BEKEMV 300mg konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

BEKEMV 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eculizumab ist ein humanisierter monoklonaler (IgG2/4κ) Antikörper, der durch rekombinante DNA-

Technologie in einer CHO-Zelllinie hergestellt wird.

Eine Durchstechflasche mit 30 ml enthält 300 mg Eculizumab (10 mg/ml).

Die Lösung enthält 50 mg Sorbitol pro ml. Jede Durchstechflasche enthält 1 500 mg Sorbitol.

Jede Durchstechflasche mit 30 ml enthält 3,0 mg Polysorbat 80.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare bis opaleszierende, farblose bis leicht gelbe Lösung, pH-Wert 5,2.

BEKEMV wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mit

- Paroxysmaler Nächtlicher Hämoglobinurie (PNH). Der klinische Nutzen ist bei Patienten mit

Hämolyse, zusammen mit einem oder mehreren klinischen Symptomen als Hinweis auf einehohe Krankheitsaktivität, nachgewiesen, unabhängig von der Transfusionshistorie (siehe

Abschnitt 5.1).

- Atypischem Hämolytisch-Urämischen Syndrom (aHUS) (siehe Abschnitt 5.1).

BEKEMV muss von einer medizinischen Fachkraft und unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrungin der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen und Erkrankungen der Nierenangewendet werden.

Für Patienten, welche die Infusionen im Krankenhaus bzw. in der ambulanten ärztlichen Versorgunggut vertragen haben, kann eine Heiminfusion in Betracht gezogen werden. Die Entscheidung darüber,ob ein Patient Heiminfusionen erhalten kann, sollte nach entsprechender Prüfung auf Empfehlung desbehandelnden Arztes erfolgen. Heiminfusionen müssen von einer qualifizierten medizinischen

Fachkraft angewendet werden.

PNH bei Erwachsenen

Das Dosierungsschema zur Behandlung der PNH bei Erwachsenen (≥ 18 Jahre) besteht aus einer4-wöchigen Induktionsphase, an die sich eine Erhaltungsphase anschließt:

* Induktionsphase: 600 mg BEKEMV als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten(35 Minuten ± 10 Minuten) einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen angewendet wird.

* Erhaltungsphase: 900 mg BEKEMV als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten(35 Minuten ± 10 Minuten) in Woche 5 angewendet wird, gefolgt von 900 mg BEKEMV alsintravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten) alle 14 ± 2 Tageangewendet wird (siehe Abschnitt 5.1).

aHUS bei Erwachsenen

Das Dosierungsschema zur Behandlung von aHUS bei Erwachsenen (≥ 18 Jahre) besteht aus einer4-wöchigen Induktionsphase, an die sich eine Erhaltungsphase anschließt:

* Induktionsphase: 900 mg BEKEMV als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten(35 Minuten ± 10 Minuten) einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen angewendet wird.

* Erhaltungsphase: 1 200 mg BEKEMV als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten(35 Minuten ± 10 Minuten) in Woche 5 angewendet wird, gefolgt von 1 200 mg BEKEMV alsintravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten) alle 14 ± 2 Tageangewendet wird (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche mit PNH und aHUS mit einem Körpergewicht von 40 kg und darüber werdenmit der empfohlenen Dosierung für Erwachsene behandelt.

BEKEMV ist bei Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Kindern und Jugendlichen über 2 Jahren mit PNH und aHUS mit einem Körpergewicht von unter40 kg wird BEKEMV folgendermaßen dosiert:

Körpergewicht Induktionsphase Erhaltungsphasedes Patienten30 bis < 40 kg 600 mg wöchentlich in 900 mg in Woche 3; dann 900 mg alle 2 Wochenden ersten 2 Wochen20 bis < 30 kg 600 mg wöchentlich in 600 mg in Woche 3; dann 600 mg alle 2 Wochenden ersten 2 Wochen10 bis < 20 kg 600 mg als Einmaldosis in 300 mg in Woche 2; dann 300 mg alle 2 Wochen

Woche 15 bis < 10 kg 300 mg als Einmaldosis in 300 mg in Woche 2; dann 300 mg alle 3 Wochen

Woche 1

Eculizumab wurde bei Patienten mit PNH, die weniger als 40 kg wiegen, nicht untersucht. Die

Dosierung für Eculizumab bei Kindern und Jugendlichen mit PNH und einem Körpergewicht unter40 kg entspricht der gewichtsbasierten Dosierungsempfehlung für Kinder und Jugendliche mit aHUS.

Auf der Grundlage der verfügbaren pharmakokinetischen (PK)/pharmakodynamischen (PD) Daten,die bei mit Eculizumab behandelten Patienten mit aHUS und PNH vorliegen, wird erwartet, dassdieses körpergewichtsbasierte Dosierungsschema bei Kindern und Jugendlichen zu einem ähnlichen

Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil wie bei Erwachsenen führt.

Bei gleichzeitiger Plasmapherese (PP), gleichzeitigem Plasmaaustausch (PE) oder gleichzeitiger

Infusion mit Fresh Frozen Plasma (PI) ist eine zusätzliche Gabe von BEKEMV erforderlich, wie untenbeschrieben:

Art der Letzte BEKEMV- Zusätzliche Zeitpunkt der

Plasmaintervention Dosis BEKEMV-Dosis nach zusätzlichenjeder Intervention BEKEMV-Dosismit PP/PE/PI

Plasmapherese oder 300 mg 300 mg nach jeder

Plasmaaustausch Plasmapherese- oder

Plasmaaustausch- Innerhalb von

Sitzung 60 Minuten nach jeder

Plasmapherese- oder≥ 600 mg 600 mg nach jeder Plasmaaustausch-

Plasmapherese- oder Sitzung

Plasmaaustausch-

Sitzung

Infusion mit Fresh ≥ 300 mg 300 mg pro Fresh 60 Minuten vor jeder

Frozen Plasma Frozen Plasma- Fresh Frozen Plasma-

Infusion Infusion

Abkürzungen: PP/PE/PI = Plasmapherese/Plasmaaustausch/Plasmainfusion

Patienten mit aHUS sollen hinsichtlich der Anzeichen und Symptome einer thrombotischen

Mikroangiopathie (TMA) überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4 Labormedizinische Überwachungbei aHUS).

Die BEKEMV-Behandlung ist als lebenslange Behandlung empfohlen, es sei denn, ein Absetzen istaus medizinischen Gründen indiziert (siehe Abschnitt 4.4).

BEKEMV kann bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter angewendet werden. Es gibt keine

Hinweise, die darauf hindeuten, dass besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Behandlung älterer

Menschen erforderlich sind. Die Erfahrungen mit Eculizumab in dieser Patientenpopulation sindjedoch noch begrenzt.

Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BEKEMV wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nichtuntersucht (siehe Abschnitt 5.2).

BEKEMV darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion angewendet werden. BEKEMV solltenur als intravenöse Infusion angewendet werden, wie nachstehend beschrieben.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Die verdünnte BEKEMV-Lösung soll durch intravenöse Infusion über 25-45 Minuten(35 Minuten ± 10 Minuten) bei erwachsenen und 1-4 Stunden bei pädiatrischen Patienten im Alterunter 18 Jahren mittels Schwerkraftinfusion, mit einer Spritzenpumpe oder einer Infusionspumpeangewendet werden. Es ist nicht erforderlich, die verdünnte BEKEMV-Lösung während der

Anwendung am Patienten vor Licht zu schützen.

Die Patienten sollten nach der Infusion eine Stunde lang überwacht werden. Falls während der

Anwendung von BEKEMV eine Nebenwirkung auftritt, kann die Infusion nach Ermessen des Arztesverlangsamt oder abgesetzt werden. Wenn die Infusion verlangsamt wird, darf die

Gesamtinfusionsdauer bei Erwachsenen zwei Stunden und bei pädiatrischen Patienten im Alter unter18 Jahren vier Stunden nicht überschreiten.

Es liegen begrenzte unterstützende Sicherheitsdaten zu Infusionen im häuslichen Umfeld vor.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen im häuslichen Umfeld, wie z. B. die Verfügbarkeit einer

Notfallversorgung bei Infusionsreaktionen oder Anaphylaxie, werden empfohlen.

Infusionsreaktionen werden in den Abschnitten 4.4 und 4.8 beschrieben.

Überempfindlichkeit gegen Eculizumab oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

BEKEMV ist kontraindiziert bei Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI). Vor Beginn der

Behandlung muss eine HFI anhand altersgemäßer klinischer Symptome ausgeschlossen werden (siehe

Abschnitt 4.4).

BEKEMV ist bei Säuglingen und Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert, da bei diesen eine hereditäre

Fructoseintoleranz (HFI) möglicherweise noch nicht diagnostiziert wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Die Therapie mit BEKEMV darf nicht eingeleitet werden bei Patienten (siehe Abschnitt 4.4):

‑ mit nicht ausgeheilter Infektion mit Neisseria meningitidis.

‑ ohne aktuellen Impfschutz gegen Neisseria meningitidis, es sei denn, sie erhalten bis zwei

Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe.

Es wird nicht damit gerechnet, dass sich BEKEMV bei PNH-Patienten auf die aplastische

Komponente der Anämie auswirkt.

Aufgrund seines Wirkmechanismus erhöht BEKEMV die Anfälligkeit des Patienten für eine

Meningokokkeninfektion (Neisseria meningitidis). Eine Meningokokkenerkrankung kann durchjedwede Serogruppe auftreten. Zur Verringerung des Infektionsrisikos müssen alle Patientenmindestens 2 Wochen vor der Anwendung von BEKEMV geimpft werden, es sei denn, das Risikoeiner Verzögerung der BEKEMV-Therapie überwiegt das Risiko einer Meningokokkeninfektion.

Patienten, die eine Behandlung mit BEKEMV früher als 2 Wochen nach einer tetravalenten

Meningokokkenimpfung beginnen, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete

Antibiotikaprophylaxe erhalten. Impfstoffe gegen die Serogruppen A, C, Y und W 135 werdenempfohlen, um Infektionen mit den häufig pathogenen Meningokokken-Serogruppen zu verhindern.

Sofern verfügbar, wird auch eine Impfung gegen die Serogruppe B empfohlen. Patienten müssen eine

Impfung gemäß den nationalen Impfempfehlungen erhalten.

Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mitkomplementvermittelten Erkrankungen, einschließlich PNH und aHUS, die Anzeichen und Symptomeder Grunderkrankung verstärken, wie z. B. Hämolyse (PNH) und TMA (aHUS). Daher sollten die

Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwachtwerden.

Eine Impfung ist unter Umständen nicht ausreichend, um eine Meningokokkeninfektion zuverhindern. Die offiziellen Empfehlungen zur indikationsgerechten Anwendung von Antibiotikasollten berücksichtigt werden. Es wurde über Fälle von schwerwiegenden oder tödlich verlaufenden

Meningokokkeninfektionen bei mit Eculizumab behandelten Patienten berichtet. Sepsis ist einehäufige Form von Meningokokkeninfektion bei Patienten, die mit Eculizumab behandelt werden(siehe Abschnitt 4.8). Alle Patienten sollen auf frühe Anzeichen einer Meningokokkeninfektionüberwacht, bei Infektionsverdacht sofort untersucht und, falls erforderlich, mit geeigneten Antibiotikabehandelt werden. Die Patienten sollen über diese Anzeichen und Symptome sowie über dieeinzuleitenden Schritte für eine sofortige ärztliche Behandlung informiert werden. Behandelnde Ärztemüssen mit den Patienten über Nutzen und Risiken der BEKEMV-Behandlung sprechen und ihnen die

Patienten-Informationsbroschüre und die Patientenkarte aushändigen (Beschreibung siehe

Packungsbeilage).

Aufgrund seines Wirkmechanismus sollte die Therapie mit BEKEMV bei Patienten mit aktivensystemischen Infektionen mit Vorsicht durchgeführt werden. Patienten könnten eine erhöhte

Anfälligkeit gegenüber Infektionen, insbesondere mit Neisseria und bekapselten Bakterien, aufweisen.

Es wurden schwerwiegende Infektionen mit Neisseria-Arten (außer Neisseria meningitidis)einschließlich disseminierter Gonokokkeninfektionen berichtet.

Die Patienten sollen auf die Hinweise in der Packungsbeilage aufmerksam gemacht werden, um ihr

Bewusstsein für mögliche schwerwiegende Infektionen und deren Anzeichen und Symptome zuschärfen. Ärzte sollen die Patienten dahingehend beraten, wie man einer Gonorrhoe vorbeugen kann.

Die Anwendung von BEKEMV kann zu Infusionsreaktionen oder Immunogenität führen, dieallergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie)verursachen könnten. In klinischen Studien zu Eculizumab kam es bei 1 (0,9 %) der Patienten mitrefraktärer generalisierter Myasthenia gravis (gMG) zu einer Infusionsreaktion, die das Absetzen von

Eculizumab erforderte. Bei keinem der Patienten mit PNH oder aHUS kam es zu einer

Infusionsreaktion, die das Absetzen von Eculizumab erforderte. Bei allen Patienten mit schweren

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion soll die Anwendung von BEKEMV unterbrochenund eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Während der Behandlung mit Eculizumab können sich Antikörper gegen Eculizumab entwickeln. Eswurde keine offensichtliche Korrelation von Antikörperentwicklung und klinischem Ansprechen oderunerwünschten Ereignissen beobachtet.

Vor Beginn der Therapie mit BEKEMV wird empfohlen, dass Patienten mit PNH und aHUS diegemäß den geltenden Impfrichtlinien empfohlenen Impfungen erhalten. Darüber hinaus müssen alle

Patienten mindestens 2 Wochen vor Anwendung von BEKEMV gegen Meningokokkeninfektionengeimpft werden, es sei denn, das Risiko, das mit einer Verzögerung der BEKEMV-Therapieverbunden wäre, wiegt schwerer als das Risiko einer Meningokokkeninfektion. Patienten, die eine

Behandlung mit BEKEMV früher als 2 Wochen nach einer tetravalenten Meningokokkenimpfungbeginnen, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten.

Impfstoffe gegen die Serogruppen A, C, Y und W 135 werden empfohlen, um Infektionen mit denhäufig pathogenen Meningokokken-Serogruppen zu verhindern. Sofern verfügbar, wird auch eine

Impfung gegen die Serogruppe B empfohlen (siehe Abschnitt Meningokokkeninfektion).

Patienten unter 18 Jahren müssen gegen Haemophilus influenzae und Pneumokokken geimpft werden.

Dabei müssen die nationalen Impfempfehlungen für die jeweiligen Altersgruppen strikt eingehaltenwerden.

Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mitkomplementvermittelten Erkrankungen, einschließlich PNH und aHUS, die Anzeichen und Symptomeder Grunderkrankung verstärken, wie z. B. Hämolyse (PNH) und TMA (aHUS). Daher sollten die

Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwachtwerden.

Die Behandlung mit BEKEMV sollte die Therapie mit Antikoagulanzien nicht verändern.

PNH-Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer intravaskulären Hämolyse einschließlichder Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel im Serum überwacht werden. PNH-Patienten, die mit

BEKEMV behandelt werden, sollten durch Messung der LDH-Spiegel auf eine intravaskuläre

Hämolyse entsprechend überwacht werden. Gegebenenfalls kann während der Erhaltungsphase eine

Dosisanpassung innerhalb des empfohlenen Dosierungsschemas von 14 ± 2 Tagen (bis zu alle12 Tage) erforderlich sein.

Labormedizinische Überwachung bei aHUSaHUS-Patienten, die mit BEKEMV behandelt werden, sollten durch Messung der Thrombozytenzahl,der Serum-LDH-Spiegel und der Serum-Kreatinin-Spiegel auf Anzeichen einer thrombotischen

Mikroangiopathie überwacht werden. Gegebenenfalls kann während der Erhaltungsphase eine

Dosisanpassung innerhalb des empfohlenen Dosierungsschemas von 14 ± 2 Tagen (bis zu alle12 Tage) erforderlich sein.

Wenn PNH-Patienten die Behandlung mit BEKEMV abbrechen, sollen sie engmaschig auf Anzeichenund Symptome einer schweren intravaskulären Hämolyse überwacht werden. Eine schwere Hämolyseist durch Serum-LDH-Werte über dem Ausgangswert zusammen mit Folgendem erkennbar: absolute

Abnahme der Größe des PNH-Klons um mehr als 25 % (nicht eingerechnet Verdünnungseffekteaufgrund von Transfusionen) in einer Woche oder weniger; ein Hämoglobin-Spiegel von < 5 g/dl odereine Abnahme von > 4 g/dl in einer Woche oder weniger; Angina pectoris; Veränderung des

Geisteszustandes; Anstieg des Serum-Kreatinin-Spiegels um 50 % oder Thrombose. Überwachen Siejeden Patienten, der BEKEMV absetzt für mindestens 8 Wochen, um eine schwere Hämolyse oderandere Reaktionen zu erkennen.

Wenn nach dem Absetzen von BEKEMV eine schwere Hämolyse auftritt, ziehen Sie folgende

Verfahren/Therapien in Erwägung: Bluttransfusion (Erythrozytenkonzentrat) oder

Austauschtransfusion, falls mittels Durchflusszytometrie festgestellt wird, dass die PNH-Erythrozyten> 50 % der Gesamt-Erythrozyten ausmachen; Antikoagulanzien; Kortikosteroide oder erneute

Anwendung von BEKEMV. In klinischen PNH-Studien brachen 16 Patienten die Behandlung mit

Eculizumab ab. Eine schwere Hämolyse wurde nicht beobachtet.

Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) wurden bei einigen Patientenfrühestens nach 4 bis zu 127 Wochen nach Unterbrechung der Eculizumab Therapie beobachtet. Eine

Unterbrechung der Therapie sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn diese medizinisch begründetist.

In klinischen Studien bei aHUS unterbrachen 61 Patienten (21 pädiatrische Patienten) die Behandlungmit Eculizumab, mit einer anschließenden Folgeüberwachung von im Median 24 Wochen. Bei12 Patienten konnten 15 schwere Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA)nach Behandlungsabbruch beobachtet werden. Bei weiteren 2 Patienten, die eine geringere Dosierungaußerhalb des zugelassenen Dosierungsschemas erhielten (siehe Abschnitt 4.2), traten 2 schwere

TMA-Komplikationen auf. Schwere TMA-Komplikationen traten bei Patienten unabhängig davon auf,ob sie eine identifizierte genetische Mutation, hoch riskante Polymorphismen oder Autoantikörperaufwiesen. Bei diesen Patienten traten weitere schwerwiegende medizinische Komplikationen auf,darunter eine starke Verschlechterung der Nierenfunktion, krankheitsbedingte

Krankenhauseinweisungen und das Fortschreiten der Erkrankung bis zum terminalen Nierenversagenmit Dialysepflicht. Trotz Wiederaufnahme der Eculizumab Therapie nach der Unterbrechung kam esbei einem Patienten zum terminalen Nierenversagen.

Wenn aHUS-Patienten die Behandlung mit BEKEMV abbrechen, sollen sie engmaschig auf

Anzeichen und Symptome von schweren Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathieüberwacht werden. Die Überwachung kann zur Prognose oder Verhütung von schweren

Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie bei aHUS Patienten nach Absetzen von

BEKEMV nicht ausreichend sein.

Schwere Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie nach Absetzen sind zu erkennen (i)am Auftreten einer Kombination von zwei oder wiederholter Messung eines der folgenden Parameter:

Verringerung der Thrombozytenzahl um ≥ 25 % im Vergleich zum Ausgangswert vor BEKEMV-

Behandlung oder zur maximalen Thrombozytenzahl während der BEKEMV-Behandlung; Anstieg des

Serum-Kreatinins um ≥ 25 % im Vergleich zum Ausgangswert vor BEKEMV-Behandlung oder zum

Tiefstwert (Nadir) während der BEKEMV-Behandlung; Anstieg der Serum-LDH um ≥ 25 % im

Vergleich zum Ausgangswert vor BEKEMV-Behandlung oder zum Tiefstwert (Nadir) während der

BEKEMV-Behandlung oder (ii) am Auftreten eines der folgenden Anzeichen/Symptome:

Veränderung des Geisteszustands oder Krampfanfälle; Angina pectoris oder Dyspnoe oder

Thrombose.

Wenn nach dem Absetzen von BEKEMV schwere Komplikationen einer thrombotischen

Mikroangiopathie auftreten, sollen eine Fortsetzung der BEKEMV-Behandlung, unterstützende

Maßnahmen durch Plasmaaustausch/Plasmainfusion oder geeignete organspezifische supportive

Maßnahmen wie eine Dialyse zur Unterstützung der Nierenfunktion, eine mechanische Beatmung zur

Unterstützung der Atemfunktion oder eine Behandlung mit Antikoagulanzien in Betracht gezogenwerden.

Schulungsmaterial

Alle Ärzte, die beabsichtigen BEKEMV zu verschreiben, müssen mit der Informationsbroschüre für

Fachkreise zur Behandlung von BEKEMV vertraut sein. Die Ärzte müssen den Nutzen und die

Risiken einer BEKEMV-Behandlung mit den Patienten besprechen und ihnen die

Informationsbroschüre für Patienten zur Behandlung mit BEKEMV und die Patientenkarteaushändigen.

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie bei Fieber, Kopfschmerzen in Verbindung mit

Fieber und/oder Nackensteifigkeit oder Lichtempfindlichkeit ärztliche Hilfe in Anspruch nehmensollten, da diese Anzeichen für eine Meningokokkeninfektion sein können.

Sorbitol

Jeder ml dieses Arzneimittels enthält 50 mg Sorbitol (E 420). Patienten mit hereditärer

Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten. Bei Patienten mit HFI, die älter als2 Jahre sind, kann sich eine spontane Abneigung gegen Fructose-haltige Lebensmittel entwickeln, dieauch mit ersten Symptomen einhergehen kann (Erbrechen, gastrointestinale Störungen, Apathie,

Wachstumsverzögerung und verzögerte Gewichtszunahme). Deshalb ist vor der Anwendung von

BEKEMV für jeden Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblick auf HFI-Symptome zu erheben.

Im Falle einer unbeabsichtigten Anwendung und des Verdachts einer Fructoseintoleranz muss die

Infusion umgehend gestoppt werden, ein normaler Blutzuckerspiegel wieder hergestellt und die

Organfunktionen intensivmedizinisch stabilisiert werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Säuglingen und Kindern (unter 2 Jahren) wurde eine HFI möglicherweise noch nichtdiagnostiziert. Intravenös angewendete Arzneimittel, die Sorbitol/Fructose enthalten, könnenlebensbedrohlich sein und sind bei dieser Personengruppe kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2und 4.3).

BEKEMV-Durchstechflaschen enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“. Nach Verdünnung mit 5 % Glucoselösung ist das Arzneimittel nahezu'natriumfrei“.

Nach Verdünnung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung enthält dieses Arzneimittel0,34 g Natrium pro 180 ml mit der maximalen Dosis, entsprechend 17,0 % der von der WHO für einen

Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Nach Verdünnung mit 4,5 mg/ml (0,45 %) Natriumchlorid-Injektionslösung enthält dieses

Arzneimittel 0,18 g Natrium pro 180 ml mit der maximalen Dosis, entsprechend 9,0 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrungvon 2 g.

Polysorbat 80

Dieses Arzneimittel enthält 3,0 mg Polysorbat 80 pro Durchstechflasche (30-ml-Durchstechflasche).

Dies entspricht 0,3 mg/kg oder weniger bei der Höchstdosis für erwachsene Patienten und pädiatrische

Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 10 kg und 0,6 mg/kg oder weniger bei der

Höchstdosis für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von 5 bis < 10 kg. Polysorbatekönnen allergische Reaktionen hervorrufen.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Aufgrund derpotenziellen Hemmwirkung von Eculizumab auf die komplementabhängige Zytotoxizität von

Rituximab kann Eculizumab die erwarteten pharmakodynamischen Wirkungen von Rituximabmindern.

Es wurde gezeigt, dass Plasmaaustausch (PE), Plasmapherese (PP) und eine Infusion von Fresh Frozen

Plasma (PI) die Eculizumab-Serumspiegel senken. In diesen Fällen ist eine zusätzliche Dosis

Eculizumab erforderlich. Siehe Abschnitt 4.2 für Hinweise zur gleichzeitigen Behandlung mit PE, PPoder PI.

Die gleichzeitige Anwendung von Eculizumab mit intravenösem Immunglobulin (IVIg) kann zu einer

Reduzierung der Wirksamkeit von Eculizumab führen. Es ist genau auf eine verminderte Wirksamkeitvon Eculizumab zu achten.

Die gleichzeitige Anwendung von Eculizumab mit neonatalen Fc-Rezeptorblockern (FcRn) kann diesystemische Exposition verringern und die Wirksamkeit von Eculizumab reduzieren. Es ist genau aufeine verminderte Wirksamkeit von Eculizumab zu achten.

Bei Frauen im gebährfähigen Alter sollte die Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode zur

Verhinderung einer Schwangerschaft während der Behandlung und mindestens 5 Monate nach derletzten Eculizumab-Dosis in Betracht gezogen werden.

Es liegen keine gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor, die mit Eculizumab behandeltwurden. Daten zu einer begrenzten Anzahl von Schwangerschaften, die Eculizumab ausgesetzt waren(Ergebnisse von weniger als 300 Schwangerschaften) deuten darauf hin, dass keinerhöhtes Risisko fürfetale Fehlbildungen oder eine fetale/neonatale Toxizität besteht. Aufgrund des Fehlens gutkontrollierter Studien bestehen jedoch Unsicherheiten. Daher wird empfohlen, vor Beginn undwährend der Behandlung mit Eculizumab bei Schwangeren eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyseempfohlen. Sollte diese Behandlung während einer Schwangerschaft für notwendig erachtet werden,wird eine enge Überwachung von Mutter und Fetus entsprechend den lokalen Leitlinien empfohlen.

Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren mit Eculizumab durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Humanes IgG passiert bekanntlich die Plazentaschranke, und demzufolge kann Eculizumab potenzielleine terminale Komplementinhibition im fetalen Kreislauf verursachen. Deshalb sollte BEKEMVeiner Schwangeren nur dann gegeben werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Es sind keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder zu erwarten, da aus den verfügbarenbegrenzten Daten hervorgeht, dass Eculizumab nicht in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der

Einschränkungen der verfügbaren Daten sollte jedoch der Nutzen des Stillens für Entwicklung und

Gesundheit des Kindes zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter für Eculizumab undpotenziellen unerwünschten Wirkungen auf das gestillte Kind durch Eculizumab oder die

Grunderkrankung der Mutter in Betracht gezogen werden.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Fertilität mit Eculizumab durchgeführt.

BEKEMV hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unterstützende Sicherheitsdaten wurden in 33 klinischen Studien erhoben, in denen 1 555 Patientenmit komplementvermittelten Erkrankungen, einschließlich PNH, aHUS, refraktärer generalisierter

Myasthenia gravis (gMG) und Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD), mit

Eculizumab behandelt wurden. Die häufigste Nebenwirkung war Kopfschmerz (trat am häufigsten inder Induktionsphase der Behandlung auf). Die schwerwiegendste Nebenwirkung war Meningokokken-

Tabelle 1 enthält Nebenwirkungen aus Spontanberichten und abgeschlossenen klinischen Studien mit

Eculizumab, einschließlich Studien bei PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD. Sehr häufige(≥ 1/10), häufige (≥ 1/100, < 1/10), gelegentliche (≥ 1/1 000, < 1/100) oder seltene (≥ 1/10 000,< 1/1 000) Nebenwirkungen von Eculizumab sind geordnet nach Systemorganklassen und bevorzugter

Bezeichnung aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nachabnehmender Schwere gelistet.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die aus den klinischen Studien mit Eculizumab, einschließlich PNH,aHUS, refraktärer gMG und NMOSD, und seit der Markteinführung berichtet wurden

MedDRA Sehr Häufig Gelegentlich Selten

Systemorganklasse häufig (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1 000, < 1/100) (≥ 1/10 000,(≥ 1/10) < 1/1 000)

Infektionen und Pneumonie, Meningokokken- Aspergillusinfektionc,parasitäre Infektion der oberen Infektionb, Arthritis bakteriellc,

Erkrankungen Atemwege, Sepsis, Gonokokken-Infektion

Bronchitis, septischer Schock, des Urogenitaltrakts,

Nasopharyngitis, Peritonitis, Haemophilus-

Harnwegs- Infektion der unteren Infektion, Impetigoinfektion, Atemwege,oraler Herpes Pilzinfektion,

Virusinfektion,

Abszessa,

Zellulitis,

Influenza,

Gastrointestinal-infektion,

Zystitis,

Infektion,

Sinusitis,

Gingivitis

Gutartige, bösartige bösartiges Melanom,und nicht spezifizierte Myelodysplastisches

Neubildungen Syndrom(einschl. Zysten und

Polypen)

Erkrankungen des Leukopenie, Thrombozytopenie, Hämolyse*,

Blutes und des Anämie Lymphopenie anomaler

Lymphsystems Gerinnungsfaktor,

Erythrozyten-agglutination,

Erkrankungen des Anaphylaktische

Immunsystems Reaktion,

Endokrine Grave-Krankheit

Erkrankungen

Stoffwechsel- und Appetit vermindert

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Schlaflosigkeit Depression, Abnorme Träume

Erkrankungen Angst,

Stimmungs-schwankungen,

Schlafstörung

MedDRA Sehr Häufig Gelegentlich Selten

Systemorganklasse häufig (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1 000, < 1/100) (≥ 1/10 000,(≥ 1/10) < 1/1 000)

Erkrankungen des Kopf- Schwindelgefühl Parästhesie,

Nervensystems schmerzen Tremor,

Dysgeusie,

Synkope

Augenerkrankungen Verschwommenes Bindehautreizung

Sehen

Erkrankungen des Tinnitus,

Ohrs und des Vertigo

Labyrinths

Herzerkrankungen Palpitation

Gefäßerkrankungen Hypertonie Akzelerierte Hämatom

Hypertonie,

Hypotonie,

Hitzewallungen,

Venenerkrankung

Erkrankungen der Husten, Dyspnoe,

Atemwege, des Schmerzen im Epistaxis,

Brustraums und Oropharynx Rachenreizung,

Mediastinums Nasenverstopfung,

Rhinorrhoe

Erkrankungen des Diarrhö, Obstipation, Gastroösophageale

Gastrointestinaltrakts Erbrechen, Dyspepsie, Refluxkrankheit,

Übelkeit, Bauch aufgetrieben Zahnfleischschmerz

Abdominalschmerz

Leber- und Ikterus

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Ausschlag, Urtikaria, Hautdepigmentierung

Haut und des Pruritus, Erythem,

Unterhautgewebes Alopezie Petechien,

Hyperhidrosis,trockene Haut,

Dermatitis

Skelettmuskulatur-, Arthralgie, Muskelspasmen, Trismus,

Bindegewebs- und Myalgie, Knochenschmerzen, Gelenkschwellung

Knochen- Schmerzen in einer Rückenschmerzen,erkrankungen Extremität Nackenschmerzen

Erkrankungen der Nierenfunktions-

Nieren und Harnwege störung,

Dysurie,

Hämaturie

Erkrankungen der Spontane Menstruelle

Geschlechtsorgane Peniserektion Erkrankungund der Brustdrüse

Allgemeine Fieber, Ödeme, Extravasat,

Erkrankungen und Ermüdung/Fatigue, Brustkorb- Parästhesie an der

Beschwerden am grippeähnliche beschwerden, Infusionsstelle,

Verabreichungsort Erkrankung Asthenie, Wärmegefühl

Brustkorbschmerz,

Schmerzen an der

Infusionsstelle,

Schüttelfrost

MedDRA Sehr Häufig Gelegentlich Selten

Systemorganklasse häufig (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1 000, < 1/100) (≥ 1/10 000,(≥ 1/10) < 1/1 000)

Untersuchungen Alaninamino- Coombs-Test positivctransferase erhöht,

Aspartat-

Aminotransferaseerhöht,

Gamma-

Glutamyltransferaseerhöht,

Hämatokriterniedrigt,

Hämoglobinerniedrigt

Verletzung, Reaktion im

Vergiftung und durch Zusammenhang mit

Eingriffe bedingte einer Infusion

Komplikationen

Einbezogene Studien: Asthma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), Dermatomyositis(C99-006), refraktäre gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), Neuromyelitis-optica-

Spektrumerkrankungen (ECU-NMO-301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), Psoriasis(C99-007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002).

MedDRA Version 26.1.

* Siehe 'Beschreibung einzelner Nebenwirkungen“.a Abszess umfasst die folgende Gruppe von Preferred Terms (PTs): Abszess Gliedmaße, Kolonabszess,

Nierenabszess, subkutaner Abszess, Zahnabszess, Leberabszess, perirektaler Abszess, Rektalabszess.b Meningokokken-Infektion umfasst die folgende Gruppe von Preferred Terms (PT): Meningokokken-Infektion,

Meningokokken-Sepsis, Meningokokken-Meningitis.c In Berichten nach der Markteinführung identifizierte Nebenwirkungen.

Die schwerwiegendste Nebenwirkung in allen klinischen Studien war das Auftreten einer

Meningokokken-Sepsis, welche eine häufige Form einer Meningokokkeninfektion bei Patienten ist,die mit Eculizumab behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Andere Fälle von Neisseria-Arten wurden berichtet, einschließlich Sepsis durch Neisseriagonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, und unspezifizierten Neisseria spp.

Bei PNH- und aHUS-Patienten wurden Antikörper gegen Eculizumab nachgewiesen. Wie bei allen

Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität.

Nach ausgesetzten oder verspäteten Eculizumab-Gaben in klinischen Studien zur Behandlung der

PNH wurden Fälle von Hämolysen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Nach ausgesetzten oder verspäteten Eculizumab-Gaben in klinischen Studien zur Behandlung desaHUS wurden Fälle von Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei pädiatrischen PNH-Patienten (Alter 11 bis unter 18 Jahre), die an der pädiatrischen PNH-Studie

M07-005 teilgenommen hatten, erschien das Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem beobachteten

Sicherheitsprofil bei erwachsenen PNH-Patienten. Die häufigste Nebenwirkung bei Kindern und

Jugendlichen war Kopfschmerz.

Bei pädiatrischen aHUS-Patienten (Alter 2 Monate bis unter 18 Jahre), die an den aHUS-Studien

C08-002, C08-003, C09-001r und C10-003 teilgenommen hatten, erschien das Sicherheitsprofilvergleichbar mit dem beobachteten Sicherheitsprofil bei erwachsenen aHUS-Patienten. Die

Sicherheitsprofile der verschiedenen pädiatrischen Altersgruppen erscheinen vergleichbar.

Es wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit zwischen älteren (≥ 65 Jahre)und jüngeren (< 65 Jahre) Patienten mit refraktärer gMG berichtet (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit anderen Erkrankungen

Unterstützende Sicherheitsdaten wurden in 12 abgeschlossenen klinischen Studien erhoben, in denen934 Patienten mit anderen Erkrankungen als PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD mit

Eculizumab behandelt wurden. Bei einem ungeimpften Patienten mit idiopathischer membranöser

Glomerulonephropathie trat eine Meningokokkenmeningitis auf. Die bei Patienten mit anderen

Erkrankungen als PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD gemeldeten Nebenwirkungen warenähnlich denen bei Patienten mit PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD (siehe Tabelle 1 oben).

Aus diesen klinischen Studien gingen keine spezifischen Nebenwirkungen hervor.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In keiner der klinischen Studien wurden Fälle von Überdosierung berichtet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Komplementinhibitoren, ATC-Code: L04AJ01

BEKEMV ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

BEKEMV ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG2/4k-Antikörper, der an das humane

Komplementprotein C5 bindet und die Aktivierung des terminalen Komplements hemmt. Der

BEKEMV-Antikörper enthält humane konstante Regionen und murine Komplementarität-bestimmende Regionen, die auf die variablen Regionen der leichten und schweren Ketten deshumanen Gerüsts (Framework) aufgesetzt sind. BEKEMV besteht aus zwei schweren Ketten mit448 Aminosäuren und zwei leichten Ketten mit 214 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht vonca. 148 kDa.

BEKEMV wird in einer CHO-Zelllinie hergestellt und wird durch Affinitäts- und

Ionenaustauschchromatographie gereinigt. Der Herstellungsprozess des Wirkstoffs umfasst ebenfallsspezifische Virusinaktivierungs- und -abreicherungsschritte.

Eculizumab, der Wirkstoff in BEKEMV, ist ein terminaler Komplementinhibitor, der spezifisch undmit hoher Affinität an das Komplementprotein C5 bindet und dadurch dessen Spaltung in die

Fragmente C5a und C5b blockiert und die Bildung des terminalen Komplementkomplexes C5b-9verhindert. Eculizumab erhält die frühen Komponenten der Komplementaktivierung, die vonwesentlicher Bedeutung für die Opsonisierung von Mikroorganismen und die Elimination (Clearance)von Immunkomplexen sind.

Bei PNH-Patienten werden die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die darausresultierende komplementvermittelte intravaskuläre Hämolyse durch die Behandlung mit BEKEMVblockiert.

Bei den meisten PNH-Patienten reichen Eculizumab-Serumkonzentrationen von etwa35 Mikrogramm/ml für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen komplementvermitteltenintravaskulären Hämolyse aus.

Die dauerhafte Anwendung von BEKEMV bei PNH führte zu einer raschen und nachhaltigen

Verringerung der komplementvermittelten hämolytischen Aktivität.

Bei aHUS-Patienten werden die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die darausresultierende komplementvermittelte thrombotische Mikroangiopathie durch die Behandlung mit

Eculizumab blockiert. Alle aHUS-Patienten, die nach dem empfohlenen Dosierungsschema mit

Eculizumab behandelt wurden, erreichten eine rasche und anhaltende Abnahme der terminalen

Komplementaktivität. Bei allen Patienten mit aHUS reichen Eculizumab-Serumkonzentrationen vonetwa 50 - 100 Mikrogramm/ml für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen

Komplementaktivität aus.

Die dauerhafte Anwendung von Eculizumab bei aHUS führte zu einer raschen und nachhaltigen

Verringerung der komplementvermittelten thrombotischen Mikroangiopathie.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eculizumab bei PNH-Patienten mit Hämolyse wurden in einer26-wöchigen randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (C04-001) untersucht.

PNH-Patienten wurden ebenfalls in einer 52-wöchigen einarmigen Studie (C04-002) sowie in einer

Langzeit-Verlängerungsstudie (E05-001) mit Eculizumab behandelt. Die Patienten erhielten vor der

Anwendung von Eculizumab eine Meningokokkenimpfung. In allen Studien betrug die Eculizumab-

Dosis 600 mg Studienmedikament alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 900 mg 7 ± 2 Tagespäter und anschließend 900 mg alle 14 ± 2 Tage für die Dauer der Studie. Eculizumab wurde alsintravenöse Infusion über 25 bis 45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten) angewendet. Zusätzlichwurde ein nicht-interventionelles Beobachtungsregister (M07-001) bei PNH-Patienten initiiert, um dennatürlichen Verlauf der PNH bei unbehandelten Patienten, sowie die klinischen Ergebnisse unter

Eculizumab-Therapie zu charakterisieren.

In die Studie C04-001 (TRIUMPH) wurden PNH-Patienten mit mindestens 4 Transfusionen in denvorangegangenen 12 Monaten, einem mittels Durchflusszytometrie bestätigten Anteil von mindestens10 % PNH-Zellen und einer Thrombozytenzahl von mindestens 100 000/Mikroliter entwederrandomisiert einer Eculizumab- (n = 43) oder Placebo-Behandlung (n = 44) zugeordnet. Vor der

Randomisierung durchliefen alle Patienten eine anfängliche Beobachtungsphase, um den Bedarf an

Erythrozytentransfusion zu bestätigen und die Hämoglobinkonzentration (den 'Sollwert“) zuermitteln, der die Hämoglobinstabilisierung und die Transfusionsergebnisse jedes Patienten definierenwürde. Der Hämoglobinsollwert war bei Patienten mit Symptomen ≤ 9 g/dl und bei Patienten ohne

Symptome ≤ 7 g/dl. Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren eine Stabilisierung der

Hämoglobinkonzentration (Patienten, die eine über dem Hämoglobinsollwert liegende

Hämoglobinkonzentration aufrechterhielten und keine Erythrozytentransfusion während des gesamten26-wöchigen Zeitraums benötigten) und der Bedarf an Bluttransfusion. Ermüdung/Fatigue undgesundheitsbezogene Lebensqualität waren relevante sekundäre Endpunkte.

Die Hämolyse wurde hauptsächlich durch Messung der LDH-Spiegel im Serum überwacht, der Anteilder PNH-Erythrozyten wurde mittels Durchflusszytometrie kontrolliert. Patienten, die

Antikoagulantien und systemische Kortikosteroide zu Beginn erhielten, setzten die Einnahme dieser

Arzneimittel fort. Die wichtigsten Ausgangsparameter waren ausgeglichen (siehe Tabelle 2).

In der nicht-kontrollierten Studie C04-002 (SHEPHERD) erhielten PNH-Patienten mit mindestenseiner Transfusion in den vorausgegangenen 24 Monaten und mindestens30 000 Thrombozyten/Mikroliter Eculizumab über einen 52-wöchigen Zeitraum. Zu den

Begleittherapien gehörten Antithrombotika bei 63 % der Patienten und systemische Kortikosteroidebei 40 % der Patienten. Die Ausgangsmerkmale sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Demografische Patientendaten und -parameter in den Studien C04-001 und C04-002

C04-001 C04-002

Parameter Placebo Eculizumab Eculizumab

N = 44 N = 43 N = 97

Mittleres Alter (SD) 38,4 (13,4) 42,1 (15,5) 41,1 (14,4)

Geschlecht - weiblich (%) 29 (65,9) 23 (53,5) 49 (50,5)

Aplastische Anämie oder MDS in der

Anamnese (%) 12 (27,3) 8 (18,7) 29 (29,9)

Begleittherapie mit Antikoagulantien (%) 20 (45,5) 24 (55,8) 59 (61)

Begleittherapie mit

Steroiden/Immunsuppressiva (%) 16 (36,4) 14 (32,6) 46 (47,4)

Behandlungsabbruch 10 2 1

Erythrozytenkonzentrate in denvorangegangenen 12 Monaten (Median 17,0 18,0 8,0(Q1/Q3)) (13,5; 25,0) (12,0; 24,0) (4,0; 24,0)

Mittlerer Hb-Spiegel (g/dl) am Sollwert 7,7 (0,75) 7,8 (0,79) n.a.

(SD)

Prätherapeutische LDH-Spiegel (Median, 2 234,5 2 032,0 2 051,0

U/l)

Freies Hämoglobin zu Beginn der Studie 46,2 40,5 34,9(Median, mg/dl)

In der Studie TRIUMPH war die Hämolyse bei den mit Eculizumab behandelten Patienten signifikantverringert (p < 0,001), was Besserungen der Anämie bewirkte, die sich durch erhöhte

Hämoglobinstabilisierung und verminderten Bedarf an Erythrozyten-Transfusionen im Vergleich zuden mit Placebo behandelten Patienten äußerten (siehe Tabelle 3). Diese Auswirkungen konnten beiden Patienten innerhalb jeder der drei vor der Studie festgelegten Straten bezüglich Erythrozyten-

Transfusionen (4-14 Einheiten; 15-25 Einheiten; > 25 Einheiten) festgestellt werden. Nach 3 Wochen

Behandlung mit Eculizumab berichteten die Patienten geringere Fatigue und eine verbessertegesundheitsbezogene Lebensqualität. Aufgrund des Stichprobenumfangs und der Dauer der Studiekonnten die Wirkungen von Eculizumab auf thrombotische Ereignisse nicht ermittelt werden. In der

SHEPHERD-Studie beendeten 96 der 97 aufgenommenen Patienten die Studie (ein Patient starb nacheinem thrombotischen Ereignis). Die Reduktion intravaskulärer Hämolyse, die anhand der LDH-

Spiegel im Serum gemessen wurde, hielt während des Behandlungszeitraums an und führte zu einererhöhten Transfusionsvermeidung, einem verringerten Bedarf an Erythrozyten-Transfusion und zugeringerer Fatigue (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den Studien C04-001 und C04-002

C04-001 C04-002*

Placebo Eculizumab Eculizumabp-Wert p-Wert

N = 44 N = 43 N = 97

Prozentualer Anteil von

Patienten mit stabilisierten

Hämoglobin-spiegeln am 0 49 < 0,001 n.a.

Ende der Studie

Transfundierte Erythrozyten-konserven während der 10 0 < 0,001 0 < 0,001

Behandlung (Median)

Vermeidung von

Transfusionen während der 0 51 < 0,001 51 < 0,001

Behandlung (%)

LDH-Spiegel am Ende der

Studie (Median, U/l) 2 167 239 < 0,001 269 < 0,001

LDH-AUC am Ende der

Studie (Median, U/l × Tag) 411 822 58 587 < 0,001 -632 264 < 0,001

Freies Hämoglobin am Endeder Studie (Median, mg/dl) 62 5 < 0,001 5 < 0,001

FACIT-Fatigue(Effektgröße) 1,12 < 0,001 1,14 < 0,001

* Die Ergebnisse aus der Studie C04-002 beziehen sich auf Vergleiche vor und nach der Behandlung.

Von den 195 Patienten aus den Studien C04-001, C04-002 und anderen anfänglichen Studien wurdendie mit Eculizumab behandelten PNH-Patienten in eine Langzeit-Verlängerungsstudie (E05-001)eingeschlossen. Bei allen Patienten wurde die Reduktion der intravaskulären Hämolyse während dergesamten Dauer der Eculizumab-Exposition von 10 bis zu 54 Monaten aufrechterhalten. Unter der

Behandlung mit Eculizumab traten weniger thrombotische Ereignisse auf als während desselben

Zeitraums vor der Behandlung. Dieses Ergebnis wurde jedoch in nicht-kontrollierten klinischen

Studien festgestellt.

Das PNH Register (M07-001) wurde genutzt, um die Wirksamkeit von Eculizumab bei PNH-Patientenohne Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten in der Historie zu beurteilen. Diese Patienten hatteneine hohe Krankheitsaktivität, die durch eine erhöhte Hämolyse (LDH ≥ 1,5 × ULN) und das

Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist:

Fatigue, Hämoglobinurie, abdominelle Schmerzen, Kurzatmigkeit (Dyspnoe), Anämie(Hämoglobin < 100 g/l), schwere unerwünschte vaskuläre Ereignisse (einschließlich Thrombosen),

Dysphagie oder erektile Dysfunktion.

Im PNH-Register wurde bei mit Eculizumab behandelten Patienten eine Reduktion der Hämolyse undder damit verbundenen Symptome beobachtet. Nach 6 Monaten hatten die mit Eculizumabbehandelten Patienten ohne Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten in der Historie signifikant(p < 0,001) reduzierte LDH-Spiegel (medianer LDH-Spiegel von 305 U/l; siehe Tabelle 4). Weiterhinerfuhren 74 % der mit Eculizumab behandelten Patienten ohne Transfusionshistorie klinisch relevante

Verbesserungen im FACIT-Fatigue-Score (d. h. Erhöhung um 4 oder mehr Punkte) und 84 % im

EORTC-Fatigue-Score (d. h. Abnahme um 10 oder mehr Punkte).

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit (LDH-Spiegel und FACIT-Fatigue) bei PNH-Patientenohne Transfusionshistorie in M07-001

M07-001

Parameter Eculizumab

Keine Transfusion

LDH-Spiegel zu Beginn der Studie N = 43(Median, U/l) 1 447

LDH-Spiegel nach 6 Monaten N = 36(Median, U/l) 305

FACIT-Fatigue-Score zu Beginn der Studie N = 25(Median) 32

FACIT-Fatigue-Score der letzten N = 31verfügbaren Auswertung (Median) 44

FACIT-Fatigue wird auf einer Skala von 0 - 52 ermittelt, wobei höhere Werte auf weniger Fatigue hinweisen.

Die Wirksamkeit von Eculizumab bei der Behandlung des aHUS wurde aus den Daten von100 Patienten in vier prospektiven kontrollierten klinischen Studien, drei bei erwachsenen undjugendlichen Patienten (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004) und einer bei pädiatrischen undjugendlichen Patienten (C10-003) sowie bei 30 Patienten in einer retrospektiven Studie (C09-001r)ermittelt.

Bei Studie C08-002A/B handelte es sich um eine prospektive, kontrollierte, offene Studie, in die

Patienten in der Frühphase eines aHUS mit Anzeichen einer klinisch manifestierten thrombotischen

Mikroangiopathie (Thrombozytenzahl von ≤ 150 x 109/l trotz Plasmaaustausch/Plasmainfusion und

LDH und Serum-Kreatinin oberhalb der oberen Grenze des Normalbereichs) eingeschlossen wurden.

Bei Studie C08-003A/B handelte es sich um eine prospektive, kontrollierte, offene Studie, in die

Patienten mit länger bestehendem aHUS ohne offensichtliche Hinweise auf eine klinisch manifestiertethrombotische Mikroangiopathie eingeschlossen wurden. Diese Patienten hatten über längere Zeit

Plasmaaustausch/Plasmainfusionen (PE/PI) erhalten (≥ 1 PE/PI-Sitzung alle zwei Wochen und nichtmehr als 3 PA/PI-Sitzungen/Woche über mindestens 8 Wochen vor der ersten Dosis). Die Patientenwurden in beiden prospektiven Studien über 26 Wochen mit Eculizumab behandelt, und die meistendieser Patienten wurden in eine offene Verlängerungsstudie aufgenommen. Alle Patienten, die in diebeiden prospektiven Studien aufgenommen wurden, hatten einen ADAMTS-13 Wert über 5 %.

Vor Therapieeinleitung mit Eculizumab wurden die Patienten gegen Meningokokken geimpft odererhielten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis 2 Wochen nach der Impfung. In allen Studienbetrug die Eculizumab-Dosis bei Erwachsenen und Jugendlichen mit aHUS 900 mg alle 7 ± 2 Tageüber 4 Wochen, gefolgt von 1 200 mg 7 ± 2 Tage später, dann 1 200 mg alle 14 ± 2 Tage über diegesamte Studiendauer. Eculizumab wurde als intravenöse Infusion über 35 Minuten angewendet. Das

Dosierungsschema bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht unter 40 kg wurdemithilfe einer pharmakokinetischen Simulation festgelegt, mit der die empfohlene Dosis und das

Dosierungsschema auf Basis des Körpergewichts ermittelt wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Zu den primären Endpunkten gehörte in Studie C08-002A/B die Änderung der Thrombozytenzahlgegenüber dem Ausgangswert und in Studie C08-003A/B die Abwesenheit von Ereignissen einerthrombotischen Mikroangiopathie (TMA). Weitere Endpunkte waren TMA-Interventionsrate,

Normalisierung hämatologischer Parameter, vollständiges Ansprechen der TMA, Änderungen der

LDH, Nierenfunktion und Lebensqualität. Die Abwesenheit von TMA-Ereignissen war definiert als

Abwesenheit folgender Ereignisse über mindestens 12 Wochen: Abnahme der Thrombozytenzahl von> 25 % gegenüber dem Ausgangswert, Plasmaaustausch/Plasmainfusion und neu eingeleitete Dialyse.

TMA-Interventionen waren definiert als Plasmaaustausch/Plasmainfusion oder neu eingeleitete

Dialyse. Normalisierung hämatologischer Parameter war definiert als Normalisierung der

Thrombozytenzahl und der LDH-Spiegel während ≥ 2 aufeinanderfolgender Messungen während≥ 4 Wochen. Vollständiges Ansprechen der TMA war definiert als Normalisierung hämatologischer

Parameter und anhaltende Abnahme des Serumkreatinins um ≥ 25 % in ≥ 2 aufeinanderfolgenden

Messungen über ≥ 4 Wochen. Die Ausgangsparameter für die jeweiligen Studien sind in Tabelle 5dargestellt.

Tabelle 5: Demografische Patientendaten und -parameter in den Studien C08-002A/B und

C08-003A/B

Parameter C08-002A/B C08-003A/B

Eculizumab Eculizumab

N = 17 N = 20

Zeit von der Erstdiagnose bis zum Screening in 10 (0,26; 236) 48 (0,66; 286)

Monaten, Median (min/max)

Zeit von der klinischen Manifestierung der < 1 (< 1; 4) 9 (1; 45)bestehenden TMA bis zum Screening in Monaten,

Median (min/max)

Anzahl der Sitzungen für 17 (2; 37) 62 (20; 230)

Plasmaaustausch/Plasmainfusion zur Behandlungeiner bestehenden TMA, Median (min/max)

Anzahl der Sitzungen für 6 (0; 7) 2 (1; 3)

Plasmaaustausch/Plasmainfusion innerhalb 7 Tagenvor der ersten Eculizumab-Anwendung, Median(min/max)

Thrombozytenzahl, Ausgangswert (× 109/l), 109 (32) 228 (78)

Mittelwert (SD)

LDH Ausgangswert (U/l), Mittelwert (SD) 323 (138) 223 (70)

Patienten ohne identifizierte Mutation, n (%) 4 (24) 6 (30)

Patienten in der aHUS-Studie C08-002A/B wurden mindestens 26 Wochen mit Eculizumab behandelt.

Nach Abschluss der initialen 26-wöchigen Behandlungsphase führten die meisten Patienten die

Behandlung mit Eculizumab im Rahmen einer Verlängerungsstudie fort. In der aHUS-Studie C08-002A/B betrug die mediane Behandlungsdauer mit Eculizumab annähernd 100 Wochen (Spanne: 2-145 Wochen).

Nach Beginn der Eculizumab-Behandlung waren eine Abnahme der terminalen Komplementaktivitätsowie ein Anstieg der Thrombozytenzahlen im Vergleich zu den Ausgangswerten zu beobachten. Die

Abnahme der terminalen Komplementaktivität war bei allen Patienten nach Beginn der Eculizumab-

Behandlung zu beobachten. Daten zur Wirksamkeit in der aHUS-Studie C08-002A/B sind in Tabelle 6zusammengefasst. Alle Werte der Wirksamkeitsendpunkte verbesserten sich über die

Behandlungsdauer von 2 Jahren oder blieben unverändert. Bei allen Patienten, mit vollständigem

TMA-Ansprechen, wurde dieses aufrechterhalten. Bei einer Behandlung von länger als 26 Wochenwurde bei 2 weiteren Patienten ein vollständiges und anhaltendes TMA-Ansprechen durch Senkungder LDH auf Normalwerte (bei einem Patienten) und durch Abnahme des Serumkreatinins (bei2 Patienten) erreicht.

Unter Behandlung mit Eculizumab verbesserte sich die Nierenfunktion anhaltend, gemessen alsgeschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR). Vier der 5 Patienten, die zu Studienbeginndialysepflichtig waren, konnten die Dialyse für die Dauer der Eculizumab-Behandlung unterbrechen.

Ein Patient benötigte eine neue Dialyse. Die Patienten berichteten eine Verbesserung ihrergesundheitsbezogenen Lebensqualität (QoL).

