbare Patienten waren ≥ 18 Jahre alt, hatten sich zuvor keiner HSZTunterzogen, hatten mindestens 3 Standard-ALL-Induktionstherapieblöcke erhalten, befanden sich inkompletter hämatologischer Remission (definiert als < 5 % Blasten im Knochenmark, absolute

Neutrophilenzahl ≥ 1 000/Mikroliter, Thrombozyten ≥ 50 000/Mikroliter und Hämoglobinspiegel≥ 9 g/dl) und wiesen ein molekulares Therapieversagen oder ein molekulares Rezidiv auf (definiert als

MRD ≥ 10-3), siehe Tabelle 12. Der MRD-Status beim Screening wurde anhand von

Knochenmarkaspiraten mittels Durchflusszytometrie oder Polymerase-Kettenreaktion (polymerasechain reaction, PCR) mit einer Mindestsensitivität von 10-4 basierend auf den im Zentrumdurchgeführten Untersuchungen ermittelt. Anschließend wurden die MRD-Werte in einem

Zentrallabor mittels PCR bestätigt. Die endgültige Interpretation der MRD-Ergebnisse erfolgte gemäßden Leitlinien des EuroMRD Consortium.

Tabelle 12: Demographie und Charakteristika zu Studienbeginn in der MRD-Studie (BLAST)

BLINCYTO

Charakteristika(N = 116)

Median, Jahre (min., max.) 45 (18; 76)

Mittel, Jahre (SD) 44,6 (16,4)≥ 65 Jahre, n (%) 15 (12,9)

Männlich, n (%) 68 (58,6)

Ethnizität, n (%)

Asiaten 1 (0,9)

Andere (gemischt) 1 (0,9)

Kaukasier 102 (87,9)

Unbekannt 12 (10,3)

Rezidiv-Vorgeschichte, n (%)

Patienten in 1. CR 75 (64,7)

Patienten in 2. CR 39 (33,6)

Patienten in 3. CR 2 (1,7)

MRD-Wert bei Studienbeginn*, n (%)≥ 10-1 und < 1 9 (7,8)≥ 10-2 und < 10-1 45 (38,8)≥ 10-3 und < 10-2 52 (44,8)< 10-3 3 (2,6)

Unterhalb der unteren5 (4,3)

Quantifizierungsgrenze

Nicht bekannt 2 (1,7)

* Zentrale Auswertung mit einem Test mit einer Mindestsensitivität von 10-4

BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion angewendet. Die Patienten erhielten BLINCYTO inallen Behandlungszyklen in einer konstanten Dosis von 15 μg/m2/Tag (entspricht der empfohlenen

Dosierung von 28 μg/Tag). Die Patienten erhielten bis zu 4 Behandlungszyklen. Dosisanpassungenwaren im Falle von Nebenwirkungen möglich. Die behandelte Population schloss 116 Patienten ein,die mindestens eine Infusion mit BLINCYTO erhielten; die mittlere Anzahl an abgeschlossenen

Behandlungszyklen lag bei 1,8 (Bereich: 1 bis 4).

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die innerhalb eines Behandlungszyklus mit

BLINCYTO ein vollständiges MRD-Ansprechen erreichten. 88 von 113 (77,9 %) auswertbaren

Patienten erreichten ein vollständiges MRD-Ansprechen nach einem Behandlungszyklus; siehe

Tabelle 13. Zwei Studienteilnehmer erreichten ein vollständiges MRD-Ansprechen miteinem zusätzlichen BLINCYTO-Zyklus. Die MRD-Ansprechraten in den Subgruppen 'Alter“ und'MRD-Wert bei Studienbeginn“ stimmten mit den Ergebnissen der Gesamtpopulation überein. Das

RFS nach 18 Monaten lag bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer B-Zell-Vorläufer-

ALL, die bei HSZT oder Chemotherapie nach BLINCYTO zensiert wurden, bei 54 % (33 %; 70 %).

Das RFS nach 18 Monaten, das nicht bei HSZT oder Chemotherapie nach BLINCYTO zensiertwurde, lag bei 53 % (44 %; 62 %).

Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit MRD-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL (BLAST)

Vollständiges MRD-Ansprechena, n/N (%), [95 % KI] 88/113b (77,9) [69,1-85,1]≥ 65 Jahre alt 12/15 (80,0) [51,9-95,7]

Patienten in 1. CR 60/73 (82,2) [71,5-90,2]

Patienten in 2. CR 27/38 (71,1) [54,1-84,6]

Patienten in 3. CR 1/2 (50,0) [1,3-98,7]

Dauer des vollständigen MRD-Ansprechens [95 % KI] 17,3 Monate [12,6-23,3]a Vollständiges MRD-Ansprechen wurde definiert als das Fehlen einer nachweisbaren MRD, bestätigt in einem

Test mit einer Mindestsensitivität von 10-4.b In den kompletten Analysedatensatz für den primären Endpunkt waren 113 Patienten (97,4 %; 113/116)eingeschlossen.

B-Zell-Vorläufer-ALL in der Konsolidierungstherapie

Die Wirksamkeit von BLINCYTO in der Konsolidierungstherapie zur Behandlung einer B-Zell-

Vorläufer-ALL bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten wurde in den Studien E1910 und20120215 untersucht. Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie E1910 sind nachfolgend beschrieben,die Studien bei Kindern und jungen Erwachsenen sind im Abschnitt 'Kinder und Jugendliche“beschrieben.

Studie E1910 (20159152) war eine randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie bei erwachsenen

Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-negativer B-Zell-Vorläufer-ALL, in derdie Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO untersucht wurde. Eingeschlossene Patientenerhielten eine Induktionschemotherapie. Nach der Induktion setzten Patienten mit kompletterhämatologischer Remission (CR) oder CR mit unvollständiger Erholung der peripheren Blutwerte(CRi) die Studie fort und erhielten eine Intensivierungschemotherapie. Nach der

Intensivierungstherapie wurden 286 Patienten randomisiert oder zugeteilt, um BLINCYTO im

Wechsel mit einer Konsolidierungschemotherapie (n = 152) oder nur eine

Konsolidierungschemotherapie gemäß Therapiestandard (SOC) (n = 134) zu erhalten. Die in der

Studie E1910 verwendeten Chemotherapieregime basierten auf dem UKALL12/ECOG2993

Studienprotokoll. Jeder Arm erhielt eine Erhaltungstherapie mit einer Gesamtbehandlungszeit von2,5 Jahren nach Beginn der Intensivierung. Die Randomisierung wurde nach MRD-Status (MRD-

Negativität definiert als < 1 × 10-4), Alter (< 55 Jahre versus ≥ 55 Jahre), CD20-Status, Rituximab-

Anwendung und geplanter allogener Stammzelltransplantation (SZT) stratifiziert.

Die Studienbehandlung im BLINCYTO-Arm bestand aus 4 Zyklen Blinatumomab und 4 Zyklen

Chemotherapie in folgender Abfolge: Die Behandlung umfasste 2 Zyklen BLINCYTO (jeder Zyklusbestand aus 28 µg/Tag BLINCYTO als intravenöse Dauerinfusion über 28 Tage mit einem 14-tägigenbehandlungsfreien Intervall zwischen den Zyklen), gefolgt von 3 Zyklen

Konsolidierungschemotherapie, einem dritten BLINCYTO-Zyklus, gefolgt von einem zusätzlichen

Zyklus Konsolidierungschemotherapie und anschließend einem vierten BLINCYTO-Zyklus. In einer

Post-hoc-Analyse an Patienten, die keine HSZT erhielten, wurde ein zahlenmäßig längeres OS bei

Patienten beobachtet, die 4 Zyklen vs. 1-2 Zyklen BLINCYTO als Erstlinien-Konsolidierungstherapieerhielten. Im Durchschnitt erhielten die Patienten 3,04 BLINCYTO-Zyklen. Wenn bei Patienten eineallogene SZT vorgesehen war, wurde dringend empfohlen, dass in den Blinatumomab-Armrandomisierte Patienten beide Zyklen der Blinatumomab-Therapie erhielten, bevor die allogene SZTdurchgeführt wurde. Der SOC-Arm der Studie bestand aus 4 Zyklen Konsolidierungschemotherapie.

In jedem Arm erhielten die Patienten die gleiche Anzahl an Zyklen und Dosen der

Konsolidierungschemotherapie. Patienten, die in den SOC-Arm randomisiert waren, konntenunmittelbar eine allogene SZT erhalten oder mit der Konsolidierungschemotherapie fortfahren.

Demographie und Charakteristika zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich.

Informationen zu Demographie und Charakteristika finden sich in Tabelle 14.

Tabelle 14: Demographie und Charakteristika (E1910)

BLINCYTO-Arm SOC-Arma

Charakteristika(N = 152) (N = 134)

MRD- MRD- MRD- MRD-positiv negativ positiv negativ(N = 40) (N = 112) (N = 22) (N = 112)

Mittel, Jahre (min., max.) 49,6 (30; 69) 50,2 (30; 70)

Männlich, n (%) 69 (45,4) 70 (52,2)

Ethnizität, n (%)

Indigene Amerikaner oder indigene 2 (1,3) 1 (0,7)

Alaskaner

Asiaten 4 (2,6) 2 (1,5)

Schwarze (oder Afroamerikaner) 12 (7,9) 5 (3,7)

Hispanoamerikaner (oder 21 (13,8) 15 (11,2)

Lateinamerikaner)

Indigene Hawaiianer oder andere 1 (0,7) 0 (0,0)pazifische Inselbewohner

Kaukasier 117 (77,0) 110 (82,1)

Allogene SZTb erhalten, n (%) 37 (24,3) 28 (20,9)

Mittlere Anzahl von BLINCYTO-Zyklenbei Patienten mit einer allogenen SZTb, n 15 (1,93) 22 (1,95)(Zyklen)

Mittlere Anzahl von BLINCYTO-Zyklenbei Patienten ohne allogene SZTb, n 21 (2,90) 89 (3,30)(Zyklen)a SOC = Standard of care (Therapiestandard).b allogene SZT = allogene Stammzelltransplantation.

Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten, die MRD-negativ waren. Zu densekundären Endpunkten gehörten das rezidivfreie Überleben (RFS) bei Patienten, die MRD-negativwaren, sowie OS und RFS bei Patienten, die MRD-positiv waren.

Die Studie zeigte eine Verbesserung des OS und des RFS. Die stratifizierten Hazard Ratios und

Kaplan-Meier-Schätzwerte für OS und RFS bei Patienten, die MRD-negativ waren, bei Patienten, die

MRD-positiv waren, und kombiniert bei allen Patienten, unabhängig vom MRD-Status, sind in

Tabelle 15 aufgeführt. Die Kaplan-Meier-Kurve des OS bei Patienten, die MRD-negativ waren, ist in

Abbildung 3 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurve des OS kombiniert bei allen Patienten, unabhängigvom MRD-Status, ist in Abbildung 4 dargestellt.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens bei Patienten, die zum Zeitpunkt der

Randomisierung MRD-negativ waren (vor Beginn der Konsolidierung) (E1910)1,0 Stratifizierter Log-Rank-Test: p = 0,0010,9 Hazard Ratio (95 % KI) aus stratifizierter Cox-Regression: 0,44 (0,25; 0,76)0,80,70,60,50,40,30,20,10,0

Anzahl Patienten 'at risk“:

1: 112 107 100 89 60 32 16 4 02: 112 97 86 71 45 30 10 4 00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Jahre

Behandlung (N = xx): 5-Jahres-KM-Schätzwert % (95 % KI)1: BLINCYTO (N = 112): 82,4 (73,7; 88,4) 2: SOC-Chemotherapie (N = 112): 62,5 (52,0; 71,3)

SOC = Therapiestandard, KM = Kaplan-Meier, KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl Patienten im

Analysedatensatz, Z ensierung durch senkrechten Balken angegeben.

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens bei Kombination der Patienten, diezum Zeitpunkt der Randomisierung MRD-positiv oder MRD-negativ waren (vor Beginn der

Konsolidierung) (E1910)1,0

Hazard Ratio (95 % KI) aus stratifizierter Cox-Regression: 0,47 (0,30; 0,74)0,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0

Anzahl Patienten 'at risk“:

1: 152 142 130 117 78 43 26 10 02: 134 109 96 80 53 25 13 4 00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Jahre

Behandlung (N = xx): 5-Jahres-KM-Schätzwert % (95 % KI)1: BLINCYTO (N = 152): 79,1 (71,4; 85,0) 2: SOC-Chemotherapie (N = 134): 58,3 (48,8; 66,7)

SOC = Therapiestandard, KM = Kaplan-Meier, KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl Patienten im

Analysedatensatz, Z ensierung durch senkrechten Balke n angegeben.

Tabelle 15: Gesamtüberleben und rezidivfreies Überleben bei MRD-negativen und MRD-positiven Patienten (E1910)

BLINCYTO-Arm SOC-Arm

MRD-negativ

Anzahl Patienten 112 112

Mediane Nachbeobachtungszeit (Jahre)a,b 4,5 4,5

Überlebenswahrscheinlichkeit Überlebenswahrscheinlichkeit

GRH2607v2

GRH2609 v2

BLINCYTO-Arm SOC-Arm

Gesamtüberleben5-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzwert (%) 82,4 [73,7; 88,4] 62,5 [52,0; 71,3][95 % KI]

Hazard Ratio [95 % KI]c 0,44 [0,25; 0,76]p-Wert 0,003

Rezidivfreies Überleben5-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzwert (%) 77,0 [67,8; 83,8] 60,5 [50,1; 69,4][95 % KI]

Hazard Ratio [95 % KI]d 0,53 [0,32; 0,88]

MRD-positiv

Anzahl Patienten 40 22

Mediane Nachbeobachtungszeit (Jahre)e,b 4,6 5,0

Gesamtüberleben5-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzwert (%) 70,1 [52,0; 82,5] 37,8 [17,8; 57,7][95 % KI]

Hazard Ratio [95 % KI]f 0,40 [0,14; 1,12]

Rezidivfreies Überleben5-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzwert (%) 71,8 [54,8; 83,3] 39,4 [19,3; 59,0][95 % KI]

Hazard Ratio [95 % KI]g 0,37 [0,13; 1,03]

MRD-negativ und MRD-positiv kombiniert

Anzahl Patienten 152 134

Mediane Nachbeobachtungszeit (Jahre)a,b,e 4,5 4,5

Gesamtüberleben5-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzwert (%) 79,1 [71,4; 85,0] 58,3 [48,8; 66,7][95 % KI]

Hazard Ratio [95 % KI]f 0,47 [0,30; 0,74]

Rezidivfreies Überleben5-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzwert (%) 75,6 [67,8; 81,8] 57,2 [47,9; 65,4][95 % KI]

Hazard Ratio [95 % KI]g 0,53 [0,35; 0,81]

Der vollständige Analysedatensatz enthält alle randomisierten oder zugewiesenen Patienten, die zentral nach der

Induktions- und der Intensivierungschemotherapie als MRD-negativ oder MRD-positiv beurteilt wurden.

KI = Konfidenzintervall. Das rezidivfreie Überleben (RFS) wird vom Zeitpunkt der Randomisierung oder

Registrierung bis zum Rezidiv oder Tod jeglicher Ursache berechnet. Das Gesamtüberleben (OS) wird vom

Zeitpunkt der Randomisierung oder Registrierung bis zum Tod jeglicher Ursache berechnet.

MRD-positiv ist definiert als MRD-Wert ≥ 1 × 10-4, und MRD-negativ ist definiert als MRD-Wert < 1 × 10-4.a Jahre werden berechnet als Tage vom Randomisierungsdatum bis zum Datum des Ereignisses/der Zensierung,geteilt durch 365,25.b Die Zeit bis zur Zensierung misst die Nachbeobachtungszeit, berechnet durch Umkehr der Statusindikatoren fürzensiert und Ereignisse.c Die Schätzwerte der Hazard Ratios werden aus einem stratifizierten Cox-Regressionsmodell erhalten. Eine

Hazard Ratio von < 1,0 bedeutet eine geringere durchschnittliche Todesrate und ein längeres Überleben für

Patienten im BLINCYTO-Arm gegenüber Patienten im SOC-Arm.d Die Schätzwerte der Hazard Ratios werden aus einem stratifizierten Cox-Regressionsmodell erhalten. Eine

Hazard Ratio von < 1,0 bedeutet eine geringere durchschnittliche Ereignisrate und ein längeres rezidivfreies

Überleben für Patienten im BLINCYTO-Arm gegenüber Patienten im SOC-Arm.e Jahre werden berechnet als Tage vom Randomisierungs- oder Registrierungsdatum bis zum Datum des

Ereignisses/der Zensierung, geteilt durch 365,25.

f Die Schätzwerte der Hazard Ratios werden aus einem stratifizierten Cox proportional hazards model erhalten.

Eine Hazard Ratio von < 1,0 bedeutet eine geringere durchschnittliche Todesrate und ein längeres Überleben für

Patienten im BLINCYTO-Arm gegenüber Patienten im SOC-Arm.g Die Schätzwerte der Hazard Ratios werden aus einem stratifizierten Cox proportional hazards model erhalten.

Eine Hazard Ratio von < 1,0 bedeutet eine geringere durchschnittliche Ereignisrate und ein längeres rezidivfreies

Überleben für Patienten im BLINCYTO-Arm gegenüber Patienten im SOC-Arm.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurden bei pädiatrischen Patienten mit

Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL in zweioffenen Studien untersucht: einer einarmigen Studie der Phase I/II (MT103-205) und einerrandomisierten, kontrollierten Studie der Phase III (20120215).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zu einer

Konsolidierungschemotherapie nach Therapiestandard (Standard of care, SOC) wurden in einerrandomisierten, kontrollierten, offenen, multizentrischen Studie (20120215) untersucht. Die Patientenwaren zwischen 28 Tage und 18 Jahre alt, hatten ein Hochrisiko-Erstrezidiv einer Philadelphia-

Chromosom-negativen B-Zell-Vorläufer-ALL und wiesen < 25 % Blasten im Knochenmark auf.

Hochrisiko-Patienten wurden gemäß den IntReALL-Kriterien definiert. Patienten mit klinischrelevanten, behandlungsbedürftigen Erkrankungen des ZNS (z. B. instabile Epilepsie) oder Hinweisenauf einen aktuellen Befall des ZNS durch die ALL wurden von der Studie ausgeschlossen. Die

Patienten wurden nach Induktions- und 2 Blöcken Konsolidierungschemotherapie in die Studieaufgenommen und randomisiert.

Die Patienten wurden 1:1 randomisiert, um BLINCYTO oder einen dritten Block einer SOC-

Konsolidierungschemotherapie (Hochrisiko-Konsolidierung 3, HC3) zu erhalten. Die Patienten im

BLINCYTO-Arm erhielten einen Zyklus BLINCYTO als intravenöse Dauerinfusion in einer

Dosierung von 15 µg/m2/Tag über 4 Wochen (die Höchstdosis durfte 28 µg/Tag nicht überschreiten).

Dosisanpassungen waren im Falle von Nebenwirkungen möglich. Die Randomisierung wurde nach

Alter (< 1 Jahr, 1 bis 9 Jahre und > 9 Jahre), Knochenmarkstatus am Ende des zweiten Blocks der

Konsolidierungschemotherapie und MRD-Status am Ende der Induktion (Blasten < 5 % mit einem

MRD-Wert < 10-3, Blasten < 5 % mit einem MRD-Wert ≥ 10-3 und Blasten ≥ 5 % und < 25 %)stratifiziert. Demographie und Charakteristika zu Studienbeginn waren zwischen den zwei Armenausgewogen (siehe Tabelle 16). Keiner der Patienten hatte zuvor eine HSZT erhalten.

Tabelle 16: Demographie und Merkmale am Studienbeginn in der Studie 20120215

BLINCYTO SOC-Chemotherapie

Merkmale(n = 54) (n = 54)

Alter, n (%)< 1 Jahr 0 (0,0) 0 (0,0)1 bis 9 Jahre 39 (72,2) 38 (70,4)≥ 10 bis 18 Jahre 15 (27,8) 16 (29,6)

Männlich, n (%) 30 (55,6) 22 (40,7)

Ethnizität, n (%)

Indigene Amerikaner oder indigene 0 (0,0) 0 (0,0)

Alaskaner

Asiaten 1 (1,9) 3 (5,6)

Schwarze (oder Afroamerikaner) 0 (0,0) 3 (5,6)

Indigene Hawaiianer oder andere 0 (0,0) 0 (0,0)pazifische Inselbewohner

Sonstige 3 (5,6) 5 (9,3)

Kaukasier 50 (92,6) 43 (79,6)

BLINCYTO SOC-Chemotherapie

Merkmale(n = 54) (n = 54)

Auftreten und Art einer eventuellen Genmutation, n (%)

Nein 34 (63,0) 29 (53,7)

Ja 20 (37,0) 25 (46,3)

Hyperdiploidie 6 (11,1) 6 (11,1)

Hypodiploidie 1 (1,9) 0 (0,0)t(v;11q23)/MLL rearrangiert 0 (0,0) 4 (7,4)t(12;21)(p13;q22)/TEL-AML1 2 (3,7) 3 (5,6)t(1;19)(q23;p13.3)/E2A-PBX1 2 (3,7) 2 (3,7)t(5;14)(q31;32)/IL3-IGH 0 (0,0) 0 (0,0)

Sonstige 9 (16,7) 10 (18,5)

Extramedulläre Erkrankung bei Rezidiv, n (%)

Nein 44 (81,5) 40 (74,1)

Ja 10 (18,5) 14 (25,9)

Zytomorphologie, n (%)

Blasten < 5 % 54 (100,0) 51 (94,4)

Blasten ≥ 5 % und < 25 % 0 (0,0) 2 (3,7)

Blasten ≥ 25 % 0 (0,0) 0 (0,0)

Nicht auswertbar 0 (0,0) 1 (1,9)

MRD-PCR-Wert, n (%)≥ 10-4 10 (18,5) 13 (24,1)< 10-4 20 (37,0) 22 (40,7)

Zeit ab Erstdiagnose bis zum Rezidiv (Monat), n (%)< 18 Monate 19 (35,2) 22 (40,7)≥ 18 Monate und ≤ 30 Monate 32 (59,3) 28 (51,9)> 30 Monate 3 (5,6) 4 (7,4)

N = Anzahl Patienten im Analysedatensatz; n = Anzahl Patienten mit beobachteten Daten; MRD = minimale

Resterkrankung (minimal residual disease); PCR = Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction).

Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS). In der Studie wurdebei Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden, im Vergleich zu jenen, die eine SOC-

Konsolidierungschemotherapie erhielten, eine statistisch signifikante Verbesserung des EFSnachgewiesen. Die Behandlungseffekte in den Subgruppen (z. B. Alter, Tumorlast/MRD-Status, Zeitvon der Erstdiagnose bis zum Rezidiv) waren im Allgemeinen konsistent mit den Ergebnissen in der

Gesamtpopulation. Die Wirksamkeitsergebnisse der Primäranalyse der Studie 20120215 sind in

Abbildung 5 und Tabelle 17 dargestellt.

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des ereignisfreien Überlebens1,00,9 Stratifizierter Log-Rank-Test: p = < 0,001

Hazard Ratio (95 % KI) aus stratifizierter Cox-Regression: 0,36 (0,19; 0,66)0,80,70,60,50,40,30,20,10,0

Anzahl Patienten 'at risk“1: 54 35 22 17 13 11 9 8 5 5 5 5 4 2 02: 54 49 37 28 24 22 21 19 15 12 10 7 4 1 00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48

Monate

Behandlung (n), Median (95 % KI) 1: HC3 (n = 54); 7,4 (4,5; 12,7) 2: Blinatumomab (n = 54); NB (12,0; NB)

KI = Konfidenzintervall; HC3 = Hochrisiko-Konsolidierung 3; n = Anzahl Patienten im Analysedatensatz;

NE = nicht auswertbar.

Tabelle 17: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit Hochrisiko-Erstrezidiveiner B-Zell-Vorläufer-ALL (20120215)

BLINCYTO SOC-Chemotherapie(n = 54) (n = 54)

Ereignisfreies Überlebena

Ereignisse (%) 18 (33,3) 31 (57,4)

Median, Monate [95 % KI] NBb [12,0; NBb] 7,4 [4,5; 12,7]

Hazard Ratio [95 % KI]c 0,36 [0,19; 0,66]p-Wertd < 0,001

Gesamtüberleben

Anzahl Todesfälle (%) 8 (14,8) 16 (29,6)36-Monats-Schätzung (%) [95 % KI] 81,1 [65,5; 90,2] 55,8 [36,9; 71,0]

Hazard Ratio [95 % KI]c,d 0,43 [0,18; 1,01]p-Werte,f 0,047

MRD-Ansprecheng

Anzahl Patienten mit MRD- 44/49 (89,8) 26/48 (54,2)

Ansprechen, n1/n2h (%)[95 % KI] [77,8; 96,6] [39,2; 68,6]p-Wertf,i < 0,001

Anmerkung: Wirksamkeitsergebnisse der Primäranalyse (Stichtag 17. Juli 2019).a EFS-Zeit wurde berechnet vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Datum eines Rezidivs oder einer

Tumorlast von ≥ 5 % und < 25 % Blasten, nachdem eine komplette Remission (complete remission, CR), Nicht-

Erreichen einer CR bei Therapieende, ein zweiter Primärtumor oder Tod jeglicher Ursache eingetreten war, jenachdem, welches Ereignis zuerst eintrat.b NB = nicht bestimmbar.c Basierend auf stratifiziertem Cox-Modell.d Die aktualisierte Hazard Ratio für das OS (Stichtag 14. September 2020) betrug 0,33 (95 % KI: 0,15 bis 0,72).e Der p-Wert wurde mittels stratifiziertem Log-Rank-Test berechnet.f Endpunkt nicht formell getestet. Der p-Wert wurde nicht hinsichtlich Multiplizität korrigiert.g MRD-Ansprechen (minimale Resterkrankung, minimum residual disease, MRD) war definiert als MRD durch

PCR < 1 × 10-4.h n1: Anzahl der Patienten, die ein MRD-Ansprechen erreichten und bei Studienbeginn einen MRD-Wertvon ≥ 10-4 oder < 10-4 aufgewiesen hatten; n2: Anzahl der untersuchten Patienten.i Der p-Wert wurde mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test berechnet.

Überlebenswahrscheinlichkeit

GRH2386 v1

Insgesamt betrug die mediane Nachbeobachtungszeit für das EFS 51,9 Monate (95 % KI: 47,2; 62,1).

Bei Patienten, die die SOC-Konsolidierungschemotherapie (HC3) erhielten, betrug der 5-Jahres-

Kaplan-Meier-Schätzwert des EFS 27,6 % (95 % KI: 16,2; 40,3) im Vergleich zu 57,8 % (95 % KI:

42,5; 70,4) bei Patienten, die BLINCYTO erhielten. Die Hazard Ratio (95 % KI) betrug 0,35 (0,20;0,61).

Die mediane Nachbeobachtungszeit für das OS betrug in der Gesamtpopulation 55,2 Monate und warin den Behandlungsarmen ähnlich. Der 5-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzwert des OS betrug41,4 % (95 % KI: 26,3 bis 55,9) im Chemotherapie-Arm (HC3) und 78,4 % (95 % KI: 64,2 bis 87,4)im BLINCYTO-Arm. Die Hazard Ratio (95 % KI) betrug 0,33 (0,16; 0,66). Die mediane Zeit bis zur

Transplantation betrug 1,7 Monate (Bereich: 1 bis 4 Monate) im HC3-Arm und 1,9 Monate (Bereich:

1 bis 3 Monate) im BLINCYTO-Arm.

Eine numerisch höhere Inzidenz von alloHSZT nach Studienbeginn wurde im BLINCYTO-Arm im

Vergleich zum HC3-Arm berichtet; 82,5 % der Patienten (47 von 57) im HC3-Arm und 94,4 % der

Patienten (51 von 54) im BLINCYTO-Arm. Im HC3-Arm erhielten 39 von 57 Patienten (68,4 %) inkompletter Remission eine Transplantation, wohingegen im BLINCYTO-Arm 51 von 54 Patienten(94,4 %) in kompletter Remission eine Transplantation erhielten.

Die Mortalitätsraten betrugen 100 Tage nach der Transplantation 3,9 % (95 % KI: 1,0 bis 14,8) im

BLINCYTO-Arm und 5,1 % (95 % KI: 1,3 bis 19,0) im Chemotherapie-Arm (HC3). Die mediane

Kaplan-Meier-Zeit bis zum Tod betrug 1 558,0 Tage im HC3-Arm (95 % KI: 431,0 Tage bis NB) undwurde im Blinatumomab-Arm nicht erreicht (95 % KI: NB; NB).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurden ferner in einer offenen, multizentrischen,einarmigen Studie mit 93 pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-

ALL (zweites oder späteres Knochenmarkrezidiv, jegliches Knochenmarkrezidiv nach allogener

HSZT oder Refraktärität gegenüber anderen Behandlungen sowie mit > 25 % Blasten im

Knochenmark) (MT103-205) beurteilt. Die Studie bestand aus zwei Teilen, einem Dosisfindungsteilzur Bestimmung des geeigneten Dosierungsschemas und einem anschließenden einarmigen Teil zur

Untersuchung der Wirksamkeit dieses Dosierungsschemas.

BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion angewendet. Im Dosisfindungsteil der Studiewurden Dosen bis 30 µg/m2/Tag untersucht. Die empfohlene Dosis für den Pharmakokinetik (PK)-

Erweiterungs- und Wirksamkeitsteil der Studie wurde bestimmt als 5 µg/m2/Tag an Tag 1-7 und15 µg/m2/Tag an Tag 8-28 für Zyklus 1 sowie 15 µg/m2/Tag an Tag 1-28 für die nachfolgenden

Zyklen. Im Fall von Nebenwirkungen war eine Dosisanpassung möglich. Patienten, die auf

BLINCYTO ansprachen, aber später rezidivierten, hatten die Möglichkeit, erneut mit BLINCYTObehandelt zu werden.

Die behandelte Population (im Dosisfindungsteil, dem PK-Erweiterungs- und Wirksamkeitsteil)umfasste 70 Patienten, die mindestens 1 Infusion der empfohlenen Dosis BLINCYTO erhielten; diemittlere Anzahl von Behandlungszyklen betrug 1,5. Das mediane Alter der behandelten Patienten lagbei 8 Jahren (Bereich: 7 Monate bis 17 Jahre), 40 von 70 (57,1 %) hatten vor der Behandlung mit

BLINCYTO eine allogene HSZT erhalten, und 39 von 70 (55,7 %) hatten eine refraktäre Erkrankung.

Die meisten Patienten hatten zu Therapiebeginn eine hohe Tumorlast (≥ 50 % leukämische Blasten im

Knochenmark) mit einem Median von 75,5 % Blasten im Knochenmark.

Zwanzig (20) der 70 Patienten (28,6 %) erreichten eine CR/CRh* innerhalb der erstenzwei Behandlungszyklen, wobei das Ansprechen bei 17 von 20 (85 %) innerhalb desersten Behandlungszyklus auftrat. Bei vier Patienten wurde ein M1-Knochenmark erzielt, aber die

Kriterien für eine CR oder CRh* bezüglich der Erholung der peripheren Blutwerte wurden nichterfüllt. Elf der 20 Patienten (55 %), die eine CR/CRh* erreichten, erhielten eine allogene HSZT. Die

CR/CRh* lag für Patienten im Alter von unter 2 Jahren bei 40,0 % (4/10), für Patienten zwischen 2und 6 Jahren bei 30,0 % (6/20) und für Patienten zwischen 7 und 17 Jahren bei 25,0 % (10/40).

Drei Patienten im Alter von < 1 Jahr, die refraktär gegenüber vorheriger Behandlung waren und keinevorherige alloHSZT bekommen hatten, erhielten einen BLINCYTO-Zyklus mit einer Dosis von5-15 µg/m2/Tag. Keiner der 3 Patienten im Alter von < 1 Jahr erreichte eine CR/CRh*, 1 Patient hatteeine progressive Erkrankung (OS 2,3 Monate), und 2 Patienten sprachen nicht an (OS 1,1 Monatebzw. 8,7 Monate). Die bei Säuglingen beobachtete Art der Nebenwirkungen war ähnlich den in dergesamten pädiatrischen Population beobachteten. Siehe Tabelle 18 für Ergebnisse zur Wirksamkeit.

Tabelle 18: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten im Alter von < 18 Jahren mitrezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL (MT103-205)

N = 70

CRa/CRh*b, n (%) [95 % KI] 20 (28,6 %) [18,4 % - 40,6 %]

CR, n (%) [95 % KI] 11 (15,7 %) [8,1% - 26,4 %]

CRh*, n (%) [95 % KI] 9 (12,9 %) [6,1 % - 23,0 %]

Vollständiges MRD-Ansprechen für CR/CRh*c, n1/n2d (%) 11/20 (55,0 %) [31,5 - 76,9][95 % KI]

CR, n1/n2d (%) [95 % KI] 6/11 (54,5 %) [23,4 - 83,3]

CRh*, n1/n2d (%) [95 % KI] 5/9 (55,6 %) [21,2 - 86,3]

Medianes rezidivfreiese Überleben (RFS)e für CR/CRh* 6,8 Monate [2,2 bis 12,0 Monate][95 % KI]

Medianes Gesamtüberleben [95 % KI] 7,5 Monate [4,0 bis 11,8 Monate]100-Tages-Mortalität nach alloHSZTfn/N (%), [95 % KI] 1/6 (16,7 %) [2,5 % - 72,7 %]a CR war definiert als M1-Knochenmark (≤ 5 % Blasten im Knochenmark), kein Nachweis von zirkulierenden

Blasten oder extramedullärer Erkrankung und vollständige Erholung der peripheren Blutwerte(Thrombozyten > 100 000/Mikroliter und absolute Neutrophilenzahl [absolute neutrophil count,

ANC] > 1 000/Mikroliter) und kein Rezidiv innerhalb von 28 Tagen.b CRh* war definiert als M1-Knochenmark (≤ 5 % Blasten im Knochenmark), kein Nachweis von zirkulierenden

Blasten oder extramedullärer Erkrankung und teilweise Erholung der peripheren Blutwerte(Thrombozyten > 50 000/Mikroliter und absolute Neutrophilenzahl [absolute neutrophil count,

ANC] > 500/Mikroliter) und kein Rezidiv innerhalb von 28 Tagen.c Vollständiges MRD-Ansprechen. Kein nachweisbares Signal für leukämische Zellen bei PCR oder bei

Durchflusszytometrie.d n1: Anzahl der Patienten, die ein MRD-Ansprechen und den entsprechenden Remissionsstatus erreichten;n2: Anzahl der Patienten, die den entsprechenden Remissionsstatus erreichten. Ein CR/CRh*-Responder mitfehlenden MRD-Daten wurde als MRD-Nonresponder betrachtet.

e Rezidiv wurde definiert als hämatologisches Rezidiv (mehr als 25 % Blasten im Knochenmark nach CR) oderextramedulläres Rezidiv.

f Nur Patienten mit HSZT in CR/CRh*-Remission (ohne Anwendung anderer antileukämischer Wirkstoffe vorder HSZT) sind eingeschlossen.

Die Pharmakokinetik von Blinatumomab erscheint bei erwachsenen Patienten über einen

Dosierungsbereich von 5 bis 90 µg/m2/Tag (entspricht ca. 9 - 162 µg/Tag) linear. Die 'Steady-State“-

Serumkonzentration (Css) wurde nach intravenöser Dauerinfusion innerhalb eines Tages erreicht undblieb im Laufe der Zeit stabil. Die Zunahme der mittleren Css-Werte war ungefähr proportional zur

Dosis im untersuchten Bereich. Bei einer klinischen Dosierung von 9 µg/Tag bzw. 28 µg/Tag zur

Behandlung von rezidivierter oder refraktärer ALL lag die mittlere (SD) Css bei 228 (356) pg/ml bzw.

bei 616 (537) pg/ml. Die Pharmakokinetik von Blinatumomab bei Patienten mit MRD-positiver

B-Zell-Vorläufer-ALL war vergleichbar mit der von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL.

Die Pharmakokinetik von Blinatumomab in der Konsolidierungstherapie bei Erwachsenen mit B-Zell-

Vorläufer-ALL, einschließlich Patienten mit neu diagnostizierter ALL und mit Erstrezidiv einer ALL,war vergleichbar mit der von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL.

Das geschätzte mittlere (standard deviation, SD) Verteilungsvolumen, welches auf der terminalen

Phase (Vz) beruht, lag bei 5,27 (4,37) l bei intravenöser Dauerinfusion von Blinatumomab.

Der Stoffwechselweg von Blinatumomab wurde nicht charakterisiert. Wie bei anderen

Proteintherapeutika wird erwartet, dass Blinatumomab über katabole Mechanismen in kleine Peptideund Aminosäuren abgebaut wird.

Die geschätzte mittlere (SD) systemische Clearance bei Patienten, die Blinatumomab in klinischen

Studien erhielten, lag bei intravenöser Dauerinfusion bei 3,10 (2,94) l/h. Die mittlere (SD)

Halbwertszeit lag bei 2,20 (1,34) Stunden. Eine vernachlässigbare Menge an Blinatumomab wurde beiden getesteten klinischen Dosen über den Urin ausgeschieden.

Besondere Populationen

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Blinatumomabbezüglich Alter, Geschlecht, Abstammung, Ethnizität, Philadelphia-Chromosom-Status oder leichter(Gesamtbilirubin ≤ Obergrenze des Normalwertes (upper limit of normal) [ULN] und AST > ULNoder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert) oder mäßiger

Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3 × ULN und beliebiger AST-Wert) beobachtet. Die

Körperoberfläche (0,4 bis 2,9 m2) hatte einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Blinatumomab,was für eine KOF-basierte Dosierung bei Patienten mit einem Gewicht < 45 kg spricht.

Es wurden keine formalen Studien zur Pharmakokinetik von Blinatumomab bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung durchgeführt.

Pharmakokinetische Analysen zeigten einen ungefähr 2-fachen Unterschied bei den mittleren Wertenfür die Blinatumomab-Clearance zwischen Patienten mit mäßiger renaler Dysfunktion und Patientenmit normaler Nierenfunktion. Da allerdings eine höhere Variabilität unter den Patienten festgestelltwurde (Variationskoeffizient, Vk [coefficient of variation, CV] % bis zu 98,4 %) und die Clearance-

Werte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung im Wesentlichen innerhalb des Bereiches lagen, derbei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurde, wird kein klinisch relevanter Einflussder Nierenfunktion auf das klinische Ergebnis erwartet. Die Auswirkung einer schweren

Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Blinatumomab wurde nicht untersucht.

Es wurden keine formalen Studien mit Blinatumomab zur Pharmakokinetik bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung durchgeführt. Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Clearancevon Blinatumomab wurde mittels pharmakokinetischer Populationsanalyse bei Patienten mit leichterbis mäßiger hepatischer Dysfunktion im Vergleich zu einer normalen hepatischen Funktion gemäß denvon der Arbeitsgruppe für Organdysfunktion des National Cancer Institute (National Cancer Institute

Organ Dysfunction Working Group) definierten Kriterien beurteilt. Es wurden keine klinischrelevanten Unterschiede in der Clearance von Blinatumomab zwischen Patienten mit leichter bismäßiger hepatischer Dysfunktion und Patienten mit normaler Funktion beobachtet. Die Auswirkungeiner schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Blinatumomab wurde nichtuntersucht.

Die Pharmakokinetik von Blinatumomab erscheint bei pädiatrischen Patienten über einen

Dosierungsbereich von 5 bis 30 µg/m2/Tag linear. Bei den empfohlenen Dosierungen von 5 und15 µg/m2/Tag zur Behandlung der rezidivierten oder refraktären B-Zell-Vorläufer-ALL betrugen diemittleren Werte (SD) der 'Steady-State“-Konzentration (Css) 162 (179) bzw. 533 (392) pg/ml. Diegeschätzten mittleren Werte (SD) des Verteilungsvolumens (Vz), der Clearance (CL) und derterminalen Halbwertszeit (t1/2,z) betrugen 4,14 (3,32) l/m2, 1,65 (1,62) l/h/m2 bzw. 2,14 (1,44) Stunden.

Die Pharmakokinetik von Blinatumomab in der Konsolidierungstherapie bei pädiatrischen Patientenmit B-Zell-Vorläufer-ALL, einschließlich Patienten mit Erstrezidiv einer B-Zell-Vorläufer-ALL, warvergleichbar mit der von pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-

ALL.

Toxizitätsstudien, die mit wiederholten Gaben von Blinatumomab und murinen Surrogatendurchgeführt wurden, zeigten die erwarteten pharmakologischen Wirkungen (einschließlich der

Freisetzung von Zytokinen, der Abnahme der Leukozytenwerte, des Abbaus von B-Zellen, der

Abnahme von T-Zellen, der verminderten Zellularität des Lymphgewebes). Diese Änderungen warennach Beendigung der Behandlung rückläufig.

Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität mit Blinatumomab durchgeführt. In einer

Toxizitätsstudie zur embryo-fetalen Entwicklung bei Mäusen passierten die murinen Surrogate die

Plazenta in begrenztem Umfang (fetal-maternales Konzentrationsverhältnis im Serum < 1 %) undführten zu keiner embryo-fetalen Toxizität oder Teratogenität. Der erwartete Abbau von B- und

T-Zellen wurde bei trächtigen Mäusen beobachtet, aber es wurden keine hämatologischen Wirkungenbei Föten untersucht. Es wurden keine Studien zur Erfassung behandlungsbedingter Wirkungen aufdie Fertilität durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit murinen Surrogaten wurden keine Wirkungen aufdie männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane festgestellt.

Citronensäure-Monohydrat (E 330)

Trehalose-Dihydrat

Lysinhydrochlorid

Polysorbat 80 (E 433)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Lösung (Stabilisator)

Citronensäure-Monohydrat (E 330)

Lysinhydrochlorid

Polysorbat 80 (E 433)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen5 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C oderfür 4 Stunden bei oder unter 27 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung sofort verdünnt werden, es sei denn, die

Rekonstitutionsmethode schließt das Risiko für mikrobielle Kontaminationen aus. Falls nicht sofortverdünnt wird, liegt die Verantwortung für Lagerungsdauer und -bedingungen nach Anbruch beim

Anwender.

Verdünnte Lösung (vorbereiteter Infusionsbeutel)

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 10 Tage bei 2 °C - 8 °C bzw. für96 Stunden bei oder unter 27 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollten die vorbereiteten Infusionsbeutel sofort verwendet werden. Fallssie nicht sofort verwendet werden, liegt die Verantwortung für Lagerungsdauer und -bedingungennach Anbruch vor Verwendung beim Anwender. Diese sollte normalerweise nicht länger als24 Stunden bei 2 °C - 8 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten undvalidierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Kühl lagern und transportieren (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflaschen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Jede Packung mit BLINCYTO enthält 1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung eines

Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung und 1 Durchstechflasche mit Lösung (Stabilisator):

* 38,5 Mikrogramm Blinatumomab-Pulver in einer Durchstechflasche (Glas Typ I) mit einem

Stopfen (Elastomergummi), einem Verschluss (Aluminium) und einem Schnappdeckel und

* 10 ml Lösung in einer Durchstechflasche (Glas Typ I) mit einem Stopfen (Elastomergummi),einem Verschluss (Aluminium) und einem Schnappdeckel.

Aseptische Vorbereitung

Eine aseptische Handhabung muss während der Vorbereitung der Infusion gewährleistet sein. Die

Vorbereitung von BLINCYTO sollte:

- unter aseptischen Bedingungen durch geschultes Personal entsprechend den bewährten

Verfahrensweisen unter besonderer Berücksichtigung der aseptischen Vorbereitung vonparenteralen Arzneimitteln erfolgen.

- unter einer Laminar-Flow-Werkbank oder einer biologischen Sicherheitswerkbank unter

Berücksichtigung der Standardvorsichtsmaßnahmen für die sichere Handhabung vonintravenösen Wirkstoffen erfolgen.

Es ist sehr wichtig, dass die Anweisungen zur Vorbereitung und Anwendung, die in diesem Abschnitterläutert werden, strikt befolgt werden, um Medikationsfehler (einschließlich Unterdosierung und

Überdosierung) zu minimieren.

Andere Anweisungen

* BLINCYTO ist mit Infusionsbeuteln/Pumpenkassetten aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat-freiem PVC (DEHP-frei) oder Ethylenvinylacetat (EVA) kompatibel.

* Nach Beendigung der Infusion ist nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialentsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Vorbereitung der Infusionslösung

Die folgenden Verbrauchsmaterialien werden ebenfalls benötigt, sind aber nicht Teil der Packung:

* Sterile Einwegspritzen zum Einmalgebrauch

* 21-23 Gauge-Injektionsnadel(n) (empfohlen)

* Wasser für Injektionszwecke

* Infusionsbeutel mit 250 ml einer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung.

o Verwenden Sie einen vorgefüllten 250 ml Infusionsbeutel, um die Anzahl vonaseptischen Übertragungen zu minimieren. BLINCYTO-Dosisberechnungen basierenauf einem üblichen Überfüllungsvolumen von 265 bis 275 ml einer9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung.

o Verwenden Sie nur Infusionsbeutel/Pumpenkassetten aus Polyolefin,

Diethylhexylphthalat-freiem PVC (DEHP-frei) oder Ethylenvinylacetat (EVA).

* Intravenöse Infusionsschläuche aus Polyolefin, DEHP-freiem PVC oder EVA mit einemsterilen, nicht-pyrogenen 0,2 µm-In-Line-Filter niedriger Protein-Bindungskapazität.

o Stellen Sie sicher, dass die Schläuche mit der Infusionspumpe kompatibel sind.

Rekonstituieren Sie BLINCYTO mit Wasser für Injektionszwecke. Rekonstituieren Sie die

BLINCYTO-Durchstechflaschen nicht mit der Lösung (Stabilisator).

Verwenden Sie zur Befüllung des intravenösen Schlauches nur die Lösung in dem Beutel, derdie FERTIG zubereitete BLINCYTO-Infusionslösung enthält. Befüllen Sie diesen nicht mit9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung.

Rekonstitution von BLINCYTO1. Bestimmen Sie die Anzahl der BLINCYTO-Durchstechflaschen, die für eine bestimmte Dosisund Infusionsdauer jeweils benötigt werden.

2. Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche mit BLINCYTO Pulver zur Herstellung eines

Konzentrats mit 3 ml Wasser für Injektionszwecke unter Verwendung einer Spritze. Lassen Siedas Wasser an der Wand der BLINCYTO-Durchstechflasche herunterlaufen, geben Sie es nichtdirekt auf das lyophilisierte Pulver.

* Rekonstituieren Sie BLINCYTO Pulver zur Herstellung eines Konzentrats nicht mitder Lösung (Stabilisator).

* Die Zugabe von Wasser für Injektionszwecke zum Pulver zur Herstellung eines

Konzentrats führt zu einem Gesamtvolumen von 3,08 ml mit einer BLINCYTO-

Endkonzentration von 12,5 µg/ml.

3. Schwenken Sie den Inhalt vorsichtig, um übermäßiges Schäumen zu vermeiden.

* Nicht schütteln.

4. Überprüfen Sie während der Rekonstitution und vor der Infusion die rekonstituierte Lösungoptisch auf Partikelbildung und Verfärbungen. Die erhaltene Lösung sollte klar bis leichtopaleszent, farblos bis leicht gelblich sein.

* Benutzen Sie die Lösung nicht, wenn sie trübe ist oder sich Ausfällungen gebildethaben.

Vorbereitung des BLINCYTO-Infusionsbeutels

Überprüfen Sie die verschriebene Dosis und Infusionsdauer für jeden BLINCYTO-Infusionsbeutel.

Um Fehler zu minimieren, verwenden Sie zur Vorbereitung des BLINCYTO-Infusionsbeutels diespezifischen Volumina, die in den Tabellen 19 und 20 angegeben sind.

* Tabelle 19 für Patienten mit einem Körpergewicht von 45 kg oder mehr

* Tabelle 20 für Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 45 kg1. Verwenden Sie einen mit 250 ml einer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösungvorgefüllten Infusionsbeutel, der üblicherweise ein Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml hat.

2. Um den Infusionsbeutel zu beschichten, übertragen Sie aseptisch 5,5 ml der Lösung(Stabilisator) mit einer Spritze in den Infusionsbeutel. Mischen Sie den Inhalt des Beutelsvorsichtig, um ein Schäumen zu vermeiden. Entsorgen Sie die restliche Lösung (Stabilisator).

3. Übertragen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten BLINCYTO-Lösung aseptischmit einer Spritze in den Infusionsbeutel, der 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösungund die Lösung (Stabilisator) enthält. Mischen Sie den Inhalt des Beutels vorsichtig, um ein

Schäumen zu vermeiden.

* Angaben zum spezifischen Volumen an rekonstituiertem BLINCYTO für Patienten miteinem Körpergewicht von 45 kg oder mehr sind in Tabelle 19 zu finden.

* Angaben zum spezifischen Volumen an rekonstituiertem BLINCYTO für Patienten miteinem Körpergewicht von weniger als 45 kg (KOF-basierte Dosis) sind in Tabelle 20 zufinden.

* Verwerfen Sie die Durchstechflasche mit nicht verwendeter rekonstituierter BLINCYTO-

Lösung.

4. Bringen Sie unter aseptischen Bedingungen den intravenösen Schlauch an dem Infusionsbeutelmit dem sterilen 0,2 µm-In-Line-Filter an. Stellen Sie sicher, dass die intravenösen Schläuchemit der Infusionspumpe kompatibel sind.

5. Entfernen Sie Luft aus dem Infusionsbeutel. Dies ist insbesondere wichtig bei Verwendungeiner ambulanten Infusionspumpe.

6. Befüllen Sie die intravenöse Infusionsleitung nur mit der Lösung aus dem Beutel, der die

FERTIG zubereitete BLINCYTO-Infusionslösung enthält.

7. Kühl bei 2 °C - 8 °C lagern, falls nicht sofort verwendet.

Tabelle 19: Für Patienten, die 45 kg oder mehr wiegen: Volumina von 9 mg/ml (0,9 %)

Natriumchlorid-Injektionslösung, Lösung (Stabilisator) und rekonstituiertem BLINCYTO zur

Befüllung der Infusionsbeutel250 ml9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung(übliches Überfüllungsvolumen von(Ausgangsvolumen)265 bis 275 ml)

Lösung (Stabilisator) (fixes Volumen für eine5,5 ml

Infusionsdauer von 24, 48, 72 und 96 Stunden)

Rekonstituiertes BLINCYTO

Infusionsdauer Dosis Infusionsrate Durchstech-

Volumenflaschen9 µg/Tag 10 ml/Stunde 0,83 ml 124 Stunden28 µg/Tag 10 ml/Stunde 2,6 ml 19 µg/Tag 5 ml/Stunde 1,7 ml 148 Stunden28 µg/Tag 5 ml/Stunde 5,2 ml 29 µg/Tag 3,3 ml/Stunde 2,5 ml 172 Stunden28 µg/Tag 3,3 ml/Stunde 8 ml 3250 ml9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung(übliches Überfüllungsvolumen von(Ausgangsvolumen)265 bis 275 ml)

Lösung (Stabilisator) (fixes Volumen für eine5,5 ml

Infusionsdauer von 24, 48, 72 und 96 Stunden)

Rekonstituiertes BLINCYTO

Infusionsdauer Dosis Infusionsrate Durchstech-

Volumenflaschen9 µg/Tag 2,5 ml/Stunde 3,3 ml 296 Stunden28 µg/Tag 2,5 ml/Stunde 10,7 ml 4

Tabelle 20: Für Patienten, die weniger als 45 kg wiegen: Volumina von 9 mg/ml (0,9 %)

Natriumchlorid-Injektionslösung, Lösung (Stabilisator) und rekonstituiertem BLINCYTO zur

Befüllung der Infusionsbeutel9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung 250 ml(Ausgangsvolumen) (übliches Überfüllungsvolumenvon 265 bis 275 ml)

Lösung (Stabilisator) (fixes Volumen für eine Infusionsdauer 5,5 mlvon 24, 48, 72 und 96 Stunden)

Infusionsdauer Dosis Infusionsrat KOF (m2)* Rekonstituiertes BLINCYTOe

Volumen Durchstech-flaschen1,5 - 1,59 0,7 ml 11,4 - 1,49 0,66 ml 11,3 - 1,39 0,61 ml 11,2 - 1,29 0,56 ml 11,1 - 1,19 0,52 ml 11 - 1,09 0,47 ml 124 Stunden 5 µg/m2/Tag 10 ml/Stunde0,9 - 0,99 0,43 ml 10,8 - 0,89 0,38 ml 10,7 - 0,79 0,33 ml 10,6 - 0,69 0,29 ml 10,5 - 0,59 0,24 ml 10,4 - 0,49 0,2 ml 19 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung 250 ml(Ausgangsvolumen) (übliches Überfüllungsvolumenvon 265 bis 275 ml)

Lösung (Stabilisator) (fixes Volumen für eine Infusionsdauer 5,5 mlvon 24, 48, 72 und 96 Stunden)

Infusionsdauer Dosis Infusionsrat KOF (m2)* Rekonstituiertes BLINCYTOe

Volumen Durchstech-flaschen1,5 - 1,59 2,1 ml 11,4 - 1,49 2 ml 11,3 - 1,39 1,8 ml 11,2 - 1,29 1,7 ml 11,1 - 1,19 1,6 ml 11 - 1,09 1,4 ml 124 Stunden 15 µg/m2/Tag 10 ml/Stunde0,9 - 0,99 1,3 ml 10,8 - 0,89 1,1 ml 10,7 - 0,79 1,0 ml 10,6 - 0,69 0,86 ml 10,5 - 0,59 0,72 ml 10,4 - 0,49 0,59 ml 11,5 - 1,59 1,4 ml 11,4 - 1,49 1,3 ml 11,3 - 1,39 1,2 ml 11,2 - 1,29 1,1 ml 11,1 - 1,19 1,0 ml 11 - 1,09 0,94 ml 148 Stunden 5 µg/m2/Tag 5 ml/Stunde0,9 - 0,99 0,85 ml 10,8 - 0,89 0,76 ml 10,7 - 0,79 0,67 ml 10,6 - 0,69 0,57 ml 10,5 - 0,59 0,48 ml 10,4 - 0,49 0,39 ml 19 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung 250 ml(Ausgangsvolumen) (übliches Überfüllungsvolumenvon 265 bis 275 ml)

Lösung (Stabilisator) (fixes Volumen für eine Infusionsdauer 5,5 mlvon 24, 48, 72 und 96 Stunden)

Infusionsdauer Dosis Infusionsrat KOF (m2)* Rekonstituiertes BLINCYTOe

Volumen Durchstech-flaschen1,5 - 1,59 4,2 ml 21,4 - 1,49 3,9 ml 21,3 - 1,39 3,7 ml 21,2 - 1,29 3,4 ml 21,1 - 1,19 3,1 ml 21 - 1,09 2,8 ml 148 Stunden 15 µg/m2/Tag 5 ml/Stunde0,9 - 0,99 2,6 ml 10,8 - 0,89 2,3 ml 10,7 - 0,79 2 ml 10,6 - 0,69 1,7 ml 10,5 - 0,59 1,4 ml 10,4 - 0,49 1,2 ml 11,5 - 1,59 2,1 ml 11,4 - 1,49 2 ml 11,3 - 1,39 1,8 ml 11,2 - 1,29 1,7 ml 11,1 - 1,19 1,6 ml 13,3 ml/Stund 1 - 1,09 1,4 ml 172 Stunden 5 µg/m2/Tage 0,9 - 0,99 1,3 ml 10,8 - 0,89 1,1 ml 10,7 - 0,79 1,0 ml 10,6 - 0,69 0,86 ml 10,5 - 0,59 0,72 ml 10,4 - 0,49 0,59 ml 19 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung 250 ml(Ausgangsvolumen) (übliches Überfüllungsvolumenvon 265 bis 275 ml)

Lösung (Stabilisator) (fixes Volumen für eine Infusionsdauer 5,5 mlvon 24, 48, 72 und 96 Stunden)

Infusionsdauer Dosis Infusionsrat KOF (m2)* Rekonstituiertes BLINCYTOe

Volumen Durchstech-flaschen1,5 - 1,59 6,3 ml 31,4 - 1,49 5,9 ml 31,3 - 1,39 5,5 ml 21,2 - 1,29 5,1 ml 21,1 - 1,19 4,7 ml 22 3,3 ml/Stund 1 - 1,09 4,2 ml 272 Stunden 15 µg/m /Tage 0,9 - 0,99 3,8 ml 20,8 - 0,89 3,4 ml 20,7 - 0,79 3 ml 20,6 - 0,69 2,6 ml 10,5 - 0,59 2,2 ml 10,4 - 0,49 1,8 ml 11,5 - 1,59 2,8 ml 11,4 - 1,49 2,6 ml 11,3 - 1,39 2,4 ml 11,2 - 1,29 2,3 ml 11,1 - 1,19 2,1 ml 12,5 ml/Stund 1 - 1,09 1,9 ml 196 Stunden 5 µg/m2/Tage 0,9 - 0,99 1,7 ml 10,8 - 0,89 1,5 ml 10,7 - 0,79 1,3 ml 10,6 - 0,69 1,2 ml 10,5 - 0,59 0,97 ml 10,4 - 0,49 0,78 ml 19 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung 250 ml(Ausgangsvolumen) (übliches Überfüllungsvolumenvon 265 bis 275 ml)

Lösung (Stabilisator) (fixes Volumen für eine Infusionsdauer 5,5 mlvon 24, 48, 72 und 96 Stunden)

Infusionsdauer Dosis Infusionsrat KOF (m2)* Rekonstituiertes BLINCYTOe

Volumen Durchstech-flaschen1,5 - 1,59 8,4 ml 31,4 - 1,49 7,9 ml 31,3 - 1,39 7,3 ml 31,2 - 1,29 6,8 ml 31,1 - 1,19 6,2 ml 32,5 ml/Stund 1 - 1,09 5,7 ml 396 Stunden 15 µg/m2/Tage 0,9 - 0,99 5,1 ml 20,8 - 0,89 4,6 ml 20,7 - 0,79 4 ml 20,6 - 0,69 3,4 ml 20,5 - 0,59 2,9 ml 20,4 - 0,49 2,3 ml 1

KOF = Körperoberfläche

*Die Sicherheit der Anwendung von BLINCYTO bei einer KOF von weniger als 0,4 m2 wurde nichtnachgewiesen.

Amgen Europe B.V.

Minervum 70614817 ZK Breda

Niederlande

EU/1/15/1047/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. November 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 9. März 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.