BEKEMV 300mg concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

BEKEMV 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă

Eculizumab este un anticorp umanizat monoclonal (de tip IgG2/4κ), produs într-o linie de celule CHO prin tehnologie ADN recombinant.

Un flacon de 30 ml conține eculizumab 300 mg (10 mg/ml).

Fiecare ml de soluție conține 50 mg sorbitol. Fiecare flacon conține 1 500 mg sorbitol.

Fiecare flacon conține 3.0 mg polisorbat 80 (30 ml mg pe flacon).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Soluție transparentă până la opalescentă, incoloră până la ușor gălbuie, cu pH 5,2.

BEKEMV este indicat pentru tratarea adulților și copiilor cu

- hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN). Dovezi privind beneficiile clinice sunt demonstrate la pacienții cu hemoliză cu simptom(e) clinic(e) ce indică o activitate intensă a bolii, indiferent de antecedentele legate de transfuzii (vezi pct. 5.1).

- sindrom hemolitic uremic atipic (SHUa) (vezi pct. 5.1).

BEKEMV trebuie administrat de către personalul medical și sub supravegherea unui medic specializat în abordarea terapeutică a pacienților cu tulburări hematologice și renale.

La pacienții care au prezentat o bună toleranță a perfuziilor la clinică, poate fi luată în considerare administrarea perfuziilor la domiciliu. Administrarea perfuziilor la domiciliu trebuie luată în urma evaluării și recomandării medicului curant. Perfuziile la domiciliu trebuie administrate de către un profesionist calificat din domeniul sănătății.

HPN la adulţi

Schema de dozaj pentru HPN pentru pacienții adulți (vârsta ≥ 18 ani) constă dintr-o perioadă de încărcare cu durata de 4 săptămâni, urmată de o perioadă de întreținere:

* Perioada de încărcare: 600 mg BEKEMV, administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 - 45 minute (35 minute ± 10 minute), săptămânal, în primele 4 săptămâni

* Perioada de întreținere: 900 mg BEKEMV, administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 - 45 minute (35 minute ± 10 minute) în a cincea săptămână, urmate de 900 mg BEKEMV administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 - 45 minute (35 minute ± 10 minute) la intervale de 14 ± 2 zile (vezi pct. 5.1).

SHUa la adulți

Schema de dozaj pentru SHUa la pacienții adulți (≥ 18 ani) constă dintr-o perioadă de încărcare de 4 săptămâni, urmată de o perioadă de întreținere:

* Perioada de încărcare: 900 mg BEKEMV, administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 - 45 minute (35 minute ± 10 minute), săptămânal, în primele 4 săptămâni.

* Perioada de întreținere: 00 mg BEKEMV, administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 - 45 minute (35 minute ± 10 minute) în a cincea săptămână, urmate de 00 mg

BEKEMV administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 - 45 minute (35 minute ± 10 minute) la intervale de 14 ± 2 zile (vezi pct. 5.1).

Pacienții copii și adolescenți cu HPN și respectiv SHUa cu greutatea corporală ≥ 40 kg sunt tratați conform recomandărilor de dozare pentru adulți.

BEKEMV este contraindicat la copii cu vârsta sub 2 ani (vezi pct. 4.3).

La pacienții copii și adolescenți cu HPN și SHUa cu vârsta peste 2 ani și cu greutatea corporală sub 40 kg, schema de dozaj cu BEKEMV constă în:

Greutatea Perioada de încărcare Perioada de întreținere corporală a pacientului între 30 și < 40 kg 600 mg săptămânal în primele 2 900 mg în săptămâna 3; apoi 900 mg la săptămâni fiecare 2 săptămâni între 20 și < 30 kg 600 mg săptămânal în primele 2 600 mg în săptămâna 3; apoi 600 mg la săptămâni fiecare 2 săptămâni între 10 și < 20 kg 600 mg ca doză unică în săptămâna 1 300 mg în săptămâna 2; apoi 300 mg la fiecare 2 săptămâni între 5 și < 10 kg 300 mg ca doză unică în săptămâna 1 300 mg în săptămâna 2; apoi 300 mg la fiecare 3 săptămâni

Eculizumab nu a fost studiat la pacienții cu HPN a căror greutate este mai mică de 40 kg. Doza de eculizumab care trebuie administrată la copii și adolescenți cu HPN cu greutatea sub 40 kg este identică cu cea din recomandările de administrare a dozei bazate pe greutate oferite pentru copiii și adolescenții cu SHUa. Pe baza datelor farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD) disponibile la pacienții cu SHUa și HPN tratați cu eculizumab, se preconizează ca această schemă terapeutică bazată pe greutatea corporală pentru pacienții copii și adolescenți să aibă ca rezultat un profil de eficacitate și siguranță similar cu cel observat la adulți.

Sunt necesare doze suplimentare de BEKEMV în cazul terapiilor concomitente cu PF/SP/TP (plasmafereză sau schimb de plasmă sau transfuzie cu plasmă proaspătă congelată), așa cum se descrie mai jos:

Tip de terapie cu Cea mai recentă doză Doza suplimentară de Timp de administrare plasmă de BEKEMV BEKEMV, cu fiecare a dozei suplimentare intervenție de BEKEMV terapeutică cu

PF/SP/TP

Plasmafereză sau 300 mg 300 mg pentru fiecare schimb de plasmă sesiune de plasmafereză sau În decurs de 60 minute schimb de plasmă după fiecare sesiune de ≥ 600 mg 600 mg pentru fiecare plasmafereză sau sesiune de schimb de plasmă plasmafereză sau schimb de plasmă

Transfuzie cu plasmă ≥ 300 mg 300 mg pentru fiecare Cu 60 minute înainte proaspătă congelată transfuzie de plasmă de fiecare transfuzie de proaspătă congelată plasmă proaspătă congelată

Abrevieri: PF/SP/TP = plasmafereză/schimb de plasmă/transfuzie cu plasmă

Pacienții cu SHUa trebuie monitorizați în vederea identificării semnelor și simptomelor de microangiopatie trombotică (MAT) (vezi pct. 4.4 Monitorizare de laborator în SHUa).

Se recomandă continuarea tratamentului cu BEKEMV pe toată durata vieții pacientului, cu excepția cazului în care condițiile clinice impun întreruperea tratamentului cu BEKEMV (vezi pct. 4.4).

BEKEMV poate fi administrat la pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste. Nu există dovezi conform cărora sunt necesare precauții speciale, atunci când sunt tratate persoanele vârstnice - deși experiența privind utilizarea eculizumab la acest grup de pacienți este încă limitată.

La pacienții cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea BEKEMV nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct.

5.2).

BEKEMV nu trebuie administrat intravenos rapid și nici în bolus. BEKEMV trebuie administrat exclusiv sub formă de perfuzie intravenoasă, conform descrierii de mai jos.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Soluția diluată de BEKEMV trebuie administrată intravenos, în decurs de 25 - 45 minute (35 minute ± 10 minute) la pacienții adulți și în decurs de 1 - 4 ore la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani, în perfuzie simplă, pe injectomat sau pe pompă de perfuzie. În timpul administrării, nu e necesară protejarea de lumină a soluției diluate de BEKEMV.

Pacienții trebuie monitorizați timp de o oră după administrarea perfuziei. În cazul apariției unui eveniment advers în timpul administrării BEKEMV, rata de perfuzie poate fi scăzută sau întreruptă, la decizia medicului. Dacă rata de perfuzie este scăzută, timpul total de perfuzie nu trebuie să depășească două ore la adulți și patru ore la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani.

Există date de siguranță limitate care susțin administrarea perfuziilor la domiciliu, se recomandă precauții suplimentare în cazul pregătirii administrării perfuziilor la domiciliu, cum ar fi disponibilitatea tratamentului de urgență a reacțiilor la perfuzare sau a anafilaxiei.

Reacțiile la perfuzare sunt descrise la pct. 4.4 și 4.8.

Hipersensibilitate la eculizumab sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

BEKEMV este contraindicat la subiecții cu intoleranță ereditară la fructoză (IEF). Înainte de inițierea tratamentului, IEF trebuie exclusă din afecțiunile clinice specifice vârstei (vezi pct. 4.4).

BEKEMV este contraindicat la sugari și copii cu vârsta sub 2 ani, deoarece este posibil să nu fie încă diagnosticați cu intoleranță ereditară la fructoză (IEF) (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu BEKEMV nu trebuie inițiat la pacienții (vezi pct. 4.4):

- cu infecție netratată cu Neisseria meningitidis

- nevaccinați recent împotriva Neisseria meningitidis, cu excepția cazului în care li se administrează tratament antibiotic profilactic adecvat timp de 2 săptămâni după vaccinare.

Nu se așteaptă ca BEKEMV să afecteze componenta aplastică a anemiei la pacienții cu HPN.

Datorită mecanismului său de acțiune, utilizarea BEKEMV crește sensibilitatea pacientului la infecția meningococică (provocată de Neisseria meningitidis). Boala meningococică se poate produce din cauza oricărui serogrup. Pentru a reduce riscul infecției, toți pacienții trebuie să fie vaccinați cu cel puțin 2 săptămâni înainte de a li se administra BEKEMV, cu excepția cazului în care întârzierea tratamentului cu BEKEMV depășește riscurile de a dezvolta o infecție meningococică. Pacienților cărora li se inițiază tratamentul cu BEKEMV la mai puțin de 2 săptămâni de la administrarea unui vaccin tetravalent împotriva infecțiilor meningococice trebuie să li se administreze un tratament profilactic cu antibiotice adecvate, cu o durată de 2 săptămâni de la vaccinare. Se recomandă vaccinurile contra serogrupurilor A, C, Y și W 135, pentru prevenirea serogrupurilor meningococice frecvent patogene. Vaccinul împotriva serogrupului B, acolo unde este disponibil, este de asemenea recomandat. Pacienții trebuie vaccinați în conformitate cu ghidurile medicale curente privind vaccinările.

Vaccinarea poate activa suplimentar complementul. În consecință, pacienții cu boli mediate de complement, inclusiv HPN și SHUa, pot prezenta semne și simptome crescute ale bolii subiacente, cum este hemoliza (HPN) și MAT (SHUa). Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista simptomele bolii după vaccinarea recomandată.

Este posibil ca vaccinarea să nu fie suficientă pentru prevenirea infecției meningococice. Trebuie avute în vedere recomandările oficiale privind utilizarea corespunzătoare a chimioterapicelor antibacteriene. S-au raportat cazuri de infecție meningococică severă sau letală la pacienții tratați cu eculizumab. Sepsisul este o manifestare frecventă a infecțiilor meningococice la pacienții tratați cu eculizumab (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea tuturor pacienților pentru observarea primelor semne ale infecției meningococice, examinarea imediată în cazul suspectării infecției și tratament antibiotic adecvat, dacă este cazul.

Pacienții trebuie informați cu privire la aceste semne și simptome și cum să se adreseze fără întârziere pentru a obține asistență medicală. Medicii trebuie să discute cu pacienții despre avantajele și riscurile tratamentului cu BEKEMV și trebuie să asigure pacienților o broșură de informare și un card pentru siguranța pacienților (vezi prospectul pentru descriere).

Datorită mecanismului său de acțiune, tratamentul cu BEKEMV trebuie să fie administrat cu precauție la pacienții cu infecții sistemice active. Pacienții pot prezenta sensibilitate crescută la infecții, în special cele determinate de Neisseria și de bacterii încapsulate. Au fost raportate infecții grave cu specii de Neisseria (altele decât Neisseria meningitidis), inclusiv infecții gonococice diseminate.

Se recomandă informarea pacienților prin prospectul medicamentului, pentru a crește gradul de conștientizare legat de posibilitatea apariției unor infecții grave și pentru a identifica semnele și simptomele acestora. Medicii trebuie să informeze pacienții cu privire la profilaxia gonoreei.

Administrarea BEKEMV poate determina reacții la perfuzare sau imunogenitate, care pot provoca reacții alergice sau de hipersensibilitate (inclusiv anafilaxie). În studiile clinice, 1 (0,9%) pacient cu miastenia gravis generalizată refractară (MGg) a dezvoltat o reacție la perfuzare, ceea ce a necesitat întreruperea administrării eculizumab. Niciun pacient cu HPN sau SHUa nu a dezvoltat reacții la perfuzare în urma cărora să fie necesară întreruperea administrării eculizumab. Administrarea

BEKEMV trebuie întreruptă la toți pacienții care prezintă reacții la perfuzare, asigurându-se tratamentul medical adecvat.

În timpul tratamentului cu eculizumab pot apărea anticorpi anti-eculizumab. Nu s-a observat nicio corelație aparentă între apariția anticorpilor și răspunsul clinic sau evenimentele adverse.

Înainte de începerea tratamentului cu BEKEMV, se recomandă ca pacienții cu HPN și SHUa să inițieze imunizările în conformitate cu ghidurile de vaccinare curente. În afară de aceasta, toți pacienții trebuie vaccinați împotriva infecțiilor meningococice cu minimum 2 săptămâni înainte de tratamentul cu BEKEMV, cu excepția cazului în care riscul pe care îl comportă întârzierea tratamentului cu

BEKEMV depășește riscul de a dezvolta o infecție meningococică. Pacienții care inițiază tratamentul cu BEKEMV la mai puțin de 2 săptămâni după ce le-a fost administrat un vaccin meningococic tetravalent trebuie să primească un tratament antibiotic profilactic adecvat timp de 2 săptămâni după vaccinare. Se recomandă utilizarea vaccinurilor contra serogrupurilor A, C, Y și W 135, pentru prevenirea serogrupurilor meningococice frecvent patogene. Vaccinul împotriva serogrupului B, acolo unde este disponibil, este de asemenea recomandat (vezi infecție meningococică).

Pacienții cu vârsta sub 18 ani trebuie vaccinați împotriva Haemophilus influenzae și infecțiilor pneumococice și trebuie să urmeze cu strictețe recomandările naționale de vaccinare pentru fiecare grupă de vârstă.

Vaccinarea poate activa suplimentar complementul. În consecință, pacienții cu boli mediate de complement, inclusiv HPN și SHUa, pot prezenta semne și simptome crescute ale bolii subiacente, cum este hemoliza (HPN) și MAT (SHUa). Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista simptomele bolii după vaccinarea recomandată.

Tratamentul cu BEKEMV nu trebuie să conducă la modificarea tratamentului anticoagulant.

Pacienții cu HPN trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor hemolizei intravasculare, inclusiv prin valorile serice de lactat dehidrogenază (LDH). De asemenea, pacienții cu

HPN tratați cu BEKEMV trebuie monitorizați pentru depistarea hemolizei intravasculare prin măsurarea valorilor LDH și poate fi necesară modificarea dozei în timpul schemei recomandate de dozaj, de 14 ± 2 zile, în timpul fazei de întreținere (până la fiecare 12 zile).

Monitorizare de laborator în SHUa

Pacienții cu SHUa cărora li se administrează tratament cu BEKEMV trebuie monitorizați pentru depistarea microangiopatiei trombotice prin măsurarea numărului de trombocite, valorilor serice ale

LDH și ale creatininei serice și ar putea necesita modificarea dozei în cadrul schemei de dozaj recomandată, de 14 ± 2 zile, în timpul fazei de întreținere (până la fiecare 12 zile).

Dacă pacienții cu HPN întrerup tratamentul cu BEKEMV, aceștia trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor și simptomelor hemolizei intravasculare grave. Hemoliza gravă se identifică prin valori serice de LDH mai mari decât valorile anterioare tratamentului, asociate cu oricare dintre următoarele elemente: o scădere absolută mai mare de 25% a mărimii clonei de HPN (în absența diluției datorate transfuziei) în interval de o săptămână sau mai scurt; o valoare a hemoglobinei de < 5 g/dl sau o scădere de > 4 g/dl în interval de o săptămână sau mai scurt; angină; modificări ale stării mintale; o creștere de 50% a creatininemiei; sau tromboză. Pacienții care întrerup tratamentul cu BEKEMV trebuie monitorizați timp de minimum 8 săptămâni pentru a se detecta hemoliza gravă sau alte reacții.

În cazul în care se produce o hemoliză gravă ca urmare a întreruperii tratamentului cu BEKEMV, se vor avea în vedere următoarele proceduri/tratamente: transfuzie (masă eritrocitară) sau exsanguinotransfuzie dacă eritrocitele HPN reprezintă > 50% din totalul eritrocitelor măsurate prin citometrie în flux; tratament anticoagulant; corticosteroizi; sau reluarea tratamentului cu BEKEMV. În studiile clinice HPN, 16 pacienți au întrerupt regimul de tratament cu eculizumab. Nu au fost depistate semne de hemoliză gravă.

Întreruperea tratamentului pentru SHUa

La unii pacienți, au fost observate complicații ale microangiopatiei trombotice (MAT) în decurs de 4 săptămâni până la 127 săptămâni după întreruperea tratamentului cu eculizumab. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare numai dacă aceasta este justificată din punct de vedere medical.

În studiile clinice privind SHUa, 61 pacienți (21 pacienți copii și adolescenți) au întrerupt tratamentul cu eculizumab, cu o perioadă de urmărire mediană de 24 săptămâni. S-au observat 15 complicații severe ale microangiopatiei trombotice (MAT) la 12 pacienți în urma întreruperii tratamentului și 2 complicații severe ale MAT au apărut la alți 2 pacienți cărora li s-a administrat eculizumab în schema de dozaj scăzut, în afara schemelor de dozaj aprobate (vezi pct. 4.2). Complicațiile severe ale

MAT au apărut la pacienți indiferent dacă aceștia prezentau sau nu o mutație genetică identificată, polimorfism cu grad mare de risc sau autoanticorpi. La acești pacienți au apărut complicații medicale grave suplimentare, inclusiv agravare severă a funcției renale, spitalizare asociată bolii și progresia la boală renală în stadiul final ce a necesitat dializă. În pofida reinițierii tratamentului cu eculizumab în urma întreruperii, progresia la boală renală în stadiul final a apărut la un pacient.

Dacă pacienții cu SHUa întrerup tratamentul cu BEKEMV, ei trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne și simptome de complicații severe ale microangiopatiei trombotice. Monitorizarea poate fi insuficientă pentru prognozarea sau prevenirea complicațiilor severe ale microangiopatiei trombotice la pacienții cu SHUa în urma întreruperii tratamentului cu BEKEMV.

Complicațiile severe ale microangiopatiei trombotice după întreruperea tratamentului pot fi identificate prin (i) oricare doi, sau măsurarea repetată a oricăruia dintre următorii indicatori: o scădere de 25% sau mai mult a numărului trombocitelor comparată cu valoarea inițială sau cu valoarea maximă înregistrată în timpul tratamentului cu BEKEMV; o creștere de 25% sau mai mult a valorii creatininei serice, comparate cu valoarea inițială sau cu valoarea minimă înregistrată în timpul tratamentului cu BEKEMV; sau o creștere de 25% sau mai mult a valorii serice a LDH comparate cu valoarea inițială sau cu valoarea minimă înregistrată în timpul tratamentului cu BEKEMV; sau (ii) oricare din următoarele: status mintal alterat sau convulsii; angină sau dispnee; sau tromboză.

În cazul în care apar complicații severe ale microangiopatiei trombotice după întreruperea tratamentului cu BEKEMV, trebuie luată în considerare reluarea tratamentului cu BEKEMV, terapie suportivă cu SP/TP sau măsuri suportive adecvate specifice în funcție de organ, inclusiv suport renal prin dializă, suport respirator cu ventilație mecanică sau tratament anticoagulant.

Toți medicii care intenționează să prescrie BEKEMV trebuie să se asigure că sunt familiarizați cu ghidul de prescriere destinat medicului. Medicii trebuie să discute cu pacienții despre beneficiile și riscurile tratamentului cu BEKEMV și să le pună la dispoziție broșura cu informații pentru pacient și cardul pentru siguranța pacientului.

Pacienții trebuie instruiți să solicite imediat asistență medicală în cazul în care prezintă febră, cefalee asociată cu febră și/sau rigiditatea cefei sau sensibilitate la lumină, deoarece aceste semne pot indica o infecție meningococică.

Fiecare ml de soluție conține 50 mg sorbitol (E420). Pacienții cu intoleranță ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să utilizeze acest medicament. La pacienții cu IEF cu vârsta peste 2 ani, se dezvoltă o aversiune spontană pentru alimentele care conțin fructoză și poate fi combinată cu apariția simptomelor (vărsături, tulburări gastro-intestinale, apatie, întârziere în creșterea în înălțime și greutate). Prin urmare, o anamneză detaliată privind simptomele IEF trebuie efectuată fiecărui pacient înainte de administrarea BEKEMV. În caz de administrare accidentală și suspiciune de intoleranță la fructoză, perfuzia trebuie oprită imediat, glicemia normală trebuie restabilită și funcția organelor trebuie să fie stabilizată prin terapie intensivă (vezi pct 4.3).

Sugarii și copiii (cu vârsta sub 2 ani) nu pot fi încă diagnosticați cu IEF. Medicamentele (conținând sorbitol/fructoză) administrate intravenos pot pune în pericol viața și trebuie contraindicate la această populație (vezi pct. 4.2 și 4.3).

Flacoanele de BEKEMV conţin sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţin sodiu”. La diluare cu soluție de glucoză 5%, medicamentul practic 'nu conține sodiu”.

Odată diluat cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), acest medicament conține 0,34 g sodiu per 180 ml, echivalent cu 17,0% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Odată diluat cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%), acest medicament conține 0,18 g sodiu per 180 ml, echivalent cu 9,0% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Polisorbat 80

Acest medicament conține 3.0 mg polisorbat 80 în fiecare flacon (flacon de 30 ml), care este echivalent cu 0,3 mg/kg sau mai puțin la doza maximă pentru pacienții adulți, copii și adolescenți cu greutate corporală mai mare de 10 kg și este echivalent cu 0.6 mg/kg sau mai puțin la doza maximă pentru copii și adolescenți cu greutate corporală între 5 și <10 kg. Polisorbații pot provoca reacții alergice.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Pe baza efectului inhibitor potențial al eculizumabului asupra citotoxicității dependente de complement a rituximabului, eculizumabul poate scădea efectele farmacodinamice preconizate ale rituximabului.

S-a demonstrat că schimbul de plasmă (SP), plasmafereza (PF) și transfuzia cu plasmă proaspătă congelată (TP) reduc concentrațiile serice de eculizumab. În aceste situații este necesară o doză suplimentară de eculizumab. Vezi pct. 4.2 pentru recomandări în cazul tratamentului concomitent cu

SP, PF sau TP.

Utilizarea concomitentă a eculizumabului cu imunoglobulină intravenoasă (Ig i.v.) poate reduce eficacitatea eculizumabului. Se recomandă monitorizarea îndeaproape pentru depistarea unei eficacități reduse a eculizumabului.

Utilizarea concomitentă a eculizumabului cu blocanți ai receptorilor Fc neonatali (FcRn) poate să scadă expunerile sistemice și poate reduce eficacitatea eculizumabului. Se recomandă monitorizarea îndeaproape pentru depistarea unei eficacități reduse a eculizumab.

La femeile aflate la vârsta fertilă trebuie luată în considerare utilizarea contracepției adecvate în scopul prevenirii sarcinii în timpul tratamentului și timp de cel puțin 5 luni după ultima doză de tratament cu eculizumab.

Nu există studii bine controlate la femeile gravide tratate cu eculizumab. Datele provenite de la un număr limitat de sarcini expuse la eculizumab (rezultatele a mai puțin de 300 sarcini) indică faptul că nu există un risc crescut de malformații fetale sau toxicitate feto-neonatală. Cu toate acestea, din cauza absenței unor studii bine controlate, rămân unele incertitudini. Prin urmare, se recomandă o analiză individuală a raportului beneficiu/risc înainte de începerea și în timpul tratamentului cu eculizumab la femeile gravide. Dacă un atare tratament este considerat necesar în timpul sarcinii, se recomandă o monitorizare maternă și fetală atentă, conform ghidurilor locale.

La animale, nu s-au efectuat studii privind efectele eculizumab asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Se știe că, la om, imunoglobulina umană IgG traversează bariera feto-placentară și, astfel, eculizumab ar putea determina inhibarea complementului terminal la nivelul circulației fetale. De aceea,

BEKEMV nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar.

Nu se anticipează efecte asupra nou-născutului/sugarului alăptat, deoarece datele limitate disponibile sugerează că eculizumab nu se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, din cauza limitărilor datelor disponibile, beneficiile alăptării din punct de vedere al dezvoltării și sănătății trebuie luate în considerare în conjuncție cu necesitatea clinică a administrării de eculizumab la mamă și cu orice reacţii adverse posibile asupra copilului alăptat, cauzate de eculizumab sau de afecțiunea de fond a mamei.

Nu a fost efectuat niciun studiu specific cu eculizumab cu privire la fertilitate.

BEKEMV nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

S-au obținut date de susținere privind siguranța din 33 studii clinice, care au inclus 1 555 pacienți expuși la eculizumab în populații cu boli mediate de complement, inclusiv HPN, SHUa, miastenia gravis generalizată refractară (MGg) și tulburarea din spectrul neuromielitei optice (TSNMO). Cea mai frecventă reacție adversă raportată a fost cefaleea (apărută în majoritatea cazurilor în faza incipientă a administrării), iar cea mai gravă reacție adversă a fost infecția meningococică.

Tabelul 1 redă reacțiile adverse observate din raportările spontane și în studii clinice finalizate cu eculizumab, inclusiv studii privind HPN, SHUa, MGg refractară și TSNMO. Reacțiile adverse raportate ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100) sau rare (≥ 1/10 000 și < 1/00) în urma tratamentului cu eculizumab sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe și în funcție de termenul preferat. În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1. Reacții adverse raportate în cadrul studiilor clinice efectuate cu eculizumab, inclusiv la pacienți cu HPN, SHUa, MGg și TSNMO refractară, precum și în experiența ulterioară punerii pe piață

Clasificarea Foarte frecvente Frecvente (≥ 1/100 Mai puțin Rare (≥ 1/10 000 și

MedDRA pe (≥ 1/10) și < 1/10) frecvente < 1/00) aparate, sisteme și (≥ 1/00 și organe < 1/100)

Infecții și infestări Pneumonie, Infecție Aspergilozăc, artrită infecție a tractului meningococicăb, bacterianăc, infecție respirator superior, sepsis, gonococică a bronșită, șoc septic, tractului rinofaringită, peritonită, genitourinar, infecție de tract infecție a tractului infecție cu urinar, respirator inferior, Haemophilus, herpes oral infecție micotică, impetigo infecție virală, abcesa, celulită, gripă, infecție gastro-intestinală, cistită, infecție, sinuzită, gingivită

Tumori benigne, Melanom malign, maligne și sindrom nespecificate mielodisplazic (incluzând chisturi și polipi)

Tulburări Leucopenie, Trombocitopenie, Hemoliză*, hematologice și anemie limfopenie factor anormal de limfatice coagulare, aglutinarea eritrocitelor, coagulopatie

Tulburări ale Reacție anafilactică, sistemului imunitar hipersensibilitate

Tulburări Boala Grave endocrine

Tulburări Scăderea apetitului metabolice și de alimentar nutriție

Tulburări psihice Insomnie Depresie, Vise anormale anxietate, oscilații ale dispoziției, tulburare de somn

Tulburări ale Cefalee Amețeală Parestezie, sistemului nervos tremor, disgeuzie, sincopă

Tulburări oculare Vedere încețoșată Iritație conjunctivală

Tulburări acustice Tinitus, și vestibulare vertij

Tulburări cardiace Palpitații

Clasificarea Foarte frecvente Frecvente (≥ 1/100 Mai puțin Rare (≥ 1/10 000 și

MedDRA pe (≥ 1/10) și < 1/10) frecvente < 1/00) aparate, sisteme și (≥ 1/00 și organe < 1/100)

Tulburări Hipertensiune Hipertensiune Hematom vasculare arterială arterială accelerată, hipotensiune arterială, bufeuri, afectări venoase

Tulburări Tuse, Dispnee, respiratorii, durere orofaringiană epistaxis, toracice și iritație a gâtului, mediastinale congestie nazală, rinoree

Tulburări gastro- Diaree, Constipație, Boală de reflux intestinale vărsături, dispepsie, gastroesofagian, greață, distensie durere gingivală durere abdominală abdominală

Tulburări Icter hepatobiliare

Afecțiuni cutanate Erupție cutanată Urticarie, Depigmentarea și ale țesutului tranzitorie, eritem, pielii subcutanat prurit, peteșii, alopecie hiperhidroză, xerodermie, dermatită

Tulburări musculo- Artralgie, Spasme musculare, Trismus, scheletice și ale mialgie, durere osoasă, tumefacție articulară țesutului durere la nivelul durere de spate, conjunctiv extremităților durere a gâtului

Tulburări renale și Insuficiență renală, ale căilor urinare disurie, hematurie

Tulburări ale Erecție peniană Tulburare aparatului genital spontană menstruală și sânului

Tulburări generale Febră, Edem, Extravazare, și la nivelul locului fatigabilitate, disconfort toracic, parestezie la locul de administrare boală asemănătoare astenie, perfuzării, bufeuri gripei durere toracică, durere la locul perfuzării, frisoane

Investigații Creșterea alanin- Testul Coombs diagnostice aminotransferazei, pozitivc creșterea aspartat- aminotransferazei, creșterea gama- glutamiltransferazei, scăderea hematocritului, scăderea hemoglobinei

Leziuni, intoxicații Reacție la perfuzie și complicații legate de procedurile utilizate

Studii incluse: astm (C07-002), SHUa (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), dermatomiozită (C99-006),

MGg refractară (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), Tulburare din spectrul neuromielitei optice (ECU-NMO-301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), HPN (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005,

X03-001, X03-001A), psoriazis (C99-007), AR (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), SHU-ECTS (C11-001), LES (C97-002). Versiune MedDRA 26.1.

* Vezi 'Descrierea reacțiilor adverse selectate”. a Abcesele includ următorul grup de termeni preferați (TP): abces al membrului, abces colonic, abces renal, abces subcutanat, abces dentar, abces hepatic, abces perirectal, abces rectal. b Infecția meningococică include următorul grup de TP: infecție meningococică, sepsis cu meningococ, meningită meningococică. c RA identificate în raportările de după punerea pe piață.

În cadrul tuturor studiilor clinice, reacția adversă cea mai gravă a constituit-o sepsisul meningococic, care este o manifestare frecventă a infecțiilor meningococice la pacienții tratați cu eculizumab (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate alte cazuri de infecții cu specii de Neisseria, inclusiv sepsis cu Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, Neisseria spp nespecificată.

Anticorpii la eculizumab au fost detectați la pacienții cu HPN și SHUa. Similar tuturor proteinelor, există potențial de imunogenitate.

Au fost raportate cazuri de hemoliză în urma omiterii sau administrării cu întârziere a unor doze de eculizumab în studiile clinice privind HPN (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice privind SHUa au fost raportate cazuri de complicații ale microangiopatiei trombotice în urma omiterii sau administrării cu întârziere a unor doze de eculizumab (vezi pct. 4.4).

La pacienții copii și adolescenți cu HPN (cu vârsta cuprinsă între 11 și sub 18 ani) incluși în studiul

M07-005 privind HPN efectuat la copii și adolescenți, profilul de siguranță a părut similar cu cel observat la pacienții adulți cu HPN. Cea mai frecventă reacție adversă raportată la pacienții copii și adolescenți a fost cefaleea.

La pacienții copii și adolescenți cu SHUa (cu vârsta cuprinsă între 2 luni și sub 18 ani) incluși în studiile privind SHUa C08-002, C08-003, C09-001r și C10-003, profilul de siguranță pare să fie similar cu cel observat la pacienții adulți cu SHUa. Profilurile de siguranță la diferitele subgrupe de vârstă ale copiilor și adolescenților par să fie similare.

Nu au fost raportate diferențe generale cu privire la siguranță între pacienții vârstnici (≥ 65 ani) și pacienții mai tineri (< 65 ani) cu MGg refractară (vezi pct. 5.1).

Date suplimentare de siguranță au fost obținute în urma a 12 studii clinice finalizate, care au inclus 934 pacienți cărora li s-a administrat tratamentul cu eculizumab, în cazul altor tipuri de boli decât

HPN, SHUa, MGg refractară sau TSNMO. A existat un pacient nevaccinat diagnosticat cu glomerulonefrită membranoasă idiopatică și care a dezvoltat meningită meningococică. Reacțiile adverse raportate la pacienții cu alte boli decât HPN, SHUa, MGg refractară sau TSNMO au fost similare cu cele raportate la pacienții cu HPN, SHUa, MGg refractară sau TSNMO (vezi tabelul 1 de mai sus). Nu s-au constatat reacții adverse specifice în aceste studii clinice.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj în cadrul niciunui studiu clinic.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai complementului, codul ATC: L04AJ01.

BEKEMV este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției

Europene pentru Medicamente; www.ema.europa.eu.

BEKEMV este un anticorp monoclonal umanizat recombinant de tip IgG2/4k, care se leagă de proteina complementară umană C5 și inhibă activarea complementului terminal. Anticorpul BEKEMV conține regiuni constante umane și regiuni murinice determinate complementar grefate pe regiunile cadru umane variabile de lanțuri ușoare și grele. BEKEMV este compus din două lanțuri grele de 448 aminoacizi și două lanțuri ușoare de 214 aminoacizi și are o masă moleculară de aproximativ 148 kDa.

BEKEMV este produs într-o linie de celule CHO și purificat prin epurare și cromatografie cu schimb de ioni. Procesul general de producere a substanței active mai cuprinde inactivare virală specifică și etapele de eliminare.

Eculizumab, substanța activă din BEKEMV, este un inhibitor al fazei finale de activare a complementului care are afinitate mare de legare, specifică, la nivelul fracțiunii C5 a complementului, inhibând astfel separarea sa în C5a și C5b și împiedicând generarea complexului final al complementului C5b-9. Eculizumab păstrează componentele timpurii ale activării complementului, care sunt esențiale pentru opsonizarea microorganismelor și eliminarea ('clearance”) complexelor imune.

La pacienții cu HPN, tratamentul cu BEKEMV blochează activarea necontrolată a complementului terminal și hemoliza intravasculară mediată de complement rezultată.

Concentrațiile serice ale eculizumabului, de aproximativ 35 micrograme/ml, sunt suficiente pentru inhibarea practic completă a hemolizei intravasculare complement terminal-mediate la majoritatea pacienților cu HPN.

În HPN, administrarea cronică a BEKEMV a avut ca rezultat o reducere rapidă și durabilă a activității hemolitice mediate de complement.

La pacienții cu SHUa tratamentul cu eculizumab blochează activarea necontrolată a complementului terminal și a microangiopatiei trombotice mediate de complement rezultante. Toți pacienții tratați cu eculizumab, când a fost administrat conform recomandărilor, au prezentat o reducere rapidă și durabilă a activității complementului terminal. Concentrații serice ale eculizumabului de aproximativ 50 - 100 micrograme/ml sunt suficiente pentru inhibarea practic completă a activității complementului terminal la toți pacienții cu SHUa.

În SHUa, administrarea îndelungată de eculizumab a avut ca rezultat o reducere rapidă și durabilă a microangiopatiei trombotice mediate de complement.

Siguranța și eficacitatea administrării eculizumab la pacienții HPN cu hemoliză au fost evaluate într-un studiu randomizat dublu-orb, placebo-controlat, pe o perioadă de 26 săptămâni (C04-001). Pacienții cu HPN au fost tratați, de asemenea, cu eculizumab într-un studiu cu un singur braț cu durata de 52 săptămâni (C04-002) și într-un studiu extins pe termen lung (E05-001). Pacienților li s-a efectuat vaccinarea meningococică înainte de începerea tratamentului cu eculizumab. În toate studiile, doza de eculizumab a fost de 600 mg la intervale de 7 ± 2 zile, timp de 4 săptămâni, urmată apoi de 900 mg la 7 ± 2 zile, apoi de 900 mg la intervale de 14 ± 2 zile, pe durata studiului. Eculizumab a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 25 - 45 minute (35 minute ± 10 minute).

Un studiu observațional neintervențional de registru la pacienții cu HPN (M07-001) a fost de asemenea inițiat, pentru a caracteriza istoricul natural al HPN la pacienții netratați și rezultatele clinice pe durata tratamentului cu eculizumab.

În studiul C04-001 (TRIUMPH), pacienții HPN cu cel puțin 4 transfuzii în ultimele 12 luni, confirmarea citometrică de flux de minimum 10% de celule (clona) HPN și un număr de trombocite de cel puțin 100 000/microlitru, au fost tratați randomizat fie cu eculizumab (n = 43), fie cu placebo (n = 44). Înainte de randomizare, toți pacienții au traversat o perioadă de observare inițială pentru a confirma nevoia de transfuzie cu eritrocite și pentru a se identifica concentrația de hemoglobină ('nivel predefinit”) care va caracteriza rezultatul stabilizării și transfuziei de hemoglobină pentru fiecare pacient. Nivelul predefinit de hemoglobină a fost de până la 9 g/dl la pacienții care prezentau simptome și de până la 7 g/dl la pacienții care nu prezentau simptome. Obiectivele primare de evaluare a eficacității au fost reprezentate de stabilizarea hemoglobinei (pacienții care mențin concentrația de hemoglobină deasupra unui nivel predefinit și evită transfuzia de eritrocite pe întreaga perioadă de 26 săptămâni), precum și de cerințele de transfuzie sanguină. Oboseala și calitatea vieții din punct de vedere al stării de sănătate au constitui obiectivele secundare relevante de evaluare a eficacității.

Hemoliza a fost monitorizată în principal prin măsurarea valorilor serice ale LDH, iar proporția de eritrocite HPN a fost monitorizată prin citometrie de flux. Pacienții cărora li se administrau inițial anticoagulante și corticosteroizi sistemici au continuat aceste tratamente. Principalele caracteristici inițiale au fost compensate (vezi tabelul 2).

În studiul necontrolat C04-002 (SHEPHERD), pacienții cu HPN, cu cel puțin o transfuzie în ultimele 24 luni și cu un număr de trombocite de cel puțin 30 000/microlitru, au fost tratați cu eculizumab pe o perioadă de 52 săptămâni. Administrarea simultană de medicamente antitrombotice s-a făcut la 63% dintre pacienți, iar cea de corticosteroizi sistemici, la 40% dintre pacienți. Caracteristicile inițiale sunt prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2. Demografia pacienților și caracteristicile acestora în C04-001 și C04-002 C04-001 C04-002

Parametru Placebo Eculizumab Eculizumab

N = 44 N = 43 N = 97

Vârstă medie (DS) 38,4 (13,4) 42,1 (15,5) 41,1 (14,4)

Sex - feminin (%) 29 (65,9) 23 (53,5) 49 (50,5)

Istoric de anemie aplastică sau MDS (%) 12 (27,3) 8 (18,7) 29 (29,9) C04-001 C04-002

Parametru Placebo Eculizumab Eculizumab

N = 44 N = 43 N = 97

Administrare simultană de anticoagulante (%) 20 (45,5) 24 (55,8) 59 (61)

Administrare simultană de corticosteroizi sau 16 (36,4) 14 (32,6) 46 (47,4) tratamente imunosupresive (%)

Tratament întrerupt 10 2 1

PRBC în ultimele 12 luni (mediană (Q1, Q3)) 17,0 (13,5; 25,0) 18,0 (12,0; 8,0 (4,0; 24,0) 24,0)

Valoare medie a Hb (g/dl) la nivelul predefinit 7,7 (0,75) 7,8 (0,79) N/A (DS)

Valorile LDH înainte de tratament (mediană, U/l) 2 234,5 2 032,0 2 051,0

Hemoglobină liberă la momentul inițial 46,2 40,5 34,9 (mediană, mg/dl)

În studiul TRIUMPH, pacienții tratați cu eculizumab au prezentat o reducere semnificativă a hemolizei (p < 0,001), având ca rezultat ameliorarea anemiei, dovedită prin stabilizarea valorilor hemoglobinei și prin reducerea necesității de transfuzie de masă eritrocitară, în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (vezi tabelul 3). Aceste efecte s-au manifestat la pacienții din toate cele trei grupuri de transfuzii de masă eritrocitară anterioare studiului (4 - 14 unități, 15 - 25 unități, > 25 unități). După 3 săptămâni de tratament cu eculizumab, pacienții au raportat reducerea oboselii și ameliorarea calității vieții din punct de vedere al stării de sănătate. Datorită dimensiunilor eșantionului și a duratei studiului, nu s-au putut evalua efectele eculizumab asupra evenimentelor tromboembolice.

În cazul studiului SHEPHERD, 96 din 97 pacienți înrolați au încheiat experimentul (unul a decedat în urma unui eveniment tromboembolic). Pe durata tratamentului, s-a constatat o reducere susținută a hemolizei intravasculare, măsurată prin valori serice de LDH, ceea ce a condus la creșterea evitării transfuziei, reducerea necesității de transfuzie de masă eritrocitară și reducerea stării de oboseală (vezi tabelul 3).

Tabelul 3. Rezultate privind eficacitatea în studiile C04-001 și C04-002 C04-001 C04-002* Placebo Eculizumab Valoare - P Eculizumab Valoare - P

N = 44 N = 43 N = 97

Procentul pacienților cu valori 0 49 < 0,001 N/A stabilizate de hemoglobină, la încheierea studiului

PRBC transfuzate în timpul tratamentului (mediană) 10,0 0 < 0,00 < 0,001

Evitarea transfuziei în timpul 0 51 < 0,001 51 < 0,001 tratamentului (%)

Valori LDH la încheierea 2 167 239 < 0,0069 < 0,001 studiului (mediană, U/l)

ASC LDH la încheierea 411 822 58 587 < 0,001 -632 264 < 0,001 studiului (mediană, U/l × zi) C04-001 C04-002* Placebo Eculizumab Valoare - P Eculizumab Valoare - P

N = 44 N = 43 N = 97

Hemoglobină liberă la 62 5 < 0,001 5 < 0,001 încheierea studiului (mediană, mg/dl)

FACIT-Oboseală (mărimea 1,12 < 0,00,14 < 0,001 efectului)

* Rezultatele din studiul C04-002 se referă la comparații pretratament - posttratament.

Dintre cei 195 pacienți aparținând studiilor C04-001, C04-002 și altor studii inițiale, pacienții cu HPN tratați cu eculizumab au fost înrolați într-un studiu extins pe termen lung (E05-001). Toți pacienții au înregistrat o reducere a hemolizei intravasculare pentru o perioadă totală de expunere la eculizumab cuprinsă între 10 și 54 luni. S-a manifestat o reducere a ratei evenimentelor tromboembolice pe durata tratamentului cu eculizumab, comparativ cu aceeași perioadă de timp în faza de pretratament. Totuși, aceste constatări au apărut în studii clinice necontrolate.

Studiul de registru privind HPN (M07-001) a fost utilizat pentru evaluarea eficacității eculizumab la pacienții cu HPN fără istoric de transfuzii de masă eritrocitară. Acești pacienți prezentau o activitate intensă a bolii, definită prin hemoliză mare (LDH ≥ 1,5 × LSN) și prezența unuia sau mai multor simptome clinice asociate: oboseală, hemoglobinurie, durere abdominală, respirație dificilă (dispnee), anemie (hemoglobină < 100 g/l), eveniment advers vascular major (inclusiv tromboză), disfagie sau disfuncție erectilă.

În studiul de registru privind HPN, s-a observat o reducere a hemolizei și simptomelor asociate la pacienții tratați cu eculizumab. După 6 luni, pacienții tratați cu eculizumab care nu aveau în antecedente transfuzii cu masă eritrocitară prezentau valori semnificativ scăzute (p < 0,001) ale LDH (valoare mediană a LDH de 305 U/l; vezi tabelul 4). Mai mult, 74% dintre pacienții fără antecedente de transfuzie tratați cu eculizumab au înregistrat îmbunătățiri semnificative din punct de vedere clinic ale scorului FACIT-oboseală (adică, o creștere de 4 puncte sau mai mult) și 84% ale scorului oboselii

EORTC (adică, o scădere de 10 puncte sau mai mult).

Tabelul 4. Rezultate privind eficacitatea (valorile LDH și FACIT-oboseală) la pacienții cu HPN fără istoric de transfuzii în studiul M07-001 M07-001

Parametru Eculizumab

Fără transfuzii

Valoarea LDH la momentul inițial (mediană, U/l) N = 43 1 447

Valoarea LDH la 6 luni (mediană, U/l) N = 36

Scorul FACIT-oboseală la momentul inițial N = 25 (mediană) 32

Scorul FACIT-oboseală la ultima evaluare disponibilă N = 31 (mediană) 44

FACIT-oboseală se măsoară pe o scală între 0 și 52, valorile mai mari indicând o oboseală mai mică

Eficacitatea eculizumab în tratamentul SHUa a fost evaluată în patru studii prospective controlate, trei la pacienți adulți și adolescenți (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), unul la pacienți copii și adolescenți (C10-003), care au inclus 100 de pacienți, și într-un studiu retrospectiv (C09-001r), care a inclus 30 pacienți.

Studiul C08-002A/B a fost un studiu prospectiv, controlat, deschis, care a inclus pacienți cu SHUa în faza de debut, care manifestau semne clinice de microangiopatie trombotică, având valori ale trombocitelor de ≤ 50 x 109/l, în pofida SP/TP și care aveau valori ale LDH și ale creatininei serice peste limitele superioare normale. Studiul C08-003A/B a fost un studiu prospectiv, controlat, deschis, care a implicat pacienți cu SHUa cu durată mai extinsă, care nu prezentau manifestări clinice evidente de microangiopatie trombotică și care primeau terapie cronică cu SP/TP (≥1 sesiune de tratament cu

SP/TP la fiecare două săptămâni și nu mai mult de 3 sesiuni de SP/TP pe săptămână, timp de cel puțin 8 săptămâni înaintea primei doze). Pacienții din ambele studii prospective au fost tratați cu eculizumab timp de 26 săptămâni și majoritatea pacienților au fost înrolați într-un studiu deschis extins, pe termen lung. Toți pacienții înrolați în ambele studii prospective aveau un nivel al ADAMTS-13 de peste 5%.

Pacienților li s-a administrat un vaccin meningococic înainte de a le fi administrat eculizumab sau au primit tratament antibiotic profilactic adecvat timp de 2 săptămâni după vaccinare. În toate studiile, doza de eculizumab la pacienții adulți și adolescenți cu SHUa a fost de 900 mg la fiecare 7 ± 2 zile, timp de 4 săptămâni, urmate de 00 mg după 7 ± 2 zile, apoi 00 mg la fiecare 14 ± 2 zile pe toată perioada studiului. Eculizumab a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă, timp de 35 minute. Regimul de dozare pentru pacienții copii și adolescenți cu o greutate corporală mai mică de 40 kg a fost definit pe baza unei simulări farmacocinetice (FC) care a identificat doza recomandată și programul de administrare în funcție de greutatea corporală (vezi pct. 4.2).

Obiectivele primare de evaluare a eficacității au inclus modificarea valorilor inițiale ale trombocitelor în studiul C08-002A/B și absența reacțiilor adverse de microangiopatie trombotică (MAT) în studiul

C08-003A/B. Alte obiective au inclus frecvența intervențiilor în cazul MAT, normalizarea hematologică, răspunsul complet în cazul MAT, modificări ale valorilor LDH, funcția renală și calitatea vieții. Absența reacțiilor adverse de MAT a fost definită ca absența, timp de cel puțin 12 săptămâni, a următoarelor: scăderea numărului de trombocite cu > 25% față de valoarea inițială,

SP/TP și dializă nouă. Intervențiile în cazul MAT au fost definite ca SP/TP sau dializă nouă.

Normalizarea hematologică a fost definită ca normalizarea numărului de trombocite și a valorilor

LDH, menținută pe parcursul a ≥ 2 măsurători consecutive, timp de ≥ 4 săptămâni. Răspunsul complet în cazul MAT a fost definit ca normalizare hematologică și o reducere ≥ 25% a valorilor creatininei serice, menținută pe parcursul a ≥ 2 măsurători consecutive timp de ≥ 4 săptămâni. Caracteristicile inițiale sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5. Date demografice și caracteristici ale pacienților din studiile C08-002A/B și

C08-003A/B

Parametru C08-002A/B C08-003A/B

Eculizumab Eculizumab

N = 17 N = 20

Timpul scurs de la primul diagnostic până la includerea în 10 (0,26, 236) 48 (0,66, 286) studiu în luni, mediană (min., max.)

Timpul scurs de la manifestarea clinică curentă a MAT < 1 (< 1; 4) 9 (1, 45) până la includerea în studiu, în luni, mediană (min., max.)

Numărul de sesiuni SP/TP în cadrul manifestării clinice 17 (2, 37) 62 (20, 230) curente de MAT, mediană (min., max.)

Numărul de sesiuni SP/TP în cele 7 zile anterioare primei 6 (0, 7) 2 (1, 3) doze de eculizumab, mediană, (min., max.)

Numărul mediu inițial de trombocite (× 109/l) (DS) 109 (32) 228 (78)

Valoarea medie inițială a LDH (U/l) (DS) 323 (138) 223 (70)

Pacienți fără mutații identificate, n (%) 4 (24) 6 (30)

În studiul C08-002A/B privind SHUa, pacienților li s-a administrat eculizumab timp de cel puțin 26 săptămâni. După terminarea perioadei inițiale de tratament de 26 săptămâni, majoritatea pacienților a continuat să primească tratament cu eculizumab prin înrolarea într-un studiu de extensie. În studiul

C08-002A/B privind SHUa, durata mediană a tratamentului cu eculizumab a fost de aproximativ 100 săptămâni (interval cuprins între 2 săptămâni și 145 săptămâni).

După începerea tratamentului cu eculizumab s-a observat o reducere a activității complementului terminal și o creștere a numărului de trombocite, comparativ cu nivelul inițial. Reducerea activității complementului terminal a fost observată la toți pacienții după începerea tratamentului cu eculizumab.

Tabelul 6 prezintă sumarul rezultatelor privind eficacitatea pentru studiul C08-002A/B privind SHUa.

Toate valorile obiectivelor de evaluare a eficacității s-au îmbunătățit sau s-au menținut pe durata celor 2 ani de tratament. Răspunsul complet în cazul MAT s-a menținut la toți respondenții. Atunci când tratamentul a fost continuat timp de peste 26 săptămâni, doi pacienți suplimentari au obținut și menținut un răspuns complet în cazul MAT ca urmare a normalizării valorii LDH (1 pacient) și a scăderii creatininei serice (2 pacienți).

Funcția renală, măsurată prin RFGe, s-a îmbunătățit și s-a menținut în timpul tratamentului cu eculizumab. Patru dintre cei cinci pacienți care necesitau dializă la intrarea în studiu au putut întrerupe dializa pe perioada tratamentului cu eculizumab și un pacient a necesitat o nouă dializă. Pacienții au raportat o îmbunătățire a calității vieții (QoL) în ceea ce privește starea de sănătate.

În studiul C08-002A/B privind SHUa, răspunsurile la tratamentul cu eculizumab au fost similare la pacienții cu și fără mutații identificate în genele care codifică proteinele factorului de reglare al complementului.

În studiul C08-003A/B privind SHUa, pacienților li s-a administrat eculizumab timp de cel puțin 26 săptămâni. După terminarea perioadei inițiale de tratament de 26 săptămâni, majoritatea pacienților a continuat să primească tratament cu eculizumab prin înrolarea într-un studiu de extensie. În studiul

C08-003A/B privind SHUa, durata mediană a tratamentului cu eculizumab a fost de aproximativ 114 săptămâni (interval cuprins între 26 săptămâni și 129 săptămâni). Tabelul 6 prezintă sumarul rezultatelor privind eficacitatea pentru studiul C08-003A/B privind SHUa. În studiul C08-003A/B privind SHUa, răspunsurile la tratamentul cu eculizumab au fost similare la pacienții cu și fără mutații identificate în genele care codifică proteinele factorului de reglare al complementului. Reducerea activității complementului terminal a fost observată la toți pacienții după începerea tratamentului cu eculizumab. Toate valorile obiectivelor de evaluare a eficacității s-au îmbunătățit sau s-au menținut pe durata celor 2 ani de tratament. Răspunsul complet în cazul MAT s-a menținut la toți respondenții.

Atunci când tratamentul a fost continuat timp de peste 26 săptămâni, șase pacienți suplimentari au obținut și menținut un răspuns complet în cazul MAT ca urmare a scăderii creatininei serice. Niciun pacient nu a necesitat o nouă dializă în cazul tratamentului cu eculizumab. Funcția renală, măsurată prin valoarea mediană a RFGe, a crescut în timpul tratamentului cu eculizumab.

Tabelul 6. Rezultate privind eficacitatea în studiile prospective C08-002A/B și C08-003A/B privind SHUa C08-002A/B C08-003A/B

N=17 N=20 La La 2 ani1 La La 2 ani1 26 săptămâni 26 săptămâni

Normalizarea numărului de trombocite

Toți pacienții, n (%) 14 (82) 15 (88) 18 (90) 18 (90) (IÎ 95%) (57-96) (64-99) (68 - 99) (68-99)

Pacienții cu o valoare inițială 13/15 (87) 13/15 (87) 1/3 (33) 1/3 (33) anormală, n/n (%)

Absența reacțiilor adverse de MAT, n 15 (88) 15 (88) 16 (80) 19 (95) (%) (IÎ 95%) (64-99) (64-99) (56-94) (75-99) C08-002A/B C08-003A/B

N=17 N=20 La La 2 ani1 La La 2 ani1 26 săptămâni 26 săptămâni

Frecvența intervențiilor în cazul MAT

Frecvența zilnică pre-eculizumab, mediană (min., max.) 0,88 0,88 0,23 0,23

Frecvența zilnică pe durata eculizumab (0,04; 1,59) (0,04; 1,59) (0,05; 1,09) (0,05; 1,09) (min., max.) 0 (0, 0,31) 0 (0, 0,31) 0 0

Valoare P P < 0,0001 P < 0,0001 P < 0,0001 P < 0,0001

Îmbunătățiri ale BRC ≥ 1 etapă 10 (59) 12 (71) 7 (35) 12 (60) n (%) (IÎ 95%) (33-82) (44-90) (15-59) (36-81)

Modificări ale RFGe ml/min și 20 (-1, 98) 28 (3, 82) 5 (-1, 20) 11 (-42, 30) 1,73 m2: mediană (interval)

Îmbunătățirea RFGe 8 (47) 10 (59) 1 (5) 8 (40) ≥ 15 ml/min și 1,73 m2, n (%) (IÎ 95%) (23-72) (33-82) (0-25) (19-64)

Modificări ale Hgb > 20 g/l, n (%) (IÎ 11 (65) 13 (76) 9 (45) 13 (65) 95%) (38-86) 2 (50-93) (23-68) 3 (41-85)

Normalizare hematologică, n (%) 13 (76) 15 (88) 18 (90) 18 (90) (IÎ 95%) (50-93) (64-99) (68-99) (68-99)

Răspuns complet în cazul MAT, n (%) 11(65) 13(76) 5 (25) 11(55) (IÎ 95%) (38-86) (50-93) (9-49) (32-77) 1 La data opririi colectării datelor (20 aprilie 2012) 2 Studiul C08-002: 3 pacienți au primit tratament cu medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE), care a fost întrerupt după începerea tratamentului cu eculizumab 3 Studiul C08-003: 8 pacienți au primit tratament cu medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE); la 3 dintre aceștia, acest tratament a fost întrerupt în timpul tratamentului cu eculizumab

În studiul C10-004 privind SHUa au fost înrolați 41 pacienți care manifestau semne de microangiopatie trombotică (MAT). Pentru a se califica pentru înrolare, pacienților li se cerea să aibă numărul de trombocite < limita inferioară a intervalului normal (LIN), dovezi de hemoliză, cum ar fi creșterea valorii LDH în ser, precum și valoarea creatininei serice peste limitele superioare ale normalului, fără să necesite dializă cronică. Vârsta mediană a pacienților a fost de 35 ani (interval cuprins între 18 și 80 ani). Toți pacienții înrolați în studiul C10-004 privind SHUa aveau un nivel al

ADAMTS-13 peste 5%. Cincizeci și unu la sută dintre pacienți prezentau o mutație identificată a factorului de reglare a complementului sau auto-anticorpi. În total, unui număr de 35 de pacienți li s-a administrat SP/TP înainte de tratamentul cu eculizumab. Tabelul 7 prezintă sumarul caracteristicilor inițiale cheie și legate de boală ale pacienților înrolați în studiul C10-004 privind SHUa.

Tabelul 7. Caracteristicile inițiale ale pacienților înrolați în studiul C10-004 privind SHUa

Parametru Studiul C10-004 privind SHUa

N = 41

Timpul de la diagnosticarea cu SHUa până la prima doză 0,79 (0,03, 311) de studiu (luni), mediană (min, max)

Timpul de la manifestarea clinică actuală a MAT până la 0,52 (0,03, 19) prima doză de studiu (luni), mediană (min, max)

Număr de trombocite inițial (× 109/l), mediană (min, max) 125 (16, 332)

LDH inițial (U/l), mediană (min, max) 375 (131, 3318)

RFGe inițial (ml/min și 1,73 m2), mediană (min, max) 10 (6, 53)

Pacienților din cadrul studiului C10-004 privind SHUa li s-a administrat tratament cu eculizumab timp de minim 26 săptămâni. După finalizarea perioadei de tratament inițiale de 26 săptămâni, majoritatea pacienților au optat pentru continuarea administrării dozei pe termen lung.

După începerea tratamentului cu eculizumab, s-au observat scăderea activității complementului terminal și o creștere a numărului de trombocite comparativ cu valorile inițiale. Eculizumab a redus semnele de MAT mediată de complement, modificare indicată printr-o creștere a numărului mediu de trombocite după 26 săptămâni comparativ cu valorile inițiale. În cadrul studiului C10-004 privind

SHUa, numărul mediu (±DS) de trombocite a crescut de la 119 ± 66 x109/l, la evaluarea inițială, la 200 ± 84 x109/l după o săptămână; acest efect s-a menținut pe durata celor 26 săptămâni (număr mediu (±DS) de trombocite în săptămâna 26: 252 ± 70 x109/l). Funcția renală, măsurată prin RFGe, s-a îmbunătățit în timpul tratamentului cu eculizumab. Douăzeci din cei 24 pacienți care necesitau dializă la momentul inițial au putut întrerupe dializa pe durata tratamentului cu eculizumab. Tabelul 8 prezintă sumarul rezultatelor privind eficacitatea pentru studiul C10-004 privind SHUa.

Tabelul 8. Rezultate privind eficacitatea în studiul prospectiv C10-004 privind SHUa

Parametru de eficacitate Studiul C10-004 privind

SHUa (N = 41)

La 26 săptămâni

Modificarea numărului de trombocite până la sfârșitul săptămânii 111 (-122, 362) 26 (109/l)

Normalizare hematologică, n (%) 36 (88)

Durata mediană a normalizării hematologice, exprimată în 46 (10, 74) săptămâni (interval)1

Răspuns complet în cazul MAT, n (%) 23 (56)

Durata mediană a manifestării răspunsului complet în cazul MAT, 42 (6, 74) exprimată în săptămâni (interval)1

Stare fără evenimente MAT, n (%) 37 (90)

IÎ 95% 77 ; 97

Rata zilnică de intervenție în cazul MAT, mediană (interval)

Înainte de tratamentul cu eculizumab 0,63 (0, 1,38)

În timpul tratamentului cu eculizumab 0 (0, 0,58) 1 Până la data opririi colectării datelor (4 septembrie 2012), cu o durată mediană a tratamentului cu eculizumab de 50 săptămâni (interval: între 13 săptămâni și 86 săptămâni).

Tratamentul pe termen mai lung cu eculizumab (durata mediană 52 săptămâni, interval între 15 și 126 săptămâni) a fost asociat cu o rată crescută de ameliorări semnificative din punct de vedere clinic la pacienții adulți cu SHUa. La continuarea tratamentului cu eculizumab pe o durată mai mare de 26 săptămâni, alți trei pacienți (63% din pacienți în total) au atins răspunsul complet în cazul MAT și alți patru pacienți (98% din pacienți în total) au atins normalizarea hematologică. La ultima evaluare, 25 din 41 pacienți (61%) au atins o ameliorare a RFGe de ≥ 15 ml/min și 1,73 m2 față de momentul inițial.

Unui număr total de 7 pacienți copii și adolescenți cu HPN, cu o greutate mediană de 57,2 kg (cuprinsă între 48,6 kg și 69,8 kg) și cu vârstele cuprinse între 11 și 17 ani (vârsta mediană: 15,6 ani), li s-a administrat eculizumab în cadrul studiului M07-005.

Tratamentul cu eculizumab în conformitate cu regimul de dozare propus la populația de copii și adolescenți a fost asociat cu o scădere a hemolizei intravasculare, măsurată conform concentrației serice de LDH. Un alt rezultat a fost scăderea considerabilă sau eliminarea transfuziilor de sânge, cu o tendință de îmbunătățire a funcționalității generale. Eficacitatea tratamentului cu eculizumab la pacienții copii și adolescenți cu HPN pare a fi compatibilă cu cea observată la pacienții adulți cu HPN înscriși în studiile pivot privind HPN (C04-001 și C04-002) (vezi tabelele 3 și 9).

Tabelul 9. Rezultate privind eficacitatea în studiul efectuat la copii și adolescenți privind HPN

M07-005 Valoare P Medie (DS) Rang oficial Test t cu

Wilcoxon asociere

Modificare față de situația inițială, după 12 -771 (914) 0,0156 0,0336 săptămâni, a valorii LDH (U/l)

ASC LDH (U/l × zi) -60 634 0,0156 0,0350 (72 916)

Modificare față de situația inițială, după -10,3 (21,13) 0,2188 0,1232 12 săptămâni, a hemoglobinei libere plasmatice (mg/dl)

Modificare față de dimensiunea inițială a 1,80 (358,1) clonei RBC Tip III (procent al celulelor aberante)

Modificare față de situația inițială, după 10,5 (6,66) 0,1250 0,0256 12 săptămâni, a scalei PedsQL™ 4.0 generic core (la pacienți)

Modificare față de situația inițială, după 11,3 (8,5) 0,2500 0,0737 12 săptămâni, a scalei PedsQL™ 4.0 generic core (la pacienți)

Modificare față de situația inițială, după 0,8 (21,39) 0,6250 0,4687 12 săptămâni, a parametrului PedsQL™ multidimensional fatigue (la pacienți)

Modificare față de situația inițială, după 5,5 (0,71) 0,5000 0,0289 12 săptămâni, a parametrului PedsQL™ multidimensional fatigue (la părinți)

În studiul C09-001r privind SHUa a fost tratat cu eculizumab un număr total de 15 pacienți copii (cu vârsta cuprinsă între 2 luni și 12 ani). Patruzeci și șapte la sută dintre pacienți prezentau o mutație identificată a factorului de reglare a complementului sau auto-anticorpi. Timpul median de expunere de la diagnosticul SHUa până la administrarea primei doze de eculizumab a fost de 14 luni (interval cuprins între <1 și 110 luni). Timpul median de la manifestarea curentă de microangiopatie trombotică până la administrarea primei doze de eculizumab a fost de 1 lună (interval cuprins între < 1 și 16 luni).

Durata mediană a tratamentului cu eculizumab a fost de 16 săptămâni (interval cuprins între 4 și 70 săptămâni) pentru copii cu vârsta sub 2 ani (n = 5) și de 31 săptămâni (interval cuprins între 19 și 63 săptămâni) pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 12 ani (n = 10).

În general, rezultatele privind eficacitatea la pacienții copii şi adolescenţi s-au dovedit a fi corespunzătoare celor observate la pacienții înrolați în studiile pivot C08-002 și C08-003 privind

SHUa (tabelul 6). Niciun pacient copil nu a necesitat dializă nouă în perioada tratamentului cu eculizumab.

Tabelul 10: Rezultate privind eficacitatea la pacienții copii și adolescenți înrolați în Studiul

C09-001r privind SHUa < 2 ani (n = 5) între 2 și < 12 ani < 12 ani

Parametru de eficacitate (n = 10) (n = 15)

Pacienți cu normalizarea numărului de 4 (80) 10 (100) 14 (93) trombocite, n (%)

Pacienți cu răspuns complet în cazul MAT, 2 (40) 5 (50) 7 (50) n (%)

Frecvența intervențiilor zilnice în cazul

MAT, mediană (interval)

Înainte de eculizumab 1 (0, 2) < 1(0,07, 1,46) < 1 (0, 2)

În timpul tratamentului cu eculizumab < 1(0,< 1) 0 (0, < 1) 0 (0, < 1)

Pacienți cu îmbunătățirea RFGe ≥ 15 2 (40) 6 (60) 8 (53) ml/min/1,73 m2, n (%)

La pacienții copii și adolescenți cu durată mai scurtă a manifestărilor clinice curente severe de microangiopatie trombotică (MAT) înaintea administrării eculizumabului, a existat un control al MAT și îmbunătățirea funcției renale în timpul tratamentului cu eculizumab (tabelul 10).

La pacienții copii și adolescenți cu durată mai lungă a manifestărilor clinice curente severe de MAT înaintea administrării eculizumabului, a existat un control al MAT în timpul tratamentului cu eculizumab. Cu toate acestea, funcția renală nu s-a modificat, datorită leziunilor renale ireversibile (tabelul 11).

Tabelul 11. Rezultatele privind eficacitatea la pacienții copii și adolescenți în studiul C09-001r în funcție de durata manifestărilor clinice curente severe de microangiopatie trombotică (MAT) Durata manifestărilor clinice severe curente de MAT < 2 luni N=10 (%) > 2 luni N=5 (%)

Normalizarea numărului de trombocite 9 (90) 5 (100)

Absența reacțiilor adverse de MAT 8 (80) 3 (60)

Răspuns complet în cazul MAT 7 (70) 0

Îmbunătățirea RFGe ≥ 15 ml/min și 1,73 m2 7 (70) 0*

* Un pacient a prezentat îmbunătățirea RFGe după un transplant renal

În total, unui număr de 22 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 5 luni și 17 ani) li s-a administrat tratament cu eculizumab în cadrul studiului C10-003 privind SHUa.

În studiul C10-003, pentru a se califica pentru înrolare, pacienților li se cerea să aibă numărul de trombocite < limita inferioară a intervalului normal (LIN), dovezi de hemoliză, cum ar fi creșterea valorii LDH în ser peste limitele superioare ale normalului, precum și valori ale creatininei serice ≥ percentila 97 pentru vârsta respectivă, fără să necesite dializă cronică. Vârsta mediană a pacienților a fost de 6,5 ani (interval cuprins între 5 luni și 17 ani). Pacienții înrolați în studiul C10-003 aveau un nivel ADAMTS-13 peste 5%. Cincizeci la sută dintre pacienți prezentau o mutație identificată a factorului de reglare a complementului sau auto-anticorpi. În total, unui număr de 10 pacienți li s-a administrat SP/TP înainte de tratamentul cu eculizumab. Tabelul 12 prezintă sumarul caracteristicilor inițiale cheie și legate de boală ale pacienților înrolați în studiul C10-003 privind SHUa.

Tabelul 12. Caracteristicile inițiale ale pacienților copii și adolescenți înrolați în studiul C10-003 privind SHUa 1 lună până la < 12 ani Toți pacienții

Parametru (N = 18) (N = 22)

Timpul de la diagnosticarea cu SHUa până la 0,51 (0,03, 58) 0,56 (0,03, 191) prima doză de studiu (luni), mediană (min, max)

Timpul de la manifestarea clinică actuală a MAT până la prima doză de studiu (luni), mediană (min, 0,23 (0,03, 4) 0,20 (0,03, 4) max)

Număr de trombocite inițial (x 109/l), mediană 110 (19, 146) 91 (19.146) (min, max)

LDH iniţial (U/l), mediană (min, max) 1 510 (282, 7 164) 44 (282, 7 164)

RFGe iniţial (ml/min și 1,73 m2), mediană (min, 22 (10, 105) 22 (10, 105) max)

Pacienții din cadrul studiului C10-003 privind SHUa au primit tratament cu eculizumab timp de minim 26 săptămâni. După finalizarea perioadei de tratament inițiale de 26 săptămâni, majoritatea pacienților au optat pentru continuarea administrării dozei pe termen lung. După începerea tratamentului cu eculizumab, s-a observat scăderea activității complementului terminal la toți pacienții. Eculizumab a redus semnele de MAT mediată de complement, modificare indicată printr-o creștere a numărului mediu de trombocite după 26 săptămâni comparativ cu valorile inițiale. Numărul mediu (±DS) de trombocite a crescut de la 88 ± 42 x109/l, la evaluarea inițială, la 281 ± 123 x109/l după o săptămână; acest efect s-a menținut pe durata celor 26 săptămâni (număr mediu (±DS) de trombocite în săptămâna 26: 293 ± 106 x109/l). Funcția renală, măsurată prin RFGe, s-a îmbunătățit în timpul tratamentului cu eculizumab. Nouă din cei 11 pacienți care necesitau dializă la momentul inițial nu au mai necesitat dializă după a 15-a zi de studiu de tratament cu eculizumab. Răspunsurile au fost similare pentru întregul interval de vârstă cuprins între 5 luni și 17 ani. În cadrul studiului C10-003 privind SHUa, răspunsurile la tratamentul cu eculizumab au fost similare la pacienții cu și fără mutații identificate în genele care codifică proteinele factorului de reglare al complementului, precum și la pacienții cu și fără autoanticorpi față de factorul H.

Tabelul 13 prezintă sumarul rezultatelor privind eficacitatea pentru studiul C10-003 privind SHUa.

Tabelul 13. Rezultate privind eficacitatea în studiul prospectiv C10-003 privind SHUa 1 lună până la < 12 ani Toți pacienții

Parametru de eficacitate (N = 18) (N = 22)

La 26 săptămâni La 26 săptămâni

Normalizare hematologică completă, n (%) 14 (78) 18 (82)

Durata mediană a normalizării hematologice 35 (13, 78) 35 (13, 78) complete, exprimată în săptămâni (interval)1

Răspuns complet în cazul MAT, n (%)

Durata mediană a manifestării răspunsului complet în 11 (61) 14 (64) cazul MAT, exprimată în săptămâni (interval)1 40 (13, 78) 37 (13, 78)

Stare fără evenimente MAT, n (%) 17 (94) 21 (96)

IÎ 95% Nu sunt disponibile 77 ; 99

Rata intervențiilor zilnice pentru MAT, mediană (interval)

Înainte de tratamentul cu eculizumab, mediană Nu sunt disponibile 0,4 (0, 1,7)

În timpul tratamentului cu eculizumab, mediană Nu sunt disponibile 0 (0, 1,01)

Îmbunătățiri ale RFGe ≥15 ml/min/ 1,73*m2, n (%) 16 (89) 19 (86) 1 lună până la < 12 ani Toți pacienții

Parametru de eficacitate (N = 18) (N = 22)

La 26 săptămâni La 26 săptămâni

Modificarea RFGe (≥15 ml/min/1.73*m2) la 26 de săptămâni, mediană (interval) 64 (0.146) 58 (0, 146)

Îmbunătățiri ale BRC ≥1 etapă, n (%) 14/16 (88) 17/20 (85)

Stare fără evenimente de SP/TP, n (%) 16 (89) 20 (91)

Stare fără evenimente de dializă, n (%) 18 (100) 22 (100)

IÎ 95% Nu sunt disponibile 85;100 1 Până la oprirea colectării datelor (12 octombrie 2012), cu o durată mediană a tratamentului cu eculizumab de 44 săptămâni (interval: între 1 doză și 88 săptămâni).

Tratamentul pe termen mai lung cu eculizumab (durata mediană de 55 săptămâni, interval între 1 zi și 107 săptămâni) a fost asociat cu o rată crescută de ameliorări semnificative din punct de vedere clinic la pacienții copii și adolescenți cu SHUa. La continuarea tratamentului cu eculizumab pe o durată mai mare de 26 săptămâni, un alt pacient (68% din pacienți în total) a atins răspunsul complet în cazul

MAT și alți doi pacienți (91% din pacienți în total) au atins normalizarea hematologică. La ultima evaluare, 19 din 22 pacienți (86%) au atins o ameliorare a RFGe de ≥ 15 ml/min și 1,73 m2 față de momentul inițial. Niciun pacient nu a necesitat o nouă ședință de dializă după administrarea eculizumab.

Anticorpii umani suferă o endofagocitoză în celulele sistemului reticuloendotelial. Eculizumab conține numai aminoacizi naturali și nu prezintă niciun metabolit activ cunoscut. Anticorpii umani sunt catabolizați în mod predominant de enzimele lizozomale, în peptide mici și aminoacizi.

Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea căilor hepatice, renale, pulmonare sau gastro- intestinale de excreție/eliminare a eculizumab. Din cauza mărimii lor, anticorpii nu sunt excretați sau filtrați la nivelul rinichilor normali.

Relație(relații) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e)

În cazul a 40 de pacienți cu HPN, pentru estimarea parametrilor farmacocinetici după administrări repetate, s-a utilizat un model unicompartimental. Clearance-ul mediu a fost de 0,31 ± 0,12 ml/oră/kg, volumul mediu de distribuție a fost de 110,3 ± 17,9 ml/kg și timpul mediu de înjumătățire prin eliminare a fost de 11,3 ± 3,4 zile. Starea de echilibru este atinsă în aproximativ 4 săptămâni, utilizând schema de dozare pentru adulții cu HPN.

La pacienții cu HPN, activitatea farmacodinamică este corelată în mod direct cu concentrațiile plasmatice ale eculizumab și cu menținerea concentrațiilor plasmatice minime peste ≥ 35 micrograme/ml, cu blocarea practic completă a activității hemolitice la majoritatea pacienților cu

HPN.

A fost efectuată o a doua analiză farmacocinetică (FC) cu un model unicompartimental standard, utilizând datele FC pe doze multiple de la cei 37 pacienți cu SHUa care au primit schema recomandată de tratament cu eculizumab în studiile C08-002A/B și C08-003A/B. În acest model, clearance-ul eculizumab pentru un pacient tipic cu SHUa, cu o greutate de 70 kg, a fost 0,0139 l/oră și volumul de distribuție a fost de 5,6 l. Timpul de înjumătățire prin eliminare a fost de 297 ore (aproximativ 12,4 zile).

Al doilea model farmacocinetic populațional a fost aplicat datelor farmacocinetice cu doză multiplă provenite de la 22 pacienți cu SHUa cărora li s-a administrat schema recomandată de eculizumab în cadrul studiului C10-003 privind SHUa. Clearance-ul și volumul distribuției eculizumab depind de greutate, ceea ce constituie baza pentru o schemă de dozare bazată pe categorii de greutate la pacienții copii și adolescenți (vezi pct. 4.2) Valorile clearance-ului eculizumab la pacienții copii și adolescenți cu SHUa au fost de 10,4, 5,3 și 2,2 ml/oră la o greutate corporală de 70, 30 și, respectiv, 10 kg; în timp ce valorile corespunzătoare ale volumului distribuției au fost de 5,23, 2,76 și, respectiv, 1,21 litri.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare corespunzător a rămas aproape neschimbat în intervalul de 349 - 378 ore (aproximativ 14,5 - 15,8 zile).

Clearance-ul și timpul de înjumătățire al eculizumab-ului au fost evaluate și în timpul intervențiilor de schimb plasmatic. Schimbul plasmatic a dus la o scădere a concentrației de eculizumab de aproximativ 50% după o intervenție de 1 oră, iar timpul de înjumătățire prin eliminare a eculizumab-ului a fost redus la 52.4 ore.

Este necesară suplimentarea dozei de eculizumab la pacienții cu SHUa care primesc transfuzii sau schimb de plasmă (vezi pct. 4.2).

Toți pacienții cu SHUa tratați cu eculizumab, când a fost administrat conform recomandărilor, au prezentat o reducere rapidă și prelungită a activității complementului terminal. La pacienții cu SHUa, activitatea farmacodinamică este corelată în mod direct cu concentrațiile plasmatice de eculizumab și menținerea concentrațiilor plasmatice minime de aproximativ 50 - 100 micrograme/ml duce la blocarea practic completă a activității complementului terminal la toți pacienții cu SHUa.

Parametrii farmacocinetici concordă la populațiile de pacienți cu HPN și SHUa.

Activitatea farmacodinamică, măsurată prin concentrații ale C5 liber de < 0,5 micrograme/ml, este corelată cu blocada esențial completă a activității sistemului complement terminal la pacienții cu HPN și SHUa.

Nu au fost efectuate studii dedicate în vederea evaluării farmacocineticii în ceea ce privește eculizumab la grupe speciale de pacienți, identificate în funcție de sex, rasă, vârstă (vârstnici) sau prezența de disfuncții renale sau hepatice.

Analiza farmacocinetică populațională (FCpop) asupra datelor colectate din studiile privind eculizumab efectuate la pacienții cu HPN a demonstrat că sexul, rasa, vârsta (vârstnici) sau prezența insuficienței renale sau hepatice nu influențează farmacocinetica eculizumabului.

Farmacocinetica eculizumab a fost evaluată în studiul M07-005, la pacienți copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 11 ani inclusiv și sub 18 ani) cu HPN și în studiile C08-002, C08-003, C09-001r și C10-003, la pacienți copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 2 luni și sub 18 ani) cu SHUa.

Analiza FCpop a arătat că pentru HPN, și SHUa greutatea corporală a fost o covariabilă semnificativă care necesită dozarea bazată pe greutatea corporală pentru pacienții copii și adolescenți.

Specificitatea eculizumabului pentru C5 în serul uman a fost evaluată în două studii in vitro.

Reactivitatea încrucișată a țesutului la eculizumab a fost apreciată prin evaluarea legării la un grup de 38 țesuturi umane. Exprimarea C5 la nivelul țesuturilor umane examinate în acest studiu, corespunde rapoartelor publicate privind exprimarea C5, întrucât C5 a fost raportat în mușchiul neted, mușchiul striat și epiteliul tubular proximal renal. Nu a fost observată nicio reacție încrucișată neașteptată.

La animale, nu au fost efectuate studii privind efectele eculizumab asupra reproducerii, din cauza absenței activității farmacologice la speciile non-umane.

Într-un studiu de toxicitate efectuat la șoareci pe parcursul a 26 săptămâni cu un anticorp surogat (înlocuitor), direcționat împotriva C5 murin, tratamentul nu a afectat nici unul dintre parametrii de toxicitate examinați. Activitatea hemolitică în timpul derulării studiului a fost blocată în mod eficace, atât la șoarecii femele, cât și la masculi.

În studiile de toxicitate privind efectele asupra reproducerii efectuate la șoareci, cu un anticorp surogat inhibitor al complementului terminal, care a fost utilizat pentru evaluarea siguranței asupra reproducerii a blocadei C5, nu au fost observate efecte clare legate de tratament sau reacții adverse.

Aceste studii au inclus evaluarea fertilității și dezvoltării embrionare timpurii, a toxicității asupra dezvoltării și a dezvoltării pre- și postnatale.

Atunci când expunerea maternă la anticorpi a avut loc în timpul organogenezei, s-au constatat două cazuri de displazie retiniană și un caz de hernie ombilicală, din 230 pui născuți din mame expuse la dozele cele mai mari de anticorpi (aproximativ de 4 ori doza maximă de eculizumab recomandată în cazul pacienților umani, proporțional cu greutatea corporală); totuși aceste expuneri nu au dus la mărirea pierderilor fetale sau a deceselor neonatale.

Nu au fost efectuate studii la animale în scopul evaluării potențialului genotoxic și carcinogen al eculizumabului.

Acid acetic

Hidroxid de sodiu

Edetat disodic (EDTA)

Sorbitol (E420)

Polisorbat 80 (E433)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

3 ani

După diluare, stabilitatea chimică și fizică a soluției a fost demonstrată pentru următoarele:

* Pungi i.v. din poliolefină: 14 zile la 2°C până la 8°C urmate de până la 48 ore la 2°C până la 8°C sau la temperatura camerei

* Pungi i.v. din PVC: 48 ore la 2°C până la 8°C sau la temperatura camerei

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata și condițiile de păstrare în timpul utilizării înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu ar trebui să depășească 24 de ore la 2°C până la 8°C, cu excepția cazului în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Flacoanele de BEKEMV aflate în ambalajul original pot fi scoase de la frigider pentru o singură perioadă, de cel mult 7 zile. La finalul acestei perioade medicamentul poate fi pus înapoi în frigider.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon (sticlă tip I) cu un dop elastomeric și o capsă din aluminiu cu capac detașabil.

Cutii cu un flacon.

Înainte de administrare, soluția de BEKEMV trebuie verificată vizual, în vederea identificării particulelor și modificărilor de culoare.

Instrucțiuni

Diluarea trebuie realizate în conformitate cu regulile de bună practică, în special în ceea ce privește asepsia.

Extrageți cantitatea totală de BEKEMV din flacon/flacoane folosind o seringă sterilă.

Transferați doza recomandată într-o pungă de perfuzie.

Diluați BEKEMV la o concentrație finală de 5 mg/ml prin adăugare în punga de perfuzie, utilizând ca solvent clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) soluție injectabilă sau glucoză 5% în apă.

Volumul final al soluției diluate la 5 mg/ml este de 60 ml pentru dozele de 300 mg, 120 ml pentru dozele de 600 mg și 180 ml pentru dozele de 900 mg și 240 ml pentru dozele de 00 mg. Soluția trebuie să fie transparentă și incoloră.

Agitați ușor punga de perfuzie conținând soluția diluată pentru a asigura amestecarea completă a produsului cu solventul.

Înainte de administrare, soluția diluată trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei, prin expunerea acesteia la temperatura mediului înconjurător.

Orice porțiune rămasă neutilizată în flacon trebuie aruncată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Amgen Technology (Ireland) UC

Pottery Road, Dun Laoghaire

Co. Dublin,

A96 F2A8 Irlanda

EU/1/23/1727/001

Data primei autorizări: 19 aprilie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.