In der aHUS-Studie C08-002A/B zeigten Patienten mit und ohne identifizierte Mutationen in Genen,die Proteine für komplement-regulierende Faktoren kodieren, ein vergleichbares Ansprechen auf

Eculizumab.

Patienten in der aHUS-Studie C08-003A/B wurden mindestens 26 Wochen mit Eculizumab behandelt.

Nach Abschluss der initialen 26-wöchigen Behandlungsphase führten die meisten Patienten die

Behandlung mit Eculizumab im Rahmen einer Verlängerungsstudie fort. In der aHUS-Studie C08-003A/B betrug die mediane Behandlungsdauer mit Eculizumab annähernd 114 Wochen (Spanne: 26-129 Wochen). Daten zur Wirksamkeit in der aHUS-Studie C08-003A/B sind in Tabelle 6zusammengefasst. In der aHUS-Studie C08-003A/B zeigten Patienten mit und ohne identifizierte

Mutationen in Genen, die Proteine für komplement-regulierende Faktoren kodieren, ein vergleichbares

Ansprechen auf Eculizumab. Bei allen Patienten wurde nach Beginn der Eculizumab Behandlung eine

Abnahme der terminalen Komplementaktivität beobachtet. Alle Werte der Wirksamkeitsendpunkteverbesserten sich über die Behandlungsdauer von 2 Jahren oder blieben unverändert. Bei allen

Patienten, mit vollständigem TMA-Ansprechen, wurde dieses aufrechterhalten. Bei einer Behandlungvon länger als 26 Wochen wurde bei 6 weiteren Patienten ein vollständiges und anhaltendes TMA-

Ansprechen durch Abnahme des Serumkreatinins erreicht. Kein Patient benötigte eine neue Dialyse.

Die Nierenfunktion, gemessen als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), verbesserte sichunter Eculizumab-Behandlung.

Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den prospektiven aHUS-Studien C08-002A/B und

C08-003A/B

C08-002A/B C08-003A/B

N = 17 N = 20

Nach Nach Nach Nach26 Wochen 2 Jahren1 26 Wochen 2 Jahren1

Normalisierung der Thrombozytenzahl

Alle Patienten, n (%) 14 (82) 15 (88) 18 (90) 18 (90)(95 % KI) (57-96) (64-99) (68-99) (68-99)

Patienten mit abnormem Ausgangswert, 13/15 (87) 13/15 (87) 1/3 (33) 1/3 (33)n/n (%)

Abwesenheit von TMA-Ereignissen, 15 (88) 15 (88) 16 (80) 19 (95)n (%) (95 % KI) (64-99) (64-99) (56-94) (75-99)

Tägliche TMA Interventionsrateprä-Eculizumab 0,88 0,88 0,23 0,23

Median (min/max) (0,04/1,59) (0,04/1,59) (0,05/1,09) (0,05/1,09)unter Eculizumab Median (min/max) 0 (0/0,31) 0 (0/0,31) 0 0p-Wert p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001

CKD-Verbesserung um ≥ 1 Stadium 10 (59) 12 (71) 7 (35) 12 (60)n (%) (95 % KI) (33-82) (44-90) (15-59) (36-81)eGFR Veränderung ml/min/1,73 m2: 20 (-1; 98) 28 (3; 82) 5 (-1; 20) 11 (-42; 30)

Median (Spanne)eGFR Veränderung 8 (47) 10 (59) 1 (5) 8 (40)≥ 15 ml/min/1,73 m2; n (%) (95 % KI) (23-72) (33-82) (0-25) (19-64)

Veränderung des Hb > 20 g/l, 11 (65) 13 (76) 9 (45) 13 (65)n (%) (95 % KI) (38-86)2 (50-93) (23-68)3 (41-85)

Normalisierung der hämatologischen 13 (76) 15 (88) 18 (90) 18 (90)

Parameter, n (%) (95 % KI) (50-93) (64-99) (68-99) (68-99)

Vollständiges Ansprechen der TMA, 11 (65) 13 (76) 5 (25) 11 (55)n (%) (95 % KI) (38-86) (50-93) (9-49) (32-77)1 Bei Cut-off (20. April 2012)2 Studie C008-002: 3 Patienten erhielten Erythropoese stimulierende Substanzen, die nach Beginn der

Eculizumab-Behandlung abgesetzt wurden.3 Studie C008-003: 8 Patienten erhielten Erythropoese stimulierende Substanzen, die bei 3 Patienten während der

Eculizumab-Behandlung abgesetzt wurden.

In die aHUS-Studie C10-004 wurden 41 Patienten mit Anzeichen einer thrombotischen

Mikroangiopathie (TMA) eingeschlossen. Um die Einschlusskriterien zu erfüllen, mussten die

Patienten eine Thrombozytenzahl unterhalb des niedrigsten Werts des Normalbereichs (NB),

Anzeichen einer Hämolyse wie Erhöhung der Serum-LDH, und ein Serumkreatinin über dem obersten

Wert des Normalbereichs haben, ohne chronisch dialysepflichtig zu sein. Das mediane Patientenalterwar 35 (Bereich: 18-80 Jahre). Alle in die aHUS-Studie C10-004 eingeschlossenen Patienten hatteneine ADAMTS-13-Aktivität über 5 %. 51 % der Patienten hatten eine nachgewiesene Mutation eines

Komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Insgesamt 35 Patienten erhielten

Plasmaaustausch/Plasmainfusion vor der Behandlung mit Eculizumab. In Tabelle 7 sind die

Ausgangsparameter der wichtigsten klinischen und krankheitsbezogenen Charakteristika der Patienten,die in die aHUS-Studie C10-004 aufgenommen wurden, zusammengefasst.

Tabelle 7: Ausgangsparameter der Patienten, die in die aHUS-Studie C10-004 aufgenommenwurden

Parameter aHUS-Studie C10-004

N = 41

Zeit von der aHUS-Diagnosestellung bis zur ersten 0,79 (0,03; 311)

Dosis der Studienmedikation (Monate), Median (min;max)

Zeit von der Manifestierung der bestehenden 0,52 (0,03; 19)klinischen TMA bis zur ersten Dosis der

Studienmedikation (Monate), Median (min; max)

Thrombozytenzahl, Ausgangswert (× 109/l), Median 125 (16; 332)(min; max)

LDH, Ausgangswert (E/l), Median (Spanne) 375 (131; 3 318)eGFR, Ausgangswert (ml/min/1,73 m2), Median (min; 10 (6; 53)max)

Die Patienten der aHUS-Studie C10-004 erhielten Eculizumab über einen Zeitraum von mindestens26 Wochen. Nach Beendigung der initialen 26-wöchigen Behandlungsperiode entschieden sich diemeisten Patienten für die Fortsetzung der Langzeitbehandlung.

Nach Behandlungsbeginn mit Eculizumab wurden eine Reduktion der terminalen

Komplementaktivität und eine Zunahme der Thrombozytenzahl im Vergleich zum Ausgangswertbeobachtet. Eculizumab reduzierte die Anzeichen der komplement-vermittelten TMA-Aktivität, wiedurch eine Zunahme der mittleren Thrombozytenzahl von Studienbeginn bis 26 Wochen danachgezeigt wurde. In der aHUS-Studie C10-004 stieg der Mittelwert der Thrombozytenzahl (± SD)innerhalb einer Woche von 119 ± 66 x 109/l zu Studienbeginn auf 200 ± 84 x 109/l; diese Wirkunghielt 26 Wochen an (der Mittelwert der Thrombozytenzahl (± SD) nach 26 Wochen lag bei252 ± 70 x 109/l). Die Nierenfunktion, durch die eGFR ermittelt, verbesserte sich während der

Eculizumab-Behandlung. 20 der 24 Patienten, die zu Anfang dialysepflichtig waren, konnten die

Dialyse während der Behandlung mit Eculizumab absetzen. In Tabelle 8 sind die Ergebnisse der

Wirksamkeit aus der aHUS-Studie C10-004 zusammengefasst.

Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der prospektiven aHUS Studie C10-004

Wirksamkeitsparameter aHUS-Studie C10-004(N = 41)nach 26 Wochen

Änderung der Thrombozytenzahl nach 26 Wochen (109/l) 111 (-122; 362)

Normalisierung hämatologischer Parameter, n (%) 36 (88)

Mediane Dauer der Normalisierung hämatologischer Parameter, 46 (10; 74)

Wochen (Spanne)1

Wirksamkeitsparameter aHUS-Studie C10-004(N = 41)nach 26 Wochen

Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%) 23 (56)

Mediane Dauer bis zum vollständigen TMA-Ansprechen, Wochen 42 (6; 74)(Spanne)1

Abwesenheit von TMA-Ereignissen, n (%) 37 (90)95 % KI 77; 97

Tägliche TMA Interventionsrate, Median (Spanne)vor Eculizumab-Behandlung 0,63 (0; 1,38)unter Eculizumab-Behandlung 0 (0; 0,58)1 Bei Cut-off (4. September 2012), bei medianer Dauer der Eculizumab Therapie von 50 Wochen (Spanne:

13 bis 86 Wochen).

Eine Langzeitbehandlung mit Eculizumab (Median 52 Wochen, Bereich 15 bis 126 Wochen) war miteinem erhöhten Anteil von klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei erwachsenen aHUS Patientenverbunden. Als die Eculizumab Therapie länger als 26 Wochen beibehalten wurde, erreichten3 weitere Patienten (63 % der Patienten insgesamt) ein vollständiges TMA-Ansprechen, und 4 weitere

Patienten (98 % der Patienten insgesamt) erreichten eine Normalisierung der hämatologischen

Parameter. Bei der letzten Auswertung erreichten 25 der 41 Patienten (61 %) eine Verbesserung dereGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2 im Vergleich zum Ausgangswert.

In der Studie M07-005 wurden insgesamt 7 pädiatrische Patienten mit PNH mit einem medianen

Körpergewicht von 57,2 kg (Spanne 48,6 bis 69,8 kg) und im Alter von 11 bis 17 Jahren (medianes

Alter: 15,6 Jahre) mit Eculizumab behandelt.

Die Behandlung mit Eculizumab entsprechend dem Dosierungsschema für Kinder und Jugendlicheführte zu einer Verminderung der intravaskulären Hämolyse, gemessen anhand des Serum-LDH-

Spiegels. Die Behandlung führte auch zu einer deutlichen Reduktion oder Elimination des Bedarfes an

Bluttransfusionen und tendenziell zu einer generellen Verbesserung des Allgemeinzustandes. Die

Wirksamkeit einer Behandlung mit Eculizumab bei pädiatrischen Patienten mit PNH scheint mit der

Wirksamkeit bei Erwachsenen mit PNH übereinzustimmen, die in den Zulassungsstudien (C04-001und C04-002) behandelt wurden (siehe Tabellen 3 und 9).

