ARIXTRA 1.5mg/0.3ml soluție injectabilă în seringă preumplută VIATRIS HEALTHCARE L - prospect medicament

Arixtra 1,5 mg/0,3 ml soluţie injectabilă, seringă preumplută.

Fiecare seringă preumplută (0,3 ml) conţine fondaparinux sodic 1,5 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Conţine cel mult 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză şi de aceea se poate considera că nu conţine sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă.

Soluţia este un lichid limpede şi incolor.

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la adulţii supuşi unei intervenţii chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrului inferior, cum sunt chirurgia pentru fractura de şold, chirurgia majoră de genunchi sau protezarea chirurgicală a şoldului.

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la adulţii supuşi unei intervenţii chirurgicale abdominale consideraţi a avea un risc crescut de complicaţii tromboembolice, cum sunt pacienţii cu intervenţii chirurgicale pentru cancer abdominal (vezi pct. 5.1).

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii adulţi cu afecţiuni medicale consideraţi a avea risc crescut de ETV şi care sunt imobilizaţi datorită unor boli acute cum sunt insuficienţă cardiacă şi/sau tulburări respiratorii acute şi/sau boli infecţioase sau inflamatorii acute.

Tratamentul trombozei venoase superficiale acute simptomatice spontane la nivelul membrelor inferioare fără prezenţa concomitentă a trombozei venoase profunde, la adulţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale ortopedice majore sau unei intervenţii chirurgicale abdominale

Doza recomandată de fondaparinux este de 2,5 mg o dată pe zi, administrată postoperator printr-o injecţie subcutanată.

Prima doză trebuie administrată la 6 ore după închiderea plăgii chirurgicale, cu condiţia să fi fost efectuată hemostaza eficientă.

Tratamentul trebuie continuat până când riscul de tromboembolism venos scade, de obicei până când pacientul începe să se deplaseze, cel puţin 5 până la 9 zile de la operaţie. Din experienţa clinică, la pacienţii la care s-a practicat o intervenţie chirurgicală pentru fractură de şold, riscul de ETV persistă mai mult de 9 zile după operaţie. La aceşti pacienţi, folosirea profilaxiei prelungite cu fondaparinux trebuie luată în considerare pentru o perioadă suplimentară de până la 24 de zile (vezi pct. 5.1).

Pacienţi cu afecţiuni medicale care prezintă risc crescut de complicaţii tromboembolice în urma evaluării riscului individual

Doza recomandată de fondaparinux este de 2,5 mg o dată pe zi, administrată printr-o injecţie subcutanată. A fost studiată clinic o durată de administrare de 6-14 zile la pacienţii cu afecţiuni medicale (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trombozei venoase superficiale

Doza recomandată de fondaparinux este de 2,5 mg o dată pe zi, administrată prin injecţie subcutanată.

Pacienţii eligibili pentru tratamentul cu 2,5 mg fondaparinux trebuie să prezinte tromboză venoasă superficială acută, simptomatică, izolată, spontană la nivelul membrelor inferioare, cu o lungime de cel puţin 5 cm şi documentată prin investigaţii ecografice sau prin alte metode obiective. Tratamentul trebuie iniţiat cât mai repede posibil după diagnosticare şi după excluderea TVP concomitente sau a trombozei venoase superficiale în limita a 3 cm de la joncţiunea safeno-femurală. Tratamentul trebuie continuat pentru o perioadă minimă de 30 de zile şi până la o perioadă maximă de 45 de zile la pacienţii cu risc crescut de complicaţii tromboembolice (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Pacienţilor li se poate recomanda să-şi autoinjecteze medicamentul dacă doresc şi dacă sunt capabili să facă acest lucru. Medicii trebuie să ofere instrucţiuni clare pentru autoinjectare.

* Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale sau altor proceduri invazive La pacienţii cu tromboză venoasă superficială care urmează să fie supuşi unei intervenţii chirurgicale sau altor proceduri invazive, în cazurile în care este posibil, fondaparinux nu trebuie să fie administrat cu 24 de ore înainte de intervenţia chirugicală. Administrarea fondaparinux poate fi reluată la cel puţin 6 ore postoperator, după demonstrarea realizării hemostazei.

