Packungsbeilage BENLYSTA 400mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L04AG04

Belimumab ist ein humaner monoklonaler IgG1-Antikörper mit Spezifität für das lösliche humane B-

Lymphozyten-Stimulator-Protein (BLyS, auch BAFF oder TNFSF13B genannt). Belimumab blockiertdie Bindung von löslichem BLyS, einem B-Zell-Überlebensfaktor, an seinen Rezeptor auf den

B-Zellen. Belimumab bindet nicht direkt an B-Zellen, sondern hemmt durch Bindung an BLyS das

Überleben dieser Zellen, einschließlich der autoreaktiven B-Zellen, und reduziert die

Ausdifferenzierung von B-Zellen zu Immunglobulin-bildenden Plasmazellen.

Patienten mit SLE oder anderen Autoimmunerkrankungen weisen erhöhte BLyS-Spiegel auf. Esbesteht ein Zusammenhang zwischen den BLyS-Plasmaspiegeln und der Krankheitsaktivität des SLE.

Der relative Beitrag der BLyS-Spiegel zur Pathophysiologie des SLE ist nicht vollständig bekannt.

Die medianen IgG-Spiegel waren in Woche 52 bei mit Benlysta behandelten SLE-Patienten um 11 %reduziert verglichen mit einem Anstieg von 0,7 % bei Patienten der Placebogruppe.

Bei Patienten mit Anti-dsDNA-Antikörpern zu Studienbeginn waren die medianen Anti-dsDNA-

Antikörperspiegel in Woche 52 bei mit Benlysta behandelten Patienten um 56 % reduziert verglichenmit 41 % bei Patienten mit Placebo-Gabe. Unter den Patienten mit Anti-dsDNA-Antikörpern zu

Studienbeginn waren in Woche 52 18 % der mit Benlysta behandelten Patienten Anti-dsDNA-

Antikörper-negativ gegenüber 15 % der Patienten mit Placebo-Gabe.

Bei SLE-Patienten mit niedrigen Komplement-Konzentrationen wurde eine Normalisierung der Wertefür C3 und C4 in Woche 52 bei 42 % bzw. 53 % der mit Benlysta und bei 21 % bzw. 20 % der mit

Placebo behandelten Patienten beobachtet.

Benlysta reduzierte signifikant die zirkulierenden Gesamt-B-Zellen, sowie transitionale, naive und

SLE-B-Zellen sowie Plasmazellen in Woche 52. Reduktionen der naiven und B-Transitional-Zellensowie der SLE-B-Zell-Subtypen wurden bereits in Woche 8 beobachtet. Gedächtniszellen warenanfangs erhöht und sanken bis Woche 52 langsam auf das Niveau zu Studienbeginn.

Die B-Zell- und IgG-Antwort auf eine langfristige intravenöse Benlysta-Behandlung wurde in einerunkontrollierten Verlängerungsstudie bei SLE untersucht. Nach einer Behandlung von siebeneinhalb

Jahren (inklusive der parentalen Studie über 72 Wochen) wurde eine erhebliche und anhaltende

Abnahme verschiedener B-Zell-Subtypen beobachtet, mit einer medianen Reduktion von naiven B-

Zellen um 87 %, von B-Gedächtniszellen um 67 %, von aktivierten B-Zellen um 99 % und von

Plasmazellen um 92 % nach einer Behandlungsdauer über mehr als 7 Jahre. Nach etwa 7 Jahren wurdeeine mediane Reduktion der IgG-Spiegel um 28 % beobachtet, wobei 1,6 % der Studienteilnehmereine Abnahme der IgG-Spiegel auf unter 400 mg/dl aufwiesen. Im Verlauf der Studie blieb dieberichtete Inzidenz unerwünschter Ereignisse generell stabil oder nahm ab.

