ARIXTRA 1.5mg / 0.3ml injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Arixtra 1,5 mg/0,3 ml Injektionslösung, Fertigspritze.

Jede Fertigspritze (0,3 ml) enthält 1,5 mg Fondaparinux-Natrium.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol Natrium(23 mg) pro Dosis und ist daher nahezu natrium-frei.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Die Lösung ist eine klare, farblose Flüssigkeit.

Zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei Erwachsenen, die sich größerenorthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten unterziehen müssen, wie beispielsweise

Hüftfrakturen, größere Knie- oder Hüftersatzoperationen.

Zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei Erwachsenen, die sichabdominalen Eingriffen unterziehen müssen und voraussichtlich einem hohen Risikothromboembolischer Komplikationen ausgesetzt sind, wie beispielsweise Patienten, die sich einerabdominalen Krebsoperation unterziehen müssen (siehe Abschnitt 5.1).

Zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei erwachsenen internistischen

Patienten mit einem erhöhten Risiko für VTE und bei Immobilisation wegen einer akuten Erkrankung,wie beispielsweise Herzinsuffizienz und/oder akuter Atemwegserkrankung und/oder akuter infektiöserbeziehungsweise entzündlicher Erkrankung.

Therapie akuter, symptomatischer, spontaner, oberflächlicher Venenthrombosen der unteren

Extremitäten ohne begleitende tiefe Venenthrombose bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Patienten, die sich größeren orthopädischen oder abdominalen Eingriffen unterziehen

Die empfohlene Dosierung von Fondaparinux beträgt einmal täglich 2,5 mg, appliziert als subkutane

Injektion bei postoperativem Beginn.

Die Anfangsdosis sollte 6 Stunden nach Beendigung des chirurgischen Eingriffs angewendet werden,wenn die Hämostase eingesetzt hat.

Die Behandlung sollte solange fortgesetzt werden, bis das Risiko venöser Thromboembolienverringert ist, normalerweise bis zur vollständigen Mobilisation des Patienten, mindestens aber für 5bis 9 Tage nach der Operation. Klinische Erfahrungen zeigen, dass bei Patienten nach Hüftfraktur-

Operation das Risiko für das Auftreten venöser Thromboembolien über den Tag 9 hinaus besteht. Beidiesen Patienten soll eine verlängerte Prophylaxe mit Fondaparinux über weitere 24 Tage angestrebtwerden (siehe Abschnitt 5.1).

Internistische Patienten mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Komplikationen basierendauf einer individuellen Risikobeurteilung

Die empfohlene Dosierung von Fondaparinux beträgt einmal täglich 2,5 mg, appliziert als subkutane

Injektion. Eine Behandlungsdauer von 6-14 Tagen ist in klinischen Studien mit internistischen

Patienten untersucht worden (siehe Abschnitt 5.1).

Therapie oberflächlicher Venenthrombosen

Die empfohlene Dosierung von Fondaparinux beträgt einmal täglich 2,5 mg, appliziert als subkutane

Injektion. Für die Behandlung mit Fondaparinux 2,5 mg kommen Patienten mit einer akuten,symptomatischen, isolierten, spontanen, oberflächlichen Venenthrombose der unteren Extremitäten in

Frage, die mindestens 5 cm lang und durch eine Ultraschalluntersuchung oder andere objektive

Methoden dokumentiert ist. Die Behandlung sollte so schnell wie möglich nach der Diagnosestellungund nach Ausschluss einer begleitenden tiefen oder einer oberflächlichen Venenthrombose innerhalbeiner Entfernung von 3 cm zur Crossenregion begonnen werden. Die Behandlung sollte mindestensüber einen Zeitraum von 30 Tagen und bei Patienten mit einem hohen Risiko thromboembolischer

Komplikationen maximal bis zu 45 Tagen durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Den

Patienten kann die Selbstinjektion des Arzneimittels empfohlen werden, wenn der Arzt der Ansicht ist,dass die Patienten dazu bereit und in der Lage sind. In diesem Fall sollte der Arzt eine klare Anleitungfür die Selbstinjektion geben.

* Patienten, die sich chirurgischen oder anderen invasiven Eingriffen unterziehen

Bei Patienten mit oberflächlichen Venenthrombosen, die sich chirurgischen oder andereninvasiven Eingriffen unterziehen müssen, sollte Fondaparinux - wenn möglich - nicht innerhalbvon 24 Stunden vor dem chirurgischen Eingriff gegeben werden. Mit der erneuten Gabe von

Fondaparinux kann frühestens 6 Stunden postoperativ begonnen werden, wenn die Hämostaseeingesetzt hat.

Nach Eingriffen muss der Zeitpunkt der ersten Fondaparinux-Injektion bei Patienten  75 Jahreund/oder mit einem Körpergewicht < 50 kg und/oder mit einer Nierenfunktionsstörung mit einer

Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min genau eingehalten werden.

Die erste Fondaparinux-Injektion darf nicht vor Ablauf von 6 Stunden nach Beendigung deschirurgischen Eingriffs gegeben werden. Die Injektion darf nur gegeben werden, wenn Hämostasefestgestellt wurde (siehe Abschnitt 4.4).

* Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) - Bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance < 20 ml/min darf Fondaparinux nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min sollte die Dosierung auf1,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Für Patienten mit einerleichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance > 50 ml/min) ist keine Dosisreduktionnotwendig.

* Therapie oberflächlicher Venenthrombosen - Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance< 20 ml/min darf Fondaparinux nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patientenmit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min sollte die Dosierung auf 1,5 mgeinmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Für Patienten mit einer leichten

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance > 50 ml/min) ist keine Dosisreduktion notwendig.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fondaparinux 1,5 mg ist nicht untersucht worden (siehe

Abschnitt 4.4).

* Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) - Bei Patienten mit leichter odermittelgradiger Leberfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Bei Patientenmit schwerer Leberfunktionsstörung muss Fondaparinux mit Vorsicht angewendet werden, dadiese Patientengruppe nicht in Studien untersucht wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

* Therapie oberflächlicher Venenthrombosen - Die Sicherheit und Wirksamkeit von

Fondaparinux bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Daherwird die Anwendung von Fondaparinux bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt4.4).

Pädiatrische Patienten - Fondaparinux wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter17 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Niedriges Körpergewicht

* Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) - Patienten mit einem

Körpergewicht unter 50 kg haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die Elimination von

Fondaparinux nimmt mit sinkendem Körpergewicht ab. Daher sollte Fondaparinux bei diesen

Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

* Therapie oberflächlicher Venenthrombosen - Die Sicherheit und Wirksamkeit von

Fondaparinux bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg wurde nicht untersucht.

Daher wird die Anwendung von Fondaparinux bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Fondaparinux wird durch tiefe subkutane Injektion am liegenden Patienten angewendet. Die

Injektionsstelle sollte wechseln zwischen der linken und rechten anterolateralen oder der linken undrechten posterolateralen Bauchwand. Um eine vollständige Entnahme des Arzneimittels aus der

Fertigspritze zu gewährleisten, sollte die Luftblase in der Spritze vor der Injektion nicht entferntwerden. Die Injektionsnadel wird in ihrer ganzen Länge senkrecht in eine Hautfalte, die zwischen

Daumen und Zeigefinger festgehalten wird, eingeführt. Die Hautfalte sollte während der Injektionfestgehalten und der Stempel vollständig heruntergedrückt werden.

Für zusätzliche Hinweise für die Handhabung und die Entsorgung siehe Abschnitt 6.6.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile,

- aktive klinisch relevante Blutungen,

- akute bakterielle Endokarditis,

- schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min).

Fondaparinux ist nur zur subkutanen Anwendung vorgesehen. Nicht intramuskulär injizieren.

Fondaparinux muss mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die ein erhöhtes Blutungsrisikoaufweisen, wie beispielsweise Patienten mit angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörungen(z. B. Thrombozytenzahl < 50.000/Mikroliter), aktiven Magen-Darm-Geschwüren und kurzzurückliegender intrakranieller Blutung oder kurz zurückliegenden operativen Eingriffen am Gehirn,am Rückenmark oder am Auge sowie bei speziellen Patientengruppen wie im Folgenden aufgeführt.

* Zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) - Arzneimittel, die das

Blutungsrisiko erhöhen können, sollten nicht gleichzeitig mit Fondaparinux angewendetwerden. Zu diesen Arzneimitteln gehören Desirudin, Fibrinolytika, GP IIb/IIIa Rezeptor-

Antagonisten, Heparine, Heparinoide oder niedermolekulare Heparine (NMH). Wenn einegleichzeitige Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten erforderlich ist, müssen die Angaben in

Abschnitt 4.5 beachtet werden. Thrombozytenfunktionshemmer (Acetylsalicylsäure,

Clopidogrel, Dipyridamol, Sulfinpyrazon oder Ticlopidin) und nicht-steroidale

Entzündungshemmer (NSAIDs) müssen mit Vorsicht angewendet werden. Wenn einegleichzeitige Anwendung erforderlich ist, ist eine engmaschige Überwachung erforderlich.

* Zur Therapie oberflächlicher Venenthrombosen - Fondaparinux sollte mit Vorsicht bei

Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, diedas Blutungsrisiko erhöhen.

Patienten mit oberflächlicher Venenthrombose

Vor Beginn einer Therapie mit Fondaparinux sollte bestätigt werden, dass die oberflächliche

Venenthrombose weiter als 3 cm von der Crossenregion entfernt liegt, und eine begleitende tiefe

Venenthrombose sollte durch Kompressionsultraschall oder andere objektive Untersuchungsmethodenausgeschlossen worden sein. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Fondaparinux 2,5 mg bei

Patienten mit einer oberflächlichen Venenthrombose bei gleichzeitig vorhandener tiefer

Venenthrombose oder bei einer oberflächlichen Venenthrombose innerhalb einer Entfernung von 3 cmzur Crossenregion vor (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fondaparinux 2,5 mg ist bei folgenden Patientengruppen nichtuntersucht worden: Patienten mit einer oberflächlichen Venenthrombose als Folge einer

Varizenverödung oder als Folge einer Komplikation einer intravenösen Infusion, Patienten mit eineroberflächlichen Venenthrombose innerhalb der zurückliegenden 3 Monate, Patienten mit einervenösen thromboembolischen Erkrankung innerhalb der zurückliegenden 6 Monate oder Patienten miteiner aktiven Krebserkrankung (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Spinal-/Epiduralanästhesie

Nach größeren orthopädischen Eingriffen können bei gleichzeitigem Einsatz von Fondaparinux undspinaler/epiduraler Anästhesie oder Spinalpunktion epidurale oder spinale Hämatome, die zu einerlängeren oder dauerhaften Paralyse führen können, nicht ausgeschlossen werden.

Das Risiko dieser seltenen Ereignisse dürfte dann höher sein, wenn postoperativ epidurale

Verweilkatheter oder gleichzeitig die Blutgerinnung beeinflussende Arzneimittel verwendet werden.

Die ältere Bevölkerung hat ein erhöhtes Blutungsrisiko. Da in der Regel mit zunehmendem Alter die

Nierenfunktion abnimmt, können ältere Patienten eine reduzierte Elimination und eine verlängerte

Wirkung von Fondaparinux aufweisen (siehe Abschnitt 5.2). Fondaparinux darf daher bei älteren

Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit niedrigem Körpergewicht

* Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) - Patienten mit einem

Körpergewicht < 50 kg haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die Elimination von Fondaparinuxsinkt mit abnehmendem Körpergewicht. Fondaparinux darf daher bei diesen Patienten nur mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

* Therapie oberflächlicher Venenthrombosen - Es liegen keine Daten zur Anwendung von

Fondaparinux zur Behandlung oberflächlicher Venenthrombosen bei Patienten mit einem

Körpergewicht unter 50 kg vor. Daher wird die Anwendung von Fondaparinux bei diesen

Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

* Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) - Fondaparinux wird überwiegendüber die Nieren ausgeschieden. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min haben einerhöhtes Risiko für Blutungen und venöse Thromboembolien (VTE). Bei diesen Patienten sollte

Fondaparinux deshalb mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2). Esliegen begrenzte klinische Daten vor zur Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance < 30 ml/min.

* Therapie oberflächlicher Venenthrombosen - Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance< 20 ml/min darf Fondaparinux nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patientenmit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min sollte die Dosierung auf 1,5 mgeinmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeitvon Fondaparinux 1,5 mg ist nicht untersucht worden.

Schwere Leberfunktionsstörungen

* Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) - Eine Dosisanpassung für

Fondaparinux ist nicht erforderlich. Dennoch muss die Anwendung von Fondaparinux mit

Vorsicht erfolgen, da es zu einem erhöhten Blutungsrisiko auf Grund eines Mangels von

Gerinnungsfaktoren bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kommen kann(siehe Abschnitt 4.2).

* Therapie oberflächlicher Venenthrombosen - Es liegen keine Daten zur Anwendung von

Fondaparinux zur Behandlung oberflächlicher Venenthrombosen bei Patienten mit einerschweren Leberfunktionsstörung vor. Daher wird die Anwendung von Fondaparinux zur

Behandlung von oberflächlichen Venenthrombosen bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.2).

Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie

Fondaparinux sollte bei Patienten mit einer HIT in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendetwerden. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fondaparinux bei Patienten mit HIT Typ II ist formellnicht untersucht worden. Fondaparinux bindet nicht an Plättchenfaktor 4 und zeigt für gewöhnlichkeine Kreuzreaktion mit Seren von Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) Typ II.

Allerdings wurden seltene Spontanberichte einer HIT bei Patienten, die mit Fondaparinux behandeltwurden, erhalten.

Latex-Allergie

Der Nadelschutz der Fertigspritze enthält Naturkautschuk, der bei gegenüber Latex empfindlichreagierenden Personen allergische Reaktionen auslösen kann.

Das Blutungsrisiko erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Fondaparinux und Arzneimitteln,die zu einer verstärkten Blutungsneigung führen können (siehe Abschnitt 4.4).

Orale Antikoagulanzien (Warfarin), Thrombozytenfunktionshemmer (Acetylsalicylsäure), nicht-steroidale Entzündungshemmer (Piroxicam) und Digoxin beeinflussen nicht die Pharmakokinetik von

Fondaparinux. Die Dosierung von Fondaparinux (10 mg) in Interaktionsstudien war höher als die beiden zugelassenen Indikationen empfohlene Dosierung. Darüber hinaus beeinflusste Fondaparinuxweder die INR-Werte von Warfarin noch die Blutungszeit unter Acetylsalicylsäure- oder Piroxicam-

Behandlung noch die Pharmakokinetik von Digoxin im Steady State.

Weiterbehandlung mit anderen Antikoagulanzien

Im Falle einer Weiterbehandlung mit unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin (NMH) solltedie erste Injektion im Allgemeinen einen Tag nach der letzten Fondaparinux-Anwendung erfolgen.

Bei Weiterbehandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten sollte die Anwendung von Fondaparinuxso lange fortgeführt werden, bis der Ziel-INR-Wert erreicht ist.

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen zum Einsatz von Fondaparinux bei Schwangeren vor. Inden durchgeführten Tierstudien wurden die Muttertiere nicht ausreichend exponiert. Daher sind die

Ergebnisse hinsichtlich der Wirkung von Fondaparinux auf Schwangerschaft, embryonale/fetale

Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung nicht aussagekräftig. Fondaparinux sollte daherwährend der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Fondaparinux geht bei Ratten in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Fondaparinux beim

Menschen in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Fondaparinux während der Stillzeit wirdnicht empfohlen. Eine Resorption nach oraler Aufnahme von Fondaparinux durch den Säugling istjedoch unwahrscheinlich.

Es liegen keine Daten vor zur Auswirkung von Fondaparinux auf die menschliche Fertilität.

Tierstudien zeigen keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die unter Fondaparinux am häufigsten berichteten schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungensind Blutungskomplikationen (an verschiedenen Stellen einschließlich seltener Fälle vonintrakraniellen/intrazerebralen und retroperitonealen Blutungen) und Anämien. Daher sollte

Fondaparinux bei Patienten, die ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden(siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit von Fondaparinux wurde untersucht bei:

- 3.595 Patienten, die sich einem größeren orthopädischen Eingriff an den unteren Extremitätenunterziehen mussten und bis zu 9 Tage lang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und

Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 327 Patienten nach Hüftfraktur-Operationen, die nach einer initialen Prophylaxe von 1 Wocheweitere 3 Wochen behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 1.407 Patienten, die sich einem abdominalen Eingriff unterziehen mussten und bis zu 9 Tagelang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 425 internistischen Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Komplikationen, die biszu 14 Tage lang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 10.057 Patienten, die wegen einer instabilen Angina pectoris (IA) oder eines akuten

Koronarsyndroms (ACS) in Form eines Myokardinfarkts ohne ST-Strecken-Hebung (NSTEMI)behandelt wurden (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 6.036 Patienten, die wegen eines ACS in Form eines Myokardinfarkts mit Strecken-Hebung(STEMI) behandelt wurden (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 2.517 Patienten, die wegen venöser Thromboembolie behandelt wurden und Fondaparinuxdurchschnittlich 7 Tage lang erhielten (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml und Arixtra10 mg/0,8 ml).

Diese Nebenwirkungen sollten vor dem Hintergrund des chirurgischen oder internistischen

Zusammenhangs interpretiert werden. Das Profil unerwünschter Ereignisse, das im ACS-

Studienprogramm berichtet wurde, ist mit den Arzneimittel-bedingten Nebenwirkungen, die für die

VTE-Prophylaxe identifiziert wurden, konsistent.

Die Nebenwirkungen werden im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die

Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000,< 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten

MedDRA (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1.000, < 1/100) (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Infektionen und Postoperativeparasitäre Wundinfektionen

Erkrankungen

Erkrankungen des Anämie, postoperative Thrombozytopenie, Retroperitoneale

Blutes und des Blutungen, utero- Thrombozythämie, Blutungen*,

Lymphsystems vaginale Blutungen*, anomale Leberblutungen,

Hämoptyse, Hämaturie, Thrombozyten, intrakranielle/intrazerebr

Hämatome, Gerinnungsstörungen ale Blutungen*

Zahnfleischblutungen,

Purpura, Epistaxis,gastrointestinale

Blutungen,

Hämarthrose*, okuläre

Blutungen*,

Blutergüsse*

Erkrankungen des Allergische Reaktion

Immunsystems (einschließlich sehrseltener Berichte über

Angioödeme,anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktion)

Stoffwechsel- und Hypokaliämie,

Ernährungsstörungen Blutharnstoff erhöht(NPN erhöht)1*

Erkrankungen des Kopfschmerz Angst, Verwirrung,

Nervensystems Schwindelgefühl,

Somnolenz, Vertigo

Gefäßerkrankungen Hypotonie

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten

MedDRA (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1.000, < 1/100) (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Erkrankungen der Dyspnoe Husten

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Übelkeit, Erbrechen Bauchschmerzen,

Gastrointestinaltrakts Dyspepsie, Gastritis,

Verstopfung, Diarrhö

Leber- und Anomale Hyperbilirubinämie

Gallenerkrankungen Leberfunktionstests,erhöhte Leberenzyme

Erkrankungen der Erythematöser

Haut und des Hautausschlag,

Unterhautgewebes Pruritus

Allgemeine Ödeme, periphere Reaktionen an der

Erkrankungen und Ödeme, Schmerzen, Injektionsstelle,

Beschwerden am Fieber, Beinschmerzen,

Verabreichungsort Brustschmerzen, Ermüdung, Erröten,

Wundsekretion Synkope,

Hitzewallungen,

Genitalödeme(1) NPN steht für Non-Protein-Nitrogen wie z. B. Harn, Harnsäure, Aminosäuren etc.

* Bei höheren Dosierungen von 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml und 10 mg/0,8 ml aufgetreteneunerwünschte Arzneimittelwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Fondaparinux kann bei höheren Dosierungen als den empfohlenen zu einem erhöhten Blutungsrisikoführen. Es gibt kein bekanntes Antidot zu Fondaparinux.

Bei Überdosierungen, die von Blutungskomplikationen begleitet sind, muss die Behandlungabgebrochen werden und die Blutungsursache ermittelt werden. Die Einleitung einer geeigneten

Behandlung, wie mechanische Blutstillung, Blutersatz, Frischplasmatransfusionen oder Plasmapheresesollte erwogen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antithrombotische Substanz.

ATC Code: B01AX05

Fondaparinux ist ein synthetisch hergestellter, selektiver Inhibitor des aktivierten Faktors X (Xa). Dieantithrombotische Aktivität von Fondaparinux beruht auf einer Antithrombin III (ATIII)-vermitteltenselektiven Hemmung des Faktors Xa. Durch die selektive Bindung an ATIII verstärkt Fondaparinux(ca. 300fach) die ATIII-vermittelte Inhibierung von Faktor Xa. Die Inhibierung des Faktors Xabewirkt eine Unterbrechung der Blutgerinnungskaskade und verhindert dadurch sowohl die

Thrombinbildung als auch das Thrombuswachstum. Fondaparinux inaktiviert nicht Thrombin(aktivierter Faktor II) und hat keine Wirkungen auf die Thrombozyten.

Bei einer Dosierung von 2,5 mg hat Fondaparinux weder einen Einfluss auf Routine-Gerinnungstests,wie beispielsweise die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die aktivierte Gerinnungszeit(ACT) oder die Prothrombinzeit (PT)/International Normalised Ratio (INR)-Tests im Plasma, noch aufdie Blutungszeit oder die fibrinolytische Aktivität. Allerdings wurden seltene Spontanberichte eineraPTT-Verlängerung erhalten.

Fondaparinux weist für gewöhnlich keine Kreuzreaktivität mit Seren von Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) auf. Allerdings wurden seltene Spontanberichte einer HIT bei

Patienten, die mit Fondaparinux behandelt wurden, erhalten.

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bis zum 9. postoperativen Tag bei

Patienten, die sich größeren orthopädischen Operationen an den unteren Extremitätenunterzogen haben

Das klinische Studienprogramm von Fondaparinux war darauf angelegt, die Wirksamkeit von

Fondaparinux bei der Verhinderung venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE), z. B. proximalerund distaler tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) bei Patienten mit größerenorthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten, wie beispielsweise Hüftfrakturen, größere

Knie- oder Hüftersatzoperationen, nachzuweisen. Über 8.000 Patienten (Hüftfraktur - 1.711,

Hüftersatz - 5.829, größere Knieoperationen - 1.367) wurden in kontrollierten klinischen Studien der

Phase II und III untersucht. Die einmal tägliche Anwendung von 2,5 mg Fondaparinux, Beginnpostoperativ nach 6-8 Stunden, wurde mit der einmal täglichen Anwendung von 40 mg Enoxaparin,

Beginn 12 Stunden präoperativ, oder der zweimal täglichen Anwendung von 30 mg Enoxaparin,

Beginn 12-24 Stunden postoperativ, verglichen.

In einer gepoolten Analyse der vier Phase III-Studien führte Fondaparinux in der empfohlenen

Dosierung - verglichen mit Enoxaparin - zu einer signifikanten Risikoreduktion venöserthromboembolischer Ereignisse um (54% [95% CI, 44% - 63%]). Die Evaluierung erfolgte bis zum11. Tag nach der Operation. Das Ergebnis ist unabhängig von der Art der durchgeführten Operation.

Die Mehrheit der Endpunktereignisse wurde durch eine vorher angesetzte beidseitige Phlebographieerfasst und bestand überwiegend aus distalen TVTs. Die Häufigkeit proximaler TVTs wurde ebenfallssignifikant reduziert. Das Auftreten symptomatischer VTE einschließlich Lungenembolien unterschiedsich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen.

In den Vergleichsstudien mit Enoxaparin 40 mg einmal täglich, Beginn 12 Stunden präoperativ,wurden größere Blutungen bei 2,8% der mit der empfohlenen Dosis Fondaparinux behandelten

Patienten im Vergleich zu 2,6% der mit Enoxaparin behandelten Patienten beobachtet.

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) über weitere 24 Tage nach einerinitialen Behandlung über 7 Tage bei Patienten nach Hüftfraktur-Operationen

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie wurden 737 Patienten nach Hüftfraktur-

Operationen mit Fondaparinux 2,5 mg einmal täglich über 7  1 Tag behandelt. Am Ende dieses

Behandlungszeitraumes wurden 656 Patienten randomisiert und erhielten entweder für weitere21  2 Tage einmal täglich Fondaparinux 2,5 mg oder eine Placebo-Injektion. Mit Fondaparinuxkonnte die Rate von VTE gegenüber Placebo [3 Patienten (1,4%) versus 77 Patienten (35%)]signifikant gesenkt werden. Die Mehrzahl (70/80) der aufgetretenen Ereignisse waren phlebographischnachgewiesene, klinisch nicht symptomatische tiefe Venenthrombosen. Gleichzeitig wurde unter

Fondaparinux auch die Rate der symptomatischen VTE (TVT und/oder LE) [1 (0,3%) versus 9 (2,7%)

Patienten] - darunter 2 tödliche Lungenembolien in der Placebogruppe - signifikant gesenkt.

Größere Blutungen, alle im Operationsgebiet und nicht tödlich, wurden bei 8 (2,4%) der mit

Fondaparinux 2,5 mg behandelten Patienten im Vergleich zu 2 (0,6%) der mit Placebo behandelten

Patienten beobachtet.

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei Patienten, die sich abdominalen

Eingriffen unterziehen müssen und voraussichtlich einem hohen Risiko thromboembolischer

Komplikationen ausgesetzt sind, wie beispielsweise Patienten, die sich einer abdominalen

Krebsoperation unterziehen müssen

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie erhielten 2.927 Patienten über 7 ± 2 Tageentweder Fondaparinux 2,5 mg einmal täglich oder 5.000 I.E. Dalteparin einmal täglich, mit einerpräoperativen Injektion von 2.500 I.E. und der ersten postoperativen Injektion von 2.500 I.E. Diemeisten Operationen entfielen auf den kolorektalen, gastralen, hepatischen oder den biliären Bereicheinschließlich Cholecystektomien. 69% der Patienten wurden wegen einer Krebserkrankung operiert.

Patienten, die sich urologischen (anderen als an der Niere) oder gynäkologischen, laparoskopischenoder gefäßchirurgischen Eingriffen unterziehen mussten, wurden nicht in die Studie aufgenommen.

In dieser Studie betrug die Inzidenz aller VTE 4,6% (47/1.027) unter Fondaparinux gegenüber6,1% (62/1.021) unter Dalteparin (Odds Reduktion [95% CI] = -25,8% [-49,7%, 9,5%]). Die Differenzin den VTE-Raten, die nicht signifikant war, beruhte hauptsächlich auf einer Reduktion derasymptomatischen distalen TVT. Die Inzidenz symptomatischer TVT war in beiden

Behandlungsgruppen ähnlich: 6 Patienten (0,4%) in der Fondaparinux-Gruppe versus 5 Patienten(0,3%) in der Dalteparin-Gruppe. In der großen Untergruppe von Patienten, die sich einer

Krebsoperation unterziehen mussten (69% der Patientenpopulation), betrug die VTE-Rate 4,7% in der

Fondaparinux-Gruppe versus 7,7% in der Dalteparin-Gruppe.

Größere Blutungsereignisse wurden bei 3,4% der Patienten in der Fondaparinux-Gruppe und bei2,4% in der Dalteparin-Gruppe beobachtet.

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei internistischen Patienten miteinem erhöhten Risiko für thromboembolische Komplikationen auf Grund einereingeschränkten Mobilität während einer akuten Erkrankung

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie wurden 839 Patienten mit einmal täglich

Fondaparinux 2,5 mg oder Placebo über 6 - 14 Tage behandelt. Die Studie schloss akut erkrankteinternistische Patienten mit einem Alter ≥ 60 Jahren ein, die voraussichtlich Bettruhe über mindestens4 Tage benötigten und auf Grund einer Herzinsuffizienz NYHA III/IV und/oder akuten

Atemwegserkrankung und/oder akuten infektiösen oder entzündlichen Erkrankung hospitalisiertwaren. Fondaparinux reduzierte die Gesamtrate von VTE verglichen mit Placebo [18 Patienten (5,6%)versus 34 Patienten (10,5%)] signifikant. Die Mehrzahl der Ereignisse waren asymptomatische distale

TVT. Weiterhin wurde unter Fondaparinux auch die Rate an tödlichen Lungenembolien [0 Patienten(0,0%) versus 5 (1,2%) Patienten] signifikant gesenkt. Größere Blutungen wurden in jeder Gruppe bei1 Patient (0,2%) beobachtet.

Therapie von Patienten mit akuter, symptomatischer, spontaner, oberflächlicher

Venenthrombose ohne begleitende tiefe Venenthrombose (TVT)

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie (CALISTO) wurden 3.002 Patienten mitakuter, symptomatischer, spontaner, oberflächlicher Venenthrombose der unteren Extremitäteneingeschlossen, die mindestens eine Länge von 5 cm aufwies und durch eine

Kompressionsultraschalluntersuchung bestätigt wurde. Patienten mit einer begleitenden tiefen

Venenthrombose oder einer oberflächlichen Venenthrombose, die sich näher als 3 cm an der

Crossenregion befand, wurden ausgeschlossen. Ebenfalls wurden Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung, schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min),niedrigem Körpergewicht (< 50 kg), aktiver Krebserkrankung, symptomatischer Lungenembolie odereiner tiefen Venenthrombose/Lungenembolie in der jüngeren Vorgeschichte (< 6 Monate) oderoberflächlicher Venenthrombose (< 90 Tage), oder einer oberflächlichen Venenthrombose als Folgeeiner Varizenverödung oder einer Komplikation einer intravenösen Infusion oder einem erhöhten

Blutungsrisiko ausgeschlossen.

Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder einmal täglich Fondaparinux 2,5 mg oder

Placebo in Ergänzung zu elastischen Kompressionsstrümpfen und analgetisch wirkenden und/odertopischen, anti-entzündlichen Arzneimitteln (NSAR) über eine Dauer von 45 Tagen. Die

Nachbeobachtung wurde bis zum Tag 77 fortgesetzt. Die Studienpopulation war zu 64% weiblich, miteinem mittleren Alter von 58 Jahren und 4,4% hatten eine Kreatinin-Clearance < 50 ml/min.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt, ein zusammengesetzter Endpunkt aus symptomatischer

Lungenembolie, symptomatischer tiefer Venenthrombose, Ausdehnung der symptomatischenoberflächlichen Venenthrombose, Wiederauftreten einer symptomatischen oberflächlichen

Venenthrombose oder Tod bis zum Tag 47, wurde von 5,9% unter Placebo auf 0,9% bei den

Fondaparinux-Patienten signifikant reduziert (relative Risiko-Reduktion: 85,2%; 95% KI, 73,7% bis91,7% [p<0,001]). Das Auftreten jeder einzelnen thromboembolischen Komponente deszusammengesetzten primären Endpunkts wurde ebenfalls wie folgt signifikant gesenkt:symptomatische Lungenembolie [0 (0%) gegenüber 5 (0,3%) (p=0,031)]; symptomatische tiefe

Venenthrombose [3 (0,2%) gegenüber 18 (1,2%); relative Risikoreduktion 83,4% (p<0,001)];symptomatische Ausdehnung der oberflächlichen Venenthrombose [4 (0,3%) gegenüber 51 (3,4%);relative Risikoreduktion 92,2% (p<0,001)]; Wiederauftreten einer symptomatischen oberflächlichen

Venenthrombose [5 (0,3%) gegenüber 24 (1,6%); relative Risikoreduktion 79,2% (p<0,001)].

Die Mortalitätsraten waren niedrig und zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar mit 2 (0,1%)

Todesfällen in der Fondaparinux-Gruppe gegenüber 1 (0,1%) in der Placebo-Gruppe.

Die Wirksamkeit blieb bis zum Tag 77 erhalten und war über alle im Voraus definierten Subgruppenkonsistent - einschließlich der Patienten mit Varizen und oberflächlichen Venenthrombosen unterhalbdes Knies.

Größere Blutungen während der Behandlung ereigneten sich bei 1 (0,1%) Patienten unter

Fondaparinux und bei 1 (0,1%) Patienten unter Placebo. Klinisch relevante, kleinere Blutungenereigneten sich bei 5 (0,3%) Fondaparinux-Patienten und 8 (0,5%) Placebo-Patienten.

Nach subkutaner Anwendung wird Fondaparinux vollständig und schnell resorbiert (absolute

Bioverfügbarkeit 100%). Nach einer einmaligen subkutanen Injektion von Fondaparinux 2,5 mg wirdbei jungen, gesunden Probanden eine Peak-Plasmakonzentration (mittlere Cmax = 0,34 mg/l) 2 Stundennach der Anwendung erreicht. Die halbmaximale Plasmakonzentration wird nach 25 Minuten erreicht.

Bei älteren gesunden Probanden ist die Pharmakokinetik von Fondaparinux nach subkutaner

Anwendung in einem Bereich von 2-8 mg linear. Nach einmaliger täglicher Dosierung werden Steady-

State-Plasma-Spiegel nach 3-4 Tagen mit einer 1,3fachen Erhöhung der Cmax und AUC erreicht.

Mittlere (CV %) pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Fondaparinux bei Patienten, die sicheiner Hüftersatzoperation unterziehen und Fondaparinux 2,5 mg einmal täglich erhalten, sind: Cmax(mg/l) - 0,39 (31%), Tmax (h) - 2,8 (18%) und Cmin (mg/l) - 0,14 (56%). Bei Hüftfrakturpatienten inhöherem Alter beträgt die Steady-State-Plasmakonzentration Cmax (mg/l) - 0,50 (32%), Cmin(mg/l) - 0,19 (58%).

Das Verteilungsvolumen von Fondaparinux ist begrenzt (7-11 Liter). In vitro bindet Fondaparinux,abhängig von der Plasmakonzentration der entsprechenden Dosis, mit einer starken spezifischen

Affinität an Antithrombin (98,6%-97,0% in dem Konzentrationsbereich von 0,5-2 mg/l).

Fondaparinux bindet nicht signifikant an andere Plasmaproteine, einschließlich Plättchenfaktor4 (PF 4).

Da Fondaparinux nicht signifikant an andere Plasmaproteine als ATIII bindet, sind keine

Wechselwirkungen bezüglich der gegenseitigen Verdrängung aus der Eiweißbindung mit anderen

Arzneistoffen zu erwarten.

Obwohl nicht vollständig untersucht, gibt es keine Hinweise darauf, dass Fondaparinux metabolisiertwird oder dass aktive Metabolite gebildet werden.

Fondaparinux beeinflusst in vitro nicht das CYP450-Enzymsystem (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4). Wechselwirkungen von Fondaparinux in vivo mitanderen Arzneistoffen über eine gemeinsame CYP-Metabolisierung sind demzufolge nicht zuerwarten.

Die Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt etwa 17 Stunden bei gesunden, jungen Probanden und etwa21 Stunden bei gesunden, älteren Probanden. Fondaparinux wird unverändert über die Nieren (64-77%) ausgeschieden.

Pädiatrische Patienten - Die Anwendung von Fondaparinux zur Prophylaxe venöserthromboembolischer Ereignisse oder zur Therapie oberflächlicher Venenthrombosen wurde in dieser

Population nicht untersucht.

Ältere Patienten - Die Nierenfunktion kann mit zunehmendem Alter abnehmen. Somit kann die

Ausscheidungsfähigkeit von Fondaparinux bei älteren Patienten reduziert sein. Bei Patienten> 75 Jahre, die sich orthopädischen Eingriffen unterzogen, war die geschätzte Plasmaclearance um den

Faktor 1,2-1,4 niedriger als bei Patienten < 65 Jahre.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen - Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance > 80 ml/min) ist die Plasmaclearance bei Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) um den Faktor 1,2 - 1,4 geringer. Bei

Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) ist sie im

Durchschnitt 2fach geringer. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)ist die Plasmaclearance etwa 5fach niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dieentsprechenden Eliminationshalbwertszeiten sind 29 Stunden bei Patienten mit mittelgradiger und72 Stunden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.

Geschlecht - Unter Berücksichtigung des Körpergewichtes wurden keine Unterschiede zwischen den

Geschlechtern beobachtet.

Herkunft - Klinische Studien zur Ermittlung pharmakokinetischer Unterschiede in verschiedenen

Bevölkerungsgruppen sind bisher nicht durchgeführt worden. Allerdings zeigen Studien mitasiatischen, gesunden Probanden (Japaner) verglichen mit kaukasischen, gesunden Testpersonen keinverändertes pharmakokinetisches Profil. Ebenso konnten zwischen Patienten mit schwarzer undkaukasischer Herkunft mit größeren orthopädischen Eingriffen keine Unterschiede in der

Plasmaclearance gezeigt werden.

Körpergewicht - Die Plasmaclearance von Fondaparinux erhöht sich mit dem Körpergewicht (9%

Steigerung pro 10 kg Körpergewicht).

Leberfunktionsstörungen - Nach einer einzelnen subkutanen Dosis von Fondaparinux bei Patienten mitmittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Kategorie B) waren die Gesamt-Cmax- und AUC-

Werte (d. h. gebunden und ungebunden) gegenüber Patienten mit normaler Leberfunktion um 22%bzw. 39% reduziert. Die niedrigeren Fondaparinux-Plasmaspiegel wurden einer reduzierten Bindungan ATIII infolge niedrigerer ATIII-Plasmakonzentrationen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungzugeschrieben, was gleichzeitig zu einer erhöhten renalen Clearance von Fondaparinux führt. Dahersind bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung unveränderte Konzentrationenvon ungebundenem Fondaparinux zu erwarten. Basierend auf den pharmakokinetischen Daten istdeshalb keine Dosisanpassung notwendig.

Die Pharmakokinetik von Fondaparinux wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungnicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Präklinische Studien zur Sicherheit, Pharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe und

Mutagenität lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Da in den durchgeführtenreproduktionstoxikologischen Studien die Muttertiere nicht ausreichend exponiert wurden, sind die

Studienergebnisse nicht aussagekräftig.

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure

Natriumhydroxid

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, da keine

Kompatibilitätsstudien durchgeführt worden sind.

3 Jahre

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.

Typ-I-Glaskolben mit einer 27 G x 12,7 mm Injektionsnadel, die von einem Bromobutyl- oder

Chlorobutyl-Elastomer-Stopfen verschlossen werden.

Arixtra ist in Packungsgrößen zu 2, 7, 10 und 20 Fertigspritzen zugelassen. Es gibt zwei Ausführungender Fertigspritzen:

* eine Fertigspritze mit einem gelben Stempel und einem automatischen Sicherheitssystem

* eine Fertigspritze mit einem gelben Stempel und einem manuellen Sicherheitssystem

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die subkutane Injektion wird in gleicher Weise durchgeführt wie mit einer herkömmlichen Spritze.

Parenterale Lösungen sollten vor der Anwendung auf Partikel und auf Farbveränderungen visuellgeprüft werden.

Hinweise zur Selbstinjektion sind in der Packungsbeilage aufgeführt.

Die Nadelschutzsysteme der Arixtra Fertigspritzen wurden konzipiert, um Nadelstichverletzungen zuvermeiden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Viatris Healthcare Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart

Dublin 15,

DUBLIN

Irland

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EU/1/02/206/024

EU/1/02/206/025

EU/1/02/206/026

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. März 2002

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. März 2007

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.