La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale, momentul efectuării primei injecţii cu fondaparinux necesită respectarea strictă a recomandărilor de administrare la pacienţii ≥75 ani şi/sau la cei cu greutate corporală <50 de kg şi/sau la cei cu insuficienţă renală şi clearance al creatininei cuprins între 20 şi 50 ml/min.

Prima administrare de fondaparinux nu trebuie să aibă loc mai devreme de 6 ore de la închiderea plăgii chirurgicale. Injecţia nu trebuie făcută decât dacă hemostaza a fost efectuată eficient (vezi pct. 4.4).

* Prevenţia ETV - Fondaparinux nu trebuie utilizat la pacienţii cu clearance al creatininei < 20 ml/min (vezi pct. 4.3). Doza trebuie redusă la 1,5 mg administrată o dată pe zi la pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei > 50 ml/min).

* Tratamentul trombozei venoase superficiale - Fondaparinux nu trebuie utilizat la pacienţii cu clearance al creatininei < 20 ml/min (vezi pct. 4.3). Doza trebuie redusă la 1,5 mg administrată o dată pe zi la pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei > 50 ml/min). Siguranţa şi eficacitatea dozei de 1,5 mg nu au fost studiate (vezi pct. 4.4).

* Prevenţia ETV - Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, fondaparinux trebuie folosit cu atenţie, datorită faptului că acest grup de pacienţi nu a fost studiat (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

* Tratamentul trombozei venoase superficiale - Siguranţa şi eficacitatea fondaparinux la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiate şi, prin urmare, fondaparinux nu este recomandat pentru utilizare la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi - Fondaparinux nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 17 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Greutate corporală mică

* Prevenţia ETV - Pacienţii cu greutate corporală < 50 kg prezintă risc crescut de sângerare.

Eliminarea fondaparinuxului scade cu greutatea corporală. Fondaparinux trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

* Tratamentul trombozei venoase superficiale - Siguranţa şi eficacitatea fondaparinux la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 50 kg nu au fost studiate şi, prin urmare, fondaparinux nu este recomandat pentru utilizare la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4).

Fondaparinux se administrează prin injectare subcutanată profundă, cu pacientul în poziţie culcat.

Locurile de administrare trebuie să alterneze între peretele abdominal anterolateral stâng şi drept şi cel posterolateral stâng şi drept. Pentru evitarea irosirii medicamentului în timpul folosirii seringii preumplute, nu eliminaţi bulele de aer din seringă înainte de efectuarea injecţiei. Acul trebuie introdus pe întreaga lungime, perpendicular pe pliul cutanat ţinut între police şi index, pliul cutanat trebuie menţinut pe toată durata injectării.

Pentru informaţii suplimentare privind pregătirea medicamentului în vederea administrării, manipularea sa şi eliminarea reziduurilor vezi pct. 6.6.

- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 - sângerări active semnificative clinic - endocardită bacteriană acută - insuficienţă renală severă, definită printr-un clearance al creatininei <20 ml/min.

Fondaparinux este destinat numai administrării pe cale subcutanată. Nu administraţi medicamentul intramuscular.

Fondaparinux trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu risc hemoragic crescut, cum sunt cei cu tulburări de sângerare congenitale sau dobândite (de exemplu: număr de trombocite <50000/mm3), ulcer gastroduodenal activ şi hemoragie intracraniană recentă sau la scurt timp după o intervenţie neurochirurgicală, la nivelul coloanei vertebrale sau oftalmologică şi la categoriile speciale de pacienţi, după cum se menţionează în continuare.

* Pentru prevenţia ETV - Medicamentele care pot creşte riscul de hemoragie nu trebuie folosite simultan cu fondaparinuxul. Printre aceste medicamente se numără desirudinul, fibrinoliticele, antagoniştii receptorului GP IIb/IIIa; heparina, heparinoizii sau heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM). Când este necesară, terapia concomitentă cu antagonişti de vitamină K trebuie administrată în conformitate cu recomandările de la pct. 4.5. Alte medicamente antiplachetare (acid acetilsalicilic, dipiridamol, sulfinpirazonă, ticlopidină sau clopidogrel) şi AINS trebuie folosite cu precauţie. Dacă administrarea concomitentă este indispensabilă, este necesară monitorizarea atentă.

* Pentru tratamentul trombozei venoase superficiale - Fondaparinux trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii trataţi concomitent cu alte medicamente care cresc riscul de hemoragie.

Pacienţi cu tromboză venoasă superficială

Înaintea iniţierii tratamentului cu fondaparinux trebuie confirmată prezenţa trombozei venoase superficiale mai mare de 3 cm de la joncţiunea safeno-femurală şi trebuie exclusă prezenţa concomitentă a TVP prin ecografie cu compresie sau metode obiective. Nu există date cu privire la utilizarea fondaparinux 2,5 mg la pacienţi cu tromboză venoasă superficială cu TVP concomitentă sau cu tromboză venoasă superficială în limita a 3 cm de la joncţiunea safeno-femurală (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Siguranţa şi eficacitatea fondaparinux 2,5 mg nu au fost studiate la următoarele grupe: pacienţi cu tromboză venoasă superficială apărută ca urmare a scleroterapiei sau ca şi complicaţie a unei linii intravenoase, pacienţi cu antecedente de tromboză venoasă superficială apărută în ultimele 3 luni, pacienţi cu antecedente de afecţiune tromboembolică venoasă apărută în ultimele 6 luni sau pacienţi cu neoplasm activ (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Anestezie rahidiană/ epidurală

La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale ortopedice majore, nu poate fi exclusă producerea de hematoame intrarahidiene şi epidurale care pot duce la paralizie de lungă durată sau permanentă, în cazul folosirii fondaparinux concomitent cu anestezia rahidiană/ epidurală sau cu puncţia lombară. Riscul producerii acestor evenimente rare poate fi crescut de folosirea postoperatorie a cateterelor epidurale a demeure sau de folosirea concomitentă a altor medicamente care influenţează hemostaza.

Pacienţii vârstnici prezintă un risc crescut de sângerare. Deoarece funcţia renală scade, în general, cu vârsta, pacienţii vârstnici pot să prezinte reducerea eliminării şi creşterea expunerii la fondaparinux (vezi pct. 5.2). Fondaparinux trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.2).

Greutate corporală mică

* Prevenţia ETV - Pacienţii cu greutate corporală <50 kg prezintă risc crescut de sângerare.

Eliminarea fondaparinux scade proporţional cu greutatea. Fondaparinux trebuie folosit cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

* Tratamentul trombozei venoase superficiale - Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea fondaparinux pentru tratamentul trombozei venoase superficiale la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 50 kg. Prin urmare, la aceşti pacienţi fondaparinux nu este recomandat pentru tratamentul trombozei venoase superficiale (vezi pct. 4.2).

* Prevenţia ETV - Se cunoaşte faptul că fondaparinuxul este eliminat în principal de către rinichi. Pacienţii cu clearance al creatininei < 50 ml/min prezintă risc crescut de sângerare şi ETV şi trebuie trataţi cu prudenţă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2). Sunt disponibile date clinice limitate provenite de la pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min.

* Tratamentul trombozei venoase superficiale - Fondaparinux nu trebuie utilizat la pacienţii cu clearance al creatininei < 20 ml/min (vezi pct. 4.3). Doza trebuie redusă la 1,5 mg administrată o dată pe zi la pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Siguranţa şi eficacitatea dozei de 1,5 mg nu au fost studiate.

* Prevenţia ETV - Nu este necesară ajustarea dozelor de fondaparinux. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este necesară precauţie în cazul utilizării fondaparinux, datorită riscului crescut de sângerare din cauza deficitului factorilor de coagulare (vezi pct. 4.2).

* Tratamentul trombozei venoase superficiale - Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea fondaparinux pentru tratamentul trombozei venoase superficiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Prin urmare, la aceşti pacienţi fondaparinux nu este recomandat pentru tratatamentul trombozei venoase superficiale (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu trombocitopenie indusă de heparină

Fondaparinuxul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de TIH. La pacienţii cu TIH de tip II nu au fost efectuate studii specifice de eficacitate şi siguranţă cu fondaparinux. Fondaparinux nu se leagă de factorul plachetar 4 şi nu prezintă, de obicei, reacţie încrucişată cu serul pacienţilor cu trombocitopenie indusă de heparină (TIH) de tip II . Totuşi, au fost primite raportări spontane de TIH la pacienţii trataţi cu fondaparinux.

Teaca protectoare a acului de la seringa preumplută conţine cauciuc din latex natural uscat, care poate provoca reacţii alergice la persoanele cu hipersensibilitate la latex.

Riscul de sângerare este crescut în cazul administrării simultane de fondaparinux şi medicamente care pot mări riscul hemoragic (vezi pct. 4.4).

Anticoagulantele orale (warfarina), inhibitorii plachetari (acidul acetilsalicilic), AINS (piroxicam) şi digoxina nu modifică farmacocinetica fondaparinux. Doza de fondaparinux (10 mg) folosită în studiile de interacţiune a fost mai mare decât doza recomandată pentru indicaţiile actuale. Fondaparinux nu influenţează nici acţiunea warfarinei asupra INR, nici timpul de sângerare în cursul tratamentului cu acid acetilsalicilic sau piroxicam, nici farmacocinetica digoxinei la starea de echilibru.

Continuarea terapiei cu un alt medicament anticoagulant

Ca regulă generală, în cazul în care se continuă tratamentul cu heparină sau HGMM, prima injecţie trebuie administrată la o zi după ultima injecţie cu fondaparinux. Dacă este necesară continuarea tratamentului cu antagonişti de vitamină K, tratamentul cu fondaparinux trebuie menţinut până la atingerea valorii ţintă a INR-ului.

Nu există date adecvate privind utilizarea fondaparinux la femeile gravide. Datorită expunerii limitate, studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii şi dezvoltării post-natale. Fondaparinux nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La şobolan, fondaparinuxul este excretat în lapte, dar nu se cunoaşte dacă fondaparinuxul este excretat şi în laptele uman. Alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu fondaparinux. Totuşi, la copii este puţin probabilă absorbţia pe cale orală.

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul fondaparinux asupra fertilităţii la om. Studiile la animale nu au demonstrat efecte asupra fertilităţii.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cel mai frecvent raportate reacţii adverse grave ale fondaparinux sunt complicaţiile hemoragice (diverse localizări incluzând cazuri rare de sângerări intracraniene/intracerebrale şi retroperitoneale) şi anemia. Fondaparinux trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu risc crescut de hemoragie (vezi pct. 4.4).

Siguranţa utilizării fondaparinux a fost evaluată la: - 3 595 de pacienţi la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare şi care au fost trataţi timp de până la 9 zile (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml şi Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 327 de pacienţi la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale pentru fractură de şold şi care au fost trataţi timp de 3 săptămâni după o perioadă de profilaxie iniţială de 1 săptămână (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml şi Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 1 407 pacienţi la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale abdominale şi care au fost trataţi timp de până la 9 zile (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml şi Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 425 de pacienţi cu afecţiuni medicale cu risc de complicaţii tromboembolice care au fost trataţi timp de până la 14 zile (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml şi Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 10 057 de pacienţi care au utilizat tratament pentru AI sau SCA de tip IMA NonST (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 6 036 de pacienţi care au utilizat tratament pentru SCA de tip IMA ST NonST (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 2 517 pacienţi trataţi pentru tromboembolism venos şi la care s-a administrat fondaparinux, în medie, timp de 7 zile (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml şi Arixtra 10 mg/0,8 ml).

Aceste reacţii adverse trebuie interpretate în contextul chirurgical şi medical al indicaţiilor. Profilul de evenimente adverse raportat în cadrul programului SCA este în concordanţă cu reacţiile adverse identificate în profilaxia ETV.

Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00), foarte rare (< 1/10 000).

Clasificare MedDRA pe frecvente mai puţin frecvente rare aparate, sisteme şi (≥ 1/100 şi < 1/10) (≥ 1/00 şi < 1/100) (≥ 1/10 000 şi < 1/00) organe Infecţii şi infestări infecţie a plăgii postoperatorii Tulburări hematologice anemie, hemoragie trombocitopenie, sângerare retroperitoneală*, şi limfatice postoperatorie, trombocitemie, sângerare hepatică, hemoