BEROMUN 1mg / 5ml pulbere+solvent soluție perfuzabilă prospect medicament

Beromun 1 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine tasonermin* 1 mg, care corespunde la 3,0 - 6,0 x 107 UI (Unităţi Internaţionale).

*factor de necroză tumorală alfa-1a (TNFα-1a), produs în celulele E. coli prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Fiecare flacon conţine sodiu 20,12 mg (0,87 mmol). După reconstituirea în soluție de clorură de sodiu fiziologică 0,9%, cantitatea de sodiu este de 37,82 mg (1,64 mmol)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă (pulbere perfuzabilă).

Pulberea este de culoare albă sau aproape albă.

Beromun este indicat la adulţi ca adjuvant în intervenţia chirurgicală pentru îndepărtarea tumorii, pentru prevenirea sau amânarea amputării, sau pentru tratament paleativ,, în caz de sarcom de ţesut moale nerezecabil al extremităţilor, administrat în asociere cu melfalan, sub formă de perfuzie loco-regională la un membru (PLRM) în condiţii de hipertermie uşoară.

Acest tratament trebuie administrat în centre specializate, de către echipe de chirurgi cu experienţă în tratarea sarcomului de membru şi în procedura PLRM, având o unitate de terapie intensivă disponibilă în regim de urgenţă şi facilităţi de monitorizare continuă a cantităţii de medicament care trece în circulaţia sistemică.

Beromun

Membru superior: 3 mg doză totală PLRM

Membru inferior: 4 mg doză totală PLRM

Melfalan:

Doza de melfalan se calculează după metoda litru-volum Wieberdink (Wieberdinck J, Benckhuysen C, Braat

RP, van Slooten EA, Olthius GAA. Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessments of perfused tisssue volume and grading of toxic tissue reactions. Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18: 905-910.).până la o doză maximă de 150 mg.

13 mg/litru volum perfuzat la membrul superior 10 mg/litru volum perfuzat la membrul inferior

Siguranţa şi eficacitatea administrării Beromun la copii şi adolescenţicu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

În momentul preparării si manipulării soluţiei de Beromun este recomandată purtarea mănuşilor. În situaţia în care Beromun sub formă de pulbere uscată sau de soluţie reconstituită intră în contact cu pielea sau mucoasele acesta trebuie indepărtat prin clătire abundentă cu apă.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Beromun trebuie administrat prin PLRM în condiţii de hipertermie uşoară. Circuitul de perfuzie (pompă peristaltică, oxigenator cu rezervor integrat, schimbător de căldură, tubulatură de conectare) trebuie pregătit înainte de operaţie şi va fi asigurat cu 700 până la 800 ml de soluţie perfuzabilă, pentru un hematocrit de 0,25 la 0,30.

Nivelul de perfuzie trebuie ales astfel încât să cuprindă întregul ţesut afectat (fiind acceptate căile arterelor iliacă externă, femurală, femuro-poplitee, poplitee, axiliară şi brahială) şi se vor introduce catetere. Pierderea externă de căldură a membrului trebuie prevenită prin aplicarea de pături termice, iar temperatura membrului va fi monitorizată continuu cu sonde de temperatură inserate în ţesutul subcutanat şi muscular. Mâna şi laba piciorului, dacă nu sunt afectate, trebuie protejate cu bandaje Esmarch (de expulzare). Se va aplica un bandaj de compresie la nivelul proximal al membrului.

După conectarea membrului la circuitul izolat, debitul circulant va fi reglat la 35 - 40 ml/litru volum la membru şi minut iar controlul pierderii de lichid de la nivelul membrului în circulaţia sistemică se va face utilizând markeri radioactivi (vezi pct. 4.4). Reglarea debitului şi bandajul de compresie pot fi necesare pentru a se asigura că pierderea de lichid din circuitul de perfuzie către circulaţia sistemică este stabilă (radioactivitatea în circuitul sistemic a atins un platou) şi nu depăşeşte 10%. Beromun trebuie administrat numai dacă pierderea de lichid este sub 10%.

Odată ce temperatura în ţesutul subcutanat distal al membrului a ajuns > 38°C (dar nu a depăşit 39°C), iar pH-ul soluţiei perfuzabile este între 7,2 şi 7,35, Beromun trebuie injectat în bolus în linia arterială a circuitului. După 30 minute de perfuzie cu Beromun în monoterapie, trebuie adăugat melfalan, în bolus în rezervorul circuitului, sau lent în linia arterială a circuitului. Ulterior, temperatura va fi crescută la > 39°C (dar nu va depăşi 40°C), prin măsurarea în două locuri diferite din zona tumorală. Durata perfuziei cu medicamentele asociate, va fi de 60 de minute. Astfel, durata totală de perfuzie este de 90 de minute.

La sfârşitul perfuziei, soluţia perfuzabilă trebuie colectată în rezervor, cu adăugarea simultană de lichid de spălare în circuit şi menţinerea debitului circulant la 35 - 40 ml/litru volum la membru şi minut. Spălarea trebuie continuată până când culoarea soluţiei perfuzabile este limpede roz, transparentă; (vezi pct. 4.4).

Rezecţia chirurgicală a tumorii restante va fi efectuată cât de curând posibil. La nevoie, se va avea în vedere o a doua PLRM după 6-8 săptămâni de la prima PLRM (vezi pct. 4.4).

Contraindicaţiile Beromun administrat PLRM, clasificate în funcţie de etapele procedurii, sunt:

Contraindicaţii la Beromun:

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Boală cardiovasculară severă, de exemplu insuficienţă cardiacă congestivă (Clasa II, III sau IV . NYHA), angină pectorală severă, aritmii cardiace, infarct miocardic în ultimele 3 luni anterioare tratamentului, tromboză venoasă, boală arterială periferică ocluzivă, embolie pulmonară recentă.

Insuficienţă pulmonară severă

Ulcer peptic activ sau în antecedentele recente.

Ascită severă.

Tulburări hematologice semnificative, de exemplu număr de leucocite < 2,5 x 109/l, hemoglobină < 9 g/dl, număr de trombocite < 60 x 109/l, diateză hemoragică sau afecţiune hemoragică acută.

Insuficienţă renală semnificativă, de exemplu sindrom nefrotic, valori ale concentraţiei serice de creatinină > 150 μmol/l, sau clearance-ul creatininei < 50 ml/minut.

Insuficienţă hepatică semnificativă, de exemplu valori > 2 x limita superioară a valorilor normale pentru concentraţiile plasmatice de aspartat amino-transferază, alanină amino-transferază sau fosfatază alcalină; sau concentraţii de bilirubină > 1,25 x limita superioară a valorilor normale.

Hipercalcemie > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).

Pacienţii care prezintă contraindicaţii de utilizare a substanţelor vasopresoare.

Pacienţii care prezintă contraindicaţii de utilizare a anticoagulantelor.

Tratament simultan cu substanţe cardiotoxice (de exemplu antracicline).

Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).

Contraindicaţii la melfalan:

A se consulta Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru melfalan.

Contraindicaţii la procedura PLRM:

Ascită severă

Limfoedem sever al membrului.

Pacienţii care prezintă contraindicaţii de utilizare a substanţelor vasopresoare.

Pacienţii care prezintă contraindicaţii de utilizare a anticoagulantelor.

Pacienţii care prezintă contraindicaţii la markeri radioactivi.

Pacienţii care prezintă contraindicaţii la hipertermia membrului.

Pacienţii la care există suspiciunea că alimentarea cu sânge la extremitatea distală a tumorii este în mare măsură dependentă de vasele de sânge asociate tumorii. Această suspiciune poate fi clarificată printr-o arteriogramă.

Sarcină şi alăptare.

PLRM trebuie administrată în centre specializate de către echipe de chirurgi cu experienţă în tratarea sarcomului de membru şi în procedura PLRM, având o unitate de terapie intensivă disponibilă în regim de urgenţă şi cu facilităţi de monitorizare continuă a cantităţii de medicament care trece în circulaţia sistemică.

Beromun nu trebuie administrat sistemic.

A se consulta Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru melfalan înainte de începerea unei proceduri

PLRM.

Instituirea anesteziei generale şi ventilaţia mecanică ulterioară trebuie aplicate în conformitate cu metodele standard. Este important să se menţină un nivel constant al anesteziei pentru a preveni fluctuaţii mari ale presiunii sanguine sistemice, ceea ce poate influenţa pierderea de lichid din circuitul de perfuzie spre circulaţia sistemică.

Pe durata PLRM, se recomandă insistent monitorizarea presiunii venoase centrale şi a presiunii arteriale. De asemenea, în primele 24 până la 48 de ore post-PLRM, sau mai mult dacă este cazul, trebuie efectuată monitorizarea de rutină a presiunii sanguine, a diurezei şi a electrocardiogramei. Pentru monitorizarea presiunii arteriale pulmonare şi presiunii capilare pulmonare pe durata PLRM şi în perioada post-operatorie, poate fi avut în vedere un cateter Swan-Ganz.

Profilaxia şi tratamentul febrei, frisoanelor şi a altor simptome asemănătoare gripei asociate cu administrarea de Beromun, pot fi realizate prin administrarea de paracetamol (oral sau supozitoare) sau alt analgezic/antipiretic, înainte de procedura PLRM.

Pentru profilaxia şocului, pacienţii trebuie hidrataţi la un nivel maxim înainte de, în cursul şi după procedura de perfuzie. Aceasta pentru a asigura condiţii hemodinamice optime şi o diureză crescută, în special după perfuzie, pentru a permite eliminarea rapidă a cantităţii reziduale de tasonermin. În cazul unei scăderi semnificative a presiunii sanguine, sunt necesari substituenţi de volum suplimentari (soluţii cristaloide şi coloidale). Sunt preferate soluţiile coloidale şi soluţii de hidroxietil amidon, deoarece acestea sunt mai puţin susceptibile să se deplaseze din sistemul vascular. Suplimentar, în funcţie de situaţia clinică, se poate administra un agent vasopresor, de exemplu dopamina, pe durata procedurii PLRM, şi în perioada post-operatorie. În cazul instalării unui şoc sever înainte de terminarea PLRM, perfuzia membrului trebuie întreruptă şi se va administra terapia adecvată.

Pentru a reduce riscul pierderii de soluţie perfuzabilă în circulaţia sistemică, debitul perfuziei nu trebuie să depăşească 40 ml/litru volum la membru şi minut. Pierderea potenţială de lichid se evaluează prin injectarea în circuitul de perfuzie de albumină sau eritrocite marcate radioactiv , asigurându-se măsuri corespunzătoare pentru monitorizarea continuă a pierderii de radioactivitate în circulaţia sistemică (Hoekstra HJ, Naujocks T,

Schraffordt Koops H, Beekhuis H, van Groningen a Stuling R, ter Veen H, et. al.. Continuous leakage monitoring during hyperthermic isolated regional perfusion of the lower limb: techniques and results. Reg Cancer Treat 1992; 4: 301-304. Klaase JM, Kroon BBR, Van Geel AN, Eggermont AMM, Franklin HR. Systemic leakage during isolated limb perfusion for melanoma. Br J Surg 1993; 80: 1124-1126. Sprenger HJ, Markwardt J, Schlag PM. Quantitative

Leckkontrolle mit Radionukliden bei der isolierten Extremitätenperfusion. Nuklearmedizin 1994; 33: 248-253.).

Reglarea debitului şi bandajul de compresie pot fi necesare pentru a se asigura că pierderea de lichid din circuitul de perfuzie către circulaţia sistemică este stabilă (nivelul sistemic de radioactivitate a atins un platou) şi nu depăşeşte 10%. Perfuzia va fi oprită dacă pierderea cumulativă în circulaţia sistemică este > 10%. În acest caz, trebuie instituită o procedură standard de spălare, utilizând cel puţin 2 litri de dextran 70 în perfuzie intravenoasă, sau o soluţie similară.

După PLRM, va fi efectuată întotdeauna o procedură de spălare standard utilizând dextran 70 în perfuzie intravenosă, sau o soluţie similară. După perfuzia la membru inferior, trebuie utilizaţi 3 până la 6 litri, iar după perfuzia la membru superior, 1 până la 2 litri. Pentru perfuziile la nivel popliteu şi brahial poate fi suficient 1 litru. Procedura de spălare trebuie continuată până se obţine un lichid venos clar (roz, transparent).

Trebuie luate măsuri care să asigure perioade de întrerupere a oxigenării membrului cât mai scurte posibil (maxim 20 de minute).

Rezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată atunci cînd acest lucru este posibil. Atunci când este necesar, o a doua PLRM poate fi luată în considerare la 6-8 săptămâni după prima PLRM.

Dacă este indicată o a doua PLRM, medicii trebuie să aibă în vedere debitul de pierdere de lichid al procedurii PLRM anterioare.

Doza maximă tolerată (MTD) de tasonermin pentru PLRM este de 4 mg, care este de 10 ori mai mare decât

MTD sistemică. Prin urmare, atunci când există o pierdere sistemică semnificativă de tasonermin sunt de aşteptat reacţii adverse grave. S-au administrat pe cale PLRM doze de până 6 mg de alte preparate TNFα, însă s-a constatat că această doză nu este tolerată din cauza toxicităţii loco-regionale.

Asocierea cu substanţe cardiotoxice (de exemplu antracicline) trebuie evitată, deoarece este posibil ca tasonermin să crească cardiotoxicitatea, după cum s-a observat în studiile de toxicologie preclinică cu durata de 13 săptămâni. Nu se recomandă administrarea concomitentă de substanţe care pot produce hipotensiune arterială semnificativă (vezi pct. 4.5).

Pe parcursul PLRM şi în perioada imediat post-operatorie sunt utilizate o serie de măsuri terapeutice de rutină. Acestea includ administrarea de anestezice standard, analgezice, antipiretice, fluide intravenoase, substanţe anticoagulante şi vasopresoare.

Nu există dovezi că aceste substanţe ar contracara efectele farmacodinamice ale tasonermin.

Nu s-au observat până acum interacţiuni semnificative, dar trebuie manifestată precauţie (vezi pct. 4.5).

Dacă apar semne de toxicitate sistemică, de exemplu febră, aritmii cardiace, şoc/hipotensiune arterială, sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA), trebuie instituite măsuri generale de susţinere şi pacientul va fi transferat imediat la o unitate de Terapie Intensivă pentru monitorizare. Se recomandă substituenţi de volum şi vasopresoare. Dacă SDRA evoluează poate fi necesară respiraţia artificială. Trebuie monitorizate atent funcţiile renală şi hepatică. Pot să apară tulburări hematologice, în special leucopenie, trombocitopenie şi tulburări de coagulare.

În cazuri izolate, după administrarea de Beromun, s-au observat un sindrom de compartiment caracterizat prin durere, edem şi simptome neurologice, precum şi leziuni musculare la nivelul membrului perfuzat. Prin urmare, pacienţii vor fi monitorizaţi în primele trei zile după PLRM. În cazul în care se stabileşte diagnosticul clinic de sindrom de compartiment trebuie avut în vedere următorul tratament: Fasciotomia tuturor compartimentelor musculare ale membrului afectat, Diureză forţată şi alcalinizarea urinei, dacă apare o leziune musculară cu valori crescute ale concentraţiei de mioglobină în plasmă şi în urină.

Medicamentul reconstituit conţine până la 151,27 mg (6,58 mmol) sodiu pe doza recomandată. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricție de sodiu.

Ambalajul primar al acestui medicament conţine latex. Acesta poate provoca reacţii alergice grave.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

În timpul procedurii PLRM, Beromun a fost administrat concomitent cu interferon-gama, dar nu s-au demonstrat beneficii suplimentare. Adăugarea de interferon-gama la soluţia perfuzabilă de tasonermin nu pare să fie asociată cu creşteri semnificative ale producţiei endogene de tasonermin sau de alte citokine inflamatoare, ca în cazul pacienţilor cu traumatisme grave. Datele clinice indică faptul că incidenţa generală a reacţiilor adverse creşte dacă pacienţii sunt expuşi simultan la tasonermin şi interferon-gama.

Asocierea cu substanţe cardiotoxice (de exemplu antracicline) trebuie evitată, deoarece este posibil ca tasonerminul să crească cardiotoxicitatea, după cum s-a observat în studiile de toxicologie preclinică cu durata de 13 săptămâni (vezi pct 4.4).

Pe durata PLRM şi în perioada imediat post-operatorie se utilizează o serie de măsuri terapeutice. Acestea includ agenţi anestezici standard, analgezice, antipiretice, soluţii administrate intravenos, anticoagulante şi agenţi vasopresori. Nu există dovezi clinice că unii din aceşti agenţi antagonizează efectele farmacodinamice ale tasonerminului. Nu s-au observat până acum interacţiuni semnificative, dar trebuie manifestată precauţie (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de substanţe care pot produce hipotensiune arterială semnificativă (vezi pct. 4.4).

Trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru melfalan pentru informaţii privind interacţiunea altor medicamente cu melfalan.

Datele adecvate provenite din utilizarea tasonermin la femeile gravide sunt inexistente.

Studiile la animale nu oferă dovezi suficiente în legătură cu dezvoltarea embrională sau post-natală (vezi pct 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Beromun este contraindicat pe timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu se cunoaşte dacă tasonermin se excretă în laptele uman. Din cauza riscului necunoscut asupra nou născutului, alăptarea este contraindicată timp de 7 zile de la PLRM (vezi pct. 4.3).

Nu sunt disponibile date referitoare la efectul acestui medicament asupra fertilităţii masculine şi feminine.

Nu sunt relevante.

Sumarul profililui de siguranţă

Reacţiile adverse pot fi datorate Beromun, melfalanului sau PLRM şi măsurilor care o însoţesc sau unei asocieri a acestor factori.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate din studiile clinice au fost febră, greaţă, vărsături, oboseală, aritmie, frisoane, infecţie a plăgii şi reacţii cutanate. Reacţiile adverse sunt fie locale , afectând membrul la care s-a efectuat PLR sau sistemice. Reacţiile adverse sistemice includ reacţii generale uşoare şi efecte toxice asupra diferitelor sisteme de organe.

Prezentare tabelară a reacţiilor aderse

Reacţiile adverse au fost clasificate, indiferent de gravitatea lor, pe game de frecvenţă utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥1/10);frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente ((≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/00).

Frecvente: infecţii, infecţia plăgii

Mai puţin frecvente: sepsis

Frecvente: leucopenie, trombocitopenie,

Frecvente: reacţii de hipersensibilitate

Frecvente: leziuni ale nervilor, neurotoxicitate periferică, diminuarea stării de conştienţă, cefalee

Foarte frecvente: aritmie cardiacă

Frecvente: insuficienţă cardiacă

Frecvente: tromboză venoasă, tromboză arterială, şoc, hipotensiune arterială

Mai puţin frecvente: boală arterială ocluzivă periferică

Frecvente: sindrom de detresă respiratorie acută

Mai puţin frecvente: edem pulmonar

Foarte frecvente: greaţă, vărsături

Frecvente: diaree, constipaţie

Mai puţin frecvente: durere în etajul abdominal superior, gastrită erozivă

Foarte frecvente: hepatotoxicitatee

Foarte frecvente: reacţii cutanate

Frecvente: necroză cutanată, edeme periferice

Mai puţin frecvente: onichomadesis (pierdera unghiilor)

Frecvente:sindrom de compartiment, mialgii

Frecvente: proteinurie

Mai puţin frecvente: insuficienţă renală acută

Foarte frecvente: febră, frisoane, durere, oboseală

Frecvente: transpiraţie nocturnă

Mai puţin frecvente: creşterea creatinemiei

Proceduri medicale şi chirurgicale

Frecvente. necroza extremităţilor, suficient de gravă pentru a justifica amputarea

Reacţiile adverse locale ca necroza extremităţilor şi sindromul de compartiment pot fi suficient de grave pentru a justifica amputarea.

Debutul tardiv al bolii arteriale ocluzive periferice (BAOP) a membrelor inferioare a fost raportat la pacienţi la interval de câţiva ani după PLRM, mai ales la pacienţi ce prezintă factori de risc cardiovascular sau cărora li s-a efectuat suplimentar terapie cu radiaţii a membrului respectiv.

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Dacă se produce supradozajul accidental, PLRM trebuie oprită imediat şi membrul va fi spălat utilizând cel puţin 2 litri de dextran 70 soluţie perfuzabilă intravenoasă sau o soluţie similară (vezi pct. 4.4).

Dacă apar semne de toxicitate sistemică, de exemplu febră, aritmii cardiace, şoc/hipotensiune arterială, sindrom de detresă respiratorie acultă (SDRA), trebuie luate măsuri generale de susţinere şi pacientul va fi transferat imediat la o unitate de Terapie Intensivă pentru monitorizare. Se recomandă substituenţi de volum şi vasopresoare. Dacă SDRA evoluează. poate fi necesară respiraţia artificială Se vor monitoriza atent funcţiile renală şi hepatică. Pot să apară tulburări hematologice, în special leucopenie, trombocitopenie şi tulburări de coagulare.

În prezent nu există un antidot specific pentru tasonermin. Tratamentul cu anticorpi anti-TNFα nu este recomandat.

A se citi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru melfalan pentru detalii privind supradozajul cu melfalan.

Grupa farmacoterapeutică: alte imunostimulatoare, codul ATC: LO3A X11

Activitatea antitumorală in vivo se bazează probabil pe efecte directe şi indirecte.

Inhibarea directă a proliferării celulelor tumorale

In vitro, tasonerminul este citotoxic sau citostatic pentru o varietate de linii de celule tumorale cu histogeneză diferită.

Efecte directe asupra vascularizaţiei tumorale:

Tasonerminul afectează morfologia şi reduce proliferarea celulelor endoteliale şi modifică expresia suprafeţei celulelor specifice şi a proteinelor secretoare (inclusiv molecule de adeziune şi proteine care modulează coagularea, interleukine şi factori de creştere hematopoietică). La rândul lor, aceste modificări induc o stare pro-coagulantă care determină tromboză microvasculară. De asemenea, este crescută aderenţa şi extravazarea leucocitară, conducând la infiltrarea tumorii cu limfocite, monocite şi granulocite. Nu se cunosc în prezent cauzele diferenţei de sensibilitate între vascularizaţia tumorală (ridicată) şi vascularizaţia normală (scăzută).

Efect imunomodulator indirect şi direct.

Tasonermin are efecte profunde asupra componentelor celulare ale sistemului imun. Proliferarea limfocitelor

B şi T activate, dezvoltarea celulelor T citotoxice şi a celulelor secretoare de imunoglobulină este mărită, monocitele/macrofagele sunt activate pentru a suprima celulele tumorale, granulocitele sunt activate pentru a prezenta o creştere a activităţii fagocitare, a respiraţiei celulare şi degranulării, precum şi o aderenţă crescută la endoteliu. Suplimentar efectelor directe, tasonermin modulează răspunsurile imune prin inducerea producţiei de citokine precum şi de mediatori cu greutate moleculară mică (prostaglandine, factorul de activare plachetară). Unele dovezi sugerează că aceste activităţi imunomodulatoare sunt relevante pentru efectele antitumorale; de exemplu activităţile antitumorale ale tasonerminului sunt mult mai puţin pronunţate la animalele cu imunodeficienţă. De asemenea, animalele care rejectează tumorile experimentale după administrare de tasonermin, pot dezvolta o imunitate specifică pentru acest tip de celule tumorale.

Testul clasic de determinare a factorului de necroză tumorală a dovedit că tasonermin este activ: după injectarea locală sau sistemică , producând necroza hemoragică a nodulilor tumorali în sistemele tumorale singeneice murinice şi xenogeneice (la om). Administrarea sistemică de tasonermin este limitată de efectele sale toxice, doza efectivă anticipată din studiile preclinice fiind substanţial mai mare decât doza maxim tolerată la om.

Administrarea loco-regională de Beromun, împreună cu melfalan, s-a dovedit a fi foarte eficientă pentru controlul local al sarcoamelor de ţesut moale nerezecabil al membrelor. Totuşi, tratamentul este în mod specific unul loco-regional şi nu este de aşteptat să influenţeze durata de supravieţuire. O analiză încrucişată a duratei de supravieţuire la pacienţii trataţi cu Beromun şi melfalan prin PLRM, nu a demonstrat vreo diferenţă în supravieţuire (p=0,5), comparativ cu datele anterioare.

Farmacocinetica sistemică:

Informaţiile cu privire la farmacocinetica sistemică a tasonermin sunt limitate. S-a observat o relaţie dependentă de doză, după cum indică scăderea clearance-ului şi prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică la doze crescătoare. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal la doza intravenoasă maxim tolerată (150 μg/m2) a fost de 15-30 de minute.

Farmacocinetica în perfuzia loco-regională la un membrui:

PLRM permite administrarea de concentraţii ridicate şi constante de tasonermin. Datele obţinute de la 51 de pacienţi trataţi cu PLRM au demonstrat că în circuitul de perfuzie, concentraţiile maxime sunt atinse în 30 de minute de la debutul PLRM şi acestea sunt cuprinse între 3000 şi 4000 ng/ml. În condiţiile pierderii de lichid în circulaţia sistemică de maxim 2% (observată la 38 din cei 51 de pacienţi), concentraţiile maxime de tasonermin în circulaţia sistemică, au fost atinse în 5 minute de la debutul PLRM şi au fost de aproximativ 200 de ori mai mici decât în circuitul de perfuzie. În condiţiile unei pierderi de lichid în circulaţia sistemică mai mari de 2% (observată la 13 din cei 51 de pacienţi), concentraţiile maxime de tasonermin în circulaţia sistemică, rămân de cel puţin zece ori mai mici decât în circuitul de perfuzie.

Profilul toxicologic al tasonermin a fost investigat în studii preclinice la şoarece, şobolan, iepure, câine şi maimuţă. După administrarea repetată de tasonermin, principalele reacţii adverse observate au fost modificările hematologice şi circulatorii, astenie şi creştere ponderală, precum şi tulburări ale funcţiei hepatice şi renale. Modificările hematologice au inclus anemie, creşterea hematocritului, creşterea sau scăderea numărului de leucocite şi trombocite, în funcţie de speciile studiate şi de durata tratamentului.

Modificările circulatorii au inclus presiune sanguină scăzută şi, în unele studii, frecvenţă cardiacă crescută şi contractilitate scăzută. S-a observat o scădere generală a capacităţii de sinteză hepatică, confirmată de creşterea valorilor enzimelor hepatice. Alterarea funcţiei renale s-a manifestat prin creşterea excreţiei de apă şi sodiu, precum şi prin creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de uree şi creatinină. În studiile preclinice nu s-a putut stabili un nivel la care nu se observă efecte toxice, cu excepţia unui caz de administrare timp de 7 zile a unei doze de 0,1 μg/kg la maimuţe. Modificările observate la doză scăzută în studii cu durata de 13 săptămâni pot fi clasificate ca fiind minime şi complet reversibile.

La şoarece, tasonermin nu traversează în măsură semnificativă bariera hemato-encefalică intactă. La maimuţe

Rhesus, radiografia corporală integrală după administrarea de tasonermin radiomarcat, nu a indicat un model de distribuţie specific. Tasonermin nu a traversat placenta şi nu a trecut în tumoarea necrotică. La maimuţe

Rhesus, studiile de farmacocinetică după administrare intravenoasă de tasonermin au indicat o excreţie nespecifică, nesaturabilă pe calea filtrării renale glomerulare. Este posibil să existe un alt mecanism specific şi saturabil de eliminare care implică receptorii de tasonermin.

Nu există dovada unui efect mutagen, nici in vivo nici in vitro. Nu s-au efectuat studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere sau de carcinogenicitate datorită faptului că testarea este improprie atât timp cât

Beromun este utilizat clinic în PLRM pentru tratarea sarcomului de ţesut moale.

Pentru a acoperi utilizarea clinică a Beromun, s-au efectuat experimente pe membrul posterior de şobolan sănătos utilizând doze diferite de tasonermin dar în concentraţii similare celor administrate la om. Cu excepţia unei uşoare agravări a efectelor ischemice la doze ridicate, examinarea histologică standard a pielii, muşchilor, oaselor, nervilor şi vaselor de sânge nu a relevat o diferenţă între grupul de animale tratate cu tasonermin şi cel de control. Nu s-au observat efecte dăunătoare tardive ale tasonerminului.

Dihidrat de fosfat dihidrogenat de sodiu

Dodecahidrat de fosfat disodic

Albumină serică umană

În cazul perfuziei loco-regionale la un membru, nu se cunosc incompatibilităţi cu alte componente ale soluţiei perfuzabile, cu hipertermia sau cu oxigenatorul cu membrană şi tubulatura de silicon. Probele de soluţie perfuzabilă din câteva PLRM au prezentat concentraţii stabile de tasonermin (determinate prin teste ELISA) până la 100 de minute după iniţierea perfuziei, fără nici o alterare ce poate fi atribuită degradării.

Cu privire la incompatibilităţile cu melfalan se va consulta Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru melfalan.

3 ani

Soluţie reconstituită:

S-a demonstrat că stabilitatea fizică şi chimică la 25 °C este de maxim 48 de ore.

Din considerente microbiologice, soluţia trebuie utilizată imediat după reconstituire. Dacă nu este utilizată imediat, responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare revine în utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi de 2-8°C, cu excepţia cazurilor când amestecurile au fost realizate în condiţii de asepsie controlate şi validate.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Flaconul pentru pulbere

Flacoane sterile de sticlă tip I cu dop de cauciuc clorobutil şi sigilate cu capace fără filet, din aluminiu, tip flip-off.

Fiecare ambalaj conţine 4 flacoane.

La prepararea şi manipularea soluţiilor de Beromun, se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă pulberea uscată de Beromunsau soluţia reconstituită vin în contact cu pielea sau mucoasele, zona respectivă trebuie spălată cu apă din abundenţă.

Conținutul unui flacon de Beromun pulbere trebuie reconstituit cu 5,3 ml soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9% pentru preparate injectabile. Prin agitare uşoară se obţine o soluţie omogenă. Înainte de administrare, soluţia reconstituită trebuie analizată vizual pentru a constata prezenţa unor eventuale particule. Soluţia trebuie să fie incoloră până la galben pal.

Medicamentul nu are în compoziţie conservanţi şi este pentru utilizare unică. În mod normal, conţinutul unui flacon trebuie utilizat imediat după deschidere (vezi pct. 6.3). Pentru instrucţiuni de administrare, vezi pct. 4.2.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

BELPHARMA s.a. 2, Rue Albert 1er

L-1117 Luxemburg

Marele Ducat de Luxemburg

EU/1/99/097/001

Data primei autorizări: 13 aprilie 1999

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 aprilie 2009

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu