AZACITIDINE ACCORD 25mg / ml pulver zur herstellung einer injektionssuspension merkblatt medikamente

Azacitidin Accord 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension

100 mg/Durchstechflasche:

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Azacitidin. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml

Suspension 25 mg Azacitidin.

150 mg/Durchstechflasche:

Jede Durchstechflasche enthält 150 mg Azacitidin. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml

Suspension 25 mg Azacitidin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension.

Weißes lyophilisiertes Pulver oder Kuchen.

Azacitidin Accord ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten, die für eine

Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSZT) nicht geeignet sind und eines der folgenden

Krankheitsbilder aufweisen:

- myelodysplastische Syndrome (MDS) mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach

International Prognostic Scoring System (IPSS),

- chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) mit 10-29% Knochenmarkblasten ohnemyeloproliferative Störung,

- akute myeloische Leukämie (AML) mit 20-30% Blasten und Mehrlinien-Dysplasie gemäß

Klassifikation der World Health Organisation (WHO),

- AML mit > 30% Knochenmarkblasten gemäß WHO-Klassifikation.

Die Behandlung mit Azacitidin Accord sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet und überwachtwerden, der über Erfahrung in der Anwendung chemotherapeutischer Arzneimittel verfügt. Die

Patienten sollten eine Prämedikation mit Antiemetika gegen Übelkeit und Erbrechen erhalten.

Die empfohlene Anfangsdosis für den ersten Behandlungszyklus beträgt für alle Patienten, unabhängigvon den hämatologischen Ausgangswerten, 75 mg/m2 Körperoberfläche, subkutan injiziert, täglichüber 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus).

Es wird empfohlen, dass die Patienten mindestens 6 Behandlungszyklen erhalten. Die Behandlungsollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert, oder bis eine Progression der

Erkrankung eintritt.

Die Patienten sind im Hinblick auf das hämatologische Ansprechen bzw. auf die hämatologische undrenale Toxizität zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4); möglicherweise muss, wie im Folgendenbeschrieben, der Beginn des nächsten Zyklus verschoben bzw. die Dosis reduziert werden.

Azacitidin Accord darf nicht mit oralem Azacitidin ausgetauscht werden aufgrund der Unterschiedebezüglich Exposition, Dosis und Einnahmeplan zwischen oralem Azacitidin und injizierbarem

Azacitidin. Medizinischem Fachpersonal wird empfohlen, die Bezeichnung, Dosis und Art der

Anwendung des vorliegenden Arzneimittels zu überprüfen.

Vor Beginn der Therapie sowie vor jedem Behandlungszyklus sollten die Leberfunktionswerte sowie

Serumkreatinin und Serumbicarbonat bestimmt werden. Vor Beginn der Therapie und nach Bedarf zur

Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem Behandlungszyklus,sollte ein großes Blutbild erstellt werden.

Dosisanpassung aufgrund hämatologischer Toxizität

Hämatologische Toxizität ist definiert als die niedrigste Zellzahl (Nadir), die im jeweiligen Zykluserreicht wird, d.h. wenn die Thrombozytenzahl ≤ 50,0 x 109/l und/oder die absolute Neutrophilenzahl(Absolute Neutrophil Count, ANC) ≤ 1 x 109/l beträgt.

Erholung ist definiert als Anstieg der Zellzahl um mindestens die Hälfte der absoluten Differenzzwischen Nadir und Ausgangswert plus Nadirwert (d. h. Blutbild bei Erholung ≥ Nadirwert+ (0,5 x [Ausgangswert - Nadirwert])) in jenen Zelllinien, bei denen eine hämatologische Toxizitätbeobachtet wurde.

Patienten, die vor der ersten Behandlung keine verminderten Zellzahlen im Ausgangsblutbildaufweisen (d. h. Leukozytenzahl ≥ 3,0 x 109/l und ANC ≥ 1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl≥ 75,0 x 109/l):

Falls nach der Behandlung mit Azacitidin Accord eine hämatologische Toxizität beobachtet wird,sollte der nächste Behandlungszyklus verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die

ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosisanpassungerforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, sollte die Dosisentsprechend der folgenden Tabelle angepasst werden. Nach einer Dosisanpassung sollte zu einer

Zyklusdauer von 28 Tagen zurückgekehrt werden.

Nadirwert im Zyklus Dosis im folgenden Zyklus, wenninnerhalb von 14 Tagen keine

ANC (x 109/l) Thrombozytenzahl (x 109/l)

Erholung* eingetreten ist (%)≤ 1,0 ≤ 50,0 50%> 1,0 > 50,0 100%

*Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert - Nadirwert])

Patienten, die vor der ersten Behandlung verminderte Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d. h.

Leukozytenzahl < 3,0 x 109/l oder ANC < 1,5 x 109/l oder Thrombozytenzahl < 75,0 x 109/l):

Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl oder ANC oder Thrombozytenzahl nach der Behandlung mit

Azacitidin Accord gegenüber dem Ausgangswert ≤ 50% beträgt oder bei einem Rückgang von mehrals 50% mit einer verbesserten Differenzierung einer der Zelllinien einhergeht, sollte der nächste

Zyklus nicht verzögert und keine Dosisanpassung vorgenommen werden.

Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl oder der ANC oder der Thrombozytenzahl gegenüber dem

Ausgangswert mehr als 50% beträgt und keine Verbesserung der Zellliniendifferenzierungfestzustellen ist, sollte der nächste Behandlungszyklus mit Azacitidin Accord verschoben werden, bissich die Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tageneintritt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholungeingetreten ist, sollte die Zelldichte im Knochenmark bestimmt werden. Beträgt diese > 50%, solltekeine Dosisanpassung vorgenommen werden. Wenn die Zelldichte im Knochenmark ≤ 50% beträgt,sollte die Behandlung verschoben und die Dosis entsprechend der folgenden Tabelle reduziert werden:

Zelldichte im Dosis im folgenden Zyklus, wenn innerhalb von 14 Tagen keine Erholung

Knochenmark eingetreten ist (%)

Erholung* ≤ 21 Tage Erholung* > 21 Tage15-50% 100% 50%< 15% 100% 33%

*Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert - Nadirwert])

Nach einer Dosisanpassung sollte mit dem nächsten Zyklus zu einer Zyklusdauer von 28 Tagenzurückgekehrt werden.

Für ältere Patienten wird keine spezielle Dosisanpassung empfohlen. Da ältere Patienten häufiger eineeingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, kann eine Überwachung der Nierenfunktionangebracht sein.

Azacitidin kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ohne initiale Dosisanpassung verabreichtwerden (siehe Abschnitt 5.2). Bei einem unklaren Absinken des Serumbicarbonatspiegels auf wenigerals 20 mmol/l sollte die Dosis im nächsten Zyklus um 50% reduziert werden. Falls eine unklare

Erhöhung des Serumkreatinins oder des Stickstoffs aus dem Blutharnstoff (blood urea nitrogen, BUN)auf das ≥ 2-fache der Ausgangswerte und über den oberen Normalwert (upper limit of normal, ULN)eintritt, sollte der nächste Zyklus so lange verzögert werden, bis die Werte in den Normalbereich oderauf das Ausgangsniveau zurückkehren. Die Dosis sollte in diesem Fall im nächsten

Behandlungszyklus um 50% reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt (siehe

Abschnitt 4.4). Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollten engmaschig auf unerwünschte

Ereignisse überwacht werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wird vor Beginn der

Behandlung keine spezielle Anpassung der Anfangsdosis empfohlen; anschließende

Dosisanpassungen sollten sich an den hämatologischen Laborwerten orientieren. Bei Patienten mitfortgeschrittenen malignen Lebertumoren ist Azacitidin Accord kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3 und 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azacitidin bei Kindern im Alter von 0 bis 17 Jahren ist bishernoch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Rekonstituiertes Azacitidin Accord wird subkutan in den Oberarm, Oberschenkel oder Bauch injiziert.

Die Injektionsstelle ist jedes Mal zu wechseln. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm entferntvon der vorherigen Injektionsstelle und niemals in Bereiche injiziert werden, in denen die Hautempfindlich, gerötet oder verhärtet ist oder Hämatome aufweist.

Nach der Rekonstitution darf die Suspension nicht gefiltert werden. Hinweise zur Rekonstitution des

Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Fortgeschrittene maligne Lebertumoren (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Hämatologische Toxizität

Die Behandlung mit Azacitidin führt, insbesondere während der ersten 2 Zyklen, zu Anämie,

Neutropenie und Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.8). Falls erforderlich sollte zur Überwachungdes Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem Behandlungszyklus, ein großes

Blutbild erstellt werden. Nach Anwendung der für den ersten Zyklus empfohlenen Dosis sollte in denfolgenden Zyklen eine Dosisreduktion oder ein Aufschieben des nächsten Zyklus entsprechend den

Nadirwerten und dem hämatologischen Ansprechen erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Die Patientensollten angewiesen werden, Fieberepisoden sofort zu berichten. Patienten und Ärzten wird außerdemgeraten, auf Symptome von Blutungen zu achten.

Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Bei

Patienten mit hoher Tumorlast infolge einer Metastasierung wurden Fälle von fortschreitendemhepatischem Koma und Tod unter Behandlung mit Azacitidin berichtet, insbesondere bei Patienten miteinem Albuminausgangswert im Serum von < 30 g/l. Azacitidin ist bei Patienten mit fortgeschrittenenmalignen Lebertumoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten, die mit intravenös angewendetem Azacitidin in Kombination mit anderenchemotherapeutischen Substanzen behandelt wurden, wurde über renale Anomalien berichtet, die vonerhöhten Serumkreatininspiegeln bis zu Nierenversagen und Tod reichten. Darüber hinaus kam esbei 5 Personen mit chronischer myeloischer Leukämie (CML), die mit Azacitidin und Etoposidbehandelt wurden, zu einer renalen tubulären Azidose, definiert als Abfall des Bicarbonats im Serumauf < 20 mmol/l, einhergehend mit einer Alkalisierung des Harns und einer Hypokaliämie(Serumkalium < 3 mmol/l). Bei einem unklaren Abfall des Serumbicarbonats (< 20 mmol/l) oder einer

Erhöhung des Serumkreatinins oder Blutharnstoff-Stickstoffs sollte eine Dosisreduktion erfolgen oderder nächste Zyklus hinausgezögert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten sollten angewiesen werden, Oligurie und Anurie sofort dem Arzt mitzuteilen.

Wenngleich in Bezug auf die Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen zwischen

Personen mit normaler Nierenfunktion und solchen mit Nierenfunktionsstörung keine klinischbedeutsamen Unterschiede festgestellt wurden, sollten Patienten mit Nierenfunktionsstörungengmaschig auf Toxizität überwacht werden, da Azacitidin und/oder dessen Metaboliten primär überdie Nieren ausgeschieden werden (siehe Abschnitt 4.2).

Vor Beginn der Therapie sowie vor jedem Behandlungszyklus sollten die Leberfunktions-,

Serumkreatinin- und Serumbicarbonatwerte bestimmt werden. Vor Beginn der Therapie und soweiterforderlich zur Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem

Behandlungszyklus, sollte ein großes Blutbild erstellt werden, siehe auch Abschnitt 4.8.

Herz- und Lungenerkrankungen

Patienten mit anamnestisch bekannter schwerer dekompensatorischer Herzinsuffizienz, klinischinstabiler Herzerkrankung oder Lungenerkrankungen wurden von den pivotalen Zulassungsstudien(AZA PH GL 2003 CL 001 und AZA-AML-001) ausgeschlossen, so dass die Sicherheit und

Wirksamkeit von Azacitidin bei diesen Patienten nicht nachgewiesen sind. Neuere Daten aus einerklinischen Studie an Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder pulmonaler Erkrankung zeigtenunter Azacitidin eine signifikant erhöhte Inzidenz kardialer Ereignisse (siehe Abschnitt 4.8). Wenn

Azacitidin solchen Patienten verordnet wird, ist daher Vorsicht geboten. Kardiopulmonale

Untersuchungen vor und während der Behandlung sollten erwogen werden.

Nekrotisierende Fasziitis

Bei Patienten, die mit Azacitidin behandelt wurden, wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis,darunter auch Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitisentwickeln, ist die Therapie mit Azacitidin abzusetzen und umgehend eine entsprechende Behandlungeinzuleiten.

Das Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom besteht bei Patienten mit einer hohen Tumorlast vor

Behandlungsbeginn. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und es müssen geeignete

Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Differenzierungssyndrom

Bei Patienten, die injizierbares Azacitidin erhielten, wurden Fälle eines Differenzierungssyndroms(auch bekannt als Retinsäuresyndrom) berichtet. Das Differenzierungssyndrom kann tödlich sein.

Symptome und klinische Befunde umfassen Atemstörung, Lungeninfiltrate, Fieber, Ausschlag,

Lungenödem, peripheres Ödem, schnelle Gewichtszunahme, Pleuraerguss, Perikarderguss, Hypotonieund Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.8). Bei ersten Anzeichen oder Symptomen eines

Differenzierungssyndroms sollten eine Behandlung mit hochdosierten intravenösen Kortikosteroidenund eine hämodynamische Überwachung in Erwägung gezogen werden. Eine Unterbrechung der

Behandlung mit injizierbaren Azacitidin sollte bis zum Abklingen der Symptome in Betracht gezogenwerden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung ist Vorsicht geboten.

Auf Grundlage von in-vitro-Daten scheint die Metabolisierung von Azacitidin nicht durch

Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP), UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT), Sulfotransferasen(SULT) und Glutathiontransferasen (GST) vermittelt zu werden; daher werden Wechselwirkungenin vivo in Verbindung mit diesen Stoffwechselenzymen als unwahrscheinlich angesehen.

Klinisch signifikante inhibitorische oder induktive Wirkungen von Azacitidin auf

Cytochrom-P450-Enzyme sind unwahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.2).

Mit Azacitidin wurden keine speziellen klinischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Gebärfähige Frauen/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Gebärfähige Frauen müssen während und für mindestens 6 Monate nach der Behandlung einezuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer sollten angewiesen werden, während der

Behandlung kein Kind zu zeugen, und sie müssen während und für mindestens 3 Monate nach der

Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden

Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Azacitidin bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien an Mäusen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Aufgrund der Ergebnissetierexperimenteller Studien sowie seines Wirkungsmechanismus darf Azacitidin während der

Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters, nicht angewendet werden, wenn nichtunbedingt erforderlich. Die Vorteile der Behandlung sollten in jedem Einzelfall gegen die möglichen

Risiken für den Fötus abgewogen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Azacitidin/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Aufgrund der potenziellschwerwiegenden Nebenwirkungen bei Säuglingen ist Stillen während der Azacitidin-Therapiekontraindiziert.

Zum Einfluss von Azacitidin auf die Fertilität liegen keine Daten aus Studien am Menschen vor. Bei

Tieren wurden bei der Anwendung von Azacitidin unerwünschte Arzneimittelwirkungen in Bezug aufdie männliche Fruchtbarkeit dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3). Vor Beginn der Behandlung solltenmännliche Patienten darauf hingewiesen werden, sich über die Konservierung von Spermien beratenzu lassen.

Azacitidin hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen. Unter der Anwendung von Azacitidin wurde über Fatigue berichtet.

Deshalb ist beim Führen eines Fahrzeugs und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Zusammenfasssung des Sicherheitsprofils

Erwachsene Patienten mit MDS, CMML und AML (20-30% Knochenmarkblasten)

Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Anwendung von Azacitidin in

Zusammenhang stehen, sind bei 97% der Patienten aufgetreten.

Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen in der pivotalen Studie(AZA PH GL 2003 CL 001) zählten febrile Neutropenie (8,0%) und Anämie (2,3%), die auch in denunterstützenden Studien (CALGB 9221 und CALGB 8921) berichtet wurden. Weitereschwerwiegende Nebenwirkungen in diesen 3 Studien waren Infektionen wie neutropenische Sepsis(0,8%) und Pneumonie (2,5%) (in manchen Fällen mit tödlichem Ausgang), Thrombozytopenie(3,5%), Überempfindlichkeitsreaktionen (0,25%) und hämorrhagische Ereignisse (z. B. Hirnblutung[0,5%], gastrointestinale Blutung [0,8%] und intrakranielle Blutung [0,5%]).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen einer Behandlung mit Azacitidin bestanden inhämatologischen Reaktionen (71,4%) einschließlich Thrombozytopenie, Neutropenie und Leukopenie(in der Regel Grad 3-4), gastrointestinalen Ereignissen (60,6%) einschließlich Übelkeit, Erbrechen (inder Regel Grad 1-2) sowie Reaktionen an der Injektionsstelle (77,1%; in der Regel Grad 1-2).

Erwachsene Patienten ab 65 Jahren mit AML mit > 30% Knochenmarkblasten

Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 10%) im

Azacitidin-Behandlungsarm der Studie AZA-AML-001 zählten febrile Neutropenie (25,0%),

Pneumonie (20,3%) und Pyrexie (10,6%). Weitere, weniger häufig berichtete schwerwiegende

Nebenwirkungen im Azacitidin-Behandlungsarm waren Sepsis (5,1%), Anämie (4,2%),neutropenische Sepsis (3,0%), Harnwegsinfektion (3,0%), Thrombozytopenie (2,5%), Neutropenie(2,1%), Zellulitis (2,1%), Schwindel (2,1%) und Dyspnoe (2,1%).

Die am häufigsten berichteten (≥ 30%) Nebenwirkungen einer Behandlung mit Azacitidin warengastrointestinale Ereignisse, einschließlich Obstipation (41,9%), Übelkeit (39,8%) und Diarrhoe(36,9%; in der Regel Grad 1-2), allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort,einschließlich Pyrexie (37,7%; in der Regel Grad 1-2), und hämatologische Ereignisse, einschließlichfebriler Neutropenie (32,2%) und Neutropenie (30,1%; in der Regel Grad 3-4).

In der unten stehenden Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aus den wichtigsten klinischen Studien bei

MDS und AML und der Überwachung nach Markteinführung aufgeführt, die mit der

Azacitidin-Behandlung assoziiert waren.

Die Häufigkeiten sind definiert als: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. In derunten stehenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach der höchsten Häufigkeit angegeben, die inirgendeiner der wichtigsten klinischen Studien beobachtet wurde.

Tabelle 1: Nebenwirkungen bei MDS- bzw. AML-Patienten unter der Behandlung mit

Azacitidin (klinische Studien und Erfahrungen nach Markteinführung)

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtklasse bekannt

Infektionen und Pneumonie* Sepsis* Nekroti-parasitäre (einschließlich (einschließlich sierende

Erkrankungen bakteriell, viral bakteriell, viral Fasziitis*und fungal), und fungal),

Nasopharyngitis neutropenische

Sepsis*,

Infektion der

Atemwege(einschließlich deroberen Atemwegeund Bronchitis),

Harnwegs-infektion,

Zellulitis,

Divertikulitis,orale Pilzinfektion,

Sinusitis,

Pharyngitis,

Rhinitis,

Herpes simplex,

Hautinfektion

Gutartige, Differenzierbösartige und ungssyndrounspezifische m*,a

Neubildungen(einschl. Zystenund Polypen)

Erkrankungen Febrile Panzytopenie*,des Blutes und Neutropenie*, Knochenmark-des Neutropenie, versagen

Lymphsystems Leukopenie,

Thrombozyto-penie,

Erkrankungen Überempfind-des lichkeits-

Immunsystems reaktionen

Stoffwechsel- un Anorexie, Dehydratation Tumorlyse-d Ernährungs- Appetit Syndromstörungen vermindert,

Hypokaliämie

Psychiatrische Schlaflosigkeit Verwirrtheit,

Erkrankungen Angst

Erkrankungen Schwindel, Intrakranielledes Kopfschmerzen Blutung*,

Nervensystems Synkope,

Somnolenz,

Lethargie

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtklasse bekannt

Augen- Blutung im Auge,erkrankungen Bindehaut-blutung

Herzerkrankun- Perikarderguss Perikarditisgen

Gefäß- Hypotonie*,erkrankungen Hypertonie,orthostatische

Hypotonie,

Hämatom

Erkrankungen Dyspnoe, Pleuraerguss, Interstitielleder Atemwege, Epistaxis Belastungs- Lungen-des Brustraums dyspnoe, erkrankungund pharyngo-

Mediastinums laryngeale

Erkrankungen Diarrhoe, Gastrointestinaledes Erbrechen, Blutung*

Gastrointestinal- Obstipation, (einschließlichtrakts Übelkeit, Blutungen derabdominelle Mundschleimhaut)

Schmerzen , hämorrhoidale(einschließlich Blutung,

Oberbauch- und Stomatitis,

Bauchbe- Zahnfleischbluten,schwerden) Dyspepsie

Leber- und Leber-

Gallen- versagen*,erkrankungen fortschreiten-deshepatisches

Koma

Erkrankungen Petechien, Purpura, Alopezie, Akute febrile Kutaneder Haut und des Pruritus Urtikaria, neutrophile Vaskulitis

Unterhautzell- (einschließlich Erythem, Dermatose,gewebes generalisierter makulärer Pyoderma

Pruritus), Ausschlag gangraenosu

Ausschlag, m

Ekchymosen

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtklasse bekannt

Skelettmuskula- Arthralgie, Muskelspasmen,tur-, muskulo- Myalgie

Bindegewebs- un skelettaled Schmerzen

Knochenerkran- (einschließlichkungen Rücken-,

Knochen-schmerzen und

Schmerzen inden

Extremitäten)

Erkrankungen Nierenversagen*, Renaleder Nieren und Hämaturie, tubuläre

Harnwege erhöhtes Azidose

Serumkreatinin

Allgemeine Pyrexie*, Bluterguss, Nekrose an

Erkrankungen Fatigue, Hämatom, derund Asthenie, Verhärtung, Injektions-

Beschwerden am Brustschmerzen, Ausschlag, stelle

Verabreichungs- Erythem an der Pruritus,ort Injektionsstelle, Entzündung,

Schmerzen an Verfärbung,der Knötchen und

Injektionsstelle, Blutung (an der

Reaktion an der Injektionsstelle),

Injektionsstelle Unwohlsein,(nicht Schüttelfrost,spezifiziert) Blutung an der

Katheter- Einstichstelle

Untersuchungen Gewichtsverlust

*= selten wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang berichteta = siehe Abschnitt 4.4

Zu den in Zusammenhang mit der Azacitidin-Behandlung am häufigsten berichteten (≥ 10%)hämatologischen Nebenwirkungen zählen Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, febrile

Neutropenie und Leukopenie, in der Regel Grad 3 oder 4. Das Risiko für das Auftreten dieser

Ereignisse ist während der ersten 2 Zyklen höher; danach treten sie bei Patienten mit erholterhämatologischer Funktion weniger häufig auf. Die meisten hämatologischen Nebenwirkungen warendurch eine routinemäßige Kontrolle des großen Blutbildes, eine verzögerte Azacitidin-Anwendung imnächsten Zyklus, prophylaktische Antibiotikagabe und/oder unterstützende Therapie mit

Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) bei Neutropenie sowie durch geeignete Transfusionen bei Anämiebzw. Thrombozytopenie beherrschbar.

Myelosuppression kann zu Neutropenie und erhöhtem Infektionsrisiko führen. Schwerwiegende

Nebenwirkungen wie Sepsis, einschließlich neutropenischer Sepsis und Pneumonie wurden bei

Patienten berichtet, die Azacitidin erhielten, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf. Infektionenkönnen durch Gabe von Antiinfektiva und Neutropenie durch eine zusätzliche unterstützende Therapiemit Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) behandelt werden.

Bei Patienten, die Azacitidin erhalten, kann es zu Blutungen kommen. Schwerwiegende

Nebenwirkungen wie gastrointestinale und intrakranielle Blutungen wurden berichtet. Die Patientensollten auf Symptome einer Blutung hin überwacht werden, insbesondere bei Vorliegen einervorbestehenden oder behandlungsbedingten Thrombozytopenie.

Bei Patienten, die Azacitidin erhielten, wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionenberichtet. Im Fall einer anaphylaktoiden Reaktion muss die Azacitidin-Behandlung unverzüglichabgebrochen und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Nebenwirkungen an Haut und Unterhautzellgewebe

Die Mehrzahl der die Haut und das Unterhautzellgewebe betreffenden Nebenwirkungen trat im

Bereich der Injektionsstelle auf. Keine dieser Nebenwirkungen führte in den pivotalen Studien zum

Absetzen der Behandlung mit Azacitidin oder einer Reduktion der Azacitidin-Dosis. Die Mehrzahl der

Nebenwirkungen trat während der ersten 2 Behandlungszyklen auf und ihre Häufigkeit ging in denfolgenden Zyklen tendenziell zurück. Subkutane Nebenwirkungen wie Ausschlag/Entzündung/Pruritusan der Injektionsstelle, Ausschlag, Erythem und Hautläsionen können eine begleitende Behandlung,beispielsweise mit Antihistaminika, Kortikosteroiden und nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs),erfordern. Diese Hautreaktionen müssen von Weichteilinfektionen unterschieden werden, die inmanchen Fällen an der Injektionsstelle auftreten. Über Weichteilinfektionen, darunter Zellulitis undnekrotisierende Fasziitis, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen, wurde unter Azacitidin nach der

Markteinführung berichtet. Zur klinischen Behandlung infektiöser Nebenwirkungen siehe

Abschnitt 4.8 Infektionen.

Die in Zusammenhang mit Azacitidin am häufigsten berichteten gastrointestinalen Nebenwirkungenumfassten Obstipation, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Diese Nebenwirkungen wurdensymptomatisch mit Antiemetika gegen Übelkeit und Erbrechen, Antidiarrhoika gegen Diarrhoe sowie

Laxantien und/oder Stuhlweichmachern gegen Obstipation behandelt.

Renale Nebenwirkungen

Nierenfunktionsstörungen, die von erhöhtem Serumkreatinin und Hämaturie bis zur renalen tubulären

Azidose reichten, sowie Nierenversagen und Todesfälle wurden bei Patienten unter Behandlung mit

Azacitidin berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit hoher Tumorlast infolge einer Metastasierung wurde über Leberversagen,fortschreitendes hepatisches Koma und Tod unter Behandlung mit Azacitidin berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Kardiale Ereignisse

Daten aus einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oderpulmonaler Erkrankung aufgenommen werden konnten, zeigten bei Patienten mit neu diagnostizierter

AML unter Behandlung mit Azacitidin ein erhöhtes Auftreten kardialer Ereignisse (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei Patienten ≥ 85 Jahre liegen begrenzte Daten zur Sicherheit von Azacitidin vor (in der Studie AZA-

AML-001 wurden 14 [5,9%] Patienten ≥ 85 Jahre behandelt).

In der Studie AZA-JMML-001 wurden 28 Kinder und Jugendliche im Alter ab 1 Monat und bis unter18 Jahren wegen MDS (n = 10) oder juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML) (n = 18) mit

Azacitidin behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Bei allen 28 Patienten trat mindestens 1 unerwünschtes Ereignis auf und bei 17 (60,7%) Patienten tratmindestens 1 behandlungsbedingtes Ereignis auf. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten

Ereignisse in der Gesamtpopulation der Kinder und Jugendlichen waren Fieber, hämatologische

Ereignisse wie Anämie, Thrombozytopenie und febrile Neutropenie sowie gastrointestinale Ereignissewie Obstipation und Erbrechen.

Bei drei (3) Patienten trat ein behandlungsbedingtes Ereignis auf, das zum Behandlungsabbruch führte(Fieber, Krankheitsprogression und Abdominalschmerz).

In der Studie AZA-AML-004 wurden sieben Kinder und Jugendliche (im Alter von zwei bis zwölf

Jahren) wegen AML bei molekularem Rezidiv nach der ersten vollständigen Remission [CR1] mit

Azacitidin behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Bei allen sieben Patienten trat mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis auf. Dieam häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse waren Neutropenie, Übelkeit, Leukopenie,

Thrombozytopenie, Diarrhoe und erhöhte Alaninaminotransferase (ALT). Bei zwei Patienten trat einbehandlungsbedingtes Ereignis auf, das zu einer Dosisunterbrechung führte (febrile Neutropenie,

Neutropenie).

Im Verlauf der klinischen Studie wurden bei der beschränkten Anzahl von Kindern und Jugendlichen,die mit Azacitidin behandelt wurden, keine neuen Sicherheitssignale entdeckt. Das Sicherheitsprofilinsgesamt entsprach dem der erwachsenen Patienten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Während der klinischen Studien wurde ein Fall einer Überdosierung mit Azacitidin berichtet. Nachintravenöser Gabe einer Einzeldosis von etwa 290 mg/m2 Körperoberfläche, was annähernddem 4-fachen der empfohlenen Anfangsdosis entspricht, kam es bei einem Patienten zu Diarrhoe,

Übelkeit und Erbrechen.

Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient mittels geeigneter Blutbilder überwacht werden undeine entsprechende unterstützende Behandlung erhalten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine

Überdosierung von Azacitidin.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Pyrimidin-Analoga; ATC-Code: L01BC07

Man nimmt an, dass die antineoplastischen Wirkungen von Azacitidin auf multiplen Mechanismenberuhen, einschließlich einer Zytotoxizität gegen abnorme hämatopoetische Zellen im Knochenmarksowie einer Hypomethylierung der DNA. Die zytotoxischen Wirkungen von Azacitidin könnten aufmehrere Mechanismen, einschließlich der Hemmung der DNA-, RNA- und Proteinsynthese, dem

Einbau in RNA und DNA sowie der Aktivierung von DNA-Damage-Pathways, zurückzuführen sein.

Nichtproliferierende Zellen sind gegenüber Azacitidin relativ unempfindlich. Der Einbau von

Azacitidin in die DNA führt zur Inaktivierung von DNA-Methyltransferasen und damit zu einer

Hypomethylierung der DNA. Die DNA-Hypomethylierung von irrtümlich methylierten Genen, die ander normalen Regulation des Zellzyklus, der Zelldifferenzierung und den Apoptose-Pathways beteiligtsind, könnte in Krebszellen zur Re-expression der Gene und zur Wiederherstellungkrebsunterdrückender Funktionen führen. Die relative Bedeutung dieser DNA-Hypomethylierungversus Zytotoxizität oder sonstiger Wirkungen von Azacitidin für die klinischen Ergebnisse wurdenicht ermittelt.

Erwachsene Patienten (MDS, CMML und AML [20-30% Knochenmarkblasten])

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Azacitidin wurden in einer internationalen, multizentrischen,kontrollierten, offenen, randomisierten Parallelgruppen-Vergleichsstudie der

Phase 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) an erwachsenen Patienten mit folgenden Erkrankungenuntersucht: MDS mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach dem International Prognostic

Scoring System (IPSS), refraktäre Anämie mit Blastenexzess (refractory anaemia with excess ofblasts; RAEB), refraktäre Anämie mit Blastenexzess in Transformation (refractory anaemia withexcess of blasts in transformation; RAEB-T) und modifizierte chronische myelomonozytäre Leukämie(mCMML), gemäß der French-American-British-Klassifikation (FAB). Gemäß der aktuellen

WHO-Klassifikation werden RAEB-T-Patienten (21-30% Blasten) heute als Patienten mit AMLeingestuft. Azacitidin plus optimale unterstützende Maßnahmen (best supportive care; BSC) (n = 179)wurden mit konventionellen Therapien (conventional care regimens; CCR) verglichen. CCR bestandaus BSC alleine (n = 105), niedrig dosiertem Cytarabin plus BSC (n = 49) oder einer

Standard-Induktions-Chemotherapie plus BSC (n = 25). Die Patienten wurden vor der

Randomisierung durch ihren Arzt für eine der 3 CCR vorselektiert. Patienten, die nicht in den

Azacitidin-Arm randomisiert wurden, erhielten diese vorselektierte Therapie. Eines der

Einschlusskriterien war ein ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance-Statusvon 0-2. Patienten mit sekundärer MDS waren von der Studie ausgeschlossen. Der primäre Endpunktder Studie war das Gesamtüberleben. Azacitidin wurde subkutan in einer Dosierungvon 75 mg/m2 täglich für 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger

Behandlungszyklus), über eine mediane Anzahl von 9 Zyklen (Spannbreite = 1-39) bzw. im

Durchschnitt 10,2 Zyklen angewendet. Das mediane Alter der Intent-to-treat-(ITT-)Populationbetrug 69 Jahre (Spannbreite 38 bis 88 Jahre).

In der ITT-Analyse mit insgesamt 358 Patienten (179 Azacitidin und 179 CCR) führte die Behandlungmit Azacitidin zu einem medianen Überleben von 24,46 Monaten gegenüber 15,02 Monaten bei der

Behandlung mit CCR. Dies entspricht einem Unterschied von 9,4 Monaten, ermittelt mit einemstratifizierten log-rank-Test, p-Wert = 0,0001. Die entsprechende Hazard Ratio (HR)betrug 0,58 (95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,43; 0,77). Die Zwei-Jahres-Überlebensratenbetrugen 50,8% unter Azacitidin gegenüber 26,2% unter CCR (p < 0,0001).

Log-Rank p = 0,0001

HR = 0,58 [95%-KI: 0,43-0,77]

Todesfälle: AZA = 82, CCR = 113

Monate

Monate

Zeit (Monate) seit Randomisierung

Anzahl der Risikopatienten

LEGENDE: AZA = Azacitidin; CCR = konventionelle Behandlungsregime (conventional careregimens); KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio

Der durch Azacitidin erzielte Überlebensvorteil war unabhängig von der im Kontrollarm verwendeten

CCR-Alternative (BSC allein, niedrig dosiertes Cytarabin plus BSC oder

Standard-Induktions-Chemotherapie plus BSC).

In einer Analyse der zytogenetischen Subgruppen nach IPSS ergaben sich in allen Gruppen (günstige,intermediäre und schlechte Zytogenetik, einschließlich Monosomie 7) vergleichbare Befunde im

Hinblick auf das mediane Gesamtüberleben.

