BEROMUN 1mg / 5ml pulver + lösungsmittellösung zur infusion merkblatt medikamente

Beromun 1 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 1 mg Tasonermin* entsprechend 3,0-6,0 x 107 IE (Internationale

Einheiten).

* Tumor-Nekrose-Faktor alfa-1a (TNFα-1a), hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie in

E. coli

Jede Durchstechflasche enthält 20,12 mg (0,87 mmol) Natrium. Nach Rekonstitution mit isotonischer

Natriumchloridlösung sind 37,82 mg (1,64 mmol) Natrium enthalten.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Das Pulver ist weiß bis grauweiß.

Beromun wird bei nichtresezierbaren Weichteilsarkomen der Extremitäten in Kombination mit

Melphalan über eine isolierte Extremitäten-Perfusion (ILP - isolated limb perfusion) angewendet bei

Erwachsenen unter milder Hyperthermie

- zur Vorbereitung auf eine operative Entfernung des Tumors, um eine Amputation zu vermeidenbzw. zu verzögern,

- oder zur palliativen Behandlung.

Diese Behandlung kann nur in Spezialkliniken von chirurgischen Teams durchgeführt werden, die

Erfahrung in der Behandlung von Extremitätensarkomen haben und mit der ILP-Technik vertrautsind, wobei die Ausrüstung zur kontinuierlichen Überwachung einer Arzneimittel-Leckage in den

Körperkreislauf und eine Intensivstation vorhanden sein müssen.

Beromun:

Obere Extremität: 3 mg Gesamtdosis zur ILP

Untere Extremität: 4 mg Gesamtdosis zur ILP

Melphalan:

Die Melphalan-Dosis wird nach der Liter-Volumen-Methode von Wieberdink (Wieberdink J,

Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA. Dosimetry in isolation perfusion of thelimbs by assessments of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions. Eur J Cancer

Clin Oncol 1982; 18: 905-910.) berechnet. Die Maximaldosis beträgt 150 mg.13 mg/l perfundiertes Volumen der oberen Extremität10 mg/l perfundiertes Volumen der unteren Extremität

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Beromun bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Bei der Rekonstitution und Handhabung von Beromun wird das Tragen von Handschuhen empfohlen.

Gelangen Beromun-Trockenpulver oder rekonstituierte Lösung auf die Haut oder die Schleimhäute,müssen diese gründlich mit Wasser gespült werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Beromun wird über eine ILP unter milder Hyperthermie angewendet. Der Perfusionskreislauf(Rollenpumpe, Oxygenator mit integriertem Reservoir, Wärmeaustauscher, Verbindungsschläuche)sollte vor dem operativen Eingriff vorbereitet und mit 700 bis 800 ml Perfusat bei einem Hämatokritvon 0,25 bis 0,30 eingestellt werden.

Die Katheter werden eingeführt, dabei ist das Perfusionsniveau so zu wählen, dass das betroffene

Gewebe ausreichend durchströmt wird (mögliche Zugänge sind A. iliaca ext., A. femoralis, A.poplitea, A. axillaris und A. brachialis). Ein Wärmeverlust der Extremität nach außen kann durch

Verwendung von Thermodecken verhindert werden. Die Temperatur der Extremität muss fortlaufendüberwacht werden. Dies ist mit Thermistor-Sonden möglich, die in das Subkutangewebe und die

Muskulatur eingeführt werden. Hände und Füße, sofern nicht betroffen, sollten durch Esmarch-(Expulsions-) Binden geschützt werden. Am proximalen Ende der Extremität wird ein Tourniquetangelegt.

Nach der Herstellung der Verbindung zwischen Extremität und isoliertem Kreislauf wird die Flussrateauf 35 bis 40 ml/Liter Extremitätenvolumen/Minute eingestellt und mit einem radioaktiv markierten

Tracer die Leckage in den Körperkreislauf überwacht (siehe Abschnitt 4.4). Um sicherzustellen, dassdie Leckage aus dem Perfusionskreislauf in den Körperkreislauf konstant bleibt (Radioaktivität imsystemischen Kreislauf hat ein Plateau erreicht) und nicht auf über 10 % ansteigt, ist unter Umständeneine Korrektur der Flussrate und des Tourniquets erforderlich. Beromun darf nur angewendet werden,wenn die Leckage unter 10 % liegt.

Wenn die distal vom Tumor subkutan gemessene Temperatur des Gewebes der perfundierten

Extremität > 38°C (jedoch nicht über 39°C) erreicht hat und der pH-Wert des Perfusats zwischen 7,2und 7,35 liegt, wird Beromun als Bolus in den arteriellen Zugang des Kreislaufs injiziert. Nach 30-minütiger Perfusion mit Beromun allein wird Melphalan als Bolus in das Reservoir des Kreislaufsoder langsam in den arteriellen Zugang injiziert. Die Temperatur sollte anschließend an zweiverschiedenen Messstellen im Tumorbereich auf > 39°C (jedoch nicht über 40°C) erhöht werden. Diegemeinsame Verabreichung von Beromun und Melphalan sollte über 60 Minuten erfolgen. Die

Gesamtdauer der Perfusion beläuft sich somit auf 90 Minuten.

Am Ende der Perfusion wird das Perfusat im Reservoir gesammelt, während dem

Extremitätenkreislauf gleichzeitig Volumenersatzmittel zugeführt wird. Die Flussrate bleibt weiterhinbei 35 bis 40 ml/Liter Extremitätenvolumen/Minute. Die Auswaschphase wird erst beendet, wenn das

Perfusat von der Farbe her klar pink, transparent ist (siehe Abschnitt 4.4).

Eine operative Resektion des verbleibenden Resttumors sollte, wann immer möglich, durchgeführtwerden. Bei Bedarf kann eine zweite ILP 6-8 Wochen nach der ersten in Betracht gezogen werden(siehe Abschnitt 4.4).

Gegenanzeigen für eine ILP mit Beromun, geordnet nach den einzelnen Bestandteilen des Verfahrens:

Gegenanzeigen für Beromun:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwere Herz-Kreislauferkrankungen, wie Herzinsuffizienz (New York Heart Association

Classification II, III oder IV), schwere Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt inden letzten 3 Monaten vor der Behandlung, Venenthrombose, periphere arterielle

Verschlusskrankheit, kürzlich überstandene Lungenembolie.

Schwere Lungenfunktionsstörungen.

Magengeschwür entweder aktiv oder in der jüngeren Anamnese.

Schwerer Aszites.

Schwerwiegende Veränderungen im Blutbild, wie Leukozytenzahl < 2,5 x 109/l, Hämoglobin < 9 g/dl,

Thrombozytenzahl < 60 x 109/l, erhöhte Blutungsneigung oder akute Gerinnungsstörungen.

Schwere Nierenfunktionsstörungen mit Serumkreatinin > 150 µmol/l oder Creatinin-Clearance< 50 ml/Minute, wie z. B. Nephrotisches Syndrom.

Schwere Leberfunktionsstörungen, wie > 2x oberer Grenzwert für Aspartataminotransferase,

Alaninaminotransferase oder alkalische Phosphatase; oder Bilirubinspiegel > 1,25x oberer

Normalgrenzwert.

Hyperkalzämie > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).

Patienten mit Gegenanzeigen für Vasopressoren.

Patienten mit Gegenanzeigen für Antikoagulantien.

Gleichzeitige Behandlung mit kardiotoxischen Arzneimitteln (z. B. Anthrazykline).

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Gegenanzeigen für Melphalan:

Siehe Fachinformation für Melphalan.

Gegenanzeigen für das ILP-Verfahren:

Schwerer Aszites.

Hochgradige Lymphödeme in der zu behandelnden Extremität.

Patienten mit Gegenanzeigen für Vasopressoren.

Patienten mit Gegenanzeigen für Antikoagulantien.

Patienten mit Gegenanzeigen für eine quantitative Leckkontrolle mit Radionukliden.

Patienten mit Gegenanzeigen für die Extremitätenhyperthermie.

Patienten, bei denen der Verdacht besteht, dass die Blutzufuhr zum distal vom Tumor gelegenen Teilder Extremität stark von Blutgefäßen abhängt, die mit dem Tumor in Verbindung stehen. Einentsprechender Verdacht ist durch ein Angiogramm abzuklären.

Die ILP sollte in Spezialkliniken von chirurgischen Teams durchgeführt werden, die Erfahrung in der

Behandlung von Extremitätensarkomen haben und mit der ILP-Technik vertraut sind, wobei die

Ausstattung zur kontinuierlichen Überwachung der Arzneimittel-Leckage in den Körperkreislauf undeine Intensivstation vorhanden sein müssen. Beromun darf nicht systemisch verabreicht werden.

Vor einer ILP beachten Sie bitte auch die Fachinformation für Melphalan.

Die Einleitung einer Vollnarkose und die weitere mechanische Beatmung erfolgen nach den üblichen

Verfahren. Die Aufrechterhaltung der statischen Narkosephase ist unbedingt notwendig, um größere

Schwankungen des systemischen Blutdrucks zu verhindern, da dies einen Einfluss auf die Leckagezwischen Körperkreislauf und Perfusionskreislauf haben kann.

Während der ILP sind sowohl der zentral venöse als auch der arterielle Druck zu überwachen. Fernermüssen Blutdruck, Urinproduktion und EKG in den ersten 24 bis 48 Stunden nach der ILP - fallserforderlich auch länger - routinemäßig überwacht werden. Zur Kontrolle des Pulmonalarteriendrucksund des pulmonalen Verschlussdrucks während der ILP und in der Nachbeobachtungszeit ist ein

Swan-Ganz-Katheter einzusetzen.

Zur Prophylaxe und Behandlung von Fieber, Schüttelfrost und anderen grippeähnlichen

Begleitsymptomen der Beromun-Behandlung können vor der ILP Paracetamol (oral oder als

Zäpfchen) oder ein anderes Analgetikum/Antipyretikum verabreicht werden.

Zur Schockprophylaxe sollten die Patienten unmittelbar vor sowie während und nach der Perfusionmaximal hydriert sein, sodass optimale hämodynamische Bedingungen herrschen und eine hohe

Urinausscheidung, besonders nach der Perfusion, sichergestellt ist, um eine rasche Clearance des nochvorhandenen Beromun zu ermöglichen. Für den Fall eines signifikanten Blutdruckabfalls solltenweitere Plasmaexpander (kristalloide oder kolloidale Lösungen) bereitstehen. Kolloidale Lösungenund Hydroxyethylstärke sind bevorzugt zu verwenden, da ein Austreten aus dem Gefäßsystem beidiesen Lösungen wenig wahrscheinlich ist. Bei Bedarf kann zusätzlich ein Kreislaufmittel wie

Dopamin während der ILP und in der postoperativen Phase verabreicht werden. Tritt vor Ende der

ILP ein schwerer Schock auf, ist die Extremitäten-Perfusion abzubrechen und entsprechendetherapeutische Maßnahmen müssen eingeleitet werden.

Um das Risiko eines Perfusat-Übertritts in den Körperkreislauf auf ein Minimum zu beschränken,sollte die Perfusionsflussrate nicht mehr als 40 ml/l Extremitätenvolumen/Minute betragen. Die

Leckage wird mit Hilfe von radioaktiv markiertem Albumin oder radioaktiv markierten Erythrozytengemessen, die in das Perfusionssystem injiziert werden. Der Radioaktivitätsübertritt in den

Körperkreislauf wird mit geeigneten Mitteln kontinuierlich überwacht. Um sicherzustellen, dass die

Leckage aus dem Perfusionskreislauf in den systemischen Kreislauf stabil ist (Radioaktivität imsystemischen Kreislauf hat ein Plateau erreicht) und nicht auf über 10 % ansteigt, ist unter Umständeneine Korrektur der Flussrate und des Tourniquets erforderlich. Die Perfusion muss abgebrochenwerden, wenn die kumulative Leckage in den Körperkreislauf > 10 % erreicht. In diesen Fällen sollteein Standard-Auswaschverfahren mit mindestens 2 Litern einer intravenösen Infusion mit Dextran 70oder entsprechenden Volumenersatzmitteln erfolgen.

Im Anschluss an die ILP muss immer ein Standard-Auswaschverfahren unter Verwendung von einerintravenösen Infusion mit Dextran 70 oder entsprechenden Volumenersatzmitteln durchgeführtwerden. Nach einer Perfusion der unteren Extremität ist mit 3 bis 6 Litern, nach einer Perfusion deroberen Extremität mit 1 bis 2 Litern zu spülen. Bei Perfusionszugang im Bereich der Fossa popliteaoder der A. brachialis kann bereits 1 Liter Volumenersatzmittel ausreichend sein. Die Auswaschungist solange fortzusetzen, bis venös klare Flüssigkeit (pink, transparent) austritt.

Es muss sichergestellt werden, dass die Zeitintervalle, in denen die Sauerstoffversorgung der

Extremität unterbrochen wird, möglichst kurz sind (kumuliert maximal 20 Minuten).

Eine operative Resektion des verbleibenden Resttumors sollte, wann immer möglich, durchgeführtwerden. Bei Bedarf kann eine zweite ILP 6-8 Wochen nach der ersten in Betracht gezogen werden.

Falls eine zweite ILP angezeigt ist, sollten die Ärzte die Übertrittsrate der ersten ILP berücksichtigen.

Die maximal tolerierte Dosis (MTD) von Tasonermin bei der ILP beträgt 4 mg, dies ist das 10facheder systemischen MTD. Daher muss nach größerer Leckage von Tasonermin in den Körperkreislaufmit schwerwiegenden Nebenwirkungen gerechnet werden. Dosierungen von bis zu 6 mg anderer

TNFα-Präparate wurden mittels ILP appliziert, jedoch wurde diese Dosis wegen der lokoregionalen

Toxizität für nicht tolerierbar gehalten.

Die gleichzeitige Anwendung von kardiotoxischen Arzneimitteln (z. B. Anthrazykline) ist zuvermeiden, da Tasonermin zu einer Verstärkung der kardiotoxischen Wirkungen führen kann, wie in13-wöchigen präklinischen toxikologischen Studien beobachtet wurde. Die gleichzeitige Anwendungvon Arzneimitteln, die zu einem starken Blutdruckabfall führen können, ist nicht zu empfehlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Eine Anzahl therapeutischer Maßnahmen werden routinemäßig während und unmittelbar nach der ILPangewandt. Hierzu gehören Standard-Anästhetika, Analgetika, Antipyretika, intravenös zuverabreichende Volumenersatzmittel, Antikoagulantien und Vasopressoren. Es gibt keine Anzeichendafür, dass eine dieser Substanzen den pharmakodynamischen Wirkungen von Tasonerminentgegenwirkt. Bisher wurden keine signifikanten Wechselwirkungen zwischen Beromun und anderen

Arzneimitteln beobachtet; dennoch sollte mit Vorsicht vorgegangen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Beim Auftreten systemischer Unverträglichkeitssymptome, wie Fieber, Herzrhythmusstörungen,

Schock/Hypotonie, Atemnotsyndrom (ARDS), sind unterstützende Maßnahmen einzuleiten und der

Patient muss unverzüglich zur Überwachung auf die Intensivstation verlegt werden. Die Gabe von

Volumenersatzmitteln und Vasopressoren wird empfohlen. Künstliche Beatmung ist bei der

Entwicklung eines ARDS angezeigt. Nieren- und Leberfunktion sollten sorgfältig kontrolliert werden.

Veränderungen des Blutbildes, insbesondere Leukozytopenie, Thrombozytopenie und

Blutgerinnungsstörungen, können auftreten.

Ein Kompartment-Syndrom, welches durch Schmerzen, Schwellungen und neurologische Symptomesowie durch Muskelschädigungen in der perfundierten Extremität charakterisiert ist, wurde nur in

Einzelfällen nach Behandlung mit BEROMUN beobachtet. Daher sollten Patienten während derersten drei Tage nach der isolierten Extremitätenperfusion (ILP) überwacht werden. Im Falle derklinischen Diagnose eines Kompartment-Syndroms ist folgende Behandlung zu erwägen:− Fasziotomie aller Muskelkompartimente in der betroffenen Extremität,− Eine forcierte Diurese und eine Alkalisierung des Urins, wenn eine Muskelschädigung miterhöhten Myoglobinwerten in Plasma und Urin auftritt.

Das rekonstituierte Arzneimittel enthält in der empfohlenen Dosis bis zu 151,27 mg (6,58 mmol)

Natrium. Dies ist bei Patienten unter Natrium-kontrollierter Diät zu berücksichtigen.

Das Behältnis des Arzneimittels enthält Kautschuk. Dies kann schwerwiegende allergische

Reaktionen verursachen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Beromun wurde zusammen mit Interferon-gamma im ILP-Verfahren angewandt. Es konnte jedochkeine therapeutische Überlegenheit dieser Kombination nachgewiesen werden. Der Zusatz von

Interferon-gamma zum Tasonermin-Perfusat scheint nicht zu einer signifikanten Zunahme derendogenen Produktion von Tasonermin oder anderen entzündlichen Zytokinen zu führen, wie bei

Patienten mit schwerem Trauma gezeigt werden konnte. Die klinischen Daten sprechen jedoch dafür,dass die Gesamtinzidenz an Nebenwirkungen ansteigt, wenn Patienten gleichzeitig Tasonermin und

Interferon-gamma erhalten.

Die gleichzeitige Anwendung von kardiotoxischen Arzneimitteln (z. B. Anthrazykline) ist zuvermeiden, da Tasonermin zu einer Verstärkung der kardiotoxischen Wirkungen führen kann, wie in13-wöchigen präklinischen toxikologischen Studien beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Anzahl therapeutischer Maßnahmen werden routinemäßig während und unmittelbar nach der ILPangewandt. Hierzu gehören Standard-Anästhetika, Analgetika, Antipyretika, intravenös zuverabreichende Volumenersatzmittel, Antikoagulantien und Vasopressoren. Es gibt keine Anzeichendafür, dass eine dieser Substanzen den pharmakodynamischen Wirkungen von Tasonerminentgegenwirkt. Bisher wurden keine Wechselwirkungen zwischen Beromun und anderen

Arzneimitteln beobachtet; dennoch sollte mit Vorsicht vorgegangen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die zu einem starken Blutdruckabfall führen können,ist nicht zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.4).

Hinsichtlich der Wechselwirkungen von Melphalan ist die Fachinformation für Melphalan zubeachten.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Tasonermin bei Schwangeren vor. Esliegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Auswirkungen auf

Schwangerschaft, embryonale Entwicklung und postnatale Entwicklung vor (siehe Abschnitt 5.3). Daspotentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Beromun darf nicht während der

Schwangerschaft verwendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Es ist nicht bekannt, ob Tasonermin über die Muttermilch sezerniert wird. Wegen des unbekannten

Risikos für den Säugling darf nach der ILP mit Beromun für 7 Tage nicht gestillt werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Es liegen keine Studien bezüglich eines möglichen Effekts dieses Arzneimittels auf die männlicheoder weibliche Fertilität vor.

Nicht zutreffend.

Nebenwirkungen können durch Beromun, Melphalan oder die ILP und begleitende Maßnahmen sowie

Kombinationen aus diesen Faktoren ausgelöst werden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Fieber, Übelkeit,

Erbrechen, Abgeschlagenheit, Arrhythmien, Schüttelfrost, Schmerzen, Wundinfektionen und

Hautreaktionen. Die Nebenwirkungen treten entweder lokal an der mit ILP behandelten Extremitätoder systemisch auf. Systemische Nebenwirkungen umfassen sowohl leichte Allgemeinreaktionen alsauch toxische Effekte auf verschiedene Organsysteme.

Nebenwirkungen wurden entsprechend folgenden Häufigkeiten eingestuft:sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000,< 1/1.000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungenhäufig: Infektionen, Wundinfektionengelegentlich: Sepsis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystemshäufig: Leukozytopenie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystemshäufig: Überempfindlichkeitsreaktionen

Erkrankungen des Nervensystemshäufig: Nervenschädigungen, periphere Neurotoxizität, veränderter Bewusstseinszustand,

Herzerkrankungensehr häufig: Herzrhythmusstörungenhäufig: Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungenhäufig: Venenthrombosen, arterielle Thrombosen, Schock, Hypotoniegelegentlich: periphere arterielle Verschlusskrankheit

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinumshäufig: Atemnotsyndrom (ARDS)gelegentlich: Lungenödem

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktssehr häufig: Übelkeit, Erbrechenhäufig: Durchfall, Verstopfunggelegentlich: Oberbauchschmerzen, erosive Gastritis

Leber- und Gallenerkrankungensehr häufig: Hepatotoxizität

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebessehr häufig: Hautreaktionenhäufig: Hautnekrosen, periphere Ödemegelegentlich: Onychomadese (Ablösung der Nagelplatte)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungenhäufig: Kompartment-Syndrom, Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwegehäufig: Proteinuriegelegentlich: akutes Nierenversagen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsortsehr häufig: Fieber, Schüttelfrost, Schmerzen, Abgeschlagenheithäufig: nächtliches Schwitzen

Untersuchungengelegentlich: Anstieg des Serumkreatinins

Chirurgische und medizinische Eingriffehäufig: schwerwiegende, amputationspflichtige Nekrose der Extremität

Nekrosen der Extremitäten und Kompartment-Syndrom können eine Amputation erforderlich machen.

Eine spät auftretende periphere arterielle Verschlusskrankheit der unteren Gliedmaßen wurde von

Patienten mehrere Jahre nach der ILP berichtet. Dies betraf vorwiegend Patienten mit bekanntenkardiologischen Risikofaktoren oder Patienten, die eine zusätzliche Strahlentherapie der betroffenen

Gliedmaßen erhalten haben.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer versehentlichen Überdosierung, muss die ILP sofort abgebrochen und die Extremitätmit mindestens 2 Litern einer intravenösen Infusion mit Dextran 70 bzw. entsprechendem

Volumenersatzmittel (siehe auch Abschnitt 4.4) durchspült werden.

Beim Auftreten systemischer Unverträglichkeitssymptome, wie Fieber, Herzrhythmusstörungen,

Schock/Hypotonie, Atemnotsyndrom (ARDS), sind unterstützende Maßnahmen einzuleiten und der

Patient muss unverzüglich zur Überwachung auf die Intensivstation verlegt werden. Die Gabe von

Volumenersatzmitteln und Vasopressoren wird empfohlen. Künstliche Beatmung ist bei der

Entwicklung eines ARDS angezeigt. Nieren- und Leberfunktion sollten sorgfältig kontrolliert werden.

Veränderungen des Blutbildes, insbesondere Leukozytopenie, Thrombozytopenie und

Blutgerinnungsstörungen können auftreten.

Ein spezifisches Gegenmittel zu Tasonermin ist derzeit nicht verfügbar. Eine Behandlung mit Anti-

TNFα-Antikörpern ist nicht zu empfehlen.

Einzelheiten hinsichtlich einer Melphalan-Überdosierung finden sich in der Fachinformation für

Melphalan.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulanzien, ATC-Code: L03AX11

Die in vivo Anti-Tumorwirksamkeit beruht wahrscheinlich auf direkten und indirekten Mechanismen:

Direkte Hemmung der Tumorzellproliferation: Tasonermin wirkt in vitro gegenüber einer Reihe von

Tumorzelllinien unterschiedlicher Histogenese zytotoxisch bzw. zytostatisch.

Direkte Wirkung auf das Tumorgefäßsystem: Tasonermin wirkt auf zelluläre Strukturen und verringertdie Proliferation endothelialer Zellen. Es verändert die Ausbildung spezifischer Zelloberflächen- und

Sekretionsproteine (einschließlich der Adhäsionsmoleküle und der Proteine, die die Koagulation,

Interleukine und hämatopoetische Wachstumsfaktoren beeinflussen). Diese Veränderungen wiederumleiten einen prokoagulanten Zustand ein, der zu mikrovaskulären Thrombosen führt. Außerdem wirddie Adhäsion von Leukozyten an das vasale Endothel und die Migration von Leukozyten aus den

Blutgefäßen begünstigt. Dies führt zu einer Infiltration des Tumors mit Lymphozyten, Monozyten und

Granulozyten. Die Ursache für die unterschiedliche Beeinflussbarkeit des Tumorgefäßsystems (hohe)und des normalen Gefäßsystems (niedrige) ist bisher nicht bekannt.

Indirekte und direkte Immunmodulation: Tasonermin hat auf zelluläre Komponenten des

Immunsystems eine ausgeprägte Wirkung. Die Proliferation aktivierter B- und T-Lymphozyten, die

Entwicklung zytotoxischer T-Zellen und Immunoglobulin-sezernierender B-Zellen wird begünstigt,

Monozyten/Makrophagen werden zur Elimination von Tumorzellen aktiviert, Granulozyten werdenzur verstärkten Phagozytose, zur Bildung von Sauerstoffradikalen und zur Degranulation sowie zur

Adhäsion an das Endothel angeregt. Zusätzlich zu diesen direkten Effekten beeinflusst Tasonermindie Immunantwort durch die Induktion einer verstärkten Produktion von Zytokinen undniedermolekularen Mediatoren (Prostaglandine, Plättchen-aktivierender Faktor). Es gibt Hinweisedarauf, dass diese immunmodulatorischen Aktivitäten für die Anti-Tumorwirksamkeit von Bedeutungsind; so ist die Anti-Tumorwirksamkeit von Tasonermin in immundefekten Tieren wesentlich geringerals in immunkompetenten Tieren. Ferner kann es bei Tieren, die inokulierte Tumoren nach

Tasonermin-Behandlung abstoßen, zur Ausbildung einer spezifischen Immunität gegenüber diesen

Tumorzelltypen kommen.

Tasonermin hat sich im klassischen Tumor-Nekrose-Faktor-Test als aktiv erwiesen. Es führte nachlokaler bzw. systemischer Injektion zur hämorrhagischen Nekrose von Tumorknötchen insyngenetischen und xenogenetischen (humanen) Tumortestsystemen in der Maus. Die systemische

Anwendung von Tasonermin ist durch seine toxische Wirkung begrenzt. Die in präklinischen Studienermittelte wirksame Anti-Tumor-Dosis ist wesentlich höher als die am Menschen beobachtetemaximal tolerierte Dosis.

Eine lokoregionale Anwendung von Beromun zusammen mit Melphalan als ILP zeigte sich äußerstwirksam für die lokale Kontrolle inoperabler Weichteilsarkome der Extremitäten. Die Anwendung istjedoch eine spezifisch lokoregionale Anwendung und es ist nicht zu erwarten, dass sie die

Überlebensrate beeinflusst. Eine matched-pair Analyse der Überlebensrate von Patienten, die mit

Beromun und Melphalan ILP behandelt wurden, zeigte im Vergleich zu einer historischen Kontrollekeinen Unterschied (p = 0,5).

Systemische Pharmakokinetik

Zur Pharmakokinetik von Tasonermin im Körperkreislauf liegen nur wenige Daten vor. Hinweise aufeine Dosisabhängigkeit wie eine Abnahme der Clearance und eine Zunahme der Halbwertszeit beisteigenden Dosen wurden beobachtet. Die terminale Halbwertszeit der maximal toleriertenintravenösen Dosis (150 µg/m2) beträgt 15-30 Minuten.

Pharmakokinetik bei ILP

Die ILP ermöglicht die Anwendung von hohen und gleich bleibenden Tasonermin-Konzentrationen inder Extremität. Aus den bei 51 ILP-Patienten gewonnenen Daten geht hervor, dass die maximalen

Tasonermin-Konzentrationen im Perfusionskreislauf 30 Minuten nach Beginn der ILP erreicht werdenund zwischen 3000 und 4000 ng/ml liegen. Bei einer Leckage von maximal 2 % (38 von 51 Patienten)wurden die Tasonermin-Spitzenkonzentrationen im Körperkreislauf 5 Minuten nach Beginn der ILPerreicht. Sie lagen um ungefähr das 200fache unter den im Perfusionskreislauf gemessenen

Konzentrationen. Bei einer Leckage von mehr als 2 % Tasonermin (13 von 51 Patienten) waren die

Spitzenkonzentrationen von Tasonermin im Körperkreislauf immer noch mindestens 10mal niedrigerals im Perfusionskreislauf.

Das toxikologische Profil von Tasonermin wurde in präklinischen Prüfungen an Mäusen, Ratten,

Kaninchen, Hunden und Affen untersucht. Die wichtigsten Nebenwirkungen bei wiederholter

Tasonermin-Gabe waren hämatologische Veränderungen und Kreislaufreaktionen, Unwohlsein und

Gewichtszunahme sowie Leber- und Nierenfunktionsstörungen. Die hämatologischen Veränderungenäußerten sich als Anämie, Hämatokritanstieg und je nach Tierart und Behandlungsdauer als Anstiegoder Abfall der Leukozyten- und Thrombozytenzahlen. An Kreislaufreaktionen wurden

Blutdruckabfall und in einigen Studien ein Anstieg der Herzfrequenz sowie eine Abnahme der

Kontraktilität beobachtet. Die Synthesekapazität der Leber war erniedrigt, was sich durch einen

Anstieg der Leberenzyme äußerte. Nierenfunktionsstörungen umfassten eine vermehrte Wasser- und

Natriumausscheidung sowie einen Harnstoff- und Kreatininanstieg. Eine Dosis, bei der keine toxische

Wirkung beobachtet wurde, konnte in den präklinischen Prüfungen nicht ermittelt werden, außer beieiner siebentägigen Applikation von 0,1 µg/kg am Affen. Die bei der niedrigsten Dosis in der 13-

Wochen-Studie beobachteten Veränderungen lassen sich als minimal und voll reversibel einstufen.

Bei Mäusen kommt es bei intakter Blut-Hirn-Schranke nicht zu einem Übertritt wesentlicher Mengenan Tasonermin in das Gehirn. Bei Rhesus-Affen ergab eine Ganzkörperszintigraphie nach der

Verabreichung von radiomarkiertem Tasonermin kein spezifisches Verteilungsmuster. Tasonerminkann die Plazentaschranke nicht passieren und tritt auch nicht in nekrotische Tumoren über. Beim

Rhesus-Affen wurde in pharmakokinetischen Studien nach intravenöser Injektion von Tasonermineine unspezifische, nicht sättigbare Ausscheidung durch glomeruläre Filtration in der Nierenachgewiesen. Die Existenz eines zweiten, spezifischen und sättigbaren Ausscheidungsmechanismusüber Tasonermin-Rezeptoren ist anzunehmen.

Hinweise auf eine mutagene Wirkung gab es weder in vivo noch in vitro. Fortpflanzungs- oder

Kanzerogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da Beromun im klinischen Gebrauch als ILP zur

Behandlung des Weichteilsarkoms vorgesehen ist und solche Untersuchungen somit nicht angezeigtsind.

Zur Absicherung der vorgesehenen klinischen Anwendung von Beromun wurden ILP-Versuche an

Hinterbeinen von gesunden Ratten mit verschiedenen Dosen der gleichen Tasonermin-Konzentrationdurchgeführt, wie sie der klinischen Situation beim Menschen entsprechen. Abgesehen von einerleichten Erhöhung des ischämischen Effekts bei höheren Dosen, zeigten die histologischen

Standarduntersuchungen von Haut, Muskel, Knochen, Nerven und Blutgefäßen keineunterschiedlichen Befunde bei Tasonermin-behandelten Tieren gegenüber der Kontrollgruppe. Eswurden keine Spätfolgen nach ILP-Behandlung von Tieren mit Tasonermin beobachtet.

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat

Natriummonohydrogenphosphat-Dodecahydrat

Humanes Serumalbumin

Bei der ILP sind keine Inkompatibilitäten mit anderen Bestandteilen des Perfusats, mit den

Bedingungen der Hyperthermie oder mit dem Membranoxygenator und den Silikonschläuchenbekannt geworden. Perfusatproben mehrerer isolierter Extremitäten-Perfusionen zeigten

Plateauspiegel von Tasonermin (gemäß ELISA-Messungen) bis zu 100 Minuten nach

Perfusionsbeginn ohne Anzeichen eines Abklingens der Tasonermin-Konzentration, die auf einen

Abbau von Tasonermin zurückzuführen wären.

Beachten Sie die Angaben zu Inkompatibilitäten von Melphalan in der Fachinformation für

Melphalan.

3 Jahre

Die chemische und physikalische Anbruch-Stabilität wurde bei 25°C für maximal 48 Stundennachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht muss das rekonstituierte Arzneimittel sofort angewendet werden. Ist diesnicht der Fall, so liegen Aufbewahrungsdauer und Lagerbedingungen der gebrauchsfertigen Lösung inder Verantwortung des Anwenders. Die gebrauchsfertige Lösung darf bei 2 bis 8°C und nicht längerals 24 Stunden gelagert werden, es sei denn, sie wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen

Bedingungen hergestellt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche mit Pulver

Durchstechflaschen aus Typ I Glas mit Chlorobutyl-Gummistopfen und mit Flip-off-Kappen aus

Aluminium.

Jede Packung enthält 4 Durchstechflaschen.

Hinweise zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung

Der Inhalt einer Durchstechflasche mit Beromun-Pulver muss mit 5,3 ml steriler 0,9%iger

Natriumchlorid-Injektionslösung rekonstituiert werden. Eine homogene Lösung wird durch leichtes

Schwenken erreicht. Die gebrauchsfertige Lösung muss vor ihrer Anwendung visuell auf Partikelüberprüft werden. Die Lösung ist klar bis hellgelb. Die Formulierung enthält kein

Konservierungsmittel und ist ausschließlich zur einmaligen Verwendung bestimmt (siehe

Abschnitt 6.3). Hinweise für die Anwendung siehe Abschnitt 4.2.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

BELPHARMA s.a.2, Rue Albert 1er

L-1117 Luxemburg

Großherzogtum Luxemburg

EU/1/99/097/001

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. April 1999

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. April 2009

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.