Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels AXURA 10mg / g lösung zum einnehmen in tropfen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Axura 5 mg/Pumpenhub, Lösung zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 g Lösung enthält 10 mg Memantinhydrochlorid, entsprechend 8,31 mg Memantin.

Bei jeder Betätigung der Pumpe (einem Pumpenhub) werden 0,5 ml der Lösung abgegeben, die 5 mg

Memantinhydrochlorid, entsprechend 4,16 mg Memantin, enthalten.

Sonstige Bestandteile: Jeder Milliliter der Lösung enthält 100 mg Sorbitol (E 420), siehe Abschnitt4.4.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Lösung zum Einnehmen.

Die Lösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von Patienten mit moderater bis schwerer Alzheimer-Demenz.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung sollte durch einen Arzt erfolgen, der über

Erfahrungen in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz verfügt.

Dosierung

Mit der Therapie sollte nur begonnen werden, wenn eine Betreuungsperson zur Verfügung steht, diedie Einnahme des Arzneimittels durch den Patienten regelmäßig überwacht. Die Diagnose sollteanhand der aktuellen Richtlinien erfolgen. Die Verträglichkeit und Dosierung von Memantin solltenregelmäßig überprüft werden, vorzugsweise während der ersten 3 Monate nach Beginn der

Behandlung. Danach sollten der therapeutische Nutzen von Memantin und die Verträglichkeit der

Behandlung für den Patienten regelmäßig gemäß den aktuellen klinischen Richtlinien überprüftwerden. Die Erhaltungstherapie kann so lange fortgesetzt werden, wie ein therapeutischer Nutzen fürden Patienten existiert und der Patient die Behandlung mit Memantin verträgt. Die Beendigung der

Behandlung mit Memantin sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine therapeutische Wirkungnicht mehr erkennbar ist oder der Patient die Behandlung nicht verträgt.

Erwachsene
Dosistitration

Die tägliche Höchstdosis beträgt 20 mg einmal täglich. Um das Risiko von unerwünschten

Arzneimittelwirkungen zu reduzieren, wird die Erhaltungsdosis durch wöchentliche Steigerung der

Dosis um 5 mg während der ersten 3 Behandlungswochen wie folgt erreicht:

1. Woche (1.-7. Tag):

Tägliche Einnahme von 0,5 ml Lösung (5 mg) entsprechend einem Pumpenhub über 7 Tage.

2. Woche (8.-14. Tag):

Tägliche Einnahme von 1 ml Lösung (10 mg) entsprechend zwei Pumpenhüben über 7 Tage.

3. Woche (15.-21.Tag):

Tägliche Einnahme von 1,5 ml Lösung (15 mg) entsprechend drei Pumpenhüben über 7 Tage.

Ab der 4. Woche:

Einnahme von 2 ml Lösung (20 mg) entsprechend vier Pumpenhüben einmal täglich.

Erhaltungsdosis

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 20 mg (2 ml Lösung, entsprechend vier Pumpenhüben) pro

Tag.

Ältere Patienten

Die auf der Basis klinischer Studien empfohlene Dosis für Patienten über 65 Jahre beträgt 20 mgtäglich (2 ml Lösung, entsprechend vier Pumpenhüben), wie oben beschrieben.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) istkeine Anpassung der Dosis erforderlich. Bei Patienten mit einer mittelschweren

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) sollte die tägliche Dosis 10 mg (1 ml

Lösung, entsprechend zwei Pumpenhüben) betragen. Bei guter Verträglichkeit über mindestens 7 Tagekann die Dosis auf 20 mg pro Tag entsprechend dem Standardtitrationsschema erhöht werden. Bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 5-29 ml/min) sollte die Dosis10 mg (1 ml Lösung, entsprechend zwei Pumpenhüben) pro Tag betragen.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A und Child-

Pugh B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungensind keine Daten bezüglich der Anwendung von Memantin verfügbar. Die Anwendung von Axurawird bei schweren Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Axura bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nichterwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Axura sollte einmal täglich und jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Lösung kannmit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Lösung darf nicht direkt aus der Flasche oder

Pumpe in den Mund verabreicht werden, sondern sollte mithilfe der Pumpe auf einen Löffel oder inein Glas Wasser dosiert werden. Genaue Anweisungen zur Vorbereitung und Handhabung des

Produktes sind in Abschnitt 6.6 aufgeführt.

4.3 Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Epilepsie, Krämpfen in der Anamnese oder bei Patienten mitprädisponierenden Faktoren für Epilepsie.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Antagonisten, wie

Amantadin, Ketamin oder Dextromethorphan sollte vermieden werden. Diese Verbindungen wirkenam gleichen Rezeptorsystem wie Memantin. Daher können unerwünschte (hauptsächlich das zentrale

Nervensystem (ZNS) betreffende) Arzneimittelwirkungen häufiger oder in stärkerer Ausprägungauftreten (siehe auch Abschnitt 4.5).

Einige Faktoren, die zu einem Anstieg des pH-Werts im Urin führen können (siehe Abschnitt 5.2,'Elimination“), machen u. U. eine besonders sorgfältige Überwachung des Patienten erforderlich. Zudiesen Faktoren gehören eine grundlegende Umstellung der Ernährung, z. B. von fleischhaltiger aufvegetarische Kost, oder die massive Einnahme von Mitteln zur Neutralisierung der Magensäure.

Darüber hinaus kann ein erhöhter pH-Wert auch durch eine renale tubuläre Azidose (RTA) oderschwere Infektionen des Harntrakts mit Proteus-Bakterien verursacht werden.

In den meisten klinischen Studien waren Patienten mit kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt,dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA III-IV) oder unkontrolliertem Bluthochdruckausgeschlossen. Demzufolge liegen für Patienten mit diesen Beschwerden nur begrenzte Daten vor, siemüssen daher engmaschig überwacht werden.

Sonstige Bestandteile: Die Lösung zum Einnehmen enthält Sorbitol. Patienten mit hereditärer

Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Außerdem enthält dieses Arzneimittel Kalium, aber weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Dosis,

d. h. es ist nahezu 'kaliumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Aufgrund der pharmakologischen Effekte und des Wirkmechanismus von Memantin können diefolgenden Wechselwirkungen auftreten:

* Die Wirkungsweise hat zur Folge, dass die Wirkungen von L-Dopa, dopaminergen Agonistenund Anticholinergika bei gleichzeitiger Behandlung mit NMDA-Antagonisten, wie Memantin,möglicherweise verstärkt werden. Die Wirkungen von Barbituraten und Neuroleptika könnenabgeschwächt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Memantin und den Spasmolytika

Dantrolen oder Baclofen kann zu einer Änderung in der Wirkung dieser Arzneimittel führen,wodurch ggf. eine Anpassung der Dosierung erforderlich wird.

* Die gleichzeitige Anwendung von Memantin und Amantadin sollte vermieden werden, da diesedas Risiko einer pharmakotoxischen Psychose birgt. Beide Verbindungen sind chemischverwandte NMDA-Antagonisten. Dasselbe kann auch auf Ketamin und Dextromethorphanzutreffen (siehe auch Abschnitt 4.4). Ein veröffentlichter Fallbericht weist auch auf einemögliche Gefahr bei der Kombination von Memantin und Phenytoin hin.

* Bei anderen Wirkstoffen, wie Cimetidin, Ranitidin, Procainamid, Chinidin, Chinin und Nicotin,die das gleiche renale Kationen-Transportsystem wie Amantadin benutzen, besteht ebenfalls die

Möglichkeit der Wechselwirkung mit Memantin, und dadurch die potenzielle Gefahr eineserhöhten Plasmaspiegels.

* Der Serumspiegel von HCT (Hydrochlorothiazid) kann möglicherweise erniedrigt sein, wenn

Memantin gleichzeitig mit HCT oder HCT-haltigen Kombinationsarzneimitteln angewendetwird.

* Seit Markteinführung von Axura wurden einzelne Fälle von Erhöhungen des normierten

Gerinnungswertes (INR - International Normalized Ratio) bei Patienten, die gleichzeitig mit

Warfarin behandelt wurden, berichtet. Obwohl kein kausaler Zusammenhang hergestellt werdenkonnte, ist eine engmaschige Überwachung der Prothrombin-Zeit oder der INR bei Patienten,die gleichzeitig mit oralen Antikoagulanzien behandelt werden, ratsam.

In pharmakokinetischen Studien zur Einmalgabe bei jungen gesunden Probanden wurden keinerelevanten Wirkstoff/Wirkstoff-Wechselwirkungen von Memantin mit Glibenclamid/Metformin oder

Donepezil beobachtet.

In einer klinischen Studie mit jungen gesunden Probanden wurden keine relevanten Effekte von

Memantin auf die Pharmakokinetik von Galantamin beobachtet.

Memantin inhibierte CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, Flavin-haltige Monooxygenase,

Epoxydhydrolase oder Sulfatierungen in vitro nicht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Memantin während der Schwangerschaftvor. Tierstudien zeigten ein Potenzial zur Verminderung des intrauterinen Wachstums bei Exposition,die identisch oder leicht höher war als die beim Menschen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle

Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Memantin darf nicht während der Schwangerschaftangewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Memantin in die Muttermilch übergeht. Angesichts des lipophilen Charaktersder Substanz ist jedoch von dieser Annahme auszugehen. Frauen, die Memantin einnehmen, dürfennicht stillen.

Fertilität

In Prä-klinischen Studien zur männlichen und weiblichen Fertilität wurden keine negativen

Auswirkungen beobachtet.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Maschinen

Eine moderate bis schwere Alzheimer-Demenz führt normalerweise zu einer Einschränkung der

Verkehrstüchtigkeit und beeinträchtigt die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Darüber hinaus hat

Axura geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen, sodass ambulante Patienten zu besonderer Vorsicht anzuhalten sind.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien bei leichter bis schwerer Demenz, in denen 1.784 Patienten Axura und1.595 Patienten Placebo erhielten, unterschied sich die Gesamthäufigkeit unerwünschter

Arzneimittelwirkungen unter Axura nicht von derjenigen in der Placebogruppe. Die unerwünschten

Arzneimittelwirkungen waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer. Die am häufigstenaufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer höheren Inzidenz in der Axura-Gruppeals in der Placebogruppe waren Schwindel (6,3 % vgl. mit 5,6 %), Kopfschmerzen (5,2 % vgl. mit3,9 %), Verstopfung (4,6 % vgl. mit 2,6 %), Schläfrigkeit (3,4 % vgl. mit 2,2 %) und erhöhter

Blutdruck (4,1 % vgl. mit 2,8 %).

Die in der folgenden Tabelle gelisteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind aus klinischen

Studien und seit der Markteinführung von Axura mitgeteilt worden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppewerden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind gemäß der folgenden Konvention nach

Systemorganklassen geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeitaufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

SYSTEMORGANKLASSEN HÄUFIGKEIT NEBENWIRKUNGEN

Infektionen und parasitäre Gelegentlich Pilzinfektionen

Erkrankungen

Erkrankungen des Immunsystems Häufig Arzneimittelüberempfindlich-keitsreaktionen

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schläfrigkeit

Gelegentlich Verwirrtheit

Gelegentlich Halluzinationen1

Nicht bekannt Psychotische Reaktionen2

Erkrankungen des Nervensystems Häufig Schwindel

Häufig Gleichgewichtsstörungen

Gelegentlich Anomaler Gang

Sehr selten Krampfanfälle

Herzerkrankungen Gelegentlich Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen Häufig Erhöhter Blutdruck

Gelegentlich Venenthrombose/Thromboembolie

Erkrankungen der Atemwege, des Häufig Dyspnoe

Brustraums und des Mediastinums

Erkrankungen des Häufig Verstopfung

Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich Erbrechen

Nicht bekannt Pankreatitis2

Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Erhöhte Leberfunktionswerte

Nicht bekannt Hepatitis

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Kopfschmerzen

Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich Müdigkeit1 Halluzinationen sind hauptsächlich bei Patienten mit schwerer Alzheimer-Demenz beobachtetworden.2 Einzelfallberichte seit Markteinführung.

Alzheimer-Demenz wird mit Depression, Suizidgedanken und Suizid in Verbindung gebracht. Seit

Markteinführung wurden solche Ereignisse bei Patienten unter Axura berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zu Überdosierung aus klinischen Studien sowie nach

Markteinführung vor.

Symptome

Relativ hohe Überdosierungen (200 mg/Tag bzw. 105 mg/Tag, jeweils über 3 Tage) gingen entwederlediglich mit Symptomen wie Müdigkeit, Schwächegefühl und/oder Diarrhö oder ohne Symptomeeinher. In Überdosierungsfällen mit weniger als 140 mg oder mit unbekannter Dosis zeigten die

Patienten Symptome zentralnervösen Ursprungs (Verwirrtheit, Benommenheit, Schläfrigkeit,

Schwindel, Agitiertheit, Aggression, Halluzinationen und Gangstörungen) und/oder gastrointestinalen

Ursprungs (Erbrechen und Diarrhö).

Im extremsten Fall einer Überdosierung überlebte der Patient die orale Einnahme von insgesamt2000 mg Memantin mit Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (Koma über 10 Tage sowie später

Diplopie und Agitiertheit). Der Patient erhielt eine symptomatische Behandlung sowie Plasmaphereseund erholte sich ohne Ausbildung dauerhafter Folgeerscheinungen.

In einem weiteren Fall massiver Überdosierung überlebte und erholte sich der Patient ebenfalls. Dieser

Patient hatte 400 mg Memantin oral erhalten und entwickelte zentralnervöse Symptome wie

Ruhelosigkeit, Psychose, visuelle Halluzinationen, erniedrigte Krampfschwelle, Schläfrigkeit, Stuporund Bewusstlosigkeit.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch erfolgen. Ein spezifisches Antidotgegen eine Intoxikation bzw. Überdosierung ist nicht verfügbar. Klinische Standardverfahren zur

Entfernung des Wirkstoffs, z. B. Magenspülung, Aktivkohle (zur Unterbrechung der möglichenenterohepatischen Rezirkulation), Ansäuerung des Urins und forcierte Diurese sollten, wennangemessen, zur Anwendung kommen.

Im Fall von Anzeichen oder Symptomen einer allgemeinen Überstimulation des zentralen

Nervensystems (ZNS) sollte eine sorgfältige symptomatische klinische Behandlung in Erwägunggezogen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antidementiva, ATC-Code: N06DX01.

Es gilt zunehmend als erwiesen, dass eine Fehlfunktion der glutamatergen Neurotransmission,insbesondere an den NMDA-Rezeptoren, sowohl zur Ausprägung der Symptome wie auch zum

Fortschreiten der Erkrankung bei der neurodegenerativen Demenz beiträgt.

Memantin ist ein spannungsabhängiger, nichtkompetitiver NMDA-Rezeptorantagonist mittlerer

Affinität. Memantin reguliert die Wirkung pathologisch erhöhter toxischer Konzentrationen von

Glutamat, die zu neuronalen Funktionsstörungen führen können.

Klinische Studien

In die pivotale Monotherapiestudie an Patienten, die an einer moderaten bis schweren Alzheimer-

Demenz litten (Gesamtscore des Mini-Mental-Status-Tests (MMSE) bei Studienbeginn 3-14), wurdeninsgesamt 252 ambulante Patienten aufgenommen. In der Studie wurden vorteilhafte Wirkungen der

Memantin-Behandlung im Vergleich zu Placebo zum Untersuchungszeitpunkt nach 6 Monaten gezeigt(Analyse der beobachteten Fälle (Observed Cases) hinsichtlich des klinischen Gesamteindrucks(Clinician’s Interview Based Impression of Change - CIBIC-plus: p=0,025; der Alltagskompetenz(Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living - ADCS-ADLsev): p=0,003; der

Kognition (Severe Impairment Battery - SIB): p=0,002).

Die pivotale Monotherapiestudie mit Memantin zur Behandlung der leichten bis moderaten

Alzheimer-Demenz (MMSE-Gesamtscores zu Studienbeginn 10 bis 22) umfasste 403 Patienten. Mit

Memantin behandelte Patienten zeigten verglichen zu Patienten unter Placebo ein statistischsignifikant besseres Ergebnis bei den primären Endpunkten: Bewertung der kognitiven Funktionen(Alzheimer Disease Assessment Scale - ADAScog)(p=0,003) und CIBIC-plus (p=0,004) in Woche 24unter Einbeziehung des letzten für jeden Patienten ermittelten Wertes für die Endauswertung (Last

Observation Carried Forward - LOCF). In einer weiteren Monotherapiestudie bei leichter bismoderater Alzheimer-Demenz wurden insgesamt 470 Patienten (MMSE-Gesamtscores bei

Studienbeginn 11-23) randomisiert. In der prospektiv festgelegten primären Analyse erreichte der

Unterschied zwischen Memantin und Placebo im Hinblick auf den primären Wirksamkeitsendpunkt in

Woche 24 keine Signifikanz.

Eine Metaanalyse der Patienten mit moderater bis schwerer Alzheimer-Demenz (MMSE-Gesamtscore< 20) aus sechs Phase III, Placebo-kontrollierten, 6-monatigen Studien (incl. Memantin-

Monotherapiestudien und Studien mit Patienten, die stabil auf einen Acetylcholinesterasehemmereingestellt waren) zeigte statistisch signifikante Wirkung zugunsten der Memantin-Behandlung in denkognitiven, globalen und funktionalen Bereichen.

Bei Patienten, bei denen sich der Krankheitsverlauf in allen drei Bereichen verschlechterte, zeigte sicheine statistisch signifikante Wirkung von Memantin zur Verhinderung einer Verschlechterung: Unterder Placebo-Behandlung zeigte sich eine Verschlechterung in allen drei Bereichen bei doppelt sovielen Patienten wie unter Memantin-Behandlung (21 % vgl. mit 11 %, p<0,0001).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Memantin besitzt eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 100 %. tmax liegt zwischen 3 und 8 Stunden.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Resorption von Memantin durch Nahrung beeinflusst wird.

Verteilung

Tägliche Dosen von 20 mg führen zu Memantin-Plasmakonzentrationen im Steady-State im Bereichvon 70 bis 150 ng/ml (0,5-1 µmol) mit großen interindividuellen Schwankungen. Bei Anwendung von

Tagesdosen zwischen 5 und 30 mg wurde ein mittlerer Liquor (CSF)-Serum-Quotient von 0,52ermittelt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 10 l/kg. Etwa 45 % des Memantin liegen an

Plasmaproteine gebunden vor.

Biotransformation

Beim Menschen liegen ca. 80 % der Memantin-verwandten Stoffe im Blut als Ausgangssubstanz vor.

Die Hauptmetabolite beim Menschen sind N-3,5-Dimethyl-Gludantan, ein Isomerengemisch von4- und 6-Hydroxy-Memantin, sowie 1-Nitroso-3,5-Dimethyl-Adamantan. Keiner dieser Metabolitezeigt eine Aktivität als NMDA-Antagonist. Bei In-vitro-Untersuchungen konnte kein durch

Cytochrom P 450 katalysierter Metabolismus festgestellt werden.

In einer Studie mit oral verabreichtem 14C-Memantin wurden im Mittel 84 % der Dosis innerhalb von20 Tagen wiedergefunden, wobei über 99 % renal ausgeschieden wurden.

Elimination

Memantin wird monoexponentiell mit einer terminalen t½ von 60 bis 100 Stunden eliminiert. Bei

Probanden mit normaler Nierenfunktion wurde eine Gesamt-Clearance (Cltot) von 170 ml/min/1,73 m2ermittelt. Ein Teil der renalen Gesamt-Clearance wird dabei durch tubuläre Sekretion erzielt.

In der Niere erfolgt ebenfalls eine tubuläre Rückresorption, die wahrscheinlich durch Kationen-

Transportproteine vermittelt wird. Bei alkalischem Urin kann die renale Eliminationsrate von

Memantin um den Faktor 7 bis 9 reduziert sein (siehe Abschnitt 4.4). Ein alkalischer pH-Wert des

Urins kann durch eine grundlegende Umstellung der Ernährung, z. B. von fleischhaltiger aufvegetarische Kost, oder die massive Einnahme von Mitteln zur Neutralisierung der Magensäureverursacht werden.

Linearität

Studien an Probanden zeigten eine lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich von 10 bis 40 mg.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Beziehung

Bei einer Tagesdosis von 20 mg Memantin entspricht der CSF-Spiegel dem ki-Wert(ki = Inhibitionskonstante) von Memantin, der beim Menschen in der vorderen Großhirnrinde0,5 µmol beträgt.

5.3 Präklinische Sicherheitsdaten

In Kurzzeitstudien an Ratten induzierte Memantin, wie andere NMDA-Antagonisten auch,

Vakuolenbildungen und Nekrosen des Nervengewebes (Olney-Läsionen), jedoch nur nach

Dosierungen, die zu sehr hohen Spitzenkonzentrationen im Serum führten. Der Vakuolisierung und

Nekrotisierung gingen Ataxie und weitere präklinische Anzeichen voraus. Diese Wirkungen wurdenweder in Langzeitstudien bei Nagern noch bei anderen Versuchstieren beobachtet. Die klinische

Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden Augenveränderungen inkonsistent (d. h. nichtdurchgängig in allen Studien) bei Nagern und Hunden beobachtet, jedoch nicht bei Affen. Beispeziellen ophthalmoskopischen Untersuchungen in klinischen Studien mit Memantin wurden keine

Augenveränderungen festgestellt.

Bei Nagern wurde eine Störung des Phospholipidhaushalts in Lungenmakrophagen, die auf

Akkumulation von Memantin in Lysosomen zurückzuführen ist, beobachtet. Diese Wirkung ist vonanderen Wirkstoffen, die kationisch-amphiphile Eigenschaften besitzen, bekannt. Möglicherweisebesteht eine Beziehung zwischen dieser Akkumulation und der beobachteten Vakuolenbildung in den

Lungen. Diese Wirkung wurde nur unter hoher Dosierung bei Nagern festgestellt. Die klinische

Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.

Die Prüfung von Memantin in Standard-Tests ergab keine Genotoxizität. In Langzeitstudien an

Mäusen und Ratten gab es keine Hinweise auf Kanzerogenität. Memantin hatte bei Ratten und

Kaninchen keine teratogene Wirkung, selbst bei für die Muttertiere toxischen Dosen. Darüber hinauszeigte Memantin keine negativen Wirkungen auf die Fertilität. Bei Ratten wurde ein vermindertes

Wachstum der Föten beobachtet bei Exposition mit identischen oder etwas höheren Spiegeln alsdenen, die beim Menschen bei therapeutischer Anwendung erreicht werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kaliumsorbat

Sorbitol (E 420)

Gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Haltbarkeit

4 Jahre.

Nach Öffnen ist der Inhalt der Flasche innerhalb von 3 Monaten aufzubrauchen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30ºC lagern.

Die Flasche mit der aufgeschraubten Pumpe darf nur in aufrechter Position gelagert und transportiertwerden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

50 ml (und 10 x 50 ml) in braunen Glasflaschen (Hydrolyseklasse II) und 100 ml in braunen

Glasflaschen (Hydrolyseklasse III).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Vor dem ersten Gebrauch muss die Dosierpumpe auf die Flasche geschraubt werden. Zum Entfernendes Schraubverschlusses von der Flasche muss der Verschluss gegen den Uhrzeigersinn gedreht undkomplett abgeschraubt werden (Abb. 1).

Aufsetzen der Dosierpumpe auf die Flasche:

Die Dosierpumpe muss aus der Plastikverpackung entfernt werden (Abb. 2) und auf der Flascheangebracht werden. Dazu wird das Tauchrohr aus Plastik vorsichtig in die Flasche eingeführt. Dannmuss die Dosierpumpe auf den Flaschenhals gehalten und im Uhrzeigersinn aufgeschraubt werden, bissie fest sitzt (Abb. 3). Für den vorgesehenen Gebrauch wird die Dosierpumpe nur zu Beginn der

Benutzung einmal aufgeschraubt und sollte danach nicht wieder entfernt werden.

Gebrauch der Dosierpumpe zum Dosieren:

Der Kopf der Dosierpumpe hat zwei Positionen und lässt sich leicht drehen - gegen den Uhrzeigersinn(offen) und im Uhrzeigersinn (geschlossen). Der Kopf der Dosierpumpe sollte in geschlossener

Position nicht heruntergedrückt werden. Die Lösung kann nur in offener Position abgegeben werden.

Dazu muss der Kopf der Dosierpumpe etwa eine Achtelumdrehung in Pfeilrichtung gedreht werden,bis ein Widerstand fühlbar ist (Abb. 4).

Danach ist die Dosierpumpe bereit zum Gebrauch.

Vorbereiten der Dosierpumpe:

Beim ersten Gebrauch gibt die Dosierpumpe nicht die richtige Menge Lösung zum Einnehmen ab.

Daher muss die Pumpe vorbereitet werden (Lösung muss angesaugt werden), indem der Kopf der

Dosierpumpe fünfmal in Folge ganz heruntergedrückt wird (Abb. 5).

Die dabei abgegebene Lösung wird entsorgt. Wird der Kopf der Dosierpumpe das nächste Mal ganzheruntergedrückt (entsprechend einem Pumpenhub), gibt er die richtige Dosis ab (1 Pumpenhubentspricht 0,5 ml Lösung zum Einnehmen und enthält 5 mg des Wirkstoffes Memantinhydrochlorid;

Abb. 6).

Richtiger Gebrauch der Dosierpumpe:

Die Flasche sollte auf einer ebenen, horizontalen Fläche stehen, z. B. einer Tischplatte, und nuraufrecht stehend benutzt werden. Ein Glas mit etwas Wasser oder einen Löffel unter die Dosierdüsehalten und den Kopf der Dosierpumpe fest, aber ruhig und gleichmäßig bis zum Anschlagherunterdrücken (jedoch nicht zu langsam; Abb. 7, Abb. 8).

Der Kopf der Dosierpumpe kann dann losgelassen werden und ist bereit für die nächste

Pumpbewegung.

Die Dosierpumpe darf nur für die Memantinhydrochloridlösung in der entsprechenden Flascheverwendet werden und nicht für andere Substanzen oder Behältnisse. Wenn die Pumpe bei dervorgesehenen Benutzung entsprechend der Beschreibung nicht wie dargestellt funktioniert, sollte der

Patient den behandelnden Arzt oder einen Apotheker konsultieren. Die Pumpe sollte nach dem

Gebrauch verschlossen werden.

7. INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS

Merz Pharmaceuticals GmbH

Eckenheimer Landstr. 100

D-60318 Frankfurt/Main

Deutschland

8. GENEHMIGUNGSNUMMER(N)

EU/1/02/218/005

EU/1/02/218/006

EU/1/02/218/011

9. DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG/ERWEITERUNG DER GENEHMIGUNG

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Mai 2002

Datum der letzten Verlängerung: 17. Mai 2007

10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs

MM/JJJJ

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel Agentur (EMA) http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Merkblatt AXURA 10mg / g lösung zum einnehmen in tropfen

Allgemeine Daten zu AXURA 10mg / g

Marketing autorisation

Darreichungsformen erhältlich für Memantin

Verfügbare Konzentrationen für Memantin