Analysen der Alterssubgruppen zeigten für alle Gruppen (< 65 Jahre, ≥ 65 Jahre und ≥ 75 Jahre) einen

Anstieg des medianen Gesamtüberlebens.

Die mediane Zeit bis zum Tod oder bis zur Transformation in eine AML betrug bei der Behandlungmit Azacitidin 13,0 Monate gegenüber 7,6 Monaten bei den CCR-Patienten; eine Verbesserungum 5,4 Monate, ermittelt mit einem stratifizierten log-rank-Test p-Wert = 0,0025.

Die Behandlung mit Azacitidin führte darüber hinaus zu einem Rückgang von Zytopenien und derenzugehörigen Symptomen. Die Behandlung mit Azacitidin verringerte die Notwendigkeit von

Erythrozyten- und Thrombozytentransfusionen. Von den Patienten in der Azacitidin-Gruppe, die zu

Beginn der Studie von Erythrozytentransfusionen abhängig waren, wurden 45,0% im Verlauf der

Behandlungsphase transfusionsunabhängig gegenüber 11,4% der Patienten in den zusammengefassten

CCR-Gruppen (ein statistisch signifikanter Unterschied [p < 0,0001] von 33,6%[95%-KI: 22,4; 44,6]). Bei den Patienten, die von Erythrozytentransfusionen unabhängig wurden,betrug die mediane Dauer der Transfusionsunabhängigkeit 13 Monate in der Azacitidin-Gruppe.

Anteil der überlebenden Patienten

Das Ansprechen wurde vom Prüfarzt oder von einem unabhängigen Untersuchungsausschuss(Independent Review Committee, IRC) beurteilt. Die vom Prüfarzt bestimmte Gesamtansprechrate(komplette und partielle Remission) lag bei 29% in der Azacitidin-Gruppe und bei 12% in dergesamten CCR-Gruppe (p = 0,0001). Das vom IRC in der Studie

AZA PH GL 2003 CL 001 bestimmte Gesamtansprechen (komplette und partielle Remission)betrug 7% (12/179) in der Azacitidin-Gruppe im Vergleich zu 1% (2/179) in der gesamten

CCR-Gruppe (p = 0,0113). Diese Unterschiede in den Beurteilungen durch den IRC und den Prüfarztergeben sich aus den Kriterien der International Working Group (IWG), nach denen eine

Verbesserung der Zellzahlen im peripheren Blut und deren Aufrechterhaltung über einen Zeitraum vonmindestens 56 Tagen erforderlich ist. Auch bei den Patienten, die nach der Behandlung mit Azacitidinkeine komplette/partielle Remission erreicht hatten, ließ sich ein Überlebensvorteil nachweisen. Eine(bedeutende oder geringe) hämatologische Verbesserung wurde nach dem Urteil des IRC bei 49% dermit Azacitidin behandelten Patienten im Vergleich zu 29% der gesamten CCR-Patientengruppeerreicht (p < 0,0001).

Von den Patienten, die zu Studienbeginn eine oder mehrere zytogenetische Anomalien aufwiesen, warder Prozentanteil mit einem bedeutenden zytogenetischen Ansprechen zwischen der

Azacitidin-Gruppe und den zusammengefassten CCR-Gruppen vergleichbar. Ein geringeszytogenetisches Ansprechen war in der Azacitidin-Gruppe (34%) statistisch signifikant häufiger im

Vergleich zur kombinierten CCR-Gruppe (10%) (p = 0,0015).

Erwachsene Patienten ab 65 Jahren mit AML mit > 30% Knochenmarkblasten

Die im Folgenden dargestellten Ergebnisse basieren auf dem IIT-Kollektiv der Studie

AZA-AML-001 (zugelassenes Anwendungsgebiet siehe Abschnitt 4.1).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Azacitidin wurden in einer internationalen, multizentrischen,kontrollierten, offenen Parallelgruppenstudie der Phase 3 an Patienten ab 65 Jahren mit neudiagnostizierter de-novo-AML oder sekundärer AML mit > 30% Knochenmarkblasten gemäß

WHO-Klassifikation untersucht, die für eine HSZT nicht geeignet waren. Azacitidin plus BSC(n=241) wurde mit CCR verglichen. CCR bestand aus BSC alleine (n=45), niedrig dosiertem

Cytarabin plus BSC (n=158) oder einer intensiven Standard-Chemotherapie mit Cytarabin und einem

Anthracyclin plus BSC (n=44). Die Patienten wurden vor der Randomisierung durch ihren Arzt füreines der drei CCR vorselektiert. Patienten, die nicht in den Azacitidin-Arm randomisiert wurden,erhielten das vorselektierte Regime. Zu den Einschlusskriterien gehörten ein

ECOG-Performance-Status von 0-2 sowie das Vorliegen zytogenetischer Anomalien mitintermediärem oder hohem Risiko. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben.

Azacitidin wurde subkutan (SC) in einer Dosierung von 75 mg/m2 täglich für 7 Tage, gefolgt von einer

Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus), über eine mediane Anzahlvon 6 Zyklen (Spannbreite: 1-28) angewendet. Patienten, die BSC alleine erhielten, wurden über einemediane Anzahl von 3 Zyklen (Spannbreite: 1-20), Patienten mit niedrig dosiertem Cytarabin übereine mediane Anzahl von 4 Zyklen (Spannbreite: 1-25) und Patienten mit intensiver

Standard-Chemotherapie über eine mediane Anzahl von 2 Zyklen (Spannbreite: 1-3, Induktionszyklusplus 1 oder 2 Konsolidierungszyklen) behandelt.

Die Azacitidin- und CCR-Gruppen waren hinsichtlich individueller Parameter bei Behandlungsbeginnvergleichbar. Das mediane Alter der Studienteilnehmer betrug 75,0 Jahre(Spannbreite: 64-91 Jahre), 75,2% waren Kaukasier und 59,0% waren Männer. Bei

Behandlungsbeginn wurden gemäß der WHO-Klassifikation 60,7% der Fälle als AML ohneanderweitige Klassifikation, 32,4% als AML mit myelodysplasie-assoziierte Veränderungen, 4,1% als

Therapie-assoziierte myeloische Neoplasien und 2,9% als AML mit wiederkehrenden genetischen

Anomalien klassifiziert.

In der ITT-Analyse mit insgesamt 488 Patienten (241 Azacitidin und 247 CCR) führte die Behandlungmit Azacitidin zu einem medianen Überleben von 10,4 Monaten gegenüber 6,5 Monaten unter der

Behandlung mit CCR. Dies entspricht einem Unterschied von 3,8 Monaten, mit einem mittelsstratifizierten Log-Rank-Tests ermittelten p-Wert von 0,1009 (zweiseitig). Die Hazard Ratio für den

Behandlungseffekt betrug 0,85 (95%-KI = 0,69; 1,03). Die Ein-Jahres-Überlebensratenbetrugen 46,5% unter Azacitidin gegenüber 34,3% unter CCR.

1.0 Behandlung Azacitidin CCR Zensiert

Im Cox-PH -Modell, das nach vorab fe stgelegten prognostischen Faktoren bei Behandlungsbeginn0.9adjustiert wurde, wurde für Azacitidin versuLosg C-RCanRk uenisntraet iHfizRier tv =o 0n,0 082,89,0 L oegr-mRaintkte slttra (ti9fi5zi%ert- pK =I 0 =,1 000,96 6; 0,99;

Medianes Überleben: Azacitidin = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0; 8,6)p = 0,0355)0.8 . Ereignisse N(%): Azacitidin = 193(80,1), CCR = 201(81,4)

Zensiert N(%): Azacitidin = 48(19,9), CCR = 46(18,6)0.7 HR unstratifiziert = 0,84 [95%-KI: 0,69 - 1,02], HR stratifiziert = 0,85

Obwohl die Studie zwar hinsichtlich der Tr[e9n5%ns-KchI: ä0r,6f9e -( P1,0o3w] er) nicht ausgelegt war einen statistischsignifikan0.t6e n Unterschied zwischen der Aza citidin-Behandlungsgruppe und der vorselektierten

CCR-Behandlungsgruppe nachzuweisen, war das Überleben unter Azacitidin dennoch länger als in0.5den CCR-Behandlungsarmen BSC allein und niedrig dosiertes Cytarabin plus BSC und war mit dem

Therapiee0r.4g ebnis unter der intensiven Standard-Chemotherapie plus BSC vergleichbar.

In allen v0o.3r ab festgelegten Subgruppen [Alter (< 75 Jahre und ≥ 75 Jahre), Geschlecht, Ethnie,

ECOG-Per formance-Status (0 oder 1 und 2), zytogenetisches Risiko bei Behandlungsbeginn0.2(intermediär und hoch), geographische Region, WHO-Klassifikation der AML (einschließlich AMLmit myelo0.d1 ysplasieähnlichen Veränderungen), Leukozytenzahl bei Behandlungsbeginn (≤ 5 x109/lund > 5 x0 .10 09/l), Knochenmarkblasten bei Behandlungsbeginn (≤ 50% und > 50%) und MDS in der

Vorgeschichte ] ergab sich beim OS ein Trend zugunsten von Azacitidin. In einigen vorab festgelegten

SAunbzaghrlu Ppaptieennt eenr ruenitcehr tRei sd

Zeit (Monate) seit Randomisierungikioe HR beim OS statistische Signifikanz, einschließlich bei Patienten mit hohemzytogenetischem Risiko, Patienten mit AML mit myelodysplasie-assoziierten Veränderungen,

CCR

PatAieznactietnid i<n 75 Jahren, Frauen und Patienten mit weißer Hautfarbe.

Hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen wurden vom Prüfarzt und vom IRC ähnlichbeurteilt. Die vom IRC bestimmte Gesamtansprechrate (komplette Remission [CR] + komplette

Remission mit unvollständiger Erholung des Blutbildes [complete remission with incomplete bloodcount recovery; CRi]) lag bei 27,8% in der Azacitidin-Gruppe und bei 25,1% in der gesamten

CCR-Gruppe (p = 0,5384). Bei Patienten, die CR oder CRi erreichten, lag die mediane

Remissionsdauer unter Azacitidin bei 10,4 Monaten (95%-KI = 7,2; 15.2) und unter CCRbei 12,3 Monaten (95%-KI = 9,0; 17,0). Ein Überlebensvorteil wurde für Azacitidin im Vergleich zu

CCR auch bei Patienten belegt, die keine komplette Remission erreicht hatten.

Die Behandlung mit Azacitidin bewirkte eine Verbesserung der Zellzahlen im peripheren Blut undführte zu einem verminderten Bedarf an Erythrozyten- und Thrombozytentransfusionen. Ein Patientgalt bei Behandlungsbeginn als Erythrozyten- oder Thrombozyten-transfusionsabhängig, wenn er inden 56 Tagen (8 Wochen) vor oder am Tag der Randomisierung mindestens eine Erythrozyten- bzw.

Thrombozytentransfusion erhalten hatte. Ein Patient galt während der Behandlungsphase als

Erythrozyten- bzw. Thrombozyten-transfusionsunabhängig, wenn er während eines Zeitraumsvon 56 aufeinanderfolgenden Tagen während des Berichtszeitraums keine Erythrozyten- bzw.

Thrombozytentransfusionen erhalten hat.

Von den Patienten in der Azacitidin-Gruppe, die bei Behandlungsbeginn

Erythrozyten-transfusionsabhängig waren, wurden 38,5% (95%-KI = 31,1; 46,2) während der

Behandlungsphase Erythrozyten-transfusionsunabhängig, im Vergleich zu 27,6%(95%-KI = 20,9; 35,1) der Patienten in der gesamten CCR-Gruppe. Bei den Patienten, die bei

Behandlungsbeginn Erythrozyten-transfusionsabhängig waren und unter der Behandlungtransfusionsunabhängig wurden, lag die mediane Dauer der Erythrozyten-Transfusionsunabhängigkeitin der Azacitidin-Gruppe bei 13,9 Monaten und wurde in der CCR-Gruppe nicht erreicht.

Von den Patienten in der Azacitidin-Gruppe, die bei Behandlungsbeginn

Thrombozyten-transfusionsabhängig waren, wurden 40,6% (95%-KI = 30,9; 50,8) während der

Überlebenswahrscheinlichkeitvaa

Behandlungsphase Thrombozyten-transfusionsunabhängig, im Vergleich zu 29,3%(95%-KI = 19,7; 40,4) der Patienten in der gesamten CCR-Gruppe. Bei den Patienten, die bei

Behandlungsbeginn Thrombozyten-transfusionsabhängig waren und unter der Behandlungtransfusionsunabhängig wurden, lag die mediane Dauer der

Thrombozyten-Transfusionsunabhängigkeit in der Azacitidin-Gruppe bei 10,8 Monaten und in der

CCR-Gruppe bei 19,2 Monaten.

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health-Related Quality of Life; HRQoL) wurde mithilfe des

Fragebogens European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life

Questionnaire (EORTC QLQ-C30) erhoben. Die HRQoL-Daten konnten für eine Teilgruppe dergesamten Studienpopulation ausgewertet werden. Obwohl die Auswertung limitierte Aussagekraftbesitzt, lassen die vorliegenden Daten darauf schließen, dass es bei den Patienten unter der

Behandlung mit Azacitidin zu keiner bedeutsamen Verschlechterung der Lebensqualität kommt.

Die Studie AZA-JMML-001 war eine internationale, multizentrische, offene Phase-2-Studie zur

Beurteilung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Aktivität von Azacitidin voreiner HSZT bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem MDS oder

JMML. Das primäre Ziel der klinischen Studie war die Beurteilung der Wirkung von Azacitidin aufdie Ansprechrate an Tag 28 von Zyklus 3.

Die Patienten (MDS, n = 10, JMML, n = 18, Alter 3 Monate bis 15 Jahre; 71 % männlich) wurden mit

Azacitidin 75 mg/m² intravenös täglich an Tag 1 bis 7 eines 28-tägigen Zyklus über mindestens 3

Zyklen und höchstens 6 Zyklen behandelt.

Die Aufnahme in den MDS-Studienarm wurde nach 10 MDS-Patienten wegen mangelnder

Wirksamkeit abgebrochen: Bei diesen 10 Patienten wurde kein bestätigtes Ansprechen erfasst.

In den JMML-Studienarm wurden 18 Patienten mit somatischen Mutationen (13 im PTPN11-Gen, 3im NRAS-Gen und 1 im KRAS-Gen sowie 1 Patient mit klinischer Diagnose einer Neurofibromatosevom Typ 1 [NF-1]) aufgenommen. 16 Patienten absolvierten 3 Therapiezyklen und 5 von ihnenabsolvierten 6 Zyklen. Insgesamt zeigten 11 JMML-Patienten ein klinisches Ansprechen an Tag 28von Zyklus 3 und bei 9 (50 %) von diesen 11 Patienten wurde das klinische Ansprechen bestätigt (3

Patienten mit cCR und 6 Patienten mit cPR). In der Kohorte der mit Azacitidin behandelten JMML-

Patienten zeigten 7 (43,8 %) Patienten ein anhaltendes Thrombozytenansprechen (Anzahl ≥ 100 ×109/l) und 7 (43,8 %) Patienten benötigten bei der HSZT eine Transfusion. Bei 17 von 18 Patientenwurde eine HSZT durchgeführt.

Aufgrund des Studienaufbaus (kleine Patientenanzahl und mehrere Störfaktoren) lässt diese klinische

Studie keinen Schluss darüber zu, ob Azacitidin vor einer HSZT das Überlebens-Outcome bei JMML-

Patienten verbessert.

Die Studie AZA-AML-004 war eine multizentrische, offene Phase-2-Studie zur Beurteilung der

Sicherheit, Pharmakodynamik und Wirksamkeit von Azacitidin bei Kindern und Jugendlichen mit

AML bei molekularem Rezidiv nach CR1 im Vergleich zu einer nicht erfolgten Krebsbehandlung.

Sieben Patienten (Altersmedian 6,7 Jahre [Bereich: 2 bis 12 Jahre]; 71,4% männlich) wurden an den

Tagen 1 bis 7 jedes 28-tägigen Zyklus für maximal drei Zyklen mit intravenösem Azacitidin 100mg/m2 täglich behandelt.

Bei fünf Patienten wurde an Tag 84 eine minimale Resterkrankung (minimal residual disease, MRD)festgestellt, wobei vier Patienten entweder eine molekulare Stabilisierung (n = 3) oder eine molekulare

Verbesserung (n = 1) aufwiesen und ein Patient ein klinisches Rezidiv zeigte. Bei sechs der sieben

Patienten (90% [95% KI = 0,4, 1,0]), die mit Azacitidin behandelt wurden, wurde einehämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) durchgeführt.

Aufgrund der kleinen Stichprobengröße kann die Wirksamkeit von Azacitidin bei Kindern und

Jugendlichen mit AML nicht bestimmt werden. Sicherheitsdaten siehe Abschnitt 4.8.

Nach subkutaner Anwendung einer Einzeldosis von 75 mg/m2 wurde Azacitidin rasch resorbiert; 0,5 hnach Gabe (erste Probenahme) wurden im Plasma Spitzenkonzentrationen von 750 ± 403 ng/mlgemessen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Azacitidin nach subkutaner gegenüber intravenöser

Anwendung (Einzeldosis von 75 mg/m2) betrug auf Grundlage der Fläche unter der Kurve (AUC)etwa 89%.

Die Fläche unter der Kurve und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) waren nach subkutaner

Anwendung von Azacitidin im Dosisbereich von 25 bis 100 mg/m2 etwa proportional.

Das mittlere Verteilungsvolumen betrug nach intravenöser Verabreichung 76 ± 26 l, die systemische

Clearance lag bei 147 ± 47 l/h.

Auf Grundlage von in-vitro-Daten scheint die Metabolisierung von Azacitidin nicht durch

Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP), UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT), Sulfotransferasen(SULT) und Glutathiontransferasen (GST) vermittelt zu werden.

Azacitidin unterliegt einer spontanen Hydrolyse und einer durch Cytidindeaminase vermittelten

Deaminierung. In humanen Leber-S9-Fraktionen erwies sich die Bildung der Metaboliten als

NADPH-unabhängig, was darauf schließen lässt, dass der Azacitidin-Metabolismus nicht durch

Cytochrom-P450-Isoenzyme vermittelt wird. Eine In-vitro-Studie mit Azacitidin in kultiviertenhumanen Hepatozyten deutet darauf hin, dass Azacitidin in Konzentrationen von 1,0 µM bis 100 µM(d. h. dem bis zu etwa 30-fachen der klinisch erreichbaren Konzentration) keine Induktion von

CYP 1A2, 2C19, 3A4 oder 3A5 bewirkt. In Studien, die die Inhibition einer Reihe von

P450-Isoenzymen (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4) untersuchten, haben biszu 100 µM Azacitidin keine Inhibition verursacht. Daher ist eine CYP-Enzym-Induktionoder -Inhibition durch Azacitidin in klinisch erreichbaren Plasmakonzentrationen unwahrscheinlich.

Azacitidin wird nach subkutaner Verabreichung mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit (t½)von 41 ± 8 Minuten rasch aus dem Plasma eliminiert. Nach subkutaner Verabreichungvon 75 mg/m2 Azacitidin einmal täglich über 7 Tage tritt keine Akkumulation auf. Der primäre

Eliminationsweg von Azacitidin und/oder dessen Metaboliten ist die Ausscheidung über den Harn.

Nach intravenöser und subkutaner Verabreichung von 14C-markiertem Azacitidinwurden 85 bzw. 50% der gegebenen Radioaktivität im Urin und < 1% in den Fäzes wieder gefunden.

Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2), des Geschlechts, des Alters oder derethnischen Herkunft auf die Pharmakokinetik von Azacitidin wurden nicht speziell untersucht.

In der Studie AZA-JMML-001 wurde an Tag 7 von Zyklus 1 eine pharmakokinetische Analyse bei 10

Kindern und Jugendlichen mit MDS und bei 18 Kindern und Jugendlichen mit JMML durchgeführt(siehe Abschnitt 5.1). Der Altersmedian (Bereich) betrug bei den MDS-Patienten 13,3 (1,9-15) Jahreund bei den JMML-Patienten 2,1 (0,2-6,9) Jahre.

Nach intravenöser Verabreichung einer Dosis von 75 mg/m2 erreichte Azacitidin sowohl in der MDS-als auch in der JMML-Population innerhalb von 0,083 Stunden schnell die Cmax. Bei MDS- bzw.

JMML-Patienten lag das geometrische Mittel der Cmax bei 1797,5 bzw. 1066,3 ng/ml und dasgeometrische Mittel der AUC0-∞ bei 606,9 bzw. 240,2 ng∙h/ml. Das geometrische mittlere

Verteilungsvolumen bei MDS- bzw. JMML-Patienten betrug 103,9 bzw. 61,1 Liter. Die

Gesamtplasmaexposition von Azacitidin erschien bei MDS-Patienten höher, jedoch wurde sowohl fürdie AUC als auch für die Cmax eine mittlere bis hohe Schwankung zwischen den Patienten beobachtet.

Die geometrische mittlere t½ lag bei 0,4 bzw. 0,3 Stunden, und die geometrische mittlere Clearancebetrug 166,4 bzw. 148,3 l/h bei MDS- bzw. JMML-Patienten.

Die pharmakokinetischen Daten aus der Studie AZA-JMML-001 wurden gepoolt und mit denpharmakokinetischen Daten von 6 erwachsenen Teilnehmern mit MDS verglichen, denen in der Studie

AZA-2002-BA-002 75 mg/m2 Azacitidin intravenös verabreicht worden war. Der Mittelwert für Cmaxund AUC0-t von Azacitidin war bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten nach der intravenösen

Verabreichung ähnlich (2750 ng/ml bzw. 2841 ng/ml und 1025 ng∙h/ml bzw. 882,1 ng∙h/ml).

In der Studie AZA-AML-004 erfolgte bei sechs der sieben Kinder und Jugendlichen, die mindestenseine messbare pharmakokinetische Konzentration nach der Verabreichung aufwiesen, einepharmakokinetische Analyse (siehe Abschnitt 5.1). Der Altersmedian (Bereich) der AML-Patientenlag bei 6,7 (2-12) Jahren.

Nach Mehrfachgabe von 100 mg/m2 betrug das geometrische Mittel für Cmax und AUC0-tau in Zyklus 1

Tag 7 1.557 ng/ml bzw. 899,6 ng∙h/ml, wobei eine höhere Intersubjektvariabilität (CV% von 201,6%bzw. 87,8%) beobachtet wurde. Azacitidin erreichte innerhalb einer mittleren Zeit von 0,090 Stundennach der intravenösen Verabreichung schnell die Cmax, und die Konzentration nahm innerhalb einergeometrischen mittleren t1/2 von 0,380 Stunden ab. Das geometrische Mittel für Clearance bzw.

Verteilungsvolumen betrug 127,2 l/h bzw. 70,2 l.

Die bei Kindern mit AML bei molekularem Rezidiv nach CR1 beobachtete pharmakokinetische(Azacitidin-)Exposition war mit der aus gepoolten Daten ermittelten Exposition bei zehn Kindern mit

MDS und 18 Kindern mit JMML sowie auch mit der Azacitidin-Exposition bei Erwachsenen mit

MDS vergleichbar.

Eine Nierenfunktionsstörung hat keine wesentliche Auswirkung auf die pharmakokinetische

Exposition von Azacitidin nach subkutanen Einzel- und Mehrfachgaben. Nach subkutaner

Anwendung einer Einzeldosis von 75 mg/m2 waren die mittleren Expositionswerte (AUC und Cmax)bei Personen mit leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung gegenüber Personen mitnormaler Nierenfunktion um 11-21%, 15-27% bzw. 41-66% erhöht. Die Exposition lag jedoch imgleichen allgemeinen Bereich wie die von Personen mit normaler Nierenfunktion. Azacitidin kann

Patienten mit Nierenfunktionsstörung ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden, vorausgesetztdass diese Patienten auf Toxizität überwacht werden, da Azacitidin und/oder dessen Metabolitenprimär über die Nieren ausgeschieden werden.

Pharmakogenomik

Die Auswirkung bekannter Polymorphismen der Cytidin-Deaminase auf den Metabolismus von

Azacitidin wurde nicht speziell untersucht.

In Bakterien- und Säugetierzellsystemen induziert Azacitidin in vitro sowohl Genmutationen als auchchromosomale Aberrationen. Die potenzielle Kanzerogenität von Azacitidin wurde an Mäusen und

Ratten untersucht. Eine dreimal wöchentlich über einen Zeitraum von 52 Wochen intraperitoneale

Anwendung von Azacitidin führte bei weiblichen Mäusen zur Entstehung von Tumoren deshämatopoetischen Systems. Bei Mäusen, die über einen Zeitraum von 50 Wochen Azacitidinintraperitoneal erhielten, wurde eine erhöhte Häufigkeit von Tumoren des lymphoretikulären Systems,der Lunge, der Milchdrüsen und der Haut beobachtet. Eine Kanzerogenitätsstudie an Ratten ergab eineerhöhte Häufigkeit von Hodentumoren.

Frühe Embryotoxizitätsstudien an Mäusen zeigten nach einmaliger intraperitonealer Injektion von

Azacitidin während der Organogenese eine intrauterine embryonale Absterberate (erhöhte Resorption)von 44%. Bei Mäusen, die vor oder zum Zeitpunkt der Schließung des harten Gaumens Azacitidinerhielten, wurden Hirnentwicklungsstörungen festgestellt. Bei Ratten führte die Verabreichung von

Azacitidin in der Präimplantationsphase zu keinen unerwünschten Arzneimittelwirkungen, aber eine

Verabreichung während der Organogenese war eindeutig embryotoxisch. Die fetalen Anomalienwährend der Organogenese bei Ratten umfassten: Missbildungen des ZNS(Exenzephalie/Enzephalozele), der Gliedmaßen (Mikromelie, Klumpfuß, Syndaktylie, Oligodaktylie)und andere (Mikrophthalmie, Mikrognathie, Gastroschisis, Ödem und Rippenmissbildungen).

Die Verabreichung von Azacitidin an männliche Mäuse vor der Paarung mit unbehandeltenweiblichen Mäusen führte während der anschließenden embryonalen und postnatalen Entwicklung zuverminderter Fruchtbarkeit und zu Nachkommensverlusten. Die Behandlung männlicher Rattenbewirkte einen Gewichtsverlust des Hodens und Nebenhodens, eine Reduktion der Spermienzahl undder Trächtigkeitsraten sowie einen Anstieg der embryonalen Missbildungen und der

Embryonenverluste bei den begatteten Weibchen (siehe Abschnitt 4.4).

Mannitol (E421)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche mit Pulver3 Jahre

Bei Rekonstitution von Azacitidin Accord mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke wurdedie chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 60 Minuten bei 25 °C

und für 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Die Haltbarkeit des rekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C

bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke verlängert werden. Bei Rekonstitution von Azacitidin Accordmit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische

Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 22 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Produkt sofort verwendet werden. Für den Fall,dass dieses nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der

Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasserfür Injektionszwecke 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C bzw. bei Rekonstitution mit gekühltem (2 °C

bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke 22 Stunden nicht überschreiten darf.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Rekonstituierte Suspension

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus farblosem Glas Typ I mit Butylgummi-Stopfen und einem Aluminiumsiegelmit Kunststoffknopf, enthält 100 mg oder 150 mg Azacitidin.

1 Durchstechflasche mit 100 mg Azacitidin.

1 Durchstechflasche mit 150 mg Azacitidin.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Empfehlungen für die sichere Handhabung

Azacitidin Accord ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Deshalb ist, wie bei anderen potenziell toxischen

Substanzen, bei der Handhabung und Zubereitung von Azacitidin-Suspensionen Vorsicht geboten.

Geeignete Verfahren für die Handhabung und Entsorgung von antineoplastischen Arzneimitteln sindanzuwenden.

Wenn rekonstituiertes Azacitidin mit der Haut in Kontakt gerät, muss der betroffene Bereichunverzüglich und gründlich mit Seife und Wasser gereinigt werden. Bei Kontakt mit Schleimhäutensind diese gründlich mit Wasser zu spülen.

Anleitung zur Rekonstitution

Azacitidin Accord ist mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren. Die Haltbarkeit desrekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für

Injektionszwecke verlängert werden. Angaben zur Aufbewahrung des rekonstituierten Arzneimittelsfinden sich weiter unten.

1. Folgendes sollte bereitgelegt werden:

Durchstechflasche(n) mit Azacitidin; Durchstechflasche(n) mit Wasser für Injektionszwecke;nicht-sterile chirurgische Handschuhe; Alkoholtupfer; 5-ml-Injektionsspritze(n) mit Nadel(n).

2. Das entsprechende Volumen Wasser für Injektionszwecke (siehe Tabelle unten) in die Spritzeaufziehen und eventuell in der Spritze befindliche Luft entfernen.

Durchstechflasche Volumen Wasser für

Endkonzentrationmit Injektionszwecke100 mg 4 ml 25 mg/ml150 mg 6 ml 25 mg/ml3. Die Nadel der Spritze mit Wasser für Injektionszwecke durch den Gummistopfen der

Azacitidin-Durchstechflasche stechen und das Wasser für Injektionszwecke in die

Durchstechflasche injizieren.

4. Nach Entfernen der Spritze und der Nadel die Durchstechflasche kräftig schütteln, bis eineeinheitliche trübe Suspension entstanden ist. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der

Suspension 25 mg Azacitidin (100 mg/4 ml oder 150 mg/6 ml). Das rekonstituierte Produkt isteine homogene, trübe Suspension, frei von Agglomeraten. Die Suspension ist zu verwerfen,wenn sie größere Partikel oder Agglomerate aufweist. Die Suspension darf nach der

Rekonstitution nicht gefiltert werden, da es sonst zur Entfernung des Wirkstoffs kommen kann.

Es ist zu berücksichtigen, dass sich Filter in manchen Adaptern, Chemo-Spikes undgeschlossenen Systemen befinden; daher dürfen solche Systeme nicht zur Verabreichung des

Arzneimittels nach Rekonstitution verwendet werden.

5. Den Gummistopfen reinigen und eine neue Spritze mit Nadel in die Durchstechflascheeinführen. Die Durchstechflasche auf den Kopf drehen und darauf achten, dass sich die

Nadelspitze unterhalb des Flüssigkeitspegels befindet. Den Kolben zurückziehen, um die für diebenötigte Dosis erforderliche Arzneimittelmenge aufzuziehen; dabei darauf achten, dieeventuell in der Spritze befindliche Luft zu entfernen. Die Spritze mit der Nadel aus der

Durchstechflasche ziehen und die Nadel entsorgen.

6. Danach eine frische subkutane Nadel (empfohlen: 25-Gauge) fest auf die Spritze setzen. Die

Nadel vor der Injektion nicht vorspülen, um die Häufigkeit lokaler Reaktionen an der

Injektionsstelle zu vermindern.

7. Falls mehr als 1 Durchstechflasche benötigt wird, alle obigen Schritte für die Zubereitung der

Suspension wiederholen. Dosen, für die mehr als 1 Durchstechflasche benötigt wird, müssen zugleichen Teilen aufgeteilt werden (z. B. Dosis 150 mg = 6 ml, 2 Spritzen mit 3 ml in jeder

Spritze). Da ein Teil der Suspension der Durchstechflasche und Nadel zurückbleibt, ist eseventuell nicht möglich, diese komplett aus der Durchstechflasche aufzuziehen.

8. Unmittelbar vor der Injektion muss der Inhalt der zu verwendenden Spritze resuspendiertwerden. Vor der Verabreichung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen

Zeitraum von bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20 °C - 25 °C annehmen dürfen.

Wenn mehr als 30 Minuten verstrichen sind, ist die Suspension in geeigneter Weise zuentsorgen und eine neue Dosis zuzubereiten. Für die Resuspension ist die Spritze kräftigzwischen den Handflächen hin- und herzurollen, bis eine einheitliche, trübe Suspensionentstanden ist. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie größere Partikel oder Agglomerateaufweist.

Aufbewahrung des rekonstituierten Arzneimittels

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Berechnung der individuellen Dosis

Die Gesamtdosis entsprechend der Körperoberfläche (KOF) kann wie folgt berechnet werden:

Gesamtdosis (mg) = Dosis (mg/m2) x KOF (m2)

Die folgende Tabelle dient lediglich als Beispiel, wie individuelle Azacitidin-Dosen auf Grundlageeiner durchschnittlichen KOF von 1,8 m2 zu berechnen sind.

Dosis mg/m2 Gesamtdosis Anzahl der benötigten Gesamtvolumen(% der bei einer Durchstechflaschen derempfohlenen KOF benötigten

Anfangsdosis) von 1,8 m2 rekonstituierten

Suspension100-mg- 150-mg-

Durchstechflasche Durchstechflasche75 mg/m2 (100%) 135 mg 2 Durchstechflaschen 1 Durchstechflasche 5,4 ml37,5 mg/m2 (50%) 67,5 mg 1 Durchstechflasche 1 Durchstechflasche 2,7 ml25 mg/m2 (33%) 45 mg 1 Durchstechflasche 1 Durchstechflasche 1,8 ml

Rekonstituiertes Azacitidin Accord ist subkutan mit einer 25-Gauge-Nadel in den Oberarm,

Oberschenkel oder Bauch zu injizieren (Nadel in einem Winkel von 45-90° einstechen).

Dosen von mehr als 4 ml sollten an zwei separaten Stellen injiziert werden.

Die Injektionsstelle ist jedes Mal zu wechseln. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm von dervorherigen Injektionsstelle entfernt und niemals in Bereiche injiziert werden, in denen die Hautempfindlich, gerötet oder verhärtet ist oder Hämatome aufweist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center,

Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,08039 Barcelona, Spanien

EU/1/19/1413/001

EU/1/19/1413/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Februar 2020

Datum der Verlängerung der Zulassung: 19. Dezember 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.