ATAZANAVIR KRKA 300mg kapseln merkblatt medikamente

Atazanavir Krka 150 mg Hartkapseln

Atazanavir Krka 200 mg Hartkapseln

Atazanavir Krka 300 mg Hartkapseln

Atazanavir Krka 150 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 150 mg Atazanavir (als Sulfat).

Jede Hartkapsel enthält 79,43 mg Lactose-Monohydrat.

Atazanavir Krka 200 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 200 mg Atazanavir (als Sulfat).

Jede Hartkapsel enthält 105,91 mg Lactose-Monohydrat.

Atazanavir Krka 300 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 300 mg Atazanavir (als Sulfat).

Jede Hartkapsel enthält 158,86 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel)

Atazanavir Krka 150 mg Hartkapseln

Hartgelatinekapsel, Größe Nr. 1. Weißes bis fast weißes Kapselunterteil mit bräunlich-orangefarbigem

Kapseloberteil. Das Kapseloberteil ist mit der schwarzen Prägung A150 bedruckt. Der Kapselinhalt istein gelblich-weißes bis gelbweißes Pulver.

Atazanavir Krka 200 mg Hartkapseln

Hartgelatinekapsel, Größe Nr. 0. Bräunlich-orangefarbiges Kapselunterteil und Kapseloberteil. Das

Kapseloberteil ist mit der schwarzen Prägung A200 bedruckt. Der Kapselinhalt ist ein gelblich-weißesbis gelbweißes Pulver.

Atazanavir Krka 300 mg Hartkapseln

Hartgelatinekapsel, Größe Nr. 00. Weißes bis fast weißes Kapselunterteil mit dunkelbraunem

Kapseloberteil. Das Kapseloberteil ist mit der schwarzen Prägung A300 bedruckt. Der Kapselinhalt istein gelblich-weißes bis gelbweißes Pulver.

Atazanavir Krka Kapseln in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sind in Kombination mitanderenArzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahrenindiziert (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den vorhandenen virologischen und klinischen Daten von Erwachsenen ist für Patientenmit Stämmen, die gegen mehrere Proteaseinhibitoren (≥4 PI-Mutationen) resistent sind, kein Nutzenzu erwarten.

Die Entscheidung für Atazanavir Krka sollte bei Erwachsenen und Kindern, die bereits antiretroviralvorbehandelt sind, auf individuellen viralen Resistenztests und der Krankengeschichte des Patientenbasieren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Therapie sollte durch einen Arzt, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist,begonnen werden.

Die empfohlene Dosis von Atazanavir Krka Kapseln beträgt 300 mg einmal täglich bei gleichzeitiger

Einnahme von 100 mg Ritonavir einmal täglich und einer Mahlzeit. Ritonavir dient als 'Booster' der

Pharmakokinetik von Atazanavir (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). (Siehe auch Abschnitt 4.4 Absetzenvon Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen).

Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahre alt und mit mindestens 15 kg):

Die Dosis von Atazanavir Kapseln für Kinder richtet sich nach dem Körpergewicht wie in Tabelle 1dargestellt und sollte die empfohlene Dosis für Erwachsene nicht überschreiten. Atazanavir Krka

Kapseln müssen zusammen mit Ritonavir und zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Tabelle 1: Dosis für Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahre und mit mindestens 15 kg) für

Atazanavir Krka Kapseln mit Ritonavir

Atazanavir Krka-Dosis,

Körpergewicht (kg) Ritonavir-Dosis a, einmaleinmal täglich täglich15 bis unter 35 200 mg 100 mgmindestens 35 300 mg 100 mga Ritonavir Kapseln, Tabletten oder Lösung zum Einnehmen.

Kinder (ab 3 Monate und mit mindestens 5 kg):

Für Kinder ab 3 Monate und mit mindestens 5 kg stehen möglicherweise andere Darreichungsformendieses Arzneimittels zur Verfügung (siehe entsptrechende Fachinformation für alternative

Darreichungsformen). Die Umstellung von anderen Darreichungsformen auf Kapseln wird empfohlen,sobald die Patienten die Kapseln zuverlässig schlucken können.

Wenn auf eine andere Darreichungsform umgestellt wird, kann eine Änderung der Dosierungnotwendig werden. Ziehen Sie hierfür die Dosierungstabellen der einzelnen Darreichungsformen zu

Rate (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für andere Formulierungen).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Einnahme von Atazanavir Krka mit Ritonavir bei

Dialyse-Patienten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Atazanavir mit Ritonavir wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.

Atazanavir Krka mit Ritonavir sollte bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit

Vorsicht eingesetzt werden. Atazanavir Krka mit Ritonavir darf bei Patienten mit mäßiggradig bisstark eingeschränkter Leberfunktion nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

Bei Absetzen von Ritonavir von dem anfänglich empfohlenen Ritonavir geboosterten Therapieschema(siehe Abschnitt 4.4) kann die Anwendung von Atazanavir Krka ungeboostert bei Patienten mit leichteingeschränkter Leberfunktion mit einer Dosis von 400 mg und bei Patienten mit einer mäßigeingeschränkten Leberfunktion mit einer auf 300 mg reduzierten Dosis, jeweils einmal täglichzusammen mit einer Mahlzeit, fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.2). Atazanavir Krka ungeboostertdarf bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht eingesetzt werden.

Schwangerschaft und post partum (nach der Geburt):

Während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft:

Möglicherweise reichen Atazanavir Krka 300 mg mit Ritonavir 100 mg für eine angemessene

Atazanavir-Exposition nicht aus, insbesondere wenn die Aktivität von Atazanavir oder des gesamten

Regimes durch Arzneimittelresistenzen beeinträchtigt ist. Aufgrund der begrenzten Datenlage undinterindividueller Variabilität während der Schwangerschaft kann zur Sicherstellung einer adäquaten

Exposition Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) in Betracht gezogen werden.

Ein Risiko für ein weiteres Absinken der Atazanavir-Exposition wird erwartet, wenn Atazanavir mit

Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen dessen Exposition verringern (z.B.

Tenofovirdisoproxil oder H2-Rezeptorantagonisten).

- Wenn Tenofovirdisoproxil oder ein H2-Rezeptorantagonist notwendig ist, kann eine Erhöhungder Dosis auf Atazanavir Krka 400 mg mit Ritonavir 100 mg unter TDM in Betracht gezogenwerden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.2).

- Die Anwendung von Atazanavir Krka mit Ritonavir wird nicht empfohlen bei schwangeren

Patientinnen, die sowohl Tenofovirdisoproxil als auch einen H2-Rezeptorantagonisten erhalten.

(Siehe Abschnitt 4.4 Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen).

Post partum:

Nach einem möglichen Abfall der Atazanavir-Exposition während des zweiten und dritten Trimestersder Schwangerschaft, könnte die Atazanavir-Exposition während der ersten beiden Monate nach der

Geburt ansteigen (siehe Abschnitt 5.2). Deswegen sollten Patientinnen post partum engmaschig auf

Nebenwirkungen überwacht werden.

- Während dieses Zeitraums sollten sich Patientinnen post partum an die gleichen

Dosierungsempfehlungen wie für nicht schwangere Patientinnen halten. Dies schließt auch die

Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die die Atazanavir-

Exposition beeinflussen, ein (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder (unter 3 Monate)

Atazanavir Krka sollte bei Kindern unter 3 Monaten nicht angewendet werden, da insbesonderehinsichtlich des potentiellen Risikos eines Kernikterus Sicherheitsbedenken bestehen.

Zum Einnehmen. Die Kapseln sollten im Ganzen eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Atazanavir Krka ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2). Atazanavir Krka mit Ritonavir ist bei Patienten mit mäßiger

Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin oder Lovastatin (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit dem PDE5-Inhibitor Sildenafil ausschließlich bei Anwendung zur Behandlung derpulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) (siehe Abschnitt 4.5). Zur gleichzeitigen Anwendung von

Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Substrate der Cytochrom-P450-Isoform CYP3A4sind und eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Quetiapin, Lurasidon, Alfuzosin, Astemizol,

Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil, Triazolam, oral angewendetes Midazolam (zu

Vorsichtsmaßnahmen bzgl. parenteral angewendetem Midazolam siehe Abschnitt 4.5), Lomitapid und

Mutterkorn-Alkaloide, insbesondere Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin, Methylergometrin)(siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A4 sind, da dies zueinem potenziellen Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Entwicklung einer möglichen

Resistenz führen könnte (z. B. Rifampicin, Johanniskraut, Apalutamid, Encorafenib, Ivosidenib,

Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Grazoprevir enthalten, einschließlich der fixen

Kombination von Elbasvir/Grazoprevir (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit der fixen Kombination von Glecaprevir/Pibrentasvir(siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Ritonavir in höheren Dosen als 100 mg einmaltäglich wurde nicht klinisch geprüft. Die Anwendung von höheren Ritonavir-Dosen kann das

Sicherheitsprofil von Atazanavir (kardiologische Effekte, Hyperbilirubinämie) verändern und wirddaher nicht empfohlen. Nur wenn Atazanavir mit Ritonavir in Kombination mit Efavirenz angewendetwerden, könnte eine Dosiserhöhung von Ritonavir auf 200 mg einmal täglich in Betracht gezogenwerden. In diesem Fall ist eine engmaschige klinische Überwachung sicherzustellen (siehe

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unten).

Patienten mit zusätzlichen Erkrankungen

Eingeschränkte Leberfunktion: Atazanavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und bei

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden erhöhte Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.3). Sicherheit und Wirksamkeit von Atazanavir wurde bei Patienten mitbestehender relevanter Lebererkrankung nicht geprüft. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C,die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko fürschwere und möglicherweise potenziell letale Nebenwirkungen an der Leber. Im Falle einerantiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B und C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittelverwiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschließlich chronisch aktiver Hepatitiszeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Veränderungen der

Leberwerte und müssen nach der üblichen Praxis überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine

Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein

Abbruch der Therapie erwogen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei Dialyse-Patienten wird jedoch die Einnahme von Atazanavir Krkanicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

QT-Verlängerung: Dosisabhängige asymptomatische Verlängerungen des PR-Intervalls wurden inklinischen Studien mit Atazanavir beobachtet. Daher ist Vorsicht geboten bei Arzneimitteln, diebekannt dafür sind, PR-Prolongationen zu induzieren. Bei Patienten mit bereits bestehenden

Reizleitungsstörungen am Herzen (atrioventrikulärer oder komplexer Schenkel-Block zweiten oderhöheren Grades), sollte Atazanavir Krka vorsichtig angewendet werden und nur, wenn der Nutzengegenüber dem Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.1). Besondere Vorsicht ist geboten bei der

Verschreibung von Atazanavir Krka und gemeinsamer Verordnung von Arzneimitteln, die potenziellzu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können und/ oder bei der Verordnung an Patienten mitvorbestehenden Risikofaktoren (Bradykardie, kongenitale QT-Verlängerung, Elektrolyt-Imbalance(siehe Abschnitte 4.8 und 5.3)).

Hämophilie-Patienten: Es liegen Berichte über vermehrte Blutungen einschließlich spontaner kutaner

Hämatome und Hämarthrosen bei Patienten mit Hämophilie A und B vor, die mit Proteasehemmernbehandelt wurden. Einigen dieser Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfteder berichteten Fälle wurde die Proteasehemmer-Behandlung fortgesetzt bzw. nach Absetzen wiederaufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkungsmechanismus ist jedochnoch nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit vermehrter Blutungenhingewiesen werden.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass durch Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) Dyslipidämienzu einem wesentlich geringeren Grad induziert werden als bei Vergleichspräparaten.

Hyperbilirubinämie

Bei Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, ist eine reversible Erhöhung des indirekten(unkonjugierten) Bilirubins, bedingt durch Hemmung der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT),aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Erhöhung der Lebertransaminasen, die gemeinsam miterhöhtem Bilirubin bei Patienten unter Atazanavir auftritt, sollte hinsichtlich einer anderen Ätiologieabgeklärt werden. Eine alternative antiretrovirale Therapie zu Atazanavir Krka sollte in Erwägunggezogen werden, wenn eine Gelbsucht oder ein skleraler Ikterus für den Patienten nicht akzeptabel ist.

Eine Dosisreduktion von Atazanavir ist nicht zu empfehlen, da dies zu einem Verlust des

Therapieeffekts sowie zu einer Resistenzentwicklung führen kann.

Indinavir ist ebenfalls mit einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie durch UGT-Inhibitionassoziiert. Eine Kombination von Atazanavir und Indinavir wurde nicht untersucht und diegleichzeitige Anwendung beider Arzneimittel wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen

Die empfohlene Standardtherapie ist Atazanavir Krka geboostert mit Ritonavir, die optimalepharmakokinetische Parameter und eine optimale virologische Suppression gewährleistet.

Das Absetzen von Ritonavir vom geboosterten Atazanavir Krka-Therapieschema wird nichtempfohlen, kann jedoch bei erwachsenen Patienten mit einer Dosis von 400 mg einmal täglichzusammen mit einer Mahlzeit in Erwägung gezogen werden, wobei alle folgenden einschränkenden

Voraussetzungen erfüllt sein müssen:

- kein vorheriges virologisches Versagen

- Viruslast unter der Nachweisgrenze während der letzten 6 Monate unter dem derzeitigen

Therapieschema

- Virusstämme zeigen keine mit HIV-Resistenz assoziierten Mutationen (RAMs) auf dasderzeitige Therapieschema.

Die Anwendung von Atazanavir Krka ohne Ritonavir sollte nicht in Betracht gezogen werden bei

Patienten, die Tenofovirdisoproxil im Backbone erhalten und die andere Begleitmedikationeinnehmen, die die Bioverfügbarkeit von Atazanavir verringern (siehe Abschnitt 4.5 Absetzen von

Ritonavir vom empfohlenen geboosterten Atazanavir-Therapieschema) oder bei erwarteten

Compliance-Schwierigkeiten des Patienten.

Die Anwendung von Atazanavir Krka ohne Ritonavir sollte nicht bei schwangeren Patientinnenerfolgen, da es zu einer suboptimalen Exposition kommen könnte, die bedenklich für die mütterliche

Infektion und vertikale Übertragung sein könnte.

Cholelithiasis

Bei mit Atazanavir behandelten Patienten wurden Fälle von Cholelithiasis berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behandlung hospitalisiert werdenund bei einigen traten Komplikationen auf. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Cholelithiasisauftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Nach Markteinführung wurden Fälle einer chronischen Nierenerkrankung bei HIV-infizierten

Patienten, die mit Atazanavir, mit oder ohne Ritonavir, behandelt wurden, bekannt. In einer großenprospektiven Beobachtungsstudie wurde ein Zusammenhang zwischen erhöhter Inzidenz einerchronischen Nierenerkrankung und steigender Exposition von HIV-infizierten Patienten mit anfangsnormaler eGFR mit Atazanavir/Ritonavir-haltigem Therapieregimen gezeigt. Dieser Zusammenhangwurde unabhängig von einer Exposition mit Tenofovirdisoproxil beobachtet. Eine regelmäßige

Überwachung der Nierenfunktion sollte bei Patienten während der Dauer der Therapie durchgeführtwerden (siehe Abschnitt 4.8).

Nephrolithiasis

Bei mit Atazanavir behandelten Patienten wurden Fälle von Nephrolithiasis berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behandlung hospitalisiert werdenund bei einigen traten Komplikationen auf. In einigen Fällen war die Nephrolithiasis mit akutem

Nierenversagen oder Niereninsuffizienz verbunden. Wenn Anzeichen oder Symptome einer

Nephrolithiasis auftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapieerwogen werden.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind

Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale Mykobakterieninfektionen und

Pneumocystis jirovecii Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig isteine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B.

Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierungauftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele

Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Patienten sinddarauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen einen Arzt aufzusuchen.

Hautausschlag und damit assoziierte Syndrome

Hautausschläge treten gewöhnlich als leichte bis mäßige makulopapulöse Exantheme, die in denersten 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Atazanavir auf.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und

Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurden bei

Patienten, die Atazanavir erhielten, berichtet. Die Patienten sollten über Anzeichen und Symptomevon Hautreaktionen aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionen hin überwacht werden. Atazanavir

Krka sollte abgesetzt werden, wenn sich ein schwerer Hautausschlag entwickelt.

Die besten Ergebnisse beim Umgang mit solchen Ereignissen werden durch frühe Diagnose undsofortiges Absetzen aller verdächtiger Medikamente erzielt. Wenn der Patient ein SJS oder DRESSentwickelt hat, das mit der Einnahme von Atazanavir Krka assoziiert ist, darf die Behandlung mit

Atazanavir Krka nicht wieder aufgenommen werden.

Die Kombination von Atazanavir Krka mit Atorvastatin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir Krka mit Nevirapin oder Efavirenz wird nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir Krka mit einem NNRTI notwendig wird, könntedie Erhöhung der Dosis von Atazanavir Krka und von Ritonavir auf 400 mg bzw. 200 mg in

Kombination mit Efavirenz unter enger klinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Atazanavir wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von

Atazanavir Krka und Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren, wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.5).

PDE5-Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion: Bei der Verschreibung von PDE5-

Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei

Patienten, die Atazanavir Krka erhalten, sollte besondere Vorsicht angewendet werden. Bei dergleichzeitigen Anwendung von Atazanavir Krka mit diesen Arzneimitteln ist zu erwarten, dass sichihre Konzentrationen wesentlich erhöhen und zu mit PDE5 assoziierten Nebenwirkungen führenkönnen wie z.B. Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Atazanavir Krka mit Ritonavir wird nichtempfohlen, es sei denn, eine Risiko-Nutzen-Analyse rechtfertigt die Verwendung von Voriconazol.

Bei der Mehrheit der Patienten wird eine Reduktion sowohl der Voriconazol- als auch der Atazanavir-

Exposition erwartet. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten ohne funktionales CYP2C19-Allel wirdeine signifikant erhöhte Voriconazol-Exposition erwartet (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir Krka/Ritonavir mit Fluticason oder anderen

Glukokortikoiden, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, es sei denn, dassder mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer kortikosteroider Wirkungeneinschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion überwiegt (siehe Abschnitt4.5).

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Atazanavir Krka mit Salmeterol kann es zu vermehrtem

Auftreten von kardiovaskulären Nebenwirkungen kommen, welche im Zusammenhang mit der

Salmeteroleinnahme stehen. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir Krka mit Salmeterol wirdnicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Resorption von Atazanavir kann unter Umständen bei einem erhöhten pH-Wert im Magenvermindert sein, ungeachtet der jeweiligen Ursache.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir Krka mit Protonenpumpeninhibitoren wird nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die Kombination von Atazanavir Krka mit einem

Protonenpumpeninhibitor unbedingt erforderlich ist, wird ein engmaschiges klinisches Monitoring undeine Dosiserhöhung von Atazanavir Krka auf 400 mg mit 100 mg Ritonavir empfohlen. Mit 20 mg

Omeprazol vergleichbare Dosen von Protonenpumpeninhibitoren sollten nicht überschritten werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir Krka mit anderen hormonellen Kontrazeptiva oderoralen Kontrazeptiva, welche andere Gestagene als Norgestimat oder Norethisteron enthalten, wurdenicht untersucht und sollte deshalb vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Sicherheit

Asymptomatische PR-Intervallverlängerung trat bei Kindern häufiger auf als bei Erwachsenen. Bei

Kindern wurde ein asymptomatischer AV-Block ersten und zweiten Grades berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Arzneimittel, die bekannterweise eine PR-Verlängerung induzieren können, sollten mit Vorsichtangewendet werden. Kinder mit vorbestehenden Leitungsstörungen (zweiten Grades oder höhereratrioventrikulärer oder komplexer Schenkelblock), sollten Atazanavir Krka mit Vorsicht anwendenund nur, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Basierend auf den vorliegenden klinischen Befunden(z.B. Bradykardie) wird eine Überwachung der Herzfunktion empfohlen.

Atazanavir/Ritonavir ist bei Virusstämmen mit mehreren Mutationen nicht wirksam.

Patienten mit seltener angeborener Galactose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir Krka mit Ritonavir kann das metabolische

Wechselwirkungsprofil von Ritonavir in den Vordergrund treten, da Ritonavir ein stärkerer CYP3A4-

Inhibitor ist als Atazanavir. Die Fachinformation für Ritonavir muss vor Beginn der Therapie mit

Atazanavir Krka und Ritonavir beachtet werden.

Atazanavir wird in der Leber durch CYP3A4 metabolisiert. Es hemmt CYP3A4. Atazanavir Krka darfdaher nicht in Kombination mit Arzneimitteln angewendet werden, die ein Substrat von CYP3A4 sindund eine enge therapeutische Breite haben: Quetiapin, Lurasidon, Alfuzosin, Astemizol, Terfenadin,

Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil, Triazolam, oral verabreichtes Midazolam, Lomitapid und

Mutterkornalkaloide, insbesondere Ergotamin und Dihydroergotamin (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Arzneimitteln, die Grazoprevir enthalten,einschließlich der fixen Kombination von Elbasvir/Grazoprevir, ist kontraindiziert aufgrund des

Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Grazoprevir und Elbasvir und des potenziell erhöhten

Risikos von ALT-Anstiegen, das mit einer Erhöhung der Grazoprevir-Spiegel verbunden ist (siehe

Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Arzneimitteln mit der fixen

Kombination von Glecaprevir/Pibrentasvir ist kontraindiziert, da das potentielle Risiko von ALT-

Erhöhungen aufgrund eines signifikanten Anstiegs der Glecaprevir- und Pibrentasvir-

Plasmakonzentrationen steigt (siehe Abschnitt 4.3).

Andere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln sind in nachstehender Tabelleaufgeführt ('↑' bedeutet Anstieg, '↓' Abnahme, '↔' keine Veränderung). Die 90%

Konfidenzintervalle (KI) sind, sofern vorhanden, in Klammern angegeben. Die in Tabelle 2aufgeführten Studien wurden, wenn nicht anders angegeben, bei gesunden Probanden durchgeführt. Esist anzumerken, dass viele Studien mit ungeboostertem Atazanavir durchgeführt wurden, welchesnicht dem empfohlenen Atazanavir-Therapieschema entspricht (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn das Absetzen von Ritonavir unter einschränkenden Voraussetzungen (siehe Abschnitt 4.4)medizinisch angezeigt ist, sollte besondere Aufmerksamkeit auf die Wechselwirkungen von

Atazanavir gerichtet werden, die sich durch das Fehlen von Ritonavir unterscheiden können (siehe

Informationen nachstehend unter Tabelle 2).

Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln, einschließlich jener, derengleichzeitige Anwendung kontraindiziert ist, sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen

Therapiegebieten Anwendung

MITTEL GEGEN HCV

Grazoprevir 200 mg Atazanavir-AUC: ↑43% (↑30% Die gleichzeitige Einnahme voneinmal täglich ↑57%) Atazanavir und(Atazanavir Atazanavir-Cmax: ↑12% (↑1% Elbasvir/Grazoprevir ist300 mg/Ritonavir 100 mg ↑24%) kontraindiziert aufgrund eineseinmal täglich) Atazanavir-Cmin: ↑23% (↑13% signifikanten Anstiegs der↑134%) Plasmakonzentrationen von

Grazoprevir und des damit

Grazoprevir-AUC: ↑958% verbundenen potenziell erhöhten(↑678% ↑1339%) Risikos von ALT-Anstiegen

Grazoprevir-Cmax: ↑524% (siehe Abschnitt 4.3).(↑342% ↑781%)

Grazoprevir-Cmin: ↑1064%(↑696% ↑1602%)

Die Konzentrationen von

Grazoprevir waren beigleichzeitiger Anwendung mit

Atazanavir/Ritonavir starkerhöht.

Elbasvir 50 mg einmal Atazanavir-AUC: ↑7% (↓2%täglich ↑17%)(Atazanavir Atazanavir-Cmax: ↑2% (↓4%300 mg/Ritonavir 100 mg ↑8%)einmal täglich) Atazanavir-Cmin: ↑15% (↑2%↑29%)

Elbasvir-AUC: ↑376% (↑307%↑456%)

Elbasvir-Cmax: ↑315% (↑246%↑397%)

Elbasvir-Cmin: ↑545% (↑451%↑654%)

Die Konzentrationen von

Elbasvir waren bei gleichzeitiger

Anwendung mit

Atazanavir/Ritonavir erhöht.

Sofosbuvir 400 mg/Sofosbuvir AUC: ↑40% (↑25% Die gleichzeitige Anwendung von

Velpatasvir 100 mg/↑57%) Atazanavir mit Arzneimitteln die

Voxilaprevir 100 mg als Sofosbuvir Cmax: ↑29% (↑9% Voxilaprevir enthalten, wird

Einzeldosis* ↑52%) voraussichtlich die Konzentration(Atazanavir 300 mg/Velpatasvir AUC: ↑93% (↑58% von Voxilaprevir erhöhen. Die

Ritonavir 100 mg einmal ↑136%) gleichzeitige Anwendung vontäglich) Velpatasvir Cmax: ↑29% (↑7% Atazanavir mit Arzneimitteln die↑56%) Voxilaprevir enthalten, wird nicht

Voxilaprevir AUC: ↑331% empfohlen.(↑276% ↑393%)

Voxilaprevir Cmax: ↑342%(↑265% ↑435%)

*Bereich innerhalb dessen keinepharmakokinetischen

Wechselwirkungen auftreten: 70-143%

Einflüsse auf die Atazanavir-und Ritonavir-Spiegel wurdennicht untersucht.

Erwartet:↔ Atazanavir↔ Ritonavir

Der

Wechselwirkungsmechanismuszwischen Atazanavir/Ritonavirund

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir beruht auf der Hemmungvon OATP1B, P-gp und CYP3A.

Glecaprevir 300 mg/Glecaprevir AUC: ↑553% Die gleichzeitige Einnahme von

Pibrentasvir 120 mg (↑424% ↑714%) Atazanavir miteinmal täglich Glecaprevir Cmax: ↑306% Glecaprevir/Pibrentasvir ist(Atazanavir (↑215% ↑423%) kontraindiziert, da das potentielle300 mg/Ritonavir 100 mg Glecaprevir Cmin: ↑1330% Risiko einer ALT-Erhöhung durcheinmal täglich*) (↑885% ↑1970%) einen signifikanten Anstieg der

Pibrentasvir AUC : ↑64% (↑48% Glecaprevir- und Pibrentasvir-↑82%) Plasmakonzentrationen steigt

Pibrentasvir Cmax: ↑29% (↑15% (siehe Abschnitt 4.3).↑45%)

Pibrentasvir Cmin: ↑129% (↑95%↑168%)

*Über einen Einfluss von

Atazanavir und Ritonavir auf die

Anfangsdosis von Glecaprevirund Pibrentasvir wurde berichtet.

THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER

Ticagrelor Der Mechanismus der Die gleichzeitige Anwendung von

Wechselwirkung ist die Atazanavir mit Ticagrelor wird

Hemmung von CYP3A4 durch aufgrund eines potenziellen

Atazanavir und/oder Ritonavir. Anstiegs derthrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von Ticagrelornicht empfohlen.

Clopidogrel Der Mechanismus der Die gleichzeitige Anwendung mit

Wechselwirkung ist die Clopidogrel wird aufgrund einer

Hemmung von CYP3A4 durch potenziellen Reduktion der

Atazanavir und/oder Ritonavir. thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von Clopidogrelnicht empfohlen.

Prasugrel Der Mechanismus der Bei gleichzeitiger Anwendung von

Wechselwirkung ist die Prasugrel und Atazanavir (mit

Hemmung von CYP3A4 durch oder ohne Ritonavir) ist keine

Atazanavir und/oder Ritonavir. Dosisanpassung erforderlich.

ANTIINFEKTIVA

Proteaseinhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir Krka/Ritonavir und anderen

Proteaseinhibitoren wurde nicht untersucht, es wäre jedoch zu erwarten, dass die Expositiongegenüber anderen Proteaseinhibitoren erhöht wird. Daher wird die gleichzeitige Anwendung nichtempfohlen.

Ritonavir 100 mg einmal Atazanavir-AUC: ↑250% Ritonavir 100 mg einmal täglichtäglich (↑144% ↑403%)* dient als Booster der(Atazanavir 300 mg Atazanavir-Cmax: ↑120% (↑56% Pharmakokinetik von Atazanavir.einmal täglich) ↑211%)*

Atazanavir-Cmin: ↑713% (↑359%bei HIV-infizierten ↑1339%)*

Patienten durchgeführte

Studien *In einer kombinierten Analysewurde Atazanavir 300 mg und

Ritonavir 100 mg (n=33)verglichen mit Atazanavir400 mg ohne Ritonavir (n=28).

Der

Wechselwirkungsmechanismuszwischen Atazanavir und

Ritonavir beruht auf der

Hemmung von CYP3A4.

Indinavir Indinavir ist assoziiert mit einer Die gleichzeitige Anwendung vonindirekten, unkonjugierten Atazanavir und Indinavir wird

Hyperbilirubinämie aufgrund nicht empfohlen (siehevon UGT-Hemmung. Abschnitt 4.4).

Nukleosid-/Nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)

Lamivudin 150 mg Es wurde keine signifikante Basierend auf diesen Daten und dazweimal täglich + Wirkung auf Lamivudin- und durch Ritonavir kein signifikanter

Zidovudin 300 mg Zidovudin-Konzentrationen Einfluss auf die Pharmakokinetikzweimal täglich beobachtet. von NRTIs zu erwarten ist, ist für(Atazanavir 400 mg die gleichzeitige Anwendung voneinmal täglich) diesen Arzneimitteln und

Atazanavir keine signifikante

Änderung der Exposition dergleichzeitig angewandten

Arzneimittel zu erwarten.

Abacavir Es ist nicht zu erwarten, dass diegleichzeitige Anwendung von

Abacavir und Atazanavir die

Exposition von Abacavirsignifikant ändert.

Didanosin (gepufferte Atazanavir, gleichzeitige Didanosin sollte ohne Nahrung

Tabletten) Anwendung mit ddI+d4T 2 Stunden nach der Einnahme von200 mg/Stavudin 40 mg, (nüchtern) Atazanavir (welches mit einerjeweils Einzeldosis Atazanavir-AUC: ↓87% (↓92% Mahlzeit einzunehmen ist)(Atazanavir 400 mg ↓79%) eingenommen werden. Es ist nicht

Einzeldosis) Atazanavir-Cmax: ↓89% (↓94% zu erwarten, dass die gleichzeitige↓82%) Anwendung von Stavudin mit

Atazanavir-Cmin: ↓84% (↓90% Atazanavir die Exposition von↓73%) Stavudin signifikant ändert.

Atazanavir, 1 h nach ddI+d4T(nüchtern)

Atazanavir-AUC: ↔3% (↓36%↑67%)

Atazanavir-Cmax: ↑12% (↓33%↑18%)

Atazanavir-Cmin: ↔3% (↓39%↑73%)

Die Atazanavir-Konzentrationenwaren bei gleichzeitiger

Anwendung mit Didanosin(gepufferte Tabletten) und

Stavudin stark vermindert. Der

Wechselwirkungsmechanismusist eine verringerte Löslichkeitvon Atazanavir mitzunehmendem pH, bedingt durchdas Antazidum in Didanosingepufferten Tabletten.

Es wurde keine signifikante

Wirkung auf die Didanosin- und

Stavudin-Konzentrationenbeobachtet.

Didanosin (magensaft- Didanosin (mit einer Mahlzeit)resistente Hartkapseln) Didanosin-AUC ↓34% (↓41%400 mg Einzeldosis ↓27%)(Atazanavir 300 mg Didanosin-Cmax ↓38% (↓48%einmal täglich mit ↓26%)

Ritonavir 100 mg einmal Didanosin-Cmin ↑25% (↓8%täglich) ↑69%)

Es wurde keine signifikante

Wirkung auf die Atazanavir-

Konzentrationen beigleichzeitiger Anwendung mit

Didanosin (magensaftresistente

Hartkapseln) beobachtet; die

Einnahme zusammen mit einer

Mahlzeit verringerte jedoch die

Didanosin-Konzentration.

Tenofovirdisoproxilfuma Atazanavir-AUC: ↓22% (↓35% Bei gleichzeitiger Anwendung vonrat 300 mg einmal ↓6%) * Tenofovirdisoproxilfumarat wirdtäglich Atazanavir-Cmax: ↓16% (↓30% empfohlen, dass Atazanavir(Atazanavir 300 mg ↔0%) * 300 mg mit Ritonavir 100 mg undeinmal täglich mit Atazanavir-Cmin: ↓23% (↓43% Tenofovirdisoproxilfumarat

Ritonavir 100 mg einmal ↑2%) * 300 mg gegeben wird (jeweils alstäglich) Einzeldosis mit einer Mahlzeit).

* In einer kombinierten Analyse300 mg mehrerer klinischer Studien

Tenofovirdisoproxilfumar wurde Atazanavir/Ritonavirat entspricht 245 mg 300/100 mg zusammen mit

Tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxilfumarat300 mg (n=39) verglichen mitbei HIV-infizierten Atazanavir/Ritonavir

Patienten durchgeführte 300/100 mg (n=33).

Studien

Die Wirksamkeit von Atazanavir

Krka/Ritonavir in Kombinationmit Tenofovirdisoproxilfumaratbei vorbehandelten Patientenwurde in der klinischen

Studie 045 und beiunbehandelten Patienten in derklinischen Studie 138 gezeigt(siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Der Mechanismus der

Wechselwirkung von Atazanavirund Tenofovirdisoproxilfumaratist unbekannt.

Tenofovirdisoproxilfuma Tenofovirdisoproxilfumarat- Patienten sollten engmaschig aufrat 300 mg einmal AUC: ↑37% (↑30% ↑45%) Tenofovirdisoproxilfumarattäglich Tenofovirdisoproxilfumarat- assoziierte Nebenwirkungen,(Atazanavir 300 mg Cmax: ↑34% (↑20% ↑51%) einschließlicheinmal täglich mit Tenofovirdisoproxilfumarat- Nierenfunktionsstörungen,

Ritonavir 100 mg einmal Cmin: ↑29% (↑21% ↑36%) überwacht werden.täglich)300 mg

Tenofovirdisoproxilfumarat entspricht 245 mg

Tenofovirdisoproxil.

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

Efavirenz 600 mg einmal Atazanavir (abends): alle mit Die gleichzeitige Anwendung vontäglich einer Mahlzeit eingenommen Efavirenz und Atazanavir wird(Atazanavir 400 mg Atazanavir-AUC: ↔0%(↓9% nicht empfohlen (siehe Abschnitteinmal täglich mit ↑10%)* 4.4).

Ritonavir 100 mg einmal Atazanavir-Cmax: ↑17%(↑8%täglich) ↑27%)*

Atazanavir-Cmin: ↓42%(↓51%↓31%)*

Efavirenz 600 mg einmal Atazanavir (abends): alle mittäglich einer Mahlzeit eingenommen(Atazanavir 400 mg Atazanavir-AUC: ↔6% (↓10%einmal täglich mit ↑26%)*/**

Ritonavir 200 mg einmal Atazanavir-Cmax: ↔9% (↓5%täglich) ↑26%)*/**

Atazanavir-Cmin: ↔12% (↓16%↑49%)*/**

*Verglichen mit Atazanavir300 mg/Ritonavir 100 mg einmaltäglich am Abend ohne

Efavirenz. Diese Abnahme der

Cmin von Atazanavir kann die

Wirksamkeit von Atazanavirnegativ beeinflussen. Der

Mechanismus der

Wechselwirkung von Efavirenzund Atazanavir ist die Induktionvon CYP3A4.

** basierend auf historischem

Vergleich

Nevirapin 200 mg Nevirapin-AUC: ↑26% (↑17% Die gleichzeitige Anwendung vonzweimal täglich ↑36%) Nevirapin und Atazanavir wird(Atazanavir 400 mg Nevirapin-Cmax: ↑21% (↑11% nicht empfohlen (siehe Abschnitteinmal täglich mit ↑32%) 4.4).

Ritonavir 100 mg einmal Nevirapin-Cmin: ↑35% (↑25%täglich) ↑47%)bei HIV-infizierten Atazanavir-AUC: ↓19% (↓35%

Patienten durchgeführte ↑2%) *

Studie Atazanavir-Cmax: ↔2% (↓15%↑24%) *

Atazanavir-Cmin: ↓59% (↓73%↓40%) *

*Verglichen mit Atazanavir300 mg und Ritonavir 100 mgohne Nevirapin. Diese Abnahmeder Cmin von Atazanavir könntedie Wirksamkeit von Atazanavirnegativ beeinflussen. Der

Mechanismus der

Wechselwirkung von Nevirapinund Atazanavir ist die Induktionvon CYP3A4.

Integrase-Inhibitoren

Raltegravir 400 mg Raltegravir-AUC: ↑41% Keine Dosisanpassung fürzweimal täglich Raltegravir-Cmax: ↑24% Raltegravir erforderlich.(Atazanavir/Ritonavir) Raltegravir-C12hr: ↑77%

Der Mechanismus ist eine

UGT1A1-Hemmung.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin 500 mg Clarithromycin-AUC: ↑94% Es kann keine Empfehlung fürzweimal täglich (↑75% ↑116%) eine Dosisreduktion gegeben(Atazanavir 400 mg Clarithromycin-Cmax: ↑50% werden; die gleichzeitigeeinmal täglich) (↑32% ↑71%) Anwendung von Atazanavir mit

Clarithromycin-Cmin: ↑160% Clarithromycin muss daher mit(↑135% ↑188%) Vorsicht erfolgen.

14-OH-Clarithromycin14-OH-Clarithromycin-AUC:↓70% (↓74% ↓66%)14-OH-Clarithromycin-Cmax:↓72% (↓76% ↓67%)14-OH-Clarithromycin-Cmin:↓62% (↓66% ↓58%)

Atazanavir-AUC: ↑28% (↑16%↑43%)

Atazanavir-Cmax: ↔6% (↓7%↑20%)

Atazanavir-Cmin: ↑91% (↑66%↑121%)

Eine Reduktion der

Clarithromycindosis kann zusubtherapeutischen

Konzentrationen von 14-OH-

Clarithromycin führen.

Der Mechanismus der

Wechselwirkung von

Clarithromycin und Atazanavirist die Hemmung von CYP3A4.

ANTIMYKOTIKA

Ketoconazol 200 mg Es wurde keine signifikante Ketoconazol und Itraconazoleinmal täglich Auswirkung auf Atazanavir- sollten mit Vorsicht zusammen(Atazanavir 400 mg Konzentrationen beobachtet. mit Atazanavir/Ritonavireinmal täglich) angewendet werden; hohe Dosen

Itraconazol Itraconazol, wie auch von Ketoconazol und Itraconazol

Ketoconazol, ist sowohl ein (> 200 mg/Tag) werden nichtstarker Inhibitor als auch empfohlen.

Substrat von CYP3A4.

Aufgrund von Daten vonanderen geboosterten

Proteaseinhibitoren und

Ketoconazol, die eine 3-fache

Erhöhung der AUC von

Ketoconazol zeigten, ist zuerwarten, dass

Atazanavir/Ritonavir die

Ketoconazol- oder Itraconazol-

Konzentrationen erhöht.

Voriconazol 200 mg Voriconazol AUC: ↓33% (↓42% Die gleichzeitige Anwendung vonzweimal täglich ↓22%) Voriconazol und Atazanavir mit(Atazanavir Voriconazol-Cmax: ↓10% (↓22% Ritonavir wird nicht empfohlen,300 mg/Ritonavir 100 mg ↓4%) sofern nicht die Abwägung deseinmal täglich) Voriconazol-Cmin: ↓39% (↓49% Nutzens und Risikos für den↓28%) Patienten die Anwendung von

Patienten mit mindestens Voriconazol rechtfertigt (sieheeinem funktionalen Abschnitt 4.4).

CYP2C19-Allel Atazanavir-AUC: ↓12% (↓18%↓5%) Wenn eine Voriconazol-

Atazanavir-Cmax: ↓13% (↓20% Behandlung erforderlich wird,↓4%) sollte, wenn möglich, eine

Atazanavir-Cmin: ↓ 20 % (↓28 % Bestimmung des CYP2C19-↓10%) Genotyps des Patienten erfolgen.

Falls die Kombination

Ritonavir-AUC: ↓12% (↓17% unvermeidlich ist, werden↓7%) entsprechend dem CYP2C19-

Ritonavir-Cmax: ↓9% (↓17% Status folgende Empfehlungen↔0%) gegeben:

Ritonavir-Cmin: ↓25% (↓35%↓14%) - Bei Patienten mit mindestenseinem funktionalen CYP2C19-

Bei der Mehrheit der Patienten Allel wird eine engmaschigemit mindestens einem klinische Überwachungfunktionalen CYP2C19-Allel hinsichtlich eineswird eine Reduktion sowohl der Wirksamkeitsverlusts sowohl von

Voriconazol- als auch der Voriconazol (klinische Anzeichen)

Atazanavir-Exposition erwartet. als auch von Atazanavir(virologisches Ansprechen)

Voriconazol 50 mg Voriconazol-AUC: ↑561% empfohlen.zweimal täglich (↑451% ↑699%)(Atazanavir Voriconazol-Cmax: ↑438% - Bei Patienten ohne funktionales300 mg/Ritonavir 100 mg (↑355% ↑539%) CYP2C19-Allel wird eineeinmal täglich) Voriconazol-Cmin: ↑765% engmaschige klinische und(↑571% ↑1,020%) Laborwert-Überwachung

Patienten ohne hinsichtlich des Auftretens vonfunktionales CYP2C19- Nebenwirkungen empfohlen, die

Allel Atazanavir-AUC: ↓20% (↓35% mit Voriconazol in Verbindung↓3%) gebracht werden können.

Atazanavir-Cmax: ↓19% (↓34%↔0,2%) Wenn der Genotyp nicht

Atazanavir-Cmin: ↓31 % (↓46 % festgestellt werden kann, sollte↓13%) eine umfassende Überwachunghinsichtlich Sicherheit und

Wirksamkeit durchgeführt

Ritonavir-AUC: ↓11% (↓20% werden.↓1%)

Ritonavir-Cmax: ↓11% (↓24%↑4%)

Ritonavir-Cmin: ↓19% (↓35%↑1%)

Bei einer kleinen Anzahl von

Patienten ohne funktionales

CYP2C19-Allel wird einesignifikant erhöhte Voriconazol-

Exposition erwartet.

Fluconazol 200 mg Die Konzentrationen von Es ist keine Dosisanpassung füreinmal täglich Atazanavir und Fluconazol Fluconazol und Atazanavir(Atazanavir 300 mg und wurden durch die gemeinsame erforderlich.

Ritonavir 100 mg einmal Anwendung vontäglich) Atazanavir/Ritonavir und

Fluconazol nicht signifikantverändert.

ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE

Rifabutin 150 mg Rifabutin-AUC: ↑48% (↑19% Zusammen mit Atazanavirzweimal wöchentlich ↑84%)** angewendet, ist die empfohlene(Atazanavir 300 mg und Rifabutin-Cmax: ↑149% (↑103% Dosis für Rifabutin 150 mg

Ritonavir 100 mg einmal ↑206%)** dreimal wöchentlich an festentäglich) Rifabutin-Cmin: ↑40% (↑5% Tagen (z. B. Montag-Mittwoch-↑87%)** Freitag). Aufgrund des zuerwartenden Anstiegs der25-O-Desacetyl-Rifabutin-AUC: Rifabutin-Exposition ist ein↑990% (↑714% ↑1361%)** verstärktes Monitoring bzgl.25-O-Desacetyl-Rifabutin-Cmax: Rifabutin-assoziierter↑677% (↑513% ↑883%)** Nebenwirkungen einschließlich25-O-Desacetyl-Rifabutin-Cmin: Neutropenie und Uveitis↑1045% (↑715% ↑1510%)** sicherzustellen. Eine weitere

Dosisreduzierung von Rifabutin

**Verglichen mit Rifabutin auf 150 mg zweimal wöchentlich150 mg einmal täglich allein. an festen Tagen wird bei Patienten

Gesamt-Rifabutin und 25-O- empfohlen, die die 150 mg-Dosis

Desacetyl-Rifabutin-AUC: dreimal wöchentlich nicht↑119% (↑78% ↑169%). vertragen. Dabei ist zu bedenken,dass die zweimal wöchentliche

In früheren Studien wurde die Dosis von 150 mg möglicherweise

Pharmakokinetik von Atazanavir keine optimale Rifabutin-durch Rifabutin nicht verändert. Exposition darstellt, was zum

Risiko einer Rifamycin-Resistenzund Therapieversagen führenkann. Es ist keine Dosisanpassungfür Atazanavir erforderlich.

Rifampicin Rifampicin ist ein starker Die Kombination von Rifampicin

CYP3A4-Induktor und und Atazanavir ist kontraindiziertverursacht nachweislich eine (siehe Abschnitt 4.3).72%ige Abnahme der

Atazanavir-AUC, was zuvirologischem Versagen und

Resistenzentwicklung führenkann. Bei Versuchen, dieverminderte Exposition durcheine Dosissteigerung von

Atazanavir oder anderen

Proteaseinhibitoren mit Ritonavirzu kompensieren, wurden sehrhäufig Leberreaktionenbeobachtet.

ANTIPSYCHOTIKA

Quetiapin Aufgrund der CYP3A4- Die gleichzeitige Anwendung von

Inhibition durch Atazanavir Krka Quetiapin mit Atazanavir istist eine Erhöhung der kontraindiziert, da Atazanavir die

Quetiapinkonzentration zu Toxizität von Quetiapin erhöhenerwarten. kann. Erhöhte Quetiapin-

Plasmakonzentrationen könnenzum Koma führen(siehe Abschnitt 4.3).

Lurasidon Atazanavir kann aufgrund von Die gleichzeitige Anwendung von

CYP3A4-Inhibition die Lurasidon mit Atazanavir ist

Plasmaspiegel von Lurasidon kontraindiziert, da dies dieerhöhen. Lurasidon-bedingte Toxizitäterhöhen kann (siehe Abschnitt4.3).

SÄUREHEMMENDE WIRKSTOFFE

H2-Rezeptor-Antagonisten

Ohne Tenofovirdisoproxil

Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der Bei Patienten, die keinempfohlenen Dosierung 300/100 mg einmal täglich Tenofovirdisoproxil einnehmen:

Famotidin 20 mg Atazanavir-AUC: ↓18% (↓25% Bei Anwendung von Atazanavirzweimal täglich ↑1%) 300 mg und Ritonavir 100 mg

Atazanavir-Cmax: ↓20% (↓32% zusammen mit einem H2-↓7%) Rezeptor-Antagonisten soll eine

Atazanavir-Cmin: ↔1% (↓16% Dosierung äquivalent zu↑18%) Famotidin 20 mg zweimal täglich

Famotidin 40 mg Atazanavir-AUC: ↓23% (↓32% nicht überschritten werden. Wennzweimal täglich ↓14%) eine höhere Dosierung eines H2-

Atazanavir-Cmax: ↓23% (↓33% Rezeptor-Antagonisten↓12%) erforderlich ist (z.B. Famotidin

Atazanavir-Cmin: ↓20% (↓31% 40 mg zweimal täglich oder↓8%) äquivalente Dosierung), kann eine

Bei gesunden Probanden mit Atazanavir/Ritonavir in höherer Erhöhung der

Dosierung von 400/100 mg einmal täglich Atazanavir/Ritonavir-Dosis von

Famotidin 40 mg Atazanavir-AUC: ↔3% (↓14% 300/100 mg auf 400/100 mg inzweimal täglich ↑22%) Erwägung gezogen werden.

Atazanavir-Cmax: ↔2% (↓13%↑8%)

Atazanavir-Cmin: ↓14% (↓32%↑8%)

Mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich (entspricht 245 mg

Tenofovirdisoproxil)

Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der Bei Patienten, dieempfohlenen Dosierung 300/100 mg einmal täglich Tenofovirdisoproxil einnehmen:

Famotidin 20 mg Atazanavir-AUC: ↓21% (↓34% Wenn Atazanavir/Ritonavirzweimal täglich ↓4%) * gleichzeitig zusammen mit

Atazanavir-Cmax: ↓21% (↓36% Tenofovirdisoproxil und einem↓4%) * H2-Rezeptor-Antagonisten

Atazanavir-Cmin: ↓19% (↓37% angewendet werden soll, wird eine↑5%) * Dosiserhöhung von Atazanavir auf400 mg mit 100 mg Ritonavir

Famotidin 40 mg Atazanavir-AUC: ↓24% (↓36% empfohlen. Eine Dosis, die 40 mgzweimal täglich ↓11%)* Famotidin zweimal täglich

Atazanavir-Cmax: ↓23% (↓36% entspricht, sollte nicht↓8%) * überschritten werden.

Atazanavir-Cmin: ↓25% (↓47%↑7%) *

Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in dererhöhten Dosierung 400/100 mg einmal täglich

Famotidin 20 mg Atazanavir-AUC: ↑18% (↑6,5%zweimal täglich ↑30%)*

Atazanavir-Cmax: ↑18% (↑6,7%↑31%)*

Atazanavir-Cmin: ↑24 % (↑10%↑39%)*

Famotidin 40 mg Atazanavir-AUC: ↔2,3% (↓13%zweimal täglich ↑10%)*

Atazanavir-Cmax: ↔5% (↓17%↑8,4%)*

Atazanavir-Cmin: ↔1,3% (↓10%↑15)*

*Im Vergleich zu Atazanavir300 mg einmal täglich mit

Ritonavir 100 mg einmal täglichund Tenofovirdisoproxilfumarat300 mg jeweils als Einmaldosismit einer Mahlzeit. Im Vergleichzu Atazanavir 300 mg mit

Ritonavir 100 mg ohne

Tenofovirdisoproxil wirderwartet, dass die

Atazanavirkonzentrationenzusätzlich um 20% verringertsind.

Der Mechanismus dieser

Wechselwirkung ist eineverringerte Löslichkeit von

Atazanavir, da H2-Blocker denpH-Wert im Magen erhöhen.

Protonenpumpeninhibitoren

Omeprazol 40 mg einmal Atazanavir (morgens): 2 h nach Die gleichzeitige Anwendung vontäglich Omeprazol Atazanavir mit Ritonavir und(Atazanavir 400 mg Atazanavir-AUC: ↓61% (↓65% Protonenpumpeninhibitoren wirdeinmal täglich mit ↓55%) nicht empfohlen. Wenn die

Ritonavir 100 mg einmal Atazanavir-Cmax: ↓66% (↓62% Kombination als unvermeidbartäglich) ↓49%) beurteilt wird, wird eine

Atazanavir-Cmin: ↓65% (↓71% engmaschige klinische↓59%) Überwachung in Kombination miteiner Dosiserhöhung von

Omeprazol 20 mg einmal Atazanavir (morgens): 1 h nach Atazanavir auf 400 mg mittäglich Omeprazol 100 mg Ritonavir empfohlen;(Atazanavir 400 mg Atazanavir-AUC: ↓30% (↓43% Dosierungen voneinmal täglich mit ↓14%)* Protonenpumpeninhibitoren

Ritonavir 100 mg einmal Atazanavir-Cmax: ↓31% (↓42% vergleichbar mit Omeprazoltäglich) ↓17%)* 20 mg sollten nicht überschritten

Atazanavir-Cmin: ↓31% (↓46% werden. (siehe Abschnitt 4.4).↓12%)*

*Verglichen mit Atazanavir300 mg einmal täglich und

Ritonavir 100 mg einmal täglich.

Die Verringerung von AUC,

Cmax und Cmin wurde nichtabgeschwächt, wenn eineerhöhte Dosis von

Atazanavir/Ritonavir(400/100 mg einmal täglich) um12 Stunden zeitlich von

Omeprazol getrennt wurde.

Obwohl dies nicht untersuchtwurde, werden für andere

Protonenpumpeninhibitorenähnliche Ergebnisse erwartet.

Die Verringerung der

Atazanavir-Exposition könntedie Wirksamkeit von Atazanavirnegativ beeinflussen. Der

Mechanismus der

Wechselwirkung ist eineverringerte Löslichkeit von

Atazanavir, da durch

Protonenpumpeninhibitoren derpH-Wert im Magen angehobenwird.

Antazida und gepufferte Verringerte Atazanavir- Atazanavir sollte zwei Stunden

Arzneimittel Plasmaspiegel können in Folge vor oder eine Stunde nacheines erhöhten gastrischen pH- Antazida oder gepufferten

Wertes auftreten, wenn Antazida, Arzneimitteln eingenommeneinschließlich gepufferter werden.

Arzneimittel, zusammen mit

Atazanavir eingenommenwerden.

ALPHA-1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST

Alfuzosin Möglicherweise erhöhte Die gleichzeitige Anwendung von

Alfuzosinkonzentrationen, die zu Alfuzosin mit Atazanavir ist

Hypotonie führen können. Der kontraindiziert (siehe

Mechanismus der Abschnitt 4.3).

Wechselwirkung ist die

CYP3A4-Hemmung durch

Atazanavir Krka und/oder

ANTIKOAGULANZIEN

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOACs)

Potenzial für erhöhte Die gleichzeitige Anwendung von

Apixaban

Rivaroxaban Apixaban- und Apixaban oder Rivaroxaban und

Rivaroxaban- Atazanavir mit Ritonavir wird nicht

Konzentrationen, die zu empfohlen.einem höheren

Blutungsrisiko führenkönnen.

Der Mechanismus der

Interaktion ist die

Hemmung von CYP3A4 /und P-gp durch

Atazanavir/Ritonavir.

Ritonavir ist ein starker

Inhibitor sowohl von

CYP3A4 als auch von P-gp.

Atazanavir ist ein

Inhibitor von CYP3A4.

Die mögliche Hemmungvon P-gp durch

Atazanavir ist unbekanntund kann nichtausgeschlossen werden.

Potenzial für erhöhte Die gleichzeitige Anwendung von

Dabigatran

Dabigatran- Dabigatran und Atazanavir mit

Konzentrationen, die zu Ritonavir wird nicht empfohlen.einem höheren

Blutungsrisiko führenkönnen. Der Mechanismusder Interaktion ist die P-gp-Hemmung.

Ritonavir ist ein starker P-gp-Hemmer.

Eine mögliche P-gp-

Hemmung durch

Atazanavir ist unbekanntund kann nichtausgeschlossen werden.

Potenzial für erhöhte Edoxaban sollte in Kombination mit

Edoxaban

Edoxaban- Atazanavir mit Vorsicht angewendet

Konzentrationen, die zu werden.einem höheren

Blutungsrisiko führen In den Abschnitten 4.2 und 4.5 derkönnen. Der Mechanismus Fachinformation von Edoxabander Interaktion ist die P- finden sich geeignetegp-Hemmung durch Dosierungsempfehlungen für die

Atazanavir/Ritonavir. gleichzeitige Anwendung von

Edoxaban mit P-gp-Inhibitoren.

Ritonavir ist ein starker P-gp-Hemmer.

Eine mögliche P-gp-

Hemmung durch

Atazanavir ist unbekanntund kann nichtausgeschlossen werden.

Warfarin Die gleichzeitige Anwendung Es wird empfohlen, dass dievon Atazanavir kann zu einer International Normalised Ratio

Zunahme oder Abnahme der (INR) während der Behandlung

Warfarin-Konzentrationen mit Atazanavir, besonders zuführen. Therapiebeginn, sorgfältigüberwacht wird.

ANTIEPILEPTIKA

Carbamazepin Atazanavir kann aufgrund von Carbamazepin in Kombination mit

CYP3A4-Inhibition die Atazanavir (mit oder ohne

Plasmaspiegel von Ritonavir) ist aufgrund des Risikos

Carbamazepin erhöhen. für den Verlust des virologischen

Ansprechens und einer

Aufgrund der Enzym- Resistenzentwicklunginduzierenden Wirkung von kontraindiziert (siehe Abschnitt

Carbamazepin kann eine 4.3).

Verringerung der Atazanavir-

Exposition nicht ausgeschlossen Das virologische Ansprechen deswerden. Patienten sollte engmaschigüberwacht werden.

Phenytoin, Ritonavir kann aufgrund von Phenobarbital und Phenytoin in

Phenobarbital CYP2C9- und CYP2C19- Kombination mit Atazanavir (mit

Inhibition die Plasmaspiegel von oder ohne Ritonavir) sind

Phenytoin und/oder aufgrund des Risikos für den

Phenobarbital senken. Verlust des virologischen

Ansprechens und einer

Aufgrund der Enzym- Resistenzentwicklunginduzierenden Wirkung von kontraindiziert (siehe Abschnitt

Phenytoin/Phenobarbital kann 4.3).eine Verringerung der

Atazanavir-Exposition nicht Das virologische Ansprechen desausgeschlossen werden. Patienten sollte engmaschigüberwacht werden.

Lamotrigin Die gleichzeitige Anwendung Lamotrigin sollte in Kombinationvon Lamotrigin mit mit Atazanavir/Ritonavir mit

Atazanavir/Ritonavir kann Vorsicht angewendet werden.aufgrund einer UGT1A4-

Induktion die Lamotrigin- Falls nötig, sind die Lamotrigin-

Plasmakonzentrationen Konzentrationen zu überwachenverringern. und die Dosis ist entsprechendanzupassen.

ANTINEOPLASTISCHE MITTEL UND IMMUNSUPRESSIVA

Antineoplastische Mittel

Apalutamid Der Mechanismus der Die gleichzeitige Anwendung mit

Wechselwirkung ist die Atazanavir (mit oder ohne

Induktion von CYP3A4 durch Ritonavir) ist aufgrund einer

Apalutamid und die Hemmung potenziell reduzierten Atazanavir-von CYP3A4 durch und Ritonavir-

Atazanavir/Ritonavir. Plasmakonzentration mitanschließendem Verlust desvirologischen Ansprechens undeiner möglichen Resistenz gegendie Klasse der Proteaseinhibitorenkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3). Darüber hinauskönnen die Serumkonzentrationenvon Apalutamid bei gleichzeitiger

Anwendung von

Atazanavir/Ritonavir erhöht sein,was in der Folge möglicherweisezu schwerwiegendenunerwünschten Ereignissen wie

Krampfanfällen führen kann.

Encorafenib Der Mechanismus der Die gleichzeitige Anwendung von

Wechselwirkung ist die Encorafenib und Atazanavir (mit

Hemmung von CYP3A4 durch oder ohne Ritonavir) ist aufgrund

Atazanavir und/oder Ritonavir. eines möglichen Verlusts desvirologischen Ansprechens, einer

Resistenzentwicklung, einer

Erhöhung der Encorafenib-

Plasmakonzentration und einesdaraus entstehenden Risikosschwerwiegender unerwünschter

Ereignisse, wie z.B. Verlängerungdes QT-Intervalls, kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Ivosidenib Der Mechanismus der Die gleichzeitige Anwendung von

Wechselwirkung ist die Ivosidenib und Atazanavir (mit

Hemmung von CYP3A4 durch oder ohne Ritonavir) ist aufgrund

Atazanavir und/oder Ritonavir. eines möglichen Verlusts desvirologischen Ansprechens, einer

Resistenzentwicklung, einer

Erhöhung der Ivosidenib-

Plasmakonzentration und einesdaraus entstehenden Risikosschwerwiegender unerwünschter

Ereignisse, wie z.B. Verlängerungdes QT-Intervalls, kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Irinotecan Atazanavir hemmt die UGT und Wenn Atazanavir zusammen mitkann Auswirkungen auf den Irinotecan angewendet wird,

Metabolismus von Irinotecan sollten die Patienten engmaschighaben, was zu einer erhöhten auf mit Irinotecan assoziierte

Irinotecan-Toxizität führen kann. Nebenwirkungen überwachtwerden.

Cyclosporin Die Konzentrationen dieser Eine engmaschigere Überwachung

Tacrolimus Immunsuppressiva können bei der therapeutischen

Sirolimus gleichzeitiger Anwendung von Konzentrationen dieser

Atazanavir aufgrund der Arzneimittel wird bis zur

Hemmung von CYP3A4 erhöht Stabilisierung der Plasmaspiegelsein. empfohlen.

KARDIOVASKULÄRE WIRKSTOFFE

Antiarrhythmika

Amiodaron, Konzentrationen dieser Vorsicht ist geboten und es wird,

Lidocain (systemisch), Antiarrhythmika können bei sofern möglich, eine

Chinidin gleichzeitiger Anwendung von Überwachung der therapeutischen

Atazanavir erhöht sein. Der Konzentration empfohlen. Die

Wechselwirkungsmechanismus gleichzeitige Anwendung vonvon Amiodaron oder Lidocain Chinidin ist kontraindiziert (siehe(systemisch) und Atazanavir Abschnitt 4.3).beruht auf der Hemmung von

CYP3A. Chinidin hat einegeringe therapeutische Breiteund ist aufgrund der möglichen

Hemmung von CYP3A durch

Atazanavir kontraindiziert.

Calciumkanalblocker

Bepridil Atazanavir darf nicht in Die gleichzeitige Anwendung mit

Kombination mit Arzneimitteln Bepridil ist kontraindiziert (sieheangewendet werden, die ein Abschnitt 4.3).

Substrat von CYP3A4 sind undeine enge therapeutische Breitehaben.

Diltiazem 180 mg einmal Diltiazem-AUC: ↑125% (↑109% Eine anfängliche Dosisreduktiontäglich ↑141%) von Diltiazem um 50% mit(Atazanavir 400 mg Diltiazem-Cmax: ↑98% (↑78% nachfolgender Dosistitration nacheinmal täglich) ↑119%) Bedarf und unter EKG-

Diltiazem-Cmin: ↑142% (↑114% Überwachung wird empfohlen.↑173%)

Desacetyl-Diltiazem-AUC:↑165% (↑145% ↑187%)

Desacetyl-Diltiazem-Cmax:↑172% (↑144% ↑203%)

Desacetyl-Diltiazem-Cmin:↑121% (↑102% ↑142%)

Es wurde keine signifikante

Auswirkung auf Atazanavir-

Konzentrationen beobachtet. Im

Vergleich zu Atazanavir alleinwar ein erhöhtes maximales PR-

Intervall zu beobachten. Diegleichzeitige Anwendung von

Diltiazem und

Atazanavir/Ritonavir wurdenicht untersucht.

Der Mechanismus der

Wechselwirkung von Diltiazemund Atazanavir ist die

Hemmung von CYP3A4.

Verapamil Serumkonzentrationen von Bei gleichzeitiger Anwendung von

Verapamil können durch Verapamil und Atazanavir ist

Atazanavir aufgrund der Vorsicht geboten.

Hemmung von CYP3A4 erhöhtsein.

KORTIKOSTEROIDE

Dexamethason und Die gleichzeitige Anwendung mit Die gleichzeitige Anwendung mitandere Kortikosteroide Dexamethason oder anderen Kortikosteroiden (alle Arten der(alle Arten der Kortikosteroiden, die CYP3A Anwendung), die über CYP3A

Anwendung) induzieren, kann zu einem Verlust metabolisiert werden, insbesondereder therapeutischen Wirkung von bei Langzeitanwendung, kann das

Atazanavir und zur Entwicklung Risiko für die Entwicklungeiner Resistenz gegen Atazanavir systemischer Kortikosteroid-Effekte,und/oder Ritonavir führen. Die einschließlich Cushing-Syndrom und

Anwendung alternativer Nebennierensuppression, erhöhen.

Kortikosteroide ist in Erwägung zu Der potenzielle Nutzen einerziehen. Behandlung sollte gegenüber dem

Risiko systemischer Kortikosteroid-

Der Mechanismus der Effekte abgewogen werden.

Wechselwirkung ist die

Induktion von CYP3A4 durch Für die gleichzeitige Anwendung

Dexamethason und die kutan verabreichter

Hemmung von CYP3A4 durch Kortikosteroide, die empfindlich

Atazanavir und/oder Ritonavir. für eine CYP3A-Hemmung sind,sind Informationen über

Bedingungen oder Anwendungen,die die systemische Absorptiondes Kortikosteroids erhöhen, derjeweiligen Fachinformation zuentnehmen.

Fluticasonpropionat Die Plasmaspiegel von Eine gleichzeitige Anwendung50 µg intranasal viermal Fluticasonpropionat stiegen von Atazanavir/Ritonavir mittäglich über 7 Tage signifikant an, während die diesen durch CYP3A4angewendet endogenen Kortisonspiegel um metabolisierten Glukokortikoiden(Ritonavir 100 mg etwa 86% sanken (90% wird nicht empfohlen, es sei denn,

Kapseln zweimal täglich) Konfidenzintervall 82-89%). der mögliche Nutzen einer

Deutlichere Auswirkungen sind Behandlung überwiegt die Risiken

Und möglicherweise nach Inhalation systemischer kortikosteroidervon Fluticasonpropionat zu Wirkungen (siehe Abschnitt 4.4).

Inhalative/nasale erwarten. Systemische Eine Reduktion der

Kortikosteroide kortikosteroide Wirkungen Kortikosteroiddosis zusammen miteinschließlich Cushing-Syndrom einer engmaschigen Überwachungund Suppression der der lokalen und systemischen

Nebennierenfunktion wurden bei Wirkungen sollte in Betracht

Patienten berichtet, die Ritonavir gezogen werden, oder es sollte einzusammen mit inhalativ oder Wechsel auf ein Glukokortikoid,intranasal angewendetem das kein Substrat von CYP3A4

Fluticasonpropionat erhielten. darstellt (z.B. Beclometason),

Diese könnten ebenso bei erwogen werden. Darüber hinausanderen Kortikosteroiden (z.B. muss möglicherweise im Falle

Budesonid) auftreten, die über eines Absetzens der

P450 3A metabolisiert werden. Glukokortikoide eine schrittweise

Die Auswirkungen einer hohen Dosisreduktion über einensystemischen Fluticason- längeren Zeitraum erfolgen.

Exposition auf den Ritonavir-

Plasmaspiegel sind bisher Die gleichzeitige Anwendungunbekannt. Der Mechanismus inhalativer/nasaler Kortikosteroidedieser Wechselwirkung ist die mit Atazanavir (mit oder ohne

Hemmung von CYP3A4. Ritonavir) kann die

Plasmakonzentrationen der

Die gleichzeitige Anwendung inhalativen/nasalenvon Atazanavir (mit oder ohne Kortikosteroide erhöhen. Mit

Ritonavir) und anderen Vorsicht anwenden. Ziehen Sieinhalativen/nasalen Alternativen zu

Kortikosteroiden führt inhalativen/nasalenvoraussichtlich zu denselben Kortikosteroiden in Betracht,

Wirkungen. insbesondere bei

Langzeitanwendung.

EREKTILE DYSFUNKTION

PDE5-Inhibitoren

Sildenafil, Tadalafil, Sildenafil, Tadalafil und Patienten müssen vor diesen

Vardenafil Vardenafil werden durch möglichen Nebenwirkungen

CYP3A4 metabolisiert. Die gewarnt werden, wenn sie PDE5-gleichzeitige Anwendung mit Inhibitoren zur Behandlung der

Atazanavir kann zu einer erektilen Dysfunktion zusammenerhöhten Konzentration des mit Atazanavir anwenden (siehe

PDE5-Inhibitors und einem Abschnitt 4.4).vermehrten Auftreten von mit Siehe auch PULMONALE

PDE5-Inhibitoren assoziierten ARTERIELLE HYPERTONIE in

Nebenwirkungen, einschließlich dieser Tabelle für zusätzliche

Hypotonie, Sehstörungen und Information zur gleichzeitigen

Priapismus, führen. Der Anwendung von Atazanavir mit

Mechanismus dieser Sildenafil.

Wechselwirkung ist die

Hemmung von CYP3A4.

GONADOTROPIN-RELEASING-HORMON(GnRH)-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Elagolix Der Mechanismus der Die gleichzeitige Anwendung von

Wechselwirkung ist eine Elagolix 200 mg zweimal täglicherwartete Erhöhung der Elagolix- mit Atazanavir (mit oder ohne

Exposition bei Vorhandensein Ritonavir) über mehr als 1 Monateiner Hemmung von CYP3A4 wird aufgrund des potenziellendurch Atazanavir und/oder Risikos unerwünschter Ereignisse

Ritonavir. wie Knochenverlust und

Erhöhungen der

Lebertransaminasen nichtempfohlen. Die gleichzeitige

Anwendung von Elagolix 150 mgeinmal täglich mit Atazanavir (mitoder ohne Ritonavir) ist auf einen

Zeitraum von 6 Monaten zubegrenzen.

KINASE-INHIBITOREN

Fostamatinib Der Mechanismus der Die gleichzeitige Anwendung von

Wechselwirkung ist die Fostamatinib mit Atazanavir (mit

Hemmung von CYP3A4 durch oder ohne Ritonavir) kann die

Atazanavir und/oder Ritonavir. Plasmakonzentration von R406,dem aktiven Metaboliten von

Fostamatinib, erhöhen. Es ist auf

Toxizitäten im Zusammenhangmit der R406-Exposition zuüberwachen, die zu dosisbedingtenunerwünschten Ereignissen wie

Hepatotoxizität und Neutropenieführen kann. Eine Dosisreduktionvon Fostamatinib kannerforderlich sein.

PFLANZLICHE HEILMITTEL

Johanniskraut Es ist zu erwarten, dass eine Die gleichzeitige Anwendung von(Hypericum perforatum) gleichzeitige Anwendung von Atazanavir zusammen mit

Johanniskraut mit Atazanavir zu Präparaten, die Johanniskrauteiner signifikanten Reduktion der enthalten, ist kontraindiziert.

Plasmaspiegel von Atazanavirführen kann. Dieser Effekt kanndurch Induktion von CYP3A4hervorgerufen werden. Esbesteht das Risiko eines

Therapieversagens sowie einer

Resistenzentwicklung (siehe

Abschnitt 4.3).

HORMONELLE KONTRAZEPTIVA

Ethinylestradiol 25 μg + Ethinylestradiol-AUC: ↓19% Bei gleichzeitiger Anwendung

Norgestimat (↓25% ↓13%) eines oralen Kontrazeptivums mit(Atazanavir 300 mg Ethinylestradiol-Cmax: ↓16% Atazanavir/Ritonavir wirdeinmal täglich mit (↓26% ↓5%) empfohlen, dass das orale

Ritonavir 100 mg einmal Ethinylestradiol-Cmin: ↓37% Kontrazeptivum mindestens 30 µgtäglich) (↓45% ↓29%) Ethinylestradiol enthalten sollte.

Die Patientin sollte auf die strikte

Norgestimat-AUC: ↑85% (↑67% Einhaltung des↑105%) Dosierungsschemas für das

Norgestimat-Cmax: ↑68% (↑51% Kontrazeptivum hingewiesen↑88%) werden. Die gleichzeitige

Norgestimat-Cmin: ↑102% (↑77% Anwendung von↑131%) Atazanavir/Ritonavir mit anderenhormonellen Kontrazeptiva oder

Während die Konzentration von oralen Kontrazeptiva, welche

Ethinylestradiol durch die andere Gestagene als Norgestimat

Einnahme von Atazanavir allein enthalten, wurde nicht untersuchterhöht wurde (aufgrund der und sollte deshalb vermieden

Hemmung von sowohl UGT als werden. Eine andere zuverlässigeauch CYP3A4), war der Methode zur

Nettoeffekt von Empfängnisverhütung sollte in

Atazanavir/Ritonavir eine Betracht gezogen werden.

Senkung des

Ethinylestradiolspiegelsaufgrund der induzierenden

Wirkung von Ritonavir.

Die Erhöhung der

Gestagenexposition kann zuentsprechenden Nebenwirkungenführen (z.B. Insulinresistenz,

Dyslipidämie, Akne und

Schmierblutungen) und dadurchmöglicherweise die Compliancebeeinflussen.

Ethinylestradiol 35 µg + Ethinylestradiol-AUC: ↑48%

Norethinderon (↑31% ↑68%)(Atazanavir 400 mg Ethinylestradiol-Cmax: ↑15%einmal täglich) (↓1% ↑32%)

Ethinylestradiol-Cmin: ↑91%(↑57% ↑133%)

Norethinderon-AUC: ↑110%(↑68% ↑162%)

Norethinderon-Cmax: ↑67%(↑42% ↑196%)

Norethinderon-Cmin: ↑262%(↑157% ↑409%)

Die Erhöhung der

Gestagenexposition kann zuentsprechenden Nebenwirkungenführen (z.B. Insulinresistenz,

Dyslipidämie, Akne und

Schmierblutungen) und dadurchmöglicherweise die Compliancebeeinflussen.

LIPIDMODIFIZIERENDE WIRKSTOFFE

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Simvastatin Der Metabolismus von Die gleichzeitige Anwendung von

Lovastatin Simvastatin und Lovastatin ist Simvastatin oder Lovastatin mitstark abhängig von CYP3A4, Atazanavir ist kontraindizierteine gleichzeitige Anwendung aufgrund eines erhöhten Risikosmit Atazanavir kann zu erhöhten für Myopathien einschließlich

Konzentrationen führen. Rhabdomyolyse (siehe

Abschnitt 4.3).

Atorvastatin Das Risiko für Myopathien Die gleichzeitige Anwendung voneinschließlich Rhabdomyolyse Atorvastatin mit Atazanavir wirdkann auch erhöht sein in nicht empfohlen. Wenn die

Kombination mit Atorvastatin, Anwendung von Atorvastatindas ebenfalls durch CYP3A4 unbedingt erforderlich ist, solltemetabolisiert wird. die niedrigstmögliche Dosis von

Atorvastatin bei engmaschigen

Sicherheitskontrollen angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Pravastatin Auch wenn es nicht untersucht Es ist Vorsicht geboten.

Fluvastatin wurde, besteht die Möglichkeiteiner Erhöhung der Pravastatin-oder Fluvastatin-Exposition,wenn diese zusammen mit

Proteaseinhibitoren angewendetwerden. Pravastatin wird nichtdurch CYP3A4 metabolisiert.

Fluvastatin wird teilweise durch

CYP2C9 metabolisiert.

Andere lipidmodifizierende Wirkstoffe

Lomitapid Lomitapid ist für den Die gleichzeitige Anwendung von

Metabolismus stark von Lomitapid und Atazanavir mit

CYP3A4 abhängig, und die Ritonavir ist kontraindiziertgemeinsame Anwendung von aufgrund eines potenziellen

Atazanavir mit Ritonavir kann zu Risikos für deutlich erhöhteerhöhten Konzentrationen Transaminasewerte undführen. Hepatotoxizität (siehe Abschnitt4.3).

BETA-AGONISTEN ZUR INHALATION

Salmeterol Die gleichzeitige Anwendung Die gleichzeitige Anwendung vonmit Atazanavir kann zu erhöhten Salmeterol mit Atazanavir wird

Konzentrationen von Salmeterol nicht empfohlen (sieheund vermehrtem Auftreten von Abschnitt 4.4).mit Salmeterol assoziierten

Nebenwirkungen führen.

Der Mechanismus dieser

Wechselwirkung ist die

Hemmung von CYP3A4 durch

Atazanavir und/oder Ritonavir.

OPIOIDE

Buprenorphin, einmal Buprenorphin-AUC: ↑67% Bei gemeinsamer Anwendung mittäglich, stabile Buprenorphin-Cmax: ↑37% Atazanavir mit Ritonavir ist eine

Erhaltungsdosis Buprenorphin-Cmin: ↑69% klinische Überwachung bezüglich(Atazanavir 300 mg Sedierung und kognitiver Effekteeinmal täglich mit Norbuprenorphin-AUC: ↑105% angezeigt. Eine Reduktion der

Ritonavir 100 mg einmal Norbuprenorphin-Cmax: ↑61% Buprenorphindosis kann intäglich) Norbuprenorphin-Cmin: ↑101% Betracht gezogen werden.

Der

Wechselwirkungsmechanismusist CYP3A4- und UGT1A1-

Hemmung.

Die Konzentrationen von

Atazanavir (wenn es mit

Ritonavir gegeben wurde) warennicht signifikant beeinträchtigt.

Methadon, stabile Es wurde keine signifikante Es ist keine Dosisanpassung

Erhaltungsdosis Wirkung auf die notwendig, wenn Methadon(Atazanavir 400 mg Methadonkonzentrationen zusammen mit Atazanavireinmal täglich) beobachtet. Da eine niedrige angewendet wird.

Dosis Ritonavir (100 mgzweimal täglich) keinesignifikante Wirkung auf die

Methadonkonzentrationen hatte,wird auf Grundlage dieser Datenkeine Wechselwirkung erwartet,wenn Methadon zusammen mit

Atazanavir angewendet wird.

PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE

PDE5-Inhibitoren

Sildenafil Die gleichzeitige Anwendung Für Sildenafil zur Behandlung dermit Atazanavir kann zu erhöhten pulmonalen arteriellen Hypertonie

Konzentrationen des PDE5- wurde für eine gleichzeitige

Inhibitors und vermehrtem Anwendung mit Atazanavir keine

Auftreten von mit PDE5- sichere und wirksame Dosis

Inhibitoren assoziierten ermittelt. Sildenafil ist

Nebenwirkungen führen. kontraindiziert, wenn es zur

Behandlung der pulmonalen

Der Mechanismus dieser arteriellen Hypertonie eingesetzt

Wechselwirkung ist die wird (siehe Abschnitt 4.3).

Hemmung von CYP3A4 durch

Atazanavir und/oder Ritonavir.

SEDATIVA

Benzodiazepine

Midazolam Midazolam und Triazolam Gleichzeitige Anwendung von

Triazolam werden weitgehend durch Atazanavir mit Triazolam oder

CYP3A4 metabolisiert. Eine oral angewendetem Midazolam istgleichzeitige Anwendung mit kontraindiziert (siehe

Atazanavir kann einen starken Abschnitt 4.3), während bei

Konzentrationsanstieg dieser gleichzeitiger Anwendung von

Benzodiazepine auslösen. Es Atazanavir mit parenteralwurde keine verabreichtem Midazolam

Arzneimittelwechselwirkungsstu Vorsicht geboten ist. Wenndie hinsichtlich der gemeinsamen Atazanavir gleichzeitig mit

Anwendung von Atazanavir mit parenteralen Darreichungsformen

Benzodiazepinen durchgeführt. von Midazolam angewendet wird,

Durch Extrapolation von Daten sollte dies auf einer Intensivstationanderer CYP3A4-Inhibitoren oder in einer ähnlichen Umgebungwerden deutlich höhere erfolgen, in der eine engmaschige

Plasmakonzentrationen erwartet, Überwachung und entsprechendewenn Midazolam oral medizinische Betreuung im Falleangewendet wird. Daten zur einer Atemdepression und/odergleichzeitigen Anwendung mit verlängerten Sedierunganderen Proteaseinhibitoren gewährleistet ist. Einedeuten auf einen möglichen 3- Dosisanpassung für Midazolambis 4-fachen Anstieg der sollte erwogen werden, besonders

Midazolam-Plasmaspiegel hin. wenn mehr als eine Einzeldosis

Midazolam verabreicht wird.

Bei Absetzen von Ritonavir vom empfohlenen geboosterten Atazanavir-Therapieschema(siehe Abschnitt 4.4)

Es sind die gleichen Empfehlungen für Arzneimittelwechselwirkungen anzuwenden mit Ausnahmevon:

- Gleichzeitige Anwendung von Tenofovir, Protonenpumpeninhibitoren und Buprenorphin wirdnicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung mit Carbamazepin, Phenytoin und

Phenobarbital ist kontraindiziert.

- Gleichzeitige Anwendung von Famotidin wird nicht empfohlen, wenn allerdings notwendig,sollte Atazanavir ohne Ritonavir entweder 2 Stunden nach Famotidin oder 12 Stunden davorangewendet werden. Die Einzeldosis von Famotidin sollte 20 mg nicht überschreiten und alstägliche Gesamtdosis sollten 40 mg Famotidin nicht überschritten werden.

- Folgendes ist zu beachten:

- Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban, Dabigatran oder Rivaroxaban und

Atazanavir ohne Ritonavir kann die Konzentrationen von Apixaban, Dabigatran oder

Rivaroxaban beeinflussen

- Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Atazanavir ohne Ritonavir kann die

Atazanavirkonzentrationen beeinflussen

- Gleichzeitige Anwendung von Fluticason und Atazanavir ohne Ritonavir kann die

Fluticason-Konzentrationen erhöhen relativ zur Gabe von Fluticason alleine

- Wenn ein orales Kontrazeptivum gleichzeitig mit Atazanavir ohne Ritonavir angewendetwird, wird empfohlen, dass das orale Kontrazeptiva nicht mehr als 30 µg Ethinylestradiolenthält

- Es ist keine Dosisanpassung von Lamotrigin erforderlich

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Weitergehende Erfahrungen bei schwangeren Frauen (zwischen 300-1000 Schwangerschaftsausgänge)deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko von Atazanavir hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine

Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Atazanavir Krkamit Ritonavir während der Schwangerschaft kann in Erwägung gezogen werden, vorausgesetzt, dassder mögliche Nutzen das mögliche Risiko rechtfertigt.

In der klinischen Studie AI424-182 wurde Atazanavir/Ritonavir (300/100 mg oder 400/100 mg)zusammen mit Zidovudin/Lamivudin bei 41 schwangeren Frauen während des zweiten oder dritten

Trimesters angewendet. Bei 6 von 20 (30%) Frauen unter Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg und bei13 von 21 (62%) Frauen unter Atazanavir/Ritonavir 400/100 mg trat eine Hyperbilirubinämie vom

Grad 3-4 auf. Es wurden keine Fälle von Laktatazidose in der klinischen Studie AI424-182beobachtet.

In der Studie wurden 40 Säuglinge untersucht, die eine antiretrovirale prophylaktische Therapie(welche kein Atazanavir enthielt) erhielten und zum Zeitpunkt der Geburt und/oder während der ersten6 Monate post partum einen negativen HIV-1-DNA-Test aufwiesen. Drei von 20 Säuglingen (15%),die von Frauen geboren wurden, die mit Atazanavir Krka/Ritonavir 300/100 mg behandelt wurden undvier von 20 Säuglingen (20%), die von Frauen geboren wurden, die mit Atazanavir/Ritonavir400/100 mg behandelt wurden, hatten Bilirubinwerte vom Grad 3-4. Es gab keine Hinweise auf einenpathologischen Ikterus und sechs von 40 Kindern in dieser Studie erhielten für maximal 4 Tage eine

Lichttherapie. Es wurden keine Fälle eines Kernikterus bei Neugeborenen berichtet.

Bezüglich Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2 und bezüglich pharmakokinetischer Datensiehe Abschnitt 5.2.

Es ist nicht bekannt, ob die Behandlung der Mutter mit Atazanavir mit Ritonavir während der

Schwangerschaft die physiologische Neugeborenen-Hyperbilirubinämie verstärkt und zum

Kernikterus bei Neugeborenen und Säuglingen führt. Im Zeitraum vor der Entbindung sollte einezusätzliche Überwachung der Schwangeren erwogen werden.

Atazanavir wurde beim Menschen in der Muttermilch nachgewiesen. Um eine Übertragung von HIVauf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, das HIV-infizierte Frauen nicht stillen.

In einer nicht-klinischen Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Rattenveränderte Atazanavir den Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilitätbeeinflusst wurden (siehe Abschnitt 5.3).

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass während der Anwendung von Regimen, die

Atazanavir enthalten, über Benommenheit berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Die Sicherheit von Atazanavir in Kombinationstherapie mit anderen antiretroviralen Arzneimittelnwurde in kontrollierten klinischen Studien mit 1.806 erwachsenen Patienten evaluiert, die einmaltäglich 400 mg Atazanavir (1.151 Patienten, 52 Wochen mittlere Behandlungsdauer und 152 Wochenmaximale Behandlungsdauer) oder einmal täglich 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir(655 Patienten, 96 Wochen mittlere Behandlungsdauer und 108 Wochen maximale

Behandlungsdauer) erhielten.

Die Nebenwirkungen waren konsistent zwischen den Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglicherhielten, und den Patienten, die 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten,abgesehen davon, dass Ikterus und erhöhte Gesamt-Bilirubinspiegel für Atazanavir mit Ritonavirhäufiger berichtet wurden.

Unter den Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglich oder 300 mg Atazanavir mit 100 mg

Ritonavir einmal täglich erhielten, waren die einzigen Nebenwirkungen jedweden Schweregrades, diesehr häufig und zumindest in einem möglichen Kausalzusammenhang mit Behandlungsschemataberichtet wurden, die Atazanavir und einen oder mehr NRTIs enthielten: Übelkeit (20%), Durchfall(10%) und Ikterus (13%). Unter den Patienten, die 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir erhielten,betrug die Häufigkeit eines Ikterus 19%. Bei der Mehrzahl der Fälle wurde ein Ikterus innerhalbweniger Tage bis zu wenigen Monaten nach Behandlungsbeginn berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Markteinführung wurden Fälle einer chronischen Nierenerkrankung bei HIV-infizierten

Patienten, die mit Atazanavir, mit oder ohne Ritonavir, behandelt wurden, bekannt. In einer großenprospektiven Beobachtungsstudie wurde ein Zusammenhang zwischen erhöhter Inzidenz einerchronischen Nierenerkrankung und steigender Exposition von HIV-infizierten Patienten mit anfangsnormaler eGFR mit Atazanavir/Ritonavir-haltigem Therapieregimen gezeigt. Dieser Zusammenhangwurde unabhängig von einer Exposition mit Tenofovirdisoproxil beobachtet. Eine regelmäßige

Überwachung der Nierenfunktion sollte bei Patienten während der Dauer der Therapie durchgeführtwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Bewertung der Nebenwirkungen von Atazanavir basiert auf Sicherheitsdaten aus klinischen

Studien und Erfahrungen nach Markteinführung. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist gemäßfolgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000,< 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppewerden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Immunsystems: gelegentlich: Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen gelegentlich: Gewichtsabnahme,

Gewichtszunahme, Anorexie, gesteigerter

Appetit

Psychiatrische Erkrankungen: gelegentlich: Depressionen,

Orientierungslosigkeit, Angst, Schlaflosigkeit,

Schlafstörungen, anomale Träume

Erkrankungen des Nervensystems: häufig: Kopfschmerzen;gelegentlich: periphere Neuropathie, Synkope,

Amnesie, Schwindel, Benommenheit, Dysgeusie

Augenerkrankungen: häufig: Ikterus der Augen

Herzerkrankungen: gelegentlich: Torsade de pointes a;selten: QTc-Verlängerung a, Ödem, Palpitation

Gefäßerkrankungen: gelegentlich: Bluthochdruck

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums gelegentlich: Dyspnoeund Mediastinums:

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: häufig: Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen,

Übelkeit, Dyspepsie;gelegentlich: Pankreatitis, Gastritis, aufgeblähtes

Abdomen, aphthöse Stomatitis, Blähungen,

Mundtrockenheit

Leber- und Gallenerkrankungen: häufig: Ikterus;gelegentlich: Hepatitis, Cholelithiasis a,

Cholestase a;selten: Hepatosplenomegalie, Cholezystitis a

Erkrankungen der Haut und des häufig: Ausschlag;

Unterhautzellgewebes: gelegentlich: Erythema multiforme a, b, toxisches

Exanthem a, b, Arzneimittelexanthem mit

Eosinophilie und systemischen Symptomen(DRESS-Syndrom) a, b, Angioödem a, Urticaria,

Alopezie, Juckreiz;selten: Stevens-Johnson-Syndrom a, b,vesikulobullöser Ausschlag, Ekzem,

Gefäßerweiterung

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und gelegentlich: Muskelatrophie, Arthralgie,

Knochenerkrankungen: Myalgie;selten: Myopathie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: gelegentlich: Nierensteine a, Hämaturie,

Proteinurie, Pollakisurie; interstitielle Nephritis;chronische Nierenerkrankung;selten: Nierenschmerzen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der gelegentlich: Gynäkomastie

Brustdrüse:

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am häufig: Erschöpfung;

Verabreichungsort: gelegentlich: Brustschmerz, Unwohlsein, Fieber,

Asthenie;selten: anomaler Ganga Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung beobachtet. Die Einschätzung der Häufigkeit erfolgte jedoch anhandeiner statistischen Berechnung, die auf der Gesamtzahl der Patienten basierte, die Atazanavir in randomisierten,kontrollierten und anderen verfügbaren klinischen Studien erhalten hatten (n = 2321).b Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für weitere Details.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe

Abschnitt 4.4).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschlag und damit assoziierte Syndrome

Hautausschläge treten gewöhnlich als leichte bis mäßige makulopapulöse Exantheme in den ersten 3

Wochen nach Beginn der Behandlung mit Atazanavir auf.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und

Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurden im

Zusammenhang mit der Einnahme von Atazanavir berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die am häufigsten berichteten Laborwertabweichungen bei Patienten, die Regimen mit Atazanavir undeinem oder mehreren NRTIs erhielten, waren erhöhtes Gesamtbilirubin, vorwiegend berichtet alserhöhtes indirektes (unkonjugiertes) Bilirubin (87% Grad 1, 2, 3 oder 4). Ein Anstieg des

Gesamtbilirubins auf Grad 3 oder Grad 4 wurde dokumentiert bei 37% (6% Grad 4). Unter denvorbehandelten Patienten, die mit 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmaltäglich über einen mittleren Zeitraum von 95 Wochen behandelt wurden, hatten 53% einen Anstiegdes Gesamtbilirubins von Grad 3-4. Unter den nicht vorbehandelten Patienten, die mit 300 mg

Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich über einen mittleren Zeitraum von96 Wochen behandelt wurden, hatten 48% einen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3-4 (siehe

Abschnitt 4.4).

Andere ausgeprägte, klinisch relevante Laborwertabweichungen (Grad 3 oder 4), berichtet bei ≥ 2%der Patienten, die Regimen mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs erhielten, umfassten:erhöhte Kreatinkinase (7%), erhöhte Alaninaminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase(ALT/SGPT) (5%), niedrige Neutrophilenzahl (5%), erhöhte Aspartataminotransferase/Serum-

Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) (3%) und erhöhte Lipase (3%).

Zwei Prozent der Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, zeigten gleichzeitig einen Grad 3-4

ALT/AST-Anstieg und einen Grad 3-4 Gesamtbilirubin-Anstieg.

In der klinischen Studie AI424-020 betrug die mittlere Behandlungsdauer mit Atazanavir bei Kindern,die 3 Monate bis unter 18 Jahre alt waren und entweder die Darreichungsform Pulver zum Einnehmenoder Kapseln erhielten 115 Wochen. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war insgesamt mit demvon Erwachsenen vergleichbar. Bei Kindern wurden sowohl asymptomatischer atrioventrikulärer

Block ersten Grades (23%) als auch zweiten Grades (1%) berichtet. Die am häufigsten berichtete

Laborwertabweichung bei Kindern, die Atazanavir erhielten, war eine Erhöhung des Gesamtbilirubins(≥ 2,6-fach ULN, Grad 3-4), die bei 45% der Patienten auftrat.

In den klinischen Studien AI424-397 und AI424-451 bekamen Kinder im Alter von 3 Monaten bis11 Jahren Atazanavir Pulver zum Einnehmen bei einer mittleren Behandlungsdauer von 80 Wochen.

Es wurden keine Todesfälle berichtet. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war insgesamt mit demaus früheren Kinder- und Erwachsenenstudien vergleichbar. Die am häufigsten berichtete

Laborwertabweichung bei Kindern, die Atazanavir Pulver zum Einnehmen erhielten, waren erhöhte

Gesamtbilirubinspiegel (≥ 2,6-facher ULN, Grad 3-4; 16%) und erhöhte Amylasewerte (Grad 3-4;33%), im Allgemeinen nicht pankreatitisch verursacht. In diesen Studien wird der Anstieg des ALT-

Spiegels bei Kindern häufiger berichtet als bei Erwachsenen.

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Infektion

Unter 1.151 Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglich erhielten, waren 177 mit chronischer

Hepatitis B oder C koinfiziert, und unter 655 Patienten, die 300 mg Atazanavir einmal täglich mit100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten, waren 97 mit chronischer Hepatitis B oder C koinfiziert.

Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit von erhöhten Lebertransaminase-Werten bei

Studienbeginn höher als bei Patienten ohne chronische Virus-Hepatitis. Es wurden keine Unterschiedebezüglich der Häufigkeit von Bilirubin-Erhöhungen zwischen diesen Patienten und Patienten ohne

Virus-Hepatitis beobachtet. Die Häufigkeit von Hepatitis oder der Transaminase-Erhöhungen währendder Therapie bei koinfizierten Patienten war zwischen Atazanavir und Regimen von

Vergleichspräparaten ähnlich (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang Vaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Erfahrungen beim Menschen mit einer akuten Überdosierung von Atazanavir sind begrenzt.

Einzeldosen von bis zu 1.200 mg sind von gesunden Probanden ohne unerwünschte symptomatische

Wirkungen eingenommen worden. Bei hohen Dosierungen, die zu einer starken Arzneimittel-

Exposition führen, können Ikterus infolge einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie (ohnedamit verbundene Veränderungen der Leberfunktionswerte) oder Verlängerungen des PR-Intervallsauftreten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Behandlung einer Überdosierung mit Atazanavir Krka sollte aus allgemeinen unterstützenden

Maßnahmen bestehen, einschließlich einer Überwachung der Vitalfunktionen, des

Elektrokardiogramms (EKG) und des klinischen Zustands des Patienten. Falls indiziert, sollte die

Entfernung von nicht resorbiertem Atazanavir durch induziertes Erbrechen oder eine Magenspülungerfolgen. Die Gabe von Aktivkohle kann ebenfalls bei der Entfernung von nicht resorbiertem

Wirkstoff helfen. Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Atazanavir Krka. Da

Atazanavir vornehmlich in der Leber metabolisiert wird und einer starken Proteinbindung unterliegt,wird eine Dialyse wahrscheinlich keine signifikante Entfernung dieses Arzneimittels bewirken.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Virostatika zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC-

Code: J05AE08

Atazanavir ist ein azapeptidischer HIV-1-Proteasehemmer (PI). Der Wirkstoff blockiert selektiv dasvirusspezifische Processing der viralen gag-pol Proteine in HIV-1-infizierten Zellen und verhindertauf diese Weise die Bildung reifer Virionen sowie die Infektion weiterer Zellen.

Antiretrovirale Aktivität in vitro: Atazanavir weist in Zellkultur eine Anti-HIV-1-Aktivität(einschließlich aller getesteten Stämme) und eine Anti-HIV-2-Aktivität auf.

Nicht antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten

In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die ungeboostertes Atazanavirerhielten, ist die I50L-Substitution, manchmal in Verbindung mit einer A71V-Mutation, die zu

Resistenz führende Schlüsselsubstitution von Atazanavir. Die Resistenzwerte für Atazanavir rangierenvom 3,5- bis 29-Fachen ohne Hinweis auf eine phänotypische Kreuzresistenz gegenüber anderen PIs.

In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die geboostertes Atazanavirerhielten, trat bei Patienten ohne PI-Substitution zu Studienbeginn keine I50L-Substitution auf. Die

N88S-Substitution wurde bei Patienten mit virologischem Versagen bei Behandlung mit Atazanavir(mit oder ohne Ritonavir) nur selten beobachtet. Während diese Substitution zu einer geringeren

Suszeptibilität gegenüber Atazanavir führen kann, wenn sie zusammen mit anderen Substitutionen im

Proteasegen auftritt, zeigte sich in klinischen Studien, dass N88S alleine nicht immer zu einerphänotypischen Resistenz gegen Atazanavir führt oder einen beständigen Einfluss auf die klinische

Wirksamkeit hat.

Tabelle 3: De-novo-Substitutionen bei Therapie-naiven Patienten mit Therapieversagen unter

Atazanavir + Ritonavir (Studie 138, 96 Wochen)

Häufigkeit De-novo-PI-Substitution (n=26) a>20% keine10-20% keinea Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV-RNA ≥400 Kopien/ml).

Bei 5 von 26 der mit Atazanavir/Ritonavir bzw. 7 von 26 der mit Lopinavir/Ritonavir behandelten

Patienten mit virologischem Versagen trat eine M184I/V-Substitution auf.

Antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten

Bei antiretroviral vorbehandelten Patienten aus den Studien 009, 043 und 045 wurde für 100 Isolatevon Patienten, die als virologische Versager bezeichnet wurden unter einer Therapie, die entweder

Atazanavir, Atazanavir + Ritonavir oder Atazanavir + Saquinavir beinhaltete, nachgewiesen, dass sieeine Resistenz gegenüber Atazanavir entwickelt hatten. Von den 60 Isolaten von Patienten, dieentweder mit Atazanavir oder Atazanavir + Ritonavir behandelt wurden, wiesen 18 (30%) den zuvorbei Therapie-naiven Patienten beschriebenen I50L-Phänotyp auf.

Tabelle 4: De-novo-Substitutionen bei vorbehandelten Patienten mit Therapieversagen unter

Atazanavir + Ritonavir (Studie 045, 48 Wochen)

Häufigkeit De-novo-PI-Substitution (n=35) a, b>20% M36, M46, I54, A71, V8210-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90a Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV-RNA ≥400 Kopien/ml).b Zehn Patienten zeigten zu Studienbeginn eine phänotypische Resistenz gegen Atazanavir + Ritonavir (Fold Change[FC]>5,2). Die FC-Empfindlichkeit in Zellkulturen im Vergleich zur Wildtyp-Referenz wurde mit PhenoSenseTM(Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornien, USA) getestet.

Keine der De-novo-Substitutionen (siehe Tabelle 4) ist spezifisch gegen Atazanavir gerichtet undspiegelt möglicherweise das Wiederauftreten einer archivierten Resistenz gegen

Atazanavir + Ritonavir in der vorbehandelten Population aus Studie 045 wider.

Die Resistenz bei antiretroviral vorbehandelten Patienten entsteht hauptsächlich durch Akkumulationvon majoren und minoren Resistenz-Mutationen, die zuvor als an der Proteasehemmer-

Resistenzentstehung beteiligt beschrieben wurden.

Bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten

Studie 138 ist eine internationale, randomisierte, offene, multizentrische, prospektive Studie mit nichtvorbehandelten Patienten, in der Atazanavir/Ritonavir (300 mg/100 mg einmal täglich) gegen

Lopinavir/Ritonavir (400 mg/100 mg zweimal täglich) jeweils in Kombination mit der fixen

Dosiskombination Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (300 mg/200 mg Tabletten einmaltäglich) getestet wurde. Der Atazanavir/Ritonavir-Arm zeigte im Vergleich zum Lopinavir/Ritonavir-

Arm eine vergleichbare (nicht unterlegene) antivirale Wirksamkeit, beurteilt durch den Anteil der

Patienten mit HIV-RNA <50 Kopien/ml nach 48 Wochen (Tabelle 5).

Analysen von Daten über eine Behandlungsdauer von 96 Wochen zeigten eine dauerhafte antivirale

Aktivität (Tabelle 5).

Tabelle 5: Daten zur Wirksamkeit in Studie 138 a

Atazanavir/Ritonavir b Lopinavir/Ritonavir c(300 mg/100 mg einmal täglich) (400 mg/100 mg zweimal täglich)

Parameter n=440 n=443

Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96

HIV-RNA <50 Kopien/ml, %

Alle Patienten d 78 74 76 68

Differenzschätzung Woche 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%][95% KI]d Woche 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]

Per-Protocol-Analyse e 86 91 89 89(n=392 f) (n=352) (n=372) (n=331)

Differenzschätzung e Woche 48: -3% [-7,6%, 1,5%][95% KI] Woche 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

HIV-RNA <50 Kopien/ml, %; nach Ausgangswert d

HIV-RNA<100.000 Kopien/ml 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218)≥100.000 Kopien/ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225)

CD4-Zellzahl 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48)<50 Zellen/mm350 bis 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29)<100 Zellen/mm3100 bis 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134)<200 Zellen/mm3≥200 Zellen/mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228)

HIV-RNA Mittlere Änderung vom Ausgangswert, log10 Kopien/ml

Alle Patienten -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340)

Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3

Alle Patienten 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317)

Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3; nach Ausgangswert

HIV-RNA 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152)<100.000 Kopien/ml≥100.000 Kopien/ml 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165)a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl bei Studienbeginn betrug 214 Zellen/mm3 (Bereich: 2 bis 810 Zellen/mm3) und derdurchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA war 4,94 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log10 Kopien/ml).b Atazanavir/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmaltäglich).c Lopinavir/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmaltäglich).d Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als 'Versagen' betrachtet wurden.e Per-Protocol-Analyse: Non-Completer und Patienten mit schwerwiegenden Abweichungen vom Prüfplan sindausgeschlossen.f Anzahl der auswertbaren Patienten.

Klinische Daten zum Absetzen von Ritonavir vom geboosterten Atazanavir-Therapieschema(siehe Abschnitt 4.4)

Studie 136 (INDUMA)

In einer offenen, randomisierten Vergleichsstudie nach einer 26- bis 30-wöchigen Induktionsphase mit

Atazanavir 300 mg + Ritonavir 100 mg einmal täglich und zwei NRTIs hatte nicht geboostertes

Atazanavir 400 mg einmal täglich und zwei NRTIs, angewendet während einer 48-wöchigen

Erhaltungsphase (n=87) vergleichbare antivirale Wirksamkeit wie Atazanavir + Ritonavir und zwei

NRTIs (n=85) bei HIV-infizierten Patienten mit vollständig supprimierter HIV-Replikation, bewertetdurch den Anteil an Patienten mit HIV-RNA<50 Kopien/ml: 78% der Patienten auf ungeboostertem

Atazanavir Krka und zwei NRTIs verglichen mit 75% auf Atazanavir + Ritonavir und zwei NRTIs.

11 Patienten (13%) in der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und 6 (7%) in der Gruppe mit

Atazanavir + Ritonavir hatten einen virologischen Durchbruch. 4 Patienten in der Gruppe mitungeboostertem Atazanavir und 2 in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir hatten einen Wert von

HIV-RNA>500 Kopien/ml während der Erhaltungsphase. Kein Patient in beiden Gruppen zeigte eine

Resistenzentstehung gegenüber Proteaseinhibitoren. Die M184V-Substitution in der reversen

Transkriptase, die Resistenz auf Lamivudin und Emtricitabin erzeugt, wurde bei 2 Patienten in der

Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und bei 1 Patienten in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavirgefunden.

In der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir kam es zu weniger Behandlungsabbrüchen(1 gegenüber 4 Patienten in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir). In der Gruppe mitungeboostertem Atazanavir gab es weniger Hyperbilirubinämie und Ikterus im Vergleich zu der

Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir (18 bzw. 28 Patienten).

Bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten

Studie 045 ist eine randomisierte, multizentrische Studie, in der Atazanavir/Ritonavir (300/100 mgeinmal täglich) und Atazanavir/Saquinavir (400/1.200 mg einmal täglich) mit Lopinavir + Ritonavir(400/100 mg fixe Dosiskombination zweimal täglich), jeweils in Kombination mit

Tenofovirdisoproxil (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8) und einem NRTI bei Patienten verglichen wurde,bei denen virologisches Versagen unter zwei oder mehr früheren antiretroviralen Therapieregimenauftrat. In diesen Regimen mussten mindestens ein PI, NRTI und NNRTI enthalten sein. Für dierandomisierten Patienten lag die durchschnittliche Dauer der antiretroviralen Vorbehandlung mit PIsbei 138 Wochen, mit NRTIs bei 281 Wochen und mit NNRTIs bei 85 Wochen. Zu Studienbeginnerhielten 34% der Patienten einen PI, und 60% der Patienten erhielten einen NNRTI. 15 von120 (13%) Patienten im Behandlungsarm mit Atazanavir + Ritonavir und 17 von 123 (14%) Patientenim Behandlungsarm mit Lopinavir + Ritonavir zeigten vier oder mehr der PI-Substitutionen L10,

M46, I54, V82, I84 und L90. 32% der Studienpatienten hatten einen viralen Stamm mit weniger alszwei NRTI-Substitutionen.

Der primäre Studienendpunkt bestand im zeitgemittelten Unterschied der Änderung der HIV-RNAgegenüber Studienbeginn, gemessen über 48 Wochen (Tabelle 6).

Tabelle 6: Daten zur Wirksamkeit in Woche 48a und in Woche 96 (Studie 045)

Parameter ATV/RTV b (300 mg/ LPV/RTV c (400 mg/Zeitgemittelter100 mg einmal täglich) 100 mg zweimal täglich) Unterschied ATV/RTV-n=120 n=123 LPV/RTV[97,5% KI d]

Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96

HIV-RNA Mittlere Änderung vom Ausgangswert, log10 Kopien/ml0,13 0,14

Alle -1,93 -2,29 -1,87 -2,08e [-0,12, [-0,13,

Patienten (n=90 ) (n=64) (n=99) (n=65)0,39] 0,41]

HIV-RNA <50 Kopien/ml, %f (Responder/auswertbar)

Alle36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) na na

Patienten

HIV-RNA <50 Kopien/ml; nach ausgewählten PI-Substitutionen zu Studienbeginn f, g %(Responder/auswertbar)0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) na na3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) na na≥4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) na na

Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3

Alle110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) na na

Patientena Die durchschnittliche CD4-Zellzahl bei Studienbeginn betrug 337 Zellen/mm3 (Bereich: 14 bis 1.543 Zellen/mm3 und dermittlere Plasma-HIV-1-RNA-Level betrug 4,4 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log10 Kopien/ml).b ATV/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich).c LPV/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich).d Konfidenzintervall.e Anzahl der auswertbaren Patienten.f Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als 'Versagen' betrachtet wurden. LPV/r-Responder, die die Therapie vor

Woche 96 beendet haben, sind von der 96-Wochen-Analyse ausgeschlossen. Der Anteil der Patienten mit HIV-RNA<400 Kopien/ml in Woche 48 bzw. 96 betrug 53% bzw. 43% im ATV/RTV-Arm und 54% bzw. 46% im LPV/RTV-Arm.g Die ausgewählten Substitutionen beinhalten alle Veränderungen an den Positionen L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46,

G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 und L90 (0-2, 3, 4 oder mehr) zu Studienbeginn.na = Nicht zutreffend.

Über einen Behandlungszeitraum von 48 Wochen waren die durchschnittlichen Veränderungen der

HIV-RNA-Spiegel im Vergleich zum Ausgangswert für Atazanavir + Ritonavir und Lopinavir +

Ritonavir vergleichbar (nicht unterlegen). Die Resultate waren konsistent, wenn die Befunde derletzten Untersuchung ('Last observation carried forward“-Analysemethode) zur Auswertungherangezogen wurden (zeitgemittelter Unterschied von 0,11; 97,5% Konfidenzintervall [-0,15; 0,36]).

In der 'As-treated'-Analyse, unter Ausschluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit

HIV-RNA < 400 Kopien/ml (< 50 Kopien/ml) im Atazanavir + Ritonavir-Arm bei 55% (40%), bzw.bei 56% (46%) im Lopinavir + Ritonavir-Arm.

Basierend auf den beobachteten Fällen ('Observed cases“-Analysemethode) im Behandlungszeitraumvon 96 Wochen erfüllten die durchschnittlichen HIV-RNA-Veränderungen im Vergleich zum

Ausgangswert für Atazanavir + Ritonavir und Lopinavir + Ritonavir die Kriterien für Nicht-

Unterlegenheit. Die Resultate waren konsistent, wenn die Befunde der letzten Untersuchung ('Lastobservation carried forward“-Analysemethode) zur Auswertung herangezogen wurden. In der 'As-treated'-Analyse, unter Ausschluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit HIV-

RNA< 400 Kopien/ml (< 50 Kopien/ml) im Atazanavir + Ritonavir-Arm bei 84% (72%), bzw. bei82% (72%) im Lopinavir + Ritonavir-Arm. Besonders zu erwähnen ist, dass zum Zeitpunkt der 96-

Wochen-Analyse insgesamt 48% der Patienten in der Studie verblieben waren.

Es zeigte sich, dass Atazanavir + Saqunavir gegenüber Lopinavir und Ritonavir unterlegen ist.

Die Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Atazanavir

Krka basiert auf Daten der multizentrischen, offenen klinischen StudieAI424-020, die bei Patienten im

Alter von 3 Monaten bis 21 Jahren durchgeführt wurde. Insgesamt erhielten in dieser Studie182 Kinder (81 antiretroviral-naiv und 101 antiretroviral-vorbehandelt) einmal täglich Atazanavir

Krka (Kapsel- oder Pulverformulierung) mit oder ohne Ritonavir in Kombination mit zwei NRTIs.

Die klinischen Daten aus dieser Studie sind nicht geeignet, die Anwendung von Atazanavir (mit oderohne Ritonavir) bei Kindern unter 6 Jahren zu befürworten.

Die Wirksamkeitsergebnisse der 41 Kinder im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren, die Atazanavir

Krka Kapseln mit Ritonavir erhalten hatten, werden in Tabelle 7 aufgeführt. Bei therapienaiven

Kindern war der mittlere Ausgangswert für die CD4-Zellzahl 344 Zellen/mm3 (Bereich: 2 bis800 Zellen/mm3) und der mittlere Ausgangswert für den HIV-1-RNA-Plasmaspiegel war 4,67 log10

Kopien/ml (Bereich: 3,70 bis 5,00 log10 Kopien/ml). Bei vorbehandelten Kindern war der mittlere

Ausgangswert für die CD4-Zellzahl 522 Zellen/mm3 (Bereich: 100 bis 1157 Zellen/mm3) und dermittlere Ausgangswert für den HIV-1-RNA-Plasmaspiegel war 4,09 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,28bis 5,00 log10 Kopien/ml).

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse (Kinder, 6 Jahre bis unter 18 Jahre) in Woche 48 (Studie

AI424-020)therapienaiv vorbehandelt

Atazanavir Atazanavir

Parameter Kapseln/Ritonavir Kapseln/Ritonavir(300 mg/100 mg (300 mg/100 mgeinmal täglich) n=16 einmal täglich) n=25

HIV-RNA <50 Kopien/ml, %a

Alle Patienten 81 (13/16) 24 (6/25)

HIV-RNA <400 Kopien/ml, %a

Alle Patienten 88 (14/16) 32 (8/25)

Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3

Alle Patienten 293 (n=14b) 229 (n=14b)

HIV-RNA <50 Kopien/ml; nach ausgewählten PI-Substitutionen zu Studienbeginn c %(Responder/auswertbar d)0-2 na 27 (4/15)3 na -≥4 na 0 (0/3)a Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als 'Versagen' betrachtet wurden.b Anzahl der auswertbaren Patienten.c PI major L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V,

N88DS, L90M; PI minor: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.d Einschließlich Patienten mit Resistenzdaten zu Studienbeginn.na = Nicht zutreffend.

Die Pharmakokinetik von Atazanavir wurde bei gesunden erwachsenen Probanden und bei HIV-infizierten Patienten untersucht; zwischen den beiden Gruppen wurden signifikante Unterschiedebeobachtet. Die Pharmakokinetik von Atazanavir zeigt eine nicht-lineare Disposition.

Resorption: Bei HIV-infizierten Patienten (n=33, kombinierte Studien) ergab eine Mehrfachgabe mit300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich mit einer Mahlzeit eingeometrisches Mittel (CV%) für Atazanavir, Cmax von 4.466 (42%) ng/ml (Erreichen der Cmaxinnerhalb von etwa 2,5 Stunden). Das geometrische Mittel (CV%) für Cmin und AUC von Atazanavirlag bei 654 (76%) ng/ml bzw. 44185 (51%) ng*h/ml.

Bei HIV-infizierten Patienten (n=13) ergab eine Mehrfachgabe von Atazanavir 400 mg (ohne

Ritonavir) einmal täglich mit einer Mahlzeit ein geometrisches Mittel (CV%) für Atazanavir Cmax von2298 (71) ng/ml (Erreichen der Cmax innerhalb von etwa 2,0 Stunden). Das geometrische Mittel(CV%) für Cmin und AUC von Atazanavir lag bei 120 (109) ng/ml bzw. 14874 (91) ng*h/ml.

Einfluss von Nahrung: Die gleichzeitige Einnahme von Atazanavir und Ritonavir mit einer Mahlzeitoptimiert die Bioverfügbarkeit von Atazanavir. Die gleichzeitige Einnahme einer einzelnen Dosis von300 mg Atazanavir und 100 mg Ritonavir mit einer leichten Mahlzeit ergab einen Anstieg der AUCvon 33% und einen Anstieg von 40% der Cmax und der 24-Stunden Konzentration von Atazanavir im

Vergleich zur nüchternen Einnahme. Die gleichzeitige Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit zeigtekeinen Einfluss auf die AUC von Atazanavir im Vergleich zur nüchternen Einnahme, die Cmax lag mit11% im Bereich der Nüchtern-Werte. Die 24-Stunden Konzentration war nach einer fettreichen

Mahlzeit aufgrund verzögerter Resorption um ungefähr 33% erhöht; die mittlere Tmax stieg von 2,0 auf5,0 Stunden an. Die gleichzeitige Einnahme von Atazanavir mit Ritonavir entweder mit einer leichten

Mahlzeit oder mit einer fettreichen Mahlzeit senkte den Variationskoeffizienten von AUC und

Cmax um etwa 25% im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen. Um die Bioverfügbarkeit zuerhöhen und die Variabilität zu minimieren, ist Atazanavir mit einer Mahlzeit einzunehmen.

Verteilung: Atazanavir wurde über einen Konzentrationsbereich von 100-10.000 ng/ml zu rund 86%an menschliche Serumproteine gebunden. Atazanavir bindet in vergleichbarem Ausmaß an Alpha-1-saures Glycoprotein und an Albumin (89% bzw. 86% bei 1.000 ng/ml). In einer Mehrfachdosis-Studiemit HIV-infizierten Patienten, denen 400 mg Atazanavir einmal täglich zusammen mit einer leichten

Mahlzeit über 12 Wochen gegeben wurde, fand sich Atazanavir in Liquor und Samen.

Biotransformation: Studien am Menschen und in-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomenhaben gezeigt, dass Atazanavir hauptsächlich durch das CYP3A4-Isoenzym zu oxygenierten

Metaboliten verstoffwechselt wird. Diese werden entweder als freie oder als glucuronidierte

Metaboliten in die Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Weitere, weniger bedeutende Abbauwege sind N-

Dealkylierung und Hydrolyse. Im Blutkreislauf wurden zwei Metaboliten von Atazanavir ohne

Aktivität gegen HIV gefunden. Keiner der beiden Metaboliten zeigte in vitro eine antivirale Aktivität.

Elimination: Nach einer Einzeldosis von 400 mg 14C-Atazanavir wurden 79% bzw. 13% der gesamten

Radioaktivität in den Fäzes bzw. im Urin wieder gefunden. Der Wirkstoff befand sich unverändert zuungefähr 20% beziehungsweise 7% der eingenommenen Dosis in den Fäzes bzw. im Urin. Nach 2-wöchiger Einnahme von 800 mg einmal täglich belief sich die mit dem Urin ausgeschiedenedurchschnittliche Menge an unverändertem Wirkstoff auf 7%. Bei HIV-infizierten erwachsenen

Patienten (n= 33, kombinierte Studien) betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit innerhalb eines

Dosierungsintervalls von Atazanavir 12 Stunden im Steady-State nach Einnahme von 300 mg täglichzusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich zu einer leichten Mahlzeit.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei gesunden Probanden betrug die renale Ausscheidung vonunverändertem Atazanavir ca. 7% der genommenen Dosis. Es liegen keine pharmakokinetischen

Daten zur Einnahme von Atazanavir Krka mit Ritonavir bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor.

Atazanavir Krka (ohne Ritonavir) wurde nach Mehrfachgabe von 400 mg einmal täglich beierwachsenen Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion untersucht (n=20), einschließlich

Dialyse-Patienten. Trotz einiger Einschränkungen (z.B. dass die Konzentration des ungebundenen

Wirkstoffs nicht untersucht wurde), deuten die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass diepharmakokinetischen Parameter für Atazanavir bei Dialyse-Patienten im Vergleich zu Patienten mitnormaler Nierenfunktion um 30% bis 50% verringert werden. Der Mechanismus für diesen Rückgangist unbekannt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.).

Eingeschränkte Leberfunktion: Atazanavir wird primär in der Leber metabolisiert und eliminiert.

Atazanavir Krka (ohne Ritonavir) wurde bei erwachsenen Patienten mit mäßig bis schwereingeschränkter Leberfunktion (14 Patienten mit Child-Pugh-Klasse B und 2 mit Child-Pugh-

Klasse C) nach einer 400-mg-Einzeldosis untersucht. Die mittlere AUC(0-∞) war bei Patienten miteingeschränkter Leberfunktion um 42% höher als bei gesunden Probanden. Die mittlere Halbwertszeitvon Atazanavir bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion betrug 12,1 Stunden verglichen mit6,4 Stunden bei gesunden Probanden. Die Auswirkungen von mäßig bis schwer eingeschränkter

Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Atazanavir nach einer Dosis von 300 mg zusammen mit

Ritonavir wurden nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass die Atazanavirkonzentration mit oder ohne

Ritonavir bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberfunktionsstörung erhöht ist (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.4).

Alter/Geschlecht: Eine Pharmakokinetikstudie zu Atazanavir wurde an 59 gesunden männlichen undweiblichen Probanden durchgeführt (29 junge, 30 ältere). Es ergaben sich keine alters- odergeschlechtsbedingten klinisch signifikanten Unterschiede im Hinblick auf die Pharmakokinetik.

Ethnische Zugehörigkeit: Die Analyse von Proben hinsichtlich der Populationspharmakokinetik ausklinischen Studien der Phase II zeigte keine Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit auf die

Pharmakokinetik von Atazanavir.

Pharmakokinetische Daten von HIV-infizierten schwangeren Frauen, die Atazanavir Krka Kapselnzusammen mit Ritonavir erhielten, sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8: Steady-State-Pharmakokinetik von Atazanavir mit Ritonavir bei HIV-infiziertenschwangeren Frauen nach einer Mahlzeit

Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg

Pharmakokinetischer 2. Trimester 3. Trimester post partum a

Parameter (n=9) (n=20) (n=36)

Cmax ng/ml 3729,09 3291,46 5649,10

Geometrisches Mittel(39) (48) (31)(CV%)

AUC ng*h/ml 34399,1 34251,5 60532,7

Geometrisches Mittel(37) (43) (33)(CV%)

C ng/ml bmin 663,78 668,48 1420,64

Geometrisches Mittel (36) (50) (47)(CV%)a Die Atazanavir-Spitzenkonzentrationen und AUCs post partum (4-12 Wochen) waren ungefähr 26-40% höher als diehistorisch bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patienten beobachteten Werte. Die Minimal-Atazanavir-

Plasmakonzentrationen post partum waren ungefähr zweimal höher verglichen mit historisch beobachteten Werten bei

HIV-infizierten nicht schwangeren Patienten.b Cmin ist die Konzentration 24 Stunden nach einer Dosis.

Bei jüngeren Kindern gibt es, standardisiert nach Körpergewicht, einen Trend hin zu einer höheren

Clearance. Infolgedessen werden größere Quotienten zwischen Maximal- und Minimalwertenbeobachtet, bei der empfohlenen Dosierung sind jedoch bei Kindern ähnliche geometrische

Mittelwerte der Atazanavir-Exposition (Cmin, Cmax, und AUC) wie bei Erwachsenen zu erwarten.

In Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Gabe, die an Mäusen, Ratten und Hundendurchgeführt wurden, beschränkten sich die Atazanavir-bedingten Befunde hauptsächlich auf die

Leber. Sie umfassten im Allgemeinen minimale bis leichte Erhöhungen des Serum-Bilirubins und der

Leberenzyme, hepatozelluläre Vakuolisierung und Hypertrophie sowie, nur bei weiblichen Mäusen,

Einzelzellnekrosen im Lebergewebe. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Mäusen(männlich), Ratten und Hunden bei Dosen, die mit Leberveränderungen assoziiert waren, mindestensgenauso hoch wie bei Menschen, die die empfohlene tägliche Dosis von 400 mg erhielten. Beiweiblichen Mäusen war die Atazanavir-Exposition bei Dosen, die Einzelzellnekrosen verursachten,12-mal höher als bei Menschen, die 400 mg einmal täglich erhielten. Serum-Cholesterin und

Blutglukose waren bei Ratten minimal bis leicht erhöht, nicht jedoch bei Mäusen oder Hunden.

Der geklonte humane Herz-Kalium-Kanal (hERG) wurde bei in vitro Tests um 15% gehemmt beieiner Atazanavir-Konzentration (30 µM), die dem 30-Fachen der freien Wirkstoffkonzentration von

Cmax beim Menschen entspricht. Ähnliche Atazanavir-Konzentrationen steigerten die Dauer des

Aktionspotentials (ADP90) in einer Studie an Purkinje-Fasern (Kaninchen) um 13%. Veränderungendes Elektrokardiogramms (Sinus-Bradykardie, Verlängerung des PR-Intervalls, Verlängerung des QT-

Intervalls und Verlängerung des QRS-Komplexes) wurden nur in einer anfänglichen, zweiwöchigenoralen Toxizitätsstudie beobachtet, die an Hunden durchgeführt wurde. Darauf folgende orale

Toxizitätsstudien an Hunden über 9 Monate zeigten keine arzneimittelbedingten Veränderungen des

Elektrokardiogramms. Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt. Potenziellekardiale Effekte dieses Arzneimittels beim Menschen können nicht ausgeschlossen werden (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8). Das Potenzial für eine PR-Verlängerung sollte in Fällen von Überdosierungin Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.9).

In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavirden Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilität beeinflusst wurden. Bei Rattenoder Kaninchen wurden in maternaltoxischen Dosen keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Beiträchtigen Kaninchen wurden großflächige Läsionen am Magen und im Darm bei den toten undsterbenden Tieren beobachtet. Diese traten in maternalen Dosierungen auf, die 2- und 4-fach über derhöchsten Dosis lagen, die in der entscheidenden Embryotoxizitätsstudie gegeben wurde. In

Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten führte Atazanavir inmaternaltoxischen Dosen zu einer vorübergehenden Verminderung des Körpergewichts der

Nachkommenschaft. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Dosen, die zu maternaltoxischen

Effekten führten, mindestens so groß wie oder etwas größer als die bei Menschen, denen 400 mgeinmal täglich gegeben wurde.

Atazanavir war im Ames-Test negativ, führte aber in vitro mit und ohne Stoffwechselaktivierung zu

Chromosomen-Aberrationen. Bei in vivo Studien an Ratten induzierte Atazanavir keine Mikrokerneim Knochenmark, keine DNA-Schäden im Zwölffingerdarm (comet assay) und war ebenfalls negativim UDS-Test in der Leber bei Plasma- und Gewebekonzentrationen, die über diejenigen hinausgingen,die in vitro klastogen waren.

In Langzeit-Kanzerogenitätsstudien von Atazanavir bei Mäusen und Ratten wurde eine erhöhte

Inzidenz benigner Leberadenome nur bei weiblichen Ratten beobachtet. Die erhöhte Inzidenz benigner

Leberadenome bei weiblichen Ratten ist wahrscheinlich Folge der, in Form von Einzelzellnekrosen,auftretenden zytotoxischen Leberveränderungen und wird für den Menschen in der beabsichtigten

Dosierung als wenig relevant angesehen. Atazanavir zeigte weder bei männlichen Mäusen noch bei

Ratten kanzerogene Veränderungen.

In einer in vitro Studie zur Augenirritation am Rinderauge erhöhte Atazanavir die Hornhauttrübung,was darauf hinweist, dass es bei direktem Augenkontakt reizend am Auge wirken kann.

Lactose-Monohydrat

Crospovidon (Typ A)

Magnesiumstearat

Kapselhülle von Atazanavir Krka 150 mg Hartkapseln

Kapselunterteil:

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Kapseloberteil:

Titandioxid (E 171)

Eisen (III)-oxid, gelb (E 172)

Eisen (III)-oxid, rot (E 172)

Gelatine

Tinte:

Schellack

Eisen (II,III)-oxid, schwarz (E 172)

Kaliumhydroxid

Kapselhülle von Atazanavir Krka 200 mg Hartkapseln

Kapselunterteil:

Titandioxid (E 171)

Eisen (III)-oxid, gelb (E 172)

Eisen (III)-oxid, rot (E 172)

Gelatine

Kapseloberteil:

Titandioxid (E 171)

Eisen (III)-oxid, gelb (E 172)

Eisen (III)-oxid, rot (E 172)

Gelatine

Tinte:

Schellack

Eisen (II,III)-oxid, schwarz (E 172)

Kaliumhydroxid

Kapselhülle von Atazanavir Krka 300 mg Hartkapseln

Kapselunterteil:

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Kapseloberteil:

Titandioxid (E 171)

Eisen (III)-oxid, gelb (E 172)

Eisen (III)-oxid, rot (E 172)

Eisen (II,III)-oxid, schwarz (E 172)

Gelatine

Tinte:

Schellack

Eisen (II,III)-oxid, schwarz (E 172)

Kaliumhydroxid

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Die Haltbarkeit nach Anbruch beträgt 2 Monate, nicht über 25°C lagern.

Nicht über 30°C lagern.

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu shützen.

Atazanavir Krka 150 mg und 200 mg Hartkapseln

Faltschachtel mit einer Flasche aus HDPE mit kindergesichertem Polypropylendeckel mit

Trockenmittel: 60 Hartkapseln.

Atazanavir Krka 300 mg Hartkapseln

Faltschachtel mit einer Flasche aus HDPE mit kindergesichertem Polypropylendeckel mit

Trockenmittel: 30 Hartkapseln und 90 (3 x 30) Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien

150 mg Hartkapseln:60 Hartkapseln: EU/1/19/1353/001200 mg Hartkapseln:60 Hartkapseln: EU/1/19/1353/002300 mg Hartkapseln:30 Hartkapseln: EU/1/19/1353/00390 (3 x 30) Hartkapseln: EU/1/19/1353/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. März 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.