Bei Patienten mit aktiver Lupusnephritis kam es unter der Behandlung mit Benlysta (intravenös10 mg/kg Körpergewicht) oder Placebo zu einem Anstieg der IgG-Spiegel im Serum, der mit einerverminderten Proteinurie einherging. Wie aufgrund des bekannten Wirkmechanismus von Belimumabzu erwarten, wurde in der Benlysta-Gruppe im Vergleich zu Placebo ein geringerer Anstieg der

Serum-IgG-Spiegel beobachtet. In Woche 104 betrug der mediane prozentuale Anstieg des IgG im

Vergleich zum Studienbeginn 17 % für Benlysta und 37 % für Placebo. Die Beobachtungen zur

Reduktion der Autoantikörper, zum Anstieg des Komplementsystems und zur Reduktion derzirkulierenden Gesamt-B-Zellen und B-Zell-Subtypen entsprachen den Ergebnissen der SLE-Studien.

In einer intravenösen Studie mit pädiatrischen SLE-Patienten (6 bis 17 Jahre) und einer subkutanen

Studie mit pädiatrischen SLE-Patienten (10 bis 17 Jahre) entsprach das pharmakodynamische

Ansprechen den Daten bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.2).

In der subkutanen Studie, in der Serumproben von mehr als 550 erwachsenen SLE-Patientenuntersucht wurden, wurden während oder nach subkutaner Therapie mit 200 mg Belimumab keine

Anti-Belimumab-Antikörper gefunden. In der Lupusnephritis-Studie, in der 224 erwachsene Patientenintravenös 10 mg/kg Körpergewicht Benlysta erhielten, wurden keine Anti-Belimumab-Antikörpernachgewiesen.

In einer intravenösen Studie mit 6 bis 17-jährigen pädiatrischen SLE-Patienten (n = 53) und einersubkutanen Studie mit 10 bis 17-jährigen pädiatrischen SLE-Patienten (n = 25) entwickelte keiner der

Patienten Anti-Belimumab-Antikörper (siehe Abschnitt 4.2).

SLE

Die Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Benlysta wurde in einer randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten 52-wöchigen Phase-III-Studie (HGS1006-C1115, BEL112341) bei836 erwachsenen Patienten mit der klinischen Diagnose SLE gemäß der Kriterien des American

College of Rheumatology untersucht. Geeignete Patienten hatten einen aktiven SLE, definiert als

SELENA SLEDAI-Score von ≥ 8 und beim Screening positive Testergebnisse auf anti-nukleäre

Antikörper (ANA, Titer ≥ 1:80 und/oder positives Ergebnis auf Anti-dsDNA-Antikörper[≥ 30 Einheiten/ml]). Die Patienten erhielten eine stabile SLE-Behandlung (Standardtherapie),bestehend aus (allein oder in Kombination): Corticosteroiden, Antimalariamitteln, NSARs oderanderen Immunsuppressiva. Patienten waren von der Studie ausgeschlossen, wenn sie einen schwerenaktiven Lupus des Zentralnervensystems (ZNS) oder eine schwere aktive Lupusnephritis hatten.

Die Studie wurde in den Vereinigten Staaten, Südamerika, Europa und Asien durchgeführt. Das

Medianalter der Patienten betrug 37 Jahre (Bereich: 18 bis 77 Jahre) und die Mehrzahl (94 %) waren

Frauen. Hintergrundtherapien umfassten Corticosteroide (86 %; > 7,5 mg/Tag Prednison-Äquivalent60 %), Immunsuppressiva (46 %) und Antimalariamittel (69 %). Die Patienten wurden in einem

Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten einmal wöchentlich für 52 Wochen 200 mg Belimumaboder Placebo subkutan.

Bei Studienbeginn zeigten 62,2 % der Patienten eine hohe Krankheitsaktivität (SELENA-SLEDAI-

Score ≥ 10), 88 % der Patienten hatten eine mukokutane, 78 % eine muskuloskelettale, 8 % einehämatologische, 12 % eine renale und 8 % eine vaskuläre Organbeteiligung.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt (SLE-Responder-Index),bei dem diejenigen Patienten als Responder definiert waren, die in Woche 52 gegenüber dem

Studienbeginn alle der folgenden Kriterien erfüllten:

* Reduktion des SELENA-SLEDAI-Score um  4 Punkte und

* keine neuen British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A-Organsystembeteiligungen oderkeine 2 neuen BILAG B-Organsystembeteiligungen sowie

* keine Verschlechterung (Anstieg um < 0,30 Punkte) des Physician Global Assessment Score(PGA-Score)

Mithilfe des SLE-Responder-Index wird die Verbesserung der SLE-Krankheitsaktivität ohne

Verschlechterung eines Organsystems oder des Allgemeinbefindens des Patienten beurteilt.

Tabelle 1. Ansprechrate in Woche 52

Ansprechen1 Placebo2 Benlysta2200 mg pro Woche(n = 279) (n = 554)

SLE-Responder-Index 48,4 % 61,4 %(p = 0,0006)

Beobachteter Unterschied zu Placebo 12,98 %

Odds-Ratio (95 %-KI) vs. Placebo 1,68(1,25; 2,25)

Einzelkomponenten des SLE-Responder-Index

Prozentsatz der Patienten mit Reduktion des 49,1 % 62,3 %

SELENA-SLEDAI-Score um  4 Punkte (p = 0,0005)

Prozentsatz der Patienten ohne 74,2 % 80,9 %

Verschlechterung im BILAG-Index (p = 0,0305)

Prozentsatz der Patienten ohne 72,8 % 81,2 %

Verschlechterung im PGA-Score (p = 0,0061)1 Bei den Analysen wurden alle Patienten ausgeschlossen, bei denen die Bewertung einer der

Komponenten zu Studienbeginn fehlte (1 für Placebo; 2 für Benlysta).2 Alle Patienten erhielten eine Standardtherapie.

Die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen waren in Woche 16 offensichtlich und bliebenbis Woche 52 erhalten (Abbildung 1).

Abbildung 1. Anteil der SRI-Responder pro Visite

Benlysta + Standardtherapie (n = 554)

Placebo + Standardtherapie (n = 279)

* p < 0,05

Zeit (Wochen)

SLE-Schübe wurden anhand des modifizierten SELENA-SLEDAI-SLE-Flare-Index erfasst. Das

Risiko des ersten Schubs wurde über den Beobachtungszeitraum von 52 Wochen in der Benlysta-

Gruppe gegenüber der Placebogruppe um 22 % reduziert (Hazard-Ratio = 0,78; p = 0,0061). Diemediane Zeit bis zum ersten Schub bei Patienten mit einem Schub war bei den mit Benlystabehandelten Patienten länger als unter Placebo (190 vs. 141 Tage). Schwere Schübe wurden über den

Beobachtungszeitraum von 52 Wochen in der Benlysta-Gruppe bei 10,6 % beobachtet gegenüber18,2 % in der Placebogruppe (beobachteter Behandlungsunterschied = -7,6 %). Das Risiko fürschwere Schübe wurde über den Beobachtungszeitraum von 52 Wochen in der Benlysta-Gruppe um49 % reduziert verglichen mit der Placebogruppe (Hazard-Ratio = 0,51; p = 0,0004). Die mediane Zeitbis zum ersten schweren Schub der Patienten mit einem schweren Schub war bei mit Benlystabehandelten Patienten länger als in der Placebogruppe (171 vs. 118 Tage).

Der prozentuale Anteil der Patienten, die bei Studienbeginn > 7,5 mg/Tag Prednison (oder ein

Äquivalent) erhalten hatten und deren durchschnittliche Corticosteroid-Dosis in den Wochen 40 bis 52um mindestens 25 % auf ein Dosisäquivalent von ≤ 7,5 mg Prednison/Tag verringert wurde, betrugunter Benlysta 18,2 % und unter Placebo 11,9 % (p = 0,0732).

Benlysta zeigte gegenüber Placebo anhand der FACIT-Fatigue-Skala eine Besserung der Fatigue. Dieadjustierte mittlere Änderung des Scores zwischen Studienbeginn und Woche 52 fiel unter Benlystasignifikant höher aus als unter Placebo (4,4 vs. 2,7; p = 0,0130).

Die Subgruppen-Analyse des primären Endpunkts zeigte, dass der größte Nutzen bei Patienten mithöherer Krankheitsaktivität bei Studienbeginn erzielt wurde, einschließlich Patienten mit einem

SELENA-SLEDAI-Score von ≥ 10 oder Patienten, die zur Kontrolle ihrer Erkrankung Steroidebenötigten oder Patienten mit niedrigen Komplement-Konzentrationen.

Eine zusätzliche, zuvor identifizierte serologisch aktive Gruppe von Patienten mit niedrigen

Komplement-Konzentrationen und positivem Anti-dsDNA-Test bei Studienbeginn, zeigte ebenfallseine größere relative Antwort. Siehe Tabelle 2 für Ergebnisse dieser exemplarischen Gruppe mithöherer Krankheitsaktivität.

Responder (%)

Tabelle 2. Patienten mit niedrigem Komplement und positivem Anti-dsDNA-Test bei

Studienbeginn

Anti-dsDNA UND niedriges

Komplement

Untergruppe Placebo Benlysta200 mg pro

Woche(n = 108) (n = 246)

Ansprechrate im SRI in Woche 521 (%) 47,2 64,6 (p = 0,0014)

Beobachteter Behandlungsunterschied zu Placebo (%) 17,41

Schwere Schübe im Verlauf von 52 Wochen: (n = 108) (n = 248)

Patienten mit schwerem Schub (%) 31,5 14,1

Beobachteter Behandlungsunterschied zu Placebo (%) 17,4

Zeit bis zu einem schweren Schub [Hazard-Ratio (95 %-KI)] 0,38 (0,24; 0,61)(p < 0,0001)(n = 70) (n = 164)

Prednison-Reduktion um ≥ 25 % gegenüber Studienbeginn auf 11,4 20,7 (p = 0,0844)≤ 7,5 mg/Tag in den Wochen 24 bis 522 (%)

Beobachteter Behandlungsunterschied zu Placebo (%) 9,3(n = 108) (n = 248)

Verbesserung des FACIT-Fatigue-Scores zwischen 2,4 4,6 (p = 0,0324)

Studienbeginn und Woche 52 (Mittelwert)

Beobachteter Behandlungsunterschied zu Placebo (medianer 2,1

Unterschied)1 Bei der Analyse der Ansprechrate im SRI in Woche 52 wurden alle Patienten ausgeschlossen, beidenen die Bewertung zu Studienbeginn fehlte (2 für Benlysta).2 Bei Patienten mit einer Prednison-Dosis von > 7,5 mg/Tag bei Studienbeginn.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Benlysta in Kombination mit einem einzigen Zyklus Rituximabwurde in einer 104-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studiemit 292 Patienten (BLISS-BELIEVE) untersucht. Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patientenmit dem Status einer kontrollierten Erkrankung, definiert als SLEDAI-2K-Score ≤ 2, der ohne

Immunsuppressiva und mit Corticosteroiden in einer Dosis äquivalent zu ≤ 5 mg Prednison pro Tag in

Woche 52 erreicht wurde. Dies wurde bei 19,4 % (n = 28/144) der mit Benlysta in Kombination mit

Rituximab behandelten Patienten und bei 16,7 % (n = 12/72) der mit Benlysta in Kombination mit

Placebo behandelten Patienten erreicht (Odds-Ratio 1,27; 95 %-KI: 0,60; 2,71; p = 0,5342). Bei

Patienten, die mit Benlysta in Kombination mit Rituximab behandelt wurden, wurden

Nebenwirkungen (91,7 % vs. 87,5 %), schwere Nebenwirkungen (22,2 % vs. 13,9 %) und schwere

Infektionen (9,0 % vs. 2,8 %) häufiger beobachtet als bei Patienten, die mit Benlysta in Kombinationmit Placebo behandelt wurden.

Lupusnephritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Verabreichung von 200 mg Benlysta bei Patientenmit aktiver Lupusnephritis basiert auf Daten zur intravenösen Verabreichung von 10 mg/kg

Körpergewicht Benlysta sowie pharmakokinetischer Modellierung und Simulation (siehe

Abschnitt 5.2).

In der oben beschriebenen subkutanen SLE-Studie waren Patienten mit schwerer aktiver

Lupusnephritis ausgeschlossen. Dennoch hatten 12 % der Patienten zu Studienbeginn eine Beteiligungder Nieren (basierend auf der Bewertung des SELENA-SLEDAI-Scores). Die folgende Studie wurdebei aktiver Lupusnephritis durchgeführt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der intravenösen Verabreichung von 10 mg/kg Körpergewicht

Benlysta über einen Zeitraum von 1 Stunde an den Tagen 0, 14, 28 und anschließend alle 28 Tage,wurde in einer 104-wöchigen randomisierten (1:1), doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-

Studie (BEL114054) bei 448 Patienten mit aktiver Lupusnephritis untersucht. Die Patienten hatteneine klinische SLE-Diagnose gemäß der ACR-Klassifikationskriterien, eine durch Biopsienachgewiesene Lupusnephritis der Klasse III, IV und/oder V und wiesen beim Screening eine aktiverenale Erkrankung auf, die eine Standardtherapie erforderte. Die Standardtherapie umfasste

Corticosteroide, 0 bis 3 intravenöse Gaben Methylprednisolon (500 bis 1 000 mg pro Gabe), gefolgtvon oralem Prednison 0,5 bis 1 mg/kg/Tag mit einer täglichen Gesamtdosis von ≤ 60 mg/Tag, welchebis Woche 24 auf ≤ 10 mg/Tag herabtitriert wurde, mit:

* Mycophenolat-Mofetil 1 bis 3 g/Tag oral oder Mycophenolat-Natrium 720 bis 2 160 mg/Tag oralzur Induktions- und Erhaltungstherapie oder

* Cyclophosphamid 500 mg intravenös alle 2 Wochen für 6 Infusionen zur Induktionstherapie,gefolgt von oralem Azathioprin in einer Ziel-Dosis von 2 mg/kg/Tag zur Erhaltungstherapie.

Diese Studie wurde in Asien, Nordamerika, Südamerika und Europa durchgeführt. Das mediane Alterder Patienten betrug 31 Jahre (Bereich: 18 bis 77 Jahre). Die Mehrheit (88 %) war weiblich.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das primäre renale Ansprechen (Primary Efficacy Renal

Response, PERR) in Woche 104, definiert als ein Ansprechen in Woche 100, das durch eine erneute

Messung der folgenden Parameter in Woche 104 bestätigt wurde: Urinprotein:Kreatinin-Verhältnis(urinary protein:creatinine ratio, uPCR) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) und eine geschätzte glomeruläre

Filtrationsrate (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 oder keine Abnahme der eGFR um mehr als 20 %gegenüber dem Wert vor dem Schub.

Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten:

* Vollständiges renales Ansprechen (Complete Renal Response, CRR), definiert als ein Ansprechenin Woche 100, das durch eine erneute Messung der folgenden Parameter in Woche 104 bestätigtwurde: uPCR < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) und eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2 oder keine Abnahmeder eGFR um mehr als 10 % gegenüber dem Wert vor dem Schub.

* PERR in Woche 52.

* Zeit bis zum Nieren-bezogenen Ereignis oder Tod (Nieren-bezogenes Ereignis ist definiert alserstes Ereignis einer terminalen Niereninsuffizienz, Verdoppelung des Serumkreatinins,

Verschlechterung der Nierenfunktion [definiert als zunehmende Proteinurie und/odereingeschränkte Nierenfunktion] oder der Erhalt einer unzulässigen Therapie zur Behandlung von

Nierenerkrankungen).

Für die Endpunkte PERR und CRR musste die Steroidtherapie ab Woche 24 auf ≤ 10 mg/Tagreduziert werden, um als Responder zu gelten. Für diese Endpunkte wurden Patienten, die die

Behandlung vorzeitig beendeten, unzulässige Medikamente erhielten oder frühzeitig aus der Studieaustraten, als Non-Responder gewertet.

Der Anteil der Patienten, die den Endpunkt PERR in Woche 104 erreichten, war unter den Patienten,die Benlysta erhielten, signifikant höher als unter den Patienten, die Placebo erhielten. Die wichtigstensekundären Endpunkte zeigten ebenfalls eine signifikante Verbesserung mit Benlysta im Vergleich zu

Placebo (Tabelle 3).

Tabelle 3. Ergebnisse zur Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit Lupusnephritis

Wirksamkeitsendpunkt Placebo Benlysta beobachteter Odds- p-10 mg/kg Unterschied /Hazard-Ratio Wertvs. Placebo vs. Placebo(n = 223) (n = 223) (95 %-KI)

PERR in Woche 1041 OR 1,55

Responder 32,3 % 43,0 % 10,8 % (1,04; 2,32) 0,0311

Einzelkomponenten des PERR

Urinprotein:Kreatinin- OR 1,54

Verhältnis ≤ 700 mg/g 33,6 % 44,4 % 10,8 % (1,04; 2,29) 0,0320(79,5 mg/mmol)eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2oder keine Abnahme dereGFR um mehr als 20 % OR 1,32gegenüber dem Wert vor 50,2 % 57,4 % 7,2 % (0,90; 1,94) 0,1599dem Schubkein Therapieversagen³ OR 1,6574,4 % 83,0 % 8,5 % (1,03; 2,63) 0,0364

CRR in Woche 1041 OR 1,74

Responder 19,7 % 30,0 % 10,3 % (1,11; 2,74) 0,0167

Einzelkomponenten des CRR

Urinprotein:Kreatinin- OR 1,58

Verhältnis < 500 mg/g 28,7 % 39,5 % 10,8 % (1,05; 2,38) 0,0268(56,8 mg/mmol)eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2oder keine Abnahme dereGFR um mehr als 10 %gegenüber dem Wert vor OR 1,33dem Schub 39,9 % 46,6 % 6,7 % (0,90; 1,96) 0,1539kein Therapieversagen³ OR 1,6574,4 % 83,0 % 8,5 % (1,03; 2,63) 0,0364

PERR in Woche 521 OR 1,59

Responder 35,4 % 46,6 % 11,2 % (1,06; 2,38) 0,0245

Zeit bis zum Nieren-bezogenen Ereignis oder

Tod1

Prozentsatz der Patientenmit einem Ereignis2 28,3 % 15,7 % -

Zeit bis zum Ereignis HR 0,51[Hazard-Ratio (95 %-KI)] - (0,34; 0,77) 0,00141 Das PERR in Woche 104 war die primäre Wirksamkeitsanalyse. Das CRR in Woche 104, das

PERR in Woche 52 und die Zeit bis zum Nieren-bezogenen Ereignis oder Tod waren in der zuvorfestgelegten Testhierarchie enthalten.2 Nach Ausschluss der Todesfälle aus der Analyse (1 für Benlysta; 2 für Placebo) betrug der

Prozentsatz der Patienten mit einem Nieren-bezogenen Ereignis 15,2 % für Benlysta gegenüber27,4 % für Placebo (HR = 0,51; 95 %-KI: 0,34; 0,78).

³ Therapieversagen: Patienten, die Medikamente einnahmen, die gemäß Prüfplan unzulässig waren.

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein numerisch höherer Prozentsatz der Patienten, die Benlystaerhielten, ab Woche 24 ein PERR und dieser Behandlungsunterschied blieb bis Woche 104 bestehen.

Ab Woche 12 erreichte, im Vergleich zu Placebo, ein numerisch höherer Prozentsatz der Patienten, die

Benlysta erhielten, ein CRR und dieser numerische Unterschied blieb bis Woche 104 bestehen(Abbildung 2).

Abbildung 2. Ansprechraten bei Erwachsenen mit Lupusnephritis pro Visite

Primäres renales Ansprechen (Primary Efficacy Renal Response, PERR)

Benlysta + Standardtherapie (n = 223)

Placebo + Standardtherapie (n = 223)

Zeit (Wochen)

Responder (%) +/- SE

Vollständiges renales Ansprechen (Complete Renal Response, CRR)

Benlysta + Standardtherapie (n = 223)

Placebo + Standardtherapie (n = 223)

Zeit (Wochen)

In deskriptiven Subgruppenanalysen wurden die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte (PERR und

CRR) nach Induktionsschema (Mycophenolat oder Cyclophosphamid) und Biopsieklasse (Klasse IIIoder IV, Klasse III + V oder Klasse IV + V oder Klasse V) untersucht (Abbildung 3).

Abbildung 3. Odds-Ratio für PERR und CRR in Woche 104 in den verschiedenen Subgruppen

Subgruppe Ansprechrate

Benlysta (n) versus Placebo (n) Placebo Benlysta Odds-Ratio(%) (%) (95 %-KI)

Zu Gunsten Placebo Zu Gunsten Benlysta

Induktionsschema34 46 1,6 (1,0; 2,5)

Mycophenolat (164 vs. 164)20 34 2,0 (1,2; 3,4)27 34 1,5 (0,7; 3,5)

Cyclophosphamid (59 vs. 59)19 19 1,1 (0,4; 2,8)

Biopsieklasse32 48 1,8 (1,1; 3,1)

Klasse III oder Klasse IV (126 vs. 132)19 31 1,8 (1,0; 3,2)

Klasse III + V oder Klasse IV + V (61 vs. 55) 27 38 1,8 (0,8; 4,0)15 26 2,8 (1,0; 7,7)42 36 0,6 (0,2; 1,9)

Klasse V (36 vs. 36)31 33 0,8 (0,3; 2,6)0,1 0,2 0,5 1 2 4 8

Odds-Ratio

Primäres renales Ansprechen (Primary Efficacy Renal Response, PERR)

Vollständiges renales Ansprechen (Complete Renal Response, CRR)

Responder (%) +/- SE

Alter und ethnische Zugehörigkeit

In placebokontrollierten Studien wurden bei SLE-Patienten ≥ 65 Jahre, die Benlysta intravenös odersubkutan erhielten, keine Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit gegenüber der

Gesamtpopulation beobachtet. Jedoch ist die Anzahl der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren(62 Patienten für die Wirksamkeit und 219 Patienten für die Sicherheit) nicht ausreichend um zubeurteilen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten.

Patienten mit schwarzer Hautfarbe

An den placebokontrollierten Studien mit subkutan verabreichtem Benlysta nahmen zu wenige

Patienten mit schwarzer Hautfarbe teil, um aussagekräftige Schlussfolgerungen bezüglich der

Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit auf den klinischen Behandlungserfolg zu ziehen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von intravenös verabreichtem Benlysta wurde bei Patienten mitschwarzer Hautfarbe untersucht. Die derzeit verfügbaren Daten sind in der Fachinformation(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) von Benlysta 120 mg und 400 mg Pulver für ein

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung beschrieben.

SLE

Benlysta 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze wurde bei pädiatrischen Patienten nichtuntersucht (siehe Abschnitt 4.2). Für Benlysta 200 mg Injektionslösung im Fertigpen werden die

Sicherheit und Wirksamkeit von Benlysta, das pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis < 18 Jahrenmit aktivem SLE verabreicht wird, unterstützt durch ein populationspharmakokinetisches Modell undeine Simulation, in die Daten einer unverblindeten pharmakokinetischen Studie mit 25 pädiatrischen

Patienten mit aktivem SLE und subkutaner Verabreichung von Benlysta (200908) integriert wurden,sowie durch eine unten beschriebene Studie mit pädiatrischen Patienten mit aktivem SLE undintravenös verabreichtem Benlysta (PLUTO) (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Benlysta wurden in einer randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten 52-wöchigen Studie (PLUTO) bei 93 pädiatrischen Patienten mit der klinischen

Diagnose SLE gemäß der ACR-Klassifikationskriterien untersucht. Die Patienten hatten eine aktive

SLE-Erkrankung, definiert als SELENA-SLEDAI-Score von ≥ 6 und positive Testergebnisse auf

Auto-Antikörper beim Screening, wie bei den Studien mit Erwachsenen beschrieben. Die Patientenwaren auf eine stabile SLE-Behandlung (Standardtherapie) eingestellt, und es galten ähnliche

Einschlusskriterien wie bei den Studien mit Erwachsenen. Patienten mit einer schweren aktiven

Lupusnephritis, einem schweren aktiven Lupus des Zentralnervensystems (ZNS), einer primären

Immundefizienz, einem IgA-Mangel oder mit akuten oder chronischen Infektionen, die eine

Behandlung erfordern, wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Studie wurde in den USA,

Südamerika, Europa und Asien durchgeführt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 15 Jahre (Spannevon 6 bis 17 Jahren). In der Gruppe der 5- bis 11-Jährigen (n = 13) lag der SELENA-SLEDAI-Scorebei 4 bis 13 und in der Gruppe der 12- bis 17-Jährigen (n = 79) lag der SELENA-SLEDAI-Score bei 4bis 20. Die Mehrheit (94,6 %) der Patienten war weiblich. Die Studie war nicht auf statistische

Vergleiche ausgelegt, und alle Daten sind deskriptiv.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der SLE-Responder-Index (SRI) in Woche 52, wie bei denintravenösen Studien bei Erwachsenen beschrieben. Der Anteil an pädiatrischen Patienten, die ein

SRI-Ansprechen erreichten, war bei den Patienten, die Benlysta erhielten, größer als bei den Patienten,die Placebo erhielten. Das Ansprechen in den Einzelkomponenten des Endpunkts war konsistent mitdem des SRI (Tabelle 4).

Tabelle 4. Ansprechrate bei Kindern und Jugendlichen in Woche 52

Placebo Benlysta10 mg/kg

Ansprechen1 (n = 40) (n = 53)

SLE-Responder-Index (%) 43,6 52,8(17/39) (28/53)

Odds-Ratio (95 %-KI) vs. Placebo 1,49 (0,64; 3,46)

Einzelkomponenten des SLE-Responder-Index

Prozentsatz der Patienten mit Reduktion des 43,6 54,7

SELENA-SLEDAI-Score um  4 Punkte (%) (17/39) (29/53)

Odds-Ratio (95 %-KI) vs. Placebo 1,62 (0,69; 3,78)

Prozentsatz der Patienten ohne 61,5 73,6

Verschlechterung im BILAG-Index (%) (24/39) (39/53)

Odds-Ratio (95 %-KI) vs. Placebo 1,96 (0,77; 4,97)

Prozentsatz der Patienten ohne 66,7 75,5

Verschlechterung im PGA-Score (%) (26/39) (40/53)

Odds-Ratio (95 %-KI) vs. Placebo 1,70 (0,66; 4,39)1 Bei den Analysen wurden alle Patienten ausgeschlossen, bei denen die Bewertung einer der

Komponenten zu Studienbeginn fehlte (1 für Placebo).

Bei den Patienten, die einen schweren Schub erlitten, war der mittlere (mediane) Tag der Studie, andem der erste schwere Schub auftrat, in der Benlysta-Gruppe Tag 150 und in der Placebogruppe

Tag 113. Während der Beobachtungsdauer von 52 Wochen wurden schwere Schübe bei 17,0 % der

Benlysta-Gruppe gegenüber 35,0 % der Placebogruppe beobachtet (beobachteter

Behandlungsunterschied = 18,0 %; Hazard-Ratio = 0,36, 95 %-KI: 0,15; 0,86). Dies war konsistentmit den Ergebnissen der intravenösen klinischen Studien bei Erwachsenen.

Unter Verwendung der Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American

College of Rheumatology (PRINTO/ACR) Kriterien zur Bewertung des jugendlichen SLE-

Ansprechens zeigte gegenüber Placebo ein größerer Anteil der pädiatrischen Patienten, die Benlystaerhielten, eine Verbesserung (Tabelle 5).

Tabelle 5. PRINTO/ACR Ansprechen in Woche 52

Anteil der Patienten mit Anteil der Patienten mitwenigstens 50 % wenigstens 30 % Verbesserung in

Verbesserung in 2 der 3 der 5 Komponenten1 und einer5 Komponenten1 und einer Verschlechterung um mehr als

Verschlechterung um mehr als 30 % in höchstens einer30 % in höchstens einer verbleibenden Komponenteverbleibenden Komponente

Placebo Benlysta Placebo Benlysta10 mg/kg 10 mg/kgn = 40 n = 53 n = 40 n = 53

Ansprechen, n (%) 14/40 32/53 11/40 28/53(35,0) (60,4) (27,5) (52,8)

Beobachteter Unterschied 25,38 25,33vs. Placebo

Odds-Ratio (95 %-KI) vs. 2,74 2,92

Placebo (1,15; 6,54) (1,19; 7,17)1 Die fünf PRINTO/ACR Komponenten waren die prozentuale Änderung in Woche 52 bezogen auf:

Parent’s Global Assessment (Parent GA), PGA-Score, SELENA-SLEDAI-Score, 24-Stunden-

Proteinurie und Paediatric Quality of Life Inventory - Generic Core Scale (PedsQL GC) physicalfunctioning domain score.