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit PNH in Studie M07-005p-Wert

Wilcoxon- t-Test für

Mittelwert

Vorzeichen- verbundene(SD)

Rang-Test Stichproben

Veränderung LDH-Wert nach 12 Wochen -771 (914) 0,0156 0,0336gegenüber dem Ausgangswert (U/l)

LDH-AUC -60 6340,0156 0,0350(U/l × Tag) (72 916)

Veränderung freies Hämoglobin im Plasmanach 12 Wochen gegenüber dem -10,3 (21,13) 0,2188 0,1232

Ausgangswert (mg/dl)

Veränderung Typ-III-Erythrozyten-

Klongröße gegenüber dem Ausgangswert 1,80 (358,1)(Prozentanteil veränderter Zellen)p-Wert

Wilcoxon- t-Test für

Mittelwert

Vorzeichen- verbundene(SD)

Rang-Test Stichproben

Veränderung der Lebensqualität nach12 Wochen gegenüber dem Ausgangswert10,5 (6,66) 0,1250 0,0256(PedsQL™ 4.0; krankheitsunspezifischer

Fragebogen) (Patienten)

Veränderung der Lebensqualität nach12 Wochen gegenüber dem Ausgangswert11,3 (8,5) 0,2500 0,0737(PedsQL™ 4.0; krankheitsunspezifischer

Fragebogen) (Eltern)

Veränderung des mehrdimensionalen

Parameters 'Fatigue” nach 12 Wochen0,8 (21,39) 0,6250 0,4687gegenüber dem Ausgangswert (PedsQL™)(Patienten)

Veränderung des mehrdimensionalen

Parameters 'Fatigue” nach 12 Wochen5,5 (0,71) 0,5000 0,0289gegenüber dem Ausgangswert (PedsQL™)(Eltern)

In Studie C09-001r wurden insgesamt 15 pädiatrische Patienten (Alter 2 Monate bis 12 Jahre) mit

Eculizumab behandelt. Siebenundvierzig Prozent dieser Patienten hatten eine nachgewiesene Mutationeines Komplementregulierenden Faktors oder Autoantikörper. Die mediane Zeit von der aHUS-

Diagnose bis zur ersten Anwendung von Eculizumab betrug 14 Monate (Spanne < 1 bis 110 Monate).

Die mediane Zeit von der Manifestation der bestehenden thrombotischen Mikroangiopathie bis zurersten Anwendung von Eculizumab betrug 1 Monat (Spanne < 1 bis 16 Monate). Die mediane Dauerder Eculizumab-Behandlung betrug in der Gruppe der Patienten unter 2 Jahren 16 Wochen (Spanne 4bis 70 Wochen; n = 5) und in der Gruppe der 2 bis < 12-jährigen Patienten 31 Wochen (Spanne 19-63 Wochen; n = 10).

Insgesamt erscheinen die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei diesen pädiatrischen Patienten konsistentmit den Ergebnissen der Patienten in den aHUS Pivot-Studien C008-002 und C008-003 (Tabelle 6).

Keiner der pädiatrischen Patienten benötigte während der Behandlung mit Eculizumab eine neue

Dialyse.

Tabelle 10: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie aHUS-C09-001r< 2 Jahre (n = 5) 2 bis < 12 Jahre <12 Jahre (n = 15)

Wirksamkeits-Parameter(n = 10)

Patienten mit Normalisierung der 4 (80) 10 (100) 14 (93)

Thrombozytenzahl, n (%)

Vollständiges Ansprechen der 2 (40) 5 (50) 7 (50)

TMA, n (%)

Tägliche TMA Interventionsrate,

Median (Spanne)vor Eculizumab 1 (0/2) < 1 (0,07/1,46) < 1 (0/2)unter Eculizumab < 1 (0/< 1) 0 (0/< 1) 0 (0/ < 1)

Patienten mit eGFR Veränderung 2 (40) 6 (60) 8 (53)≥ 15 ml/min/1,73 m2, n (%)

Bei pädiatrischen Patienten mit einer kürzeren Dauer einer bestehenden schweren klinischen

Manifestation der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) vor Eculizumab-Behandlung wurden eine

Kontrolle der TMA und eine Verbesserung der Nierenfunktion unter Eculizumab-Behandlung erreicht(Tabelle 10).

Bei pädiatrischen Patienten mit einer längeren Dauer einer bestehenden schweren klinischen

Manifestation der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) vor Eculizumab-Behandlung wurde eine

Kontrolle der TMA unter Eculizumab-Behandlung erreicht. Die Nierenfunktion verbesserte sichjedoch auf Grund der bereits bestehenden irreversiblen Nierenschädigung nicht (Tabelle 11).

Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r in

Bezug auf die Dauer der aktuellen schweren klinischen Manifestation einer thrombotischen

Mikroangiopathie (TMA)

Dauer der aktuellen schweren klinischen

Manifestation einer TMA< 2 Monate > 2 Monate

N = 10 (%) N = 5 (%)

Patienten mit Normalisierung der 9 (90) 5 (100)

Thrombozytenzahl

Abwesenheit von TMA-Ereignissen 8 (80) 3 (60)

Vollständiges Ansprechen der TMA 7 (70) 0

Patienten mit eGFR Veränderung 7 (70) 0*≥ 15 ml/min/1,73 m2

* Ein Patient erreichte eine Verbesserung der eGFR nach Nierentransplantation.

Insgesamt erhielten 22 pädiatrische und jugendliche Patienten (im Alter von 5 Monaten bis 17 Jahren)

Eculizumab in der aHUS-Studie C10-003.

In der Studie C10-003 mussten Patienten eine Thrombozytenzahl unterhalb des niedrigsten Werts des

Normalbereichs (NB), Anzeichen einer Hämolyse wie Erhöhung der Serum-LDH über dem obersten

Wert des Normalbereichs und einen Serumkreatininspiegel von ≥ 97 Perzentil für das jeweilige Alterhaben ohne chronisch dialysepflichtig zu sein. Das mittlere Patientenalter betrug 6,5 Jahre (Spanne:

5 Monate bis 17 Jahre). Die Patienten in der aHUS-Studie C10-003 hatten eine ADAMTS-13-

Aktivität über 5 %. 50 % der Patienten hatten eine nachgewiesene Mutation eines komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Insgesamt 10 Patienten erhielten

Plasmaaustausch/Plasmainfusion vor der Behandlung mit Eculizumab. In Tabelle 12 sind die

Ausgangswerte der wichtigsten klinischen und krankheitsbezogenen Parameter der Patienten, die indie aHUS-Studie C10-003 aufgenommen wurden, zusammengefasst.

Tabelle 12: Ausgangsparameter der Kinder und jugendlichen Patienten, die in die aHUS-Studie

C10-003 aufgenommen wurden1 Monat bis < 12 Jahre Alle Patienten

Parameter(N = 18) (N = 22)

Zeit von der aHUS-Diagnosestellung bis zur ersten

Dosis der Studienmedikation (Monate), Median 0,51 (0,03; 58) 0,56 (0,03; 191)(min; max)

Zeit von der Manifestierung der bestehendenklinischen TMA bis zur ersten Dosis der 0,23 (0,03; 4) 0,20 (0,03; 4)

Studienmedikation (Monate), Median (min; max)

Thrombozytenzahl, Ausgangswert (x 109/l),110 (19; 146) 91 (19; 146)

Median (min; max)

LDH, Ausgangswert (E/l), Median (min; max) 1 510 (282; 7 164) 1 244 (282; 7 164)eGFR, Ausgangswert (ml/min/1,73 m2), Median22 (10; 105) 22 (10; 105)(min; max)

Die Patienten in der aHUS-Studie C10-003 erhielten Eculizumab über einen Zeitraum von mindestens26 Wochen. Nach Beendigung der initialen 26-wöchigen Behandlungsperiode entschieden sich diemeisten Patienten für die Fortsetzung der Langzeitbehandlung. Nach Behandlungsbeginn mit

Eculizumab wurde bei allen Patienten eine Reduktion der terminalen Komplementaktivität beobachtet.

Eculizumab reduzierte die Anzeichen der komplement-vermittelten TMA-Aktivität, wie durch eine

Zunahme des Mittelwerts der Thrombozytenzahl von Studienbeginn bis 26 Wochen danach gezeigtwurde. Der Mittelwert der Thrombozytenzahl (±SD) stieg innerhalb einer Woche von 88 ± 42 x 109/lzu Studienbeginn auf 281 ± 123 x 109/l; diese Wirkung hielt 26 Wochen an (der Mittelwert der

Thrombozytenzahl (±SD) nach 26 Wochen lag bei 293 ± 106 x 109/l). Die Nierenfunktion, wie durchdie eGFR ermittelt, verbesserte sich während der Eculizumab-Behandlung. Neun der 11 Patienten, diezu Anfang dialysepflichtig waren, waren nach Tag 15 der Studie unter Eculizumab Therapie nichtmehr auf eine Dialyse angewiesen. Das Ansprechen auf die Eculizumab-Behandlung war vergleichbarbei allen Altersgruppen ab 5 Monaten bis 17 Jahren. In der aHUS-Studie C10-003 war das Ansprechenauf die Eculizumab-Behandlung vergleichbar bei Patienten mit und ohne nachgewiesene Mutationenin Genen, die für komplement-regulierende Faktorproteine oder Autoantikörper gegen Faktor Hkodieren.

In Tabelle 13 sind die Ergebnisse der Wirksamkeit in der aHUS-Studie C10-003 zusammengefasst.

Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirksamkeit der prospektiven aHUS Studie C10-0031 Monat bis Alle Patienten< 12 Jahre (N = 22)

Wirksamkeitsparameter(N = 18) Nach 26 Wochen

Nach 26 Wochen

Vollständige Normalisierung hämatologischer

Parameter, N (%) 14 (78) 18 (82)

Mediane Dauer der vollständigen Normalisierung 35 (13; 78) 35 (13; 78)hämatologischer Parameter, Wochen (Spanne)1

Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%)

Mediane Dauer bis zum vollständigen TMA- 11 (61) 14 (64)

Ansprechen, Wochen (Spanne)1 40 (13; 78) 37 (13; 78)

Abwesenheit von TMA-Ereignissen, n (%) 17 (94) 21 (96)(95 % KI) N. z. 77; 99

Tägliche TMA-Interventionsrate, Median (Spanne)vor Eculizumab-Behandlung, Median N. z. 0,4 (0; 1,7)unter Eculizumab-Behandlung, Median N. z. 0 (0; 1,01)eGFR Verbesserung ≥ 15 ml/min/1,73m2, n (%) 16 (89) 19 (86)eGFR Veränderung (≥ 15 ml/min/1,73m2) nach26 Wochen, Median (Spanne) 64 (0; 146) 58 (0; 146)

CKD Verbesserung um ≥ 1 Stadium, n (%) 14/16 (88) 17/20 (85)

Patienten ohne Bedarffür Plasmaaustausch/Plasmainfusion, n (%) 16 (89) 20 (91)für eine neue Dialyse, n (%) 18 (100) 22 (100)(95 % KI) N. z. 85; 1001 Bei Cut-off (12. Oktober 2012), bei medianer Dauer der Eculizumab Therapie von 44 Wochen (Spanne:

1 Dosis bis 88 Wochen).

Eine Langzeitbehandlung mit Eculizumab (Median 55 Wochen, im Bereich von einem Tag bis107 Wochen) war mit einem erhöhten Anteil von klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei Kindernund jugendlichen aHUS Patienten verbunden. Wenn die Eculizumab Therapie länger als 26 Wochenbeibehalten wurde, erreichte 1 weiterer Patient (68 % insgesamt) ein vollständiges TMA-Ansprechen.

Weitere 2 Patienten (91 % der Patienten insgesamt) erreichten eine Normalisierung derhämatologischen Parameter. Bei der letzten Auswertung erreichten 19 der 22 Patienten (86 %) eine

Verbesserung der eGFR ≥ 15 ml/min/1,73m2 im Vergleich zum Ausgangswert. Kein Patient benötigtewährend der Behandlung mit Eculizumab eine neue Dialyse.

Pharmakokinetik und Wirkstoffmetabolismus

Humane Antikörper werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems endozytotisch abgebaut.

Eculizumab enthält nur natürlich vorkommende Aminosäuren und hat keine bekannten aktiven

Metaboliten. Humane Antikörper werden überwiegend durch lysosomale Enzyme zu kleinen Peptidenund Aminosäuren katabolisiert.

Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der hepatischen, renalen, pulmonalen odergastrointestinalen Ausscheidungs-/Eliminationswege für Eculizumab durchgeführt. Von gesunden

Nieren werden Antikörper nicht ausgeschieden. Sie sind wegen ihrer Größe von der Filtrationausgeschlossen.

Bei 40 Patienten mit PNH wurden die pharmakokinetischen Parameter nach Mehrfachdosierungmittels eines Ein-Kompartiment-Modells untersucht. Die mittlere Clearance betrug0,31 ± 0,12 ml/h/kg, das mittlere Verteilungsvolumen 110,3 ± 17,9 ml/kg und die mittlere

Eliminationshalbwertszeit 11,3 ± 3,4 Tage. Der Steady-State wird bei Anwendung des

Dosierungsschemas für erwachsene PNH-Patienten nach 4 Wochen erreicht.

Bei PNH-Patienten korreliert die pharmakodynamische Aktivität direkt mit den Eculizumab-

Serumkonzentrationen, und die Aufrechterhaltung von Talspiegeln über ≥ 35 Mikrogramm/ml führtbei den meisten PNH-Patienten zur praktisch vollständigen Blockade der hämolytischen Aktivität.

Eine zweite populationspharmakokinetische Studie mit einem Standard Ein-Kompartimentmodellwurde auf Basis der pharmakokinetischen Daten nach Mehrfachdosis bei 37 aHUS-Patientendurchgeführt, die im Rahmen der Studien C08-002A/B und C08-003A/B mit der empfohlenen

Eculizumab-Dosis behandelt wurden. In diesem Modell lagen die Eculizumab-Clearance bei einemtypischen aHUS-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg bei 0,0139 l/Std. und das

Verteilungsvolumen bei 5,6 l. Die Eliminations-Halbwertszeit betrug 297 Stunden (annähernd12,4 Tage).

Das populationspharmakokinetische Modell der zweiten pharmakokinetischen Studie wurde auf diepharmakokinetischen Daten nach Mehrfachdosis von 22 pädiatrischen aHUS-Patienten angewendet,die im Rahmen der aHUS-Studie C10-003 mit den empfohlenen Eculizumab-Dosen behandeltwurden. Die Clearance und das Verteilungsvolumen von Eculizumab sind abhängig vom

Körpergewicht, welches die Grundlage für ein kategorisches gewichtsbezogenes Dosierungsschemabei pädiatrischen Patienten bildet (siehe Abschnitt 4.2). Die Clearance-Werte für Eculizumab bei denpädiatrischen aHUS-Patienten lagen bei 10,4; 5,3 und 2,2 ml/Std. jeweils bei einem Körpergewichtvon 70, 30 und 10 kg; das jeweils entsprechende Verteilungsvolumen lag bei 5,23; 2,76 und 1,2 l. Diejeweils zugehörige Eliminations-Halbwertszeit blieb nahezu unverändert zwischen 349 und378 Stunden (annähernd 14,5 bis 15,8 Tage).

Clearance und Halbwertszeit von Eculizumab wurden darüber hinaus im Rahmen von

Plasmaaustausch-Maßnahmen untersucht. Plasmaaustausch führte nach einer einstündigen

Intervention zu einer annähernd 50%igen Abnahme der Eculizumab-Konzentrationen. Die

Eliminations-Halbwertszeit von Eculizumab war auf 52,4 Stunden verringert.

Bei aHUS-Patienten wird eine zusätzliche Gabe von Eculizumab empfohlen, wenn sie eine

Plasmainfusion oder einen Plasmaaustausch erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Alle aHUS-Patienten, die nach dem empfohlenen Dosierungsschema mit Eculizumab behandeltwurden, erreichten eine rasche und anhaltende Abnahme der terminalen Komplementaktivität.

Bei aHUS-Patienten korreliert die pharmakodynamische Wirkung direkt mit den Eculizumab-

Serumkonzentrationen. Das Aufrechterhalten von Talspiegeln von etwa 50-100 Mikrogramm/ml reichtfür eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen Komplementaktivität bei allen aHUS-

Patienten aus.

Die PK-Parameter in den Patientengruppen mit PNH und aHUS stimmen überein.

Die durch freie C5-Konzentrationen von < 0,5 Mikrogramm/ml gemessene pharmakodynamische

Aktivität korreliert mit einer im Wesentlichen vollständigen Blockade der terminalen

Komplementaktivität bei Patienten mit PNH und aHUS.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Eculizumab beispeziellen Patientenpopulationen durchgeführt, die nach Geschlecht, ethnischer Abstammung, Alter(geriatrische Patienten) oder Vorliegen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung identifiziert wurden.

Die Populations-PK-Analyse (PopPK-Analyse) von Daten aus Eculizumab-Studien ergab, dass

Geschlecht, ethnische Abstammung, Alter (geriatrisch) oder das Vorliegen einer Nieren- oder

Leberfunktionsstörung die PK von Eculizumab nicht beeinflussen.

Die Pharmakokinetik von Eculizumab wurde in der Studie M07-005 bei pädiatrischen Patienten mit

PNH (Alter 11 bis unter 18 Jahre) und in den Studien C08-002, C08-003, C09-001r und C10-003 beipädiatrischen Patienten mit aHUS (Alter 2 Monate bis unter 18 Jahre) untersucht. Die Populations-PK-

Analyse zeigte, dass das Körpergewicht bei PNH und aHUS ein signifikanter Einflussfaktor war, dereine auf dem Körpergewicht basierende Dosierung bei pädiatrischen Patienten erforderte.

Die Spezifität von Eculizumab für C5 in Humanserum wurde in zwei In-vitro-Studien beurteilt.

Die Gewebe-Kreuzreaktivität von Eculizumab wurde beurteilt, indem die Bindung an eine Serie von38 menschlichen Geweben untersucht wurde. Die C5-Expression in der in dieser Studie untersuchten

Serie von menschlichen Geweben stimmt mit den Daten über die C5-Expression in veröffentlichten

Berichten überein, wonach C5 in der glatten Muskulatur, der quergestreiften Muskulatur und im

Epithel der proximalen Nierentubuli auftrat. Es war keine unerwartete Gewebe-Kreuzreaktivität zubeobachten.

Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren mit Eculizumab durchgeführt, weil bei nicht-menschlichen Spezies keine pharmakologische Aktivität vorliegt.

In einer 26-wöchigen Toxizitätsstudie an Mäusen mit einem Ersatzantikörper gegen murines C5beeinflusste die Behandlung keinen der untersuchten Toxizitätsparameter. Die hämolytische Aktivitätwurde im Verlauf der Studie sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Mäusen wirksamblockiert.

In reproduktionstoxikologischen Studien an Mäusen mit einem Ersatzantikörper zur Hemmung derterminalen Komplementaktivierung, der zur Beurteilung der Sicherheit einer C5-Blockade im

Hinblick auf die Reproduktion verwendet wurde, wurden keine eindeutigen behandlungsbedingten

Wirkungen oder unerwünschten Wirkungen beobachtet. Diese Studien umfassten eine Beurteilung der

Fertilität und frühembryonalen Entwicklung, der Entwicklungstoxizität sowie der prä- und postnatalen

Entwicklung.

Bei Exposition des Muttertiers gegenüber dem Antikörper während der Organbildung wurden zwei

Fälle von Retinadysplasie und ein Fall von Nabelbruch unter 230 Nachkommen beobachtet, deren

Muttertiere einer höheren Antikörperdosis (etwa das 4-Fache der maximalen empfohlenen humanen

Eculizumab-Dosis, auf der Basis eines Körpergewichtsvergleichs) ausgesetzt waren; eine Expositiongegenüber dem Antikörper bewirkte jedoch keinen Anstieg von Fehlgeburten oder neonataler

Todesfälle.

Es wurden keine Tierstudien zur Bewertung des genotoxischen und karzinogenen Potenzials von

Eculizumab durchgeführt.

Essigsäure

Natriumhydroxid

Natriumedetat (Ph.Eur.)

Sorbitol (E 420)

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität nach Verdünnung wurde für Folgendesnachgewiesen:

* Polyolefin-Infusionsbeutel: 14 Tage bei 2 °C bis 8 °C, gefolgt von bis zu 48 Stunden bei 2 °C

bis 8 °C oder Raumtemperatur,

* PVC-Infusionsbeutel: 48 Stunden bei 2 °C bis 8 °C oder Raumtemperatur.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Falls dieses nicht sofortverwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor der Anwendungverantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten sollten, es seidenn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

BEKEMV-Durchstechflaschen in der Originalverpackung können für eine einmalige Dauer von biszu 7 Tagen außerhalb des Kühlschrankes aufbewahrt werden. Nach dieser Zeit kann das Arzneimittelwieder im Kühlschrank gelagert werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche (Glas Typ-I) mit Elastomer-Stopfen und einer Aluminiumversiegelung mit

Schnappdeckel.

Packung mit einer Durchstechflasche.

Die BEKEMV-Lösung soll vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung überprüft werden.

Die Verdünnung sollte, insbesondere in Bezug auf Asepsis, entsprechend den Regeln der gutenfachlichen Praxis durchgeführt werden.

Die gesamte Menge BEKEMV aus der (den) Durchstechflasche(n) in eine sterile Spritze aufziehen.

Die empfohlene Dosis in einen Infusionsbeutel überführen.

BEKEMV durch Zugabe von 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung, 4,5 mg/ml (0,45 %)

Natriumchlorid-Injektionslösung oder 5 % Glucose in Wasser als Verdünnungsmittel zum

Infusionsbeutel auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnen.

Das Endvolumen einer verdünnten Lösung mit 5 mg/ml beträgt 60 ml für 300 mg-Dosen, 120 ml für600 mg-Dosen, 180 ml für 900 mg-Dosen und 240 ml für 1 200 mg-Dosen. Die Lösung muss klar undfarblos sein.

Den Infusionsbeutel mit der verdünnten Lösung leicht hin und her bewegen, um sicherzustellen, dassdas Arzneimittel und das Verdünnungsmittel gut vermischt werden.

Die verdünnte Lösung vor der Anwendung auf Raumtemperatur erwärmen lassen.

Nicht verbrauchter Inhalt der Durchstechflasche muss verworfen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Amgen Technology (Ireland) UC

Pottery Road, Dun Laoghaire

Co. Dublin,

A96 F2A8 Irland

EU/1/23/1727/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. April 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.