AVONEX 30mcg / 0.5ml PEN injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

AVONEX 30 Mikrogramm /0,5 ml Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen zum Einmalgebrauch enthält 30 Mikrogramm (6 Millionen I.E.) Interferon beta-1a ineiner 0,5 ml Lösung.

Die Konzentration beträgt 30 Mikrogramm pro 0,5 ml.

Bei Verwendung des World Health Organisation (WHO) Standards für Interferon enthalten30 Mikrogramm AVONEX eine antivirale Aktivität von 6 Millionen I.E. Mit anderen Standardsgemessene Aktivitäten sind nicht bekannt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung im Fertigpen

Klare und farblose Lösung.

AVONEX wird angewendet zur Behandlung von:

* Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (MS). In klinischen Studien war diese durchmindestens zwei akut auftretende Exazerbationen (Schübe) während der letzten drei Jahregekennzeichnet ohne Hinweise auf ein kontinuierliches Fortschreiten der Erkrankung zwischenden Schüben; AVONEX verlangsamt das Fortschreiten der Behinderung und verringert die

Häufigkeit von Schüben.

* Patienten nach einem einmaligen demyelinisierenden Ereignis mit aktivem, entzündlichen

Prozess, wenn dieses demyelinisierende Ereignis eine intravenöse Kortikosteroidtherapierechtfertigt, alternative Diagnosen ausgeschlossen wurden und ein hohes Risiko für die

Entwicklung einer klinisch gesicherten Multiplen Sklerose besteht (siehe Abschnitt 5.1).

AVONEX ist bei Patienten, die eine progrediente Form der MS entwickeln, abzusetzen.

Die Behandlung ist unter Aufsicht eines in der Behandlung dieser Erkrankung erfahrenen Arztes zubeginnen.

Erwachsene: Die empfohlene Dosis für die Behandlung der schubförmigen MS beträgt30 Mikrogramm (0,5 ml Lösung), einmal wöchentlich verabreicht als intramuskuläre (i.m.) Injektion(siehe Abschnitt 6.6). Es konnte kein zusätzlicher Nutzen bei Verabreichung einer höheren Dosis (60

Mikrogramm) einmal wöchentlich belegt werden.

Titration: Um bei Patienten die Häufigkeit und Schwere grippeähnlicher Symptome (siehe Abschnitt4.8) zu reduzieren, kann bei Behandlungsbeginn eine Titration durchgeführt werden. Die Titrationunter Verwendung der Fertigspritze kann eingeleitet werden, indem die Therapie mit einer ¼ Dosisbegonnen und wöchentlich jeweils um eine ¼ Dosis gesteigert wird, bis die volle Dosis(30 Mikrogramm/Woche) in der vierten Woche erreicht wird.

Eine alternative Möglichkeit der Titration ist die Therapie mit etwa der halben Dosis AVONEXeinmal wöchentlich zu beginnen, bevor die volle Dosis erreicht wird. Um ausreichende Wirksamkeitzu erzielen, sollte nach der anfänglichen Titrationsphase eine Dosis von 30 Mikrogramm einmalwöchentlich erreicht und beibehalten werden.

Sobald die volle Dosis erreicht ist, können die Patienten den AVONEX PEN verwenden.

Vor jeder Injektion und über weitere 24 Stunden nach jeder Injektion wird die Einnahme einesantipyretisch wirksamen Analgetikums empfohlen, um die mit der AVONEX-Gabe einhergehendengrippeähnlichen Symptome abzumildern. Diese Symptome treten gewöhnlich während der ersten

Behandlungsmonate auf.

Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von AVONEX bei Jugendlichen im Altervon 12 bis 16 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt4.8 und 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von AVONEX bei Kindern unter 12 Jahren ist bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Menschen: Klinische Studien schlossen keine ausreichende Zahl von Patienten ab einem Altervon 65 Jahren ein, um ermitteln zu können, ob diese anders auf die Behandlung ansprechen alsjüngere Patienten. Jedoch gibt es bedingt durch die Art der Clearance des wirksamen Bestandteilskeine theoretischen Gründe für eine Dosisanpassung bei älteren Menschen.

Zurzeit ist nicht bekannt, wie lange die Patienten zu behandeln sind. Nach zweijähriger Therapie sollteeine erneute klinische Beurteilung erfolgen. Die Entscheidung über eine längerfristige Fortführung der

Therapie liegt im Einzelfall dann im Ermessen des behandelnden Arztes. Bei Entwicklung einerchronisch progredienten MS ist die Therapie abzusetzen.

Beim AVONEX PEN handelt es sich um einen Fertigpen zum Einmalgebrauch, der nur nachangemessener Einweisung angewendet werden sollte.

Die empfohlene Injektionsstelle für die intramuskuläre Injektion mit dem AVONEX PEN ist amäußeren Oberschenkelmuskel. Es sollte jede Woche eine andere Injektionsstelle gewählt werden.

Zur Anwendung von AVONEX mit dem AVONEX PEN sind die Anweisungen in der

Packungsbeilage zu befolgen.

- Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen natürliches oder rekombinantes

Interferon-β oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

- Patienten, die aktuell an schweren Depressionen erkrankt sind und/oder Suizidgedanken haben(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

AVONEX ist mit Vorsicht bei Patienten mit früheren oder aktuellen depressiven Erkrankungenanzuwenden, insbesondere bei solchen, die in der Vorgeschichte schon einmal Suizidgedanken hatten(siehe Abschnitt 4.3). Depressionen und Suizidgedanken treten bekanntermaßen häufiger bei Multiple

Sklerose-Patienten und in Zusammenhang mit der Verabreichung von Interferon auf. Die Patientensind daher dazu anzuhalten, jegliche Anzeichen einer Depression und/oder Suizidgedankenunverzüglich ihrem behandelnden Arzt mitzuteilen.

Patienten, die Anzeichen von Depressionen zeigen, müssen unter der Therapie engmaschig überwachtund entsprechend behandelt werden. In diesen Fällen ist ein Abbruch der Therapie mit AVONEX in

Erwägung zu ziehen (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.8).

AVONEX ist mit Vorsicht bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Krampfanfällen und bei mit

Antiepileptika behandelten Patienten anzuwenden, insbesondere wenn deren Epilepsie mit

Antiepileptika nicht hinreichend beherrscht wird (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Vorsicht ist geboten und eine engmaschige Kontrolle ist in Erwägung zu ziehen für die Gabe von

AVONEX bei Patienten mit schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen bzw. mit schwerer

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA): Bei der Behandlung mit Interferon beta-Arzneimittelnwurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie, manifestiert als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) oder hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), einschließlich

Fälle mit Todesfolge, berichtet. Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der

Behandlung gemeldet und können mehrere Wochen bis mehrere Jahre nach Beginn der Behandlungmit Interferon beta auftreten. Zu den frühen klinischen Zeichen gehören Thrombozytopenie,

Neuauftreten einer Hypertonie, Fieber, ZNS-Symptome (z. B. Verwirrtheit und Parese) undeingeschränkte Nierenfunktion. Zu den Laborbefunden, die auf TMA hinweisen können, gehörenverminderte Thrombozytenzahlen, erhöhter Serum-Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel aufgrund von

Hämolyse sowie Schistozyten (fragmentierte Erythrozyten) im Blutausstrich. Daher werden beim

Beobachten klinischer Zeichen einer TMA weitere Untersuchungen des Thrombozytenspiegels, der

Serum-LDH, des Blutausstriches und der Nierenfunktion empfohlen. Bei Diagnose einer TMA ist eineumgehende Behandlung (ggf. mit Plasmaaustausch) erforderlich und ein sofortiges Absetzen von

AVONEX wird empfohlen.

Nephrotisches Syndrom: Während der Behandlung mit Interferon beta-Arzneimitteln wurden Fällevon nephrotischem Syndrom mit unterschiedlichen zugrunde liegenden Nephropathien berichtet,darunter kollabierende fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS), Minimal-changes-

Glomerulopathie (MCGP), membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) und membranöse

Glomerulopathie (MGP). Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der

Behandlung gemeldet und können nach mehreren Jahren der Behandlung mit Interferon beta auftreten.

Ein regelmäßiges Monitoring auf frühe Anzeichen oder Symptome, wie z. B. Ödeme, Proteinurie undeingeschränkte Nierenfunktion, vor allem bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für

Nierenerkrankungen, wird empfohlen. Eine sofortige Behandlung des nephrotischen Syndroms isterforderlich und ein Absetzen der Behandlung mit AVONEX sollte erwogen werden.

Nach der Marktzulassung wurde von Leberschädigungen einschließlich erhöhter Leberenzymspiegelim Serum, Hepatitis, Autoimmun-Hepatitis und Leberversagen unter Interferon beta berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). In einigen Fällen erfolgte dies bei begleitender Behandlung mit anderen

Medikamenten, die mit einer leberschädigenden Wirkung assoziiert waren. Das Potential additiver

Wirkungen durch die Gabe von multiplen Wirkstoffen oder anderen leberschädigenden Substanzen(z. B. Alkohol) wurde nicht untersucht. Die Patienten sind auf Anzeichen einer Leberschädigung hinzu überwachen. Außerdem ist Vorsicht geboten, wenn Interferone zusammen mit anderen

Medikamenten verabreicht werden, die mit Leberschädigungen in Zusammenhang gebracht wurden.

Patienten mit Herzerkrankungen wie Angina pectoris, kongestiver Herzinsuffizienz oder Arrhythmiesind während der Behandlung mit AVONEX sorgfältig bezüglich einer Verschlechterung ihresklinischen Zustands hin zu überwachen. Grippeähnliche Symptome, die bei der Behandlung mit

AVONEX beobachtet werden, können für Patienten mit einer kardialen Grunderkrankung eine

Belastung darstellen.

Bei der Anwendung von Interferonen werden abnorme Laborwerte beobachtet. Neben den

Laborparametern, deren Bestimmung bei Patienten mit MS normalerweise erforderlich ist, wirddeshalb während der Behandlung mit AVONEX eine Überwachung des Gesamtblutbildes mit

Differenzialblutbild, der Thrombozytenzahl und der chemischen Blutwerte (einschließlich

Leberfunktionstests) empfohlen. Bei Patienten mit Myelosuppression kann eine intensivere

Überwachung des Blutbildes mit Differenzialblutbild sowie der Thrombozytenwerte erforderlich sein.

Patienten können gegen AVONEX Antikörper entwickeln. Die Antikörper von einigen dieser

Patienten reduzieren die Aktivität des Interferon beta-1a in vitro (neutralisierende Antikörper).

Neutralisierende Antikörper sind assoziiert mit einer Reduktion des biologischen Effekts von

AVONEX in vivo und können unter Umständen mit einer Reduktion der klinischen Wirksamkeitzusammenhängen. Es wird geschätzt, dass das Plateau für die Inzidenz der Bildung vonneutralisierenden Antikörpern nach 12 Monaten Behandlung erreicht ist. Neueste klinische Studien bei

Patienten, die bis zu drei Jahre mit AVONEX behandelt wurden, legen nahe, dass ungefähr 5 % bis8 % der Patienten neutralisierende Antikörper entwickeln.

Da verschiedenartige Testverfahren zur Bestimmung von Serumantikörpern gegen Interferoneverwendet werden, ist ein Vergleich der Antigenität unterschiedlicher Präparate nur begrenzt möglich.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen beim Menschendurchgeführt.

Die Wechselwirkung zwischen AVONEX und Kortikosteroiden oder adrenokortikotropem Hormon(ACTH) wurde nicht systematisch untersucht. Die klinischen Studien deuten darauf hin, dass

Patienten mit MS AVONEX und Kortikosteroide oder ACTH während eines Schubes gleichzeitigerhalten dürfen.

Es wurde berichtet, dass Interferone die Aktivität von Zytochrom P450-abhängigen Leberenzymen bei

Menschen und Tieren verringern. Die Wirkung von hochdosiertem AVONEX auf den

P450-abhängigen Stoffwechsel wurde an Affen untersucht. Dabei fand man keine Beeinträchtigungdes Leberstoffwechsels. Vorsicht ist angebracht bei der Gabe von AVONEX in Kombination mit

Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, deren Ausscheidung weitgehend vom Zytochrom

P450-System der Leber abhängt wie z. B. manche Klassen von Antiepileptika und Antidepressiva.

Weitreichende Erfahrungen (mehr als 1000 Schwangerschaftsausgänge) aus Registern und nach

Markteinführung deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungennach Exposition mit Interferon beta vor der Empfängnis oder im ersten Schwangerschaftstrimenonhin. Die Expositionsdauer während des ersten Trimenons ist jedoch nicht bekannt, da die Daten zueinem Zeitpunkt erhoben wurden, als die Anwendung von Interferon beta während der

Schwangerschaft kontraindiziert war und die Behandlung wahrscheinlich unterbrochen wurde, als die

Schwangerschaft festgestellt und/oder bestätigt wurde. Die Erfahrungen mit einer Exposition währenddes zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons sind sehr begrenzt.

Basierend auf den Daten aus Tierstudien (siehe Abschnitt 5.3) besteht ein potenziell erhöhtes Risikofür Spontanaborte. Das Risiko von Spontanaborten bei mit Interferon beta exponierten Schwangerenkann anhand der derzeit vorliegenden Daten nicht hinreichend bewertet werden, aber die Daten weisenbisher nicht auf ein erhöhtes Risiko hin.

Falls klinisch erforderlich, kann die Anwendung von AVONEX während der Schwangerschaft in

Betracht gezogen werden.

Begrenzte Informationen zum Übergang von Interferon beta-1a in die Muttermilch, zusammen mit denchemischen/physiologischen Eigenschaften von Interferon beta, lassen vermuten, dass die in die

Muttermilch ausgeschiedenen Mengen an Interferon beta-1a vernachlässigbar sind. Es werden keineschädlichen Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind erwartet.

AVONEX kann während der Stillzeit angewendet werden.

Mit einer vergleichbaren Form des Interferon beta-1a wurden Fertilitäts- und Entwicklungsstudien an

Rhesus-Affen durchgeführt. Bei sehr hohen Dosen wurden anovulatorische und abortive Wirkungenbei den Versuchstieren beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Über die Wirkungen von Interferon beta-1a auf die männliche Fertilität liegen keine Daten vor.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von AVONEX auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Nebenwirkungen in Bezug auf das zentrale

Nervensystem können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beiempfindlichen Patienten geringfügig beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8).

Die häufigsten Nebenwirkungen der AVONEX-Therapie sind grippeähnliche Symptome. Zu den amhäufigsten berichteten grippeähnlichen Symptomen zählen Muskelschmerzen, Fieber, Schüttelfrost,

Schwitzen, Asthenie, Kopfschmerzen und Übelkeit. Die Titration von AVONEX zu Beginn der

Therapie zeigte eine Reduktion der Schwere und der Häufigkeit der grippeähnlichen Symptome. Diegrippeähnlichen Symptome sind tendenziell zu Beginn der Therapie am stärksten ausgeprägt undnehmen im Laufe der Behandlung an Häufigkeit ab.

Nach den Injektionen können vorübergehende neurologische Symptome auftreten, welchemöglicherweise MS-Schübe vortäuschen. Zu jeder Zeit während der Behandlung könnenvorübergehende Episoden von erhöhtem Muskeltonus und/oder starker Muskelschwäche auftreten, diewillkürliche Bewegungen verhindern. Diese Vorfälle sind von begrenzter Dauer, stehen in zeitlichem

Zusammenhang zu den Injektionen und können nach weiteren Injektionen erneut auftreten. In einigen

Fällen sind diese Symptome mit grippeähnlichen Symptomen assoziiert.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird gemäß des folgenden Klassifikationssystems in

Patientenjahren angegeben:

Sehr häufig (≥1/10 Patientenjahre);

Häufig (≥1/100 bis <1/10 Patientenjahre);

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100 Patientenjahre);

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000 Patientenjahre);

Sehr selten (<1/10.000 Patientenjahre);

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Unter Patientenzeit wird die Summe der einzelnen Zeitperioden verstanden, über die der Patient in der

Studie mit AVONEX behandelt wurde, bevor die Nebenwirkung auftrat. So können zum Beispiel 100

Patientenjahre bei 100 über ein Jahr behandelten Patienten oder bei 200 über ein halbes Jahrbehandelten Patienten beobachtet worden sein.

Nebenwirkungen aus Studien (klinische Prüfungen und Anwendungsbeobachtungen mit einer

Nachbeobachtungszeit von zwei bis sechs Jahren) und sonstige Nebenwirkungen, die durch spontane

Berichte nach Markteinführung mit unbekannter Häufigkeit festgestellt wurden, sind in der folgenden

Tabelle aufgeführt.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Untersuchungenhäufig Verminderte Lymphozytenzahl, verminderte

Leukozytenzahl, verminderte Neutrophilenzahl,erniedrigter Hämatokrit, erhöhte Kaliumwerte im

Blut, erhöhter Blutharnstoffgelegentlich Verminderte Thrombozytenzahlnicht bekannt Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme,anomaler Leberfunktionstest

Herzerkrankungennicht bekannt Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz (siehe

Abschnitt 4.4), Palpitation, Arrhythmie,

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystemsnicht bekannt Panzytopenie, Thrombozytopenieselten Thrombotische Mikroangiopathie, einschließlichthrombotisch-thrombozytopenischer

Purpura/hämolytisches urämisches Syndrom*

Erkrankungen des Nervensystemssehr häufig Kopfschmerzen2häufig Muskelspastik, Hypoästhesienicht bekannt Neurologische Symptome, Synkope3, erhöhter

Muskeltonus, Schwindelgefühl, Parästhesie,

Krampfanfälle, Migräne

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumsund Mediastinumshäufig Rhinorrhoeselten Dyspnoenicht bekannt Pulmonale arterielle Hypertonie┼

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktshäufig Erbrechen, Diarrhoe, Übelkeit2

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebeshäufig Hautausschlag, vermehrtes Schwitzen,

Kontusionengelegentlich Alopezienicht bekannt Angioneurotisches Ödem, Pruritus, blasiger

Hautausschlag, Urtikaria, Verschlechterung einer

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungenhäufig Muskelkrämpfe, Nackenschmerzen, Myalgie2,

Arthralgie, Extremitätenschmerz,

Rückenschmerzen, Muskelsteifigkeit,muskuloskelettale Steifigkeitnicht bekannt Systemischer Lupus erythematodes,

Muskelschwäche, Arthritis

Erkrankungen der Nieren und Harnwegeselten Nephrotisches Syndrom, Glomerulosklerose(siehe Abschnitt 4.4 'Besondere Warnhinweiseund Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)

Endokrine Erkrankungennicht bekannt Schilddrüsenunterfunktion,

Schilddrüsenüberfunktion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungenhäufig Appetitlosigkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungennicht bekannt Abszess an der Injektionsstelle1

Gefäßerkrankungenhäufig Hitzegefühlnicht bekannt Vasodilatation

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerdenam Verabreichungsortsehr häufig Grippeähnliche Symptome, Fieber2,

Schüttelfrost2, Schwitzen2häufig Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythem ander Injektionsstelle, Blutergussbildung an der

Injektionsstelle, Asthenie2, Schmerzen,

Erschöpfung2, Unwohlsein, nächtliches

Schwitzengelegentlich Brennen an der Injektionsstellenicht bekannt Reaktion an der Injektionsstelle, Entzündung ander Injektionsstelle, Weichteilinfektion an der

Injektionsstelle1, Nekrose an der Injektionsstelle,

Blutungen an der Injektionsstelle,

Brustkorbschmerzen

Erkrankungen des Immunsystemsnicht bekannt Anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer

Schock, Überempfindlichkeitsreaktionen(Angioödem, Atemnot, Urtikaria, Hautausschlag,juckender Hautausschlag)

Leber- und Gallenerkrankungennicht bekannt Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4), Hepatitis,

Autoimmun-Hepatitis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der

Brustdrüsegelegentlich Metrorrhagie, Menorrhagie

Psychiatrische Erkrankungenhäufig Depressionen (siehe Abschnitt 4.4),

Schlaflosigkeitnicht bekannt Suizid, Psychose, Angst, Verwirrtheit,emotionale Labilität

*Klasseneffekt gilt für alle Interferon beta-Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.4).┼Klasseneffekt für Interferon-Produkte siehe pulmonale arterielle Hypertonie unten.

1Berichtet wurde über Reaktionen an der Injektionsstelle einschließlich Schmerzen, Entzündungenund, in sehr seltenen Fällen, Abszessbildung oder Cellulitis, die eine chirurgische Interventionerfordern können.

2Die Häufigkeit des Auftretens ist zu Beginn der Behandlung höher.

3Nach der Injektion von AVONEX kann es zu einer Synkope kommen. Dabei handelt es sichnormalerweise um einen einmaligen Anfall, der in der Regel zu Beginn der Behandlung auftritt, undbei fortgesetzter Behandlung nicht mehr zu beobachten ist.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Produkten, die Interferon beta enthalten, wurde über Fällevon pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) berichtet. Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen

Zeitpunkten gemeldet, unter anderem bis zu einigen Jahren nach dem Behandlungsbeginn mit

Interferon beta.

Begrenzte veröffentlichte Daten lassen vermuten, dass das Sicherheitsprofil bei Jugendlichen im Altervon 12 bis 16 Jahren, die einmal wöchentlich 30 Mikrogramm AVONEX i.m. erhalten, mit dem bei

Erwachsenen beobachteten vergleichbar ist.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei einer Überdosierung sind die Patientenjedoch zur Beobachtung in ein Krankenhaus einzuweisen, damit eine geeignete unterstützende

Behandlung eingeleitet werden kann.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Interferone, ATC-Code: L03 AB07.

Interferone sind eine Gruppe natürlich vorkommender Proteine, die von eukaryotischen Zellen im

Rahmen der Immunantwort auf virale Infektionen und andere biologische Stimuli gebildet werden.

Interferone sind Zytokine, die antiviral, antiproliferativ und immunmodulierend wirken. Sie werden indrei Hauptgruppen eingeteilt: alpha, beta und gamma. Interferon alpha und beta bilden zusammen die

Interferon-Klasse I, Interferon gamma gehört zur Interferon-Klasse II. Die verschiedenen Interferonebesitzen sich überschneidende, aber klar voneinander abgrenzbare biologische Wirkungen und könnensich auch im Hinblick auf den zellulären Ort ihrer Synthese unterscheiden.

Interferon beta wird von verschiedenen Zelltypen, u.a. den Fibroblasten und Makrophagen produziert.

Natürliches Interferon beta und AVONEX (Interferon beta-1a) sind glykosiliert und haben eineneinfach N-gebundenen komplexen Kohlenhydratrest. Von der Glykosilierung anderer Proteine istbekannt, dass sie deren Stabilität, Aktivität, Gewebeverteilung und Halbwertszeit im Blut beeinflusst.

Die Wirkungen von Interferon beta, die von der Glykosilierung abhängen, sind jedoch noch nichtvollständig erforscht.

AVONEX entwickelt seine biologische Wirkung durch Bindung an spezifische Rezeptoren auf der

Oberfläche der menschlichen Zellen. Diese Bindung leitet eine komplexe Kaskade intrazellulärer

Reaktionen ein, die zur Exprimierung zahlreicher Interferon-induzierter Genprodukte und Markerführt. Dazu gehören MHC-Klasse I-Antigene, Mx-Protein, 2’,5’-Oligoadenylat-Synthetase,β2-Mikroglobulin und Neopterin. Einige dieser Substanzen wurden im Serum und in den

Zellfraktionen aus Blutproben von Patienten gemessen, die mit AVONEX behandelt wurden. Nacheiner einzelnen intramuskulären Gabe von AVONEX bleibt der Serumspiegel dieser Substanzenmindestens vier Tage bis eine Woche lang erhöht.

Ob der Wirkungsmechanismus von AVONEX bei MS durch denselben Reaktionsweg vermittelt wirdwie die oben beschriebenen biologischen Wirkungen, ist unbekannt, weil die Pathophysiologie der MSnicht ausreichend erforscht ist.

Die Wirkungen von lyophilisiertem AVONEX in der Behandlung von MS wurden in einerplacebokontrollierten Studie an 301 Patienten (AVONEX n = 158, Placebo n = 143) mitschubförmiger MS - charakterisiert durch mindestens 2 Schübe in den letzten 3 Jahren oder durchmindestens einen Schub pro Jahr vor Eintritt, falls die Erkrankungsdauer weniger als 3 Jahre betrug -gezeigt. Es wurden Patienten mit einem EDSS-Wert von 1,0 bis 3,5 zum Zeitpunkt des Eintritts in dieklinische Studie eingeschlossen. Dem Studienplan entsprechend wurden die Patienten für eineunterschiedliche Zeitdauer im Rahmen der Studie beobachtet. 150 Patienten waren ein Jahr und 85

Patienten zwei Jahre mit AVONEX in der Studie behandelt worden. Der kumulative Prozentsatz von

Patienten, die in der Studie nach zwei Jahren (ermittelt anhand eines Kaplan-Meier Diagramms) ein

Fortschreiten der Behinderung zeigten, betrug 35 % bei den mit Placebo behandelten und 22 % beiden mit AVONEX behandelten Patienten. Das Fortschreiten der Behinderung wurde anhand des

Expanded Disability Status Scale (EDSS) gemessen, wobei eine Zunahme des Punktwertes um 1,0mindestens sechs Monate andauern musste. Weiterhin wurde in der Studie eine Verringerung derjährlichen Schubrate um ein Drittel nachgewiesen. Der letztgenannte klinische Effekt wurde nachmehr als einjähriger Behandlung beobachtet.

Eine doppelblinde, randomisierte Dosisvergleichsstudie an 802 Patienten mit schubförmiger MS(AVONEX 30 Mikrogramm n = 402, AVONEX 60 Mikrogramm n = 400) zeigte keinen statistischsignifikanten Unterschied oder Trend zwischen der 30 Mikrogramm und der 60 Mikrogramm

Dosierung von AVONEX im Hinblick auf die klinischen und allgemeinen MRT Parameter.

Die Wirksamkeit von AVONEX bei der Behandlung von MS wurde ebenso in einer randomisierten,doppelblinden Studie mit 383 Patienten (AVONEX n = 193, Placebo n = 190) mit einem einzigendemyelinisierenden Ereignis gezeigt, welches mit mindestens zwei kompatiblen MRT-Läsionen im

Gehirn assoziiert war. In der mit AVONEX behandelten Patientengruppe konnte eine Reduktion des

Risikos der Entwicklung eines zweiten demyelinisierenden Ereignisses nachgewiesen werden. Eskonnte weiterhin ein Effekt auf MRT-Parameter gezeigt werden. Das geschätzte Risiko eines zweiten

Ereignisses betrug in der Placebo-Gruppe 50 % in drei Jahren und 39 % in zwei Jahren. In der

AVONEX-Gruppe betrug das geschätzte Risiko 35 % (drei Jahre) und 21 % (zwei Jahre). In einer

Post-hoc-Analyse wurden Patienten untersucht, bei denen im Baseline-MRT mindestens eine

Gd-aufnehmende Läsion und neun T2-Läsionen nachgewiesen wurden. Diese Patienten hatten überzwei Jahre ein Risiko von 56 % in der Placebo-Gruppe und 21 % in der AVONEX-Gruppe für die

Entwicklung eines zweiten Ereignisses. Die Auswirkung einer frühzeitigen Behandlung mit

AVONEX, speziell in der Hochrisiko-Gruppe, ist jedoch nicht bekannt, da diese Studie daraufausgelegt war, die Zeit bis zur Entwicklung eines zweiten Ereignisses zu messen und nicht die

Langzeitentwicklung der Erkrankung. Darüber hinaus gibt es momentan keine hinreichend etablierte

Definition eines Hochrisiko-Patienten, obgleich ein eher konservativer Ansatz mindestens neun T2hyperintense Läsionen bei der initialen Untersuchung und mindestens eine neue T2-Läsion oder eineneue Gd-aufnehmende Läsion bei einer Folgeuntersuchung, welche mindestens drei Monate nach derinitialen Untersuchung durchgeführt wurde, akzeptiert. In jedem Fall ist die Behandlung nur bei

Patienten mit einem hohen Risiko in Betracht zu ziehen.

Limitierte Wirksamkeits-/Sicherheitsdaten von AVONEX 15 Mikrogramm i.m. einmal wöchentlich(n=8), verglichen mit einer Nichtbehandlung (n=8) und einem Follow-Up-Zeitraum von 4 Jahren,zeigten Ergebnisse, die mit den bei Erwachsenen beobachteten Ergebnissen übereinstimmten, obgleichdie EDSS-Werte bei der behandelten Gruppe über den Follow-Up-Zeitraum von 4 Jahren anstiegen,was auf ein Fortschreiten der Erkrankung hinweist. Es liegt kein direkter Vergleich mit der derzeit für

Erwachsene empfohlenen Dosis vor.

Das pharmakokinetische Profil von AVONEX wurde indirekt mit Hilfe eines Testverfahrensbestimmt, das die antivirale Interferon-Aktivität misst. Dieser Test ist begrenzt aussagefähig, da er füralle Interferone empfindlich ist; er besitzt also keine Spezifität für Interferon beta. Alternative

Testverfahren sind nicht empfindlich genug.

Die antivirale Aktivität im Serum erreicht fünf bis 15 Stunden nach der intramuskulären Gabe von

AVONEX ihren Höhepunkt und sinkt dann mit einer Halbwertszeit von ca. 10 Stunden. Beiangemessener Korrektur für die Absorptionsrate an der Injektionsstelle beträgt die berechnete

Bioverfügbarkeit etwa 40 %. Die berechnete Bioverfügbarkeit ist größer ohne eine solche Korrektur.

Die intramuskuläre Gabe kann nicht durch eine subkutane Applikation ersetzt werden.

Karzinogenität: Für Interferon beta-1a liegen keine Daten zur Karzinogenität bei Menschen oder

Tieren vor.

Chronische Toxizität: In einer 26-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Anwendungerhielten Rhesus-Affen einmal wöchentlich eine intramuskuläre Injektion in Kombination mit einemweiteren immunmodulierenden Stoff, einem monoklonalen Antikörper gegen den CD40-Liganden.

Dabei wurde keine Immunreaktion auf Interferon beta-1a nachgewiesen. Ebenso gab es keine

Anzeichen für eine Toxizität.

Lokale Verträglichkeit: Die intramuskuläre Verträglichkeit nach wiederholten Injektionen anderselben Stelle wurde bei Tieren nicht untersucht.

Mutagenität: Begrenzte, aber relevante Mutagenitätstests wurden durchgeführt. Die Ergebnisse warennegativ.

Beeinträchtigung der Fertilität: Mit einer vergleichbaren Form des Interferon beta-1a wurden

Fertilitäts- und Entwicklungsstudien bei Rhesus-Affen durchgeführt. Bei sehr hohen Dosen wurdenanovulatorische und abortive Wirkungen bei Testtieren beobachtet. Ähnliche dosisabhängigereproduktive Wirkungen wurden auch mit anderen Formen von Interferon alpha oder beta beobachtet.

Es wurden keine teratogenen Effekte oder Wirkungen auf die fetale Entwicklung beobachtet, aber dieverfügbaren Informationen über die Wirkungen von Interferon beta-1a in der peri- und postnatalen

Zeit sind begrenzt.

Über die Wirkungen von Interferon beta-1a auf die männliche Fertilität liegen keine Daten vor.

Natriumacetat-Trihydrat

Essigsäure 99 %

Argininhydrochlorid

Wasser für Injektionszwecke

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

NICHT EINFRIEREN.

Der AVONEX PEN enthält eine Fertigspritze AVONEX und muss im Kühlschrank gelagert werden.

Sollte keine Kühlmöglichkeit vorhanden sein, kann der AVONEX PEN bis zu einer Woche lang bei

Raumtemperatur (zwischen 15 °C und 30 °C) gelagert werden.

Den AVONEX PEN in der Innenverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen (siehe

Abschnitt 6.5).

Eine mit AVONEX gefüllte Fertigspritze befindet sich in einem federbetätigten Einweg-Injektor, derden Namen AVONEX PEN trägt. Bei der Spritze im Inneren des Pens handelt es sich um eine 1 ml

Fertigspritze aus Glas (Typ I) mit einem Sicherheitsverschluss und Kolbenstopfen (Bromobutyl), die0,5 ml Lösung enthält.

Packungsgröße: Jeder AVONEX PEN zum Einmalgebrauch befindet sich in einer Einzelverpackungmit einer Injektionsnadel und einer Pen-Kappe. Der AVONEX PEN ist in Packungsgrößen von vierund zwölf Stück erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nur zum Einmalgebrauch: Der AVONEX PEN enthält die Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Der AVONEX PEN sollte ca. 30 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank genommen werden,damit sich die Lösung auf Raumtemperatur (15 °C bis 30 °C) erwärmen kann.

Verwenden Sie keine externen Wärmequellen wie z. B. heißes Wasser zum Erwärmen von AVONEX30 Mikrogramm Injektionslösung.

Jeder Fertigpen zum Einmalgebrauch enthält eine Einzeldosis AVONEX. Der AVONEX PEN verfügtüber ein ovales Sichtfenster zur Überprüfung der Injektionslösung. Der Fertigpen darf nicht verwendetwerden, falls die Injektionslösung Partikel enthält oder Verfärbungen aufweist und nicht klar undfarblos ist. Die Injektionsnadel ist enthalten. Die Formulierung enthält kein Konservierungsmittel.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 131171 LP Badhoevedorp

Niederlande

EU/1/97/033/005

EU/1/97/033/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. März 1997

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. März 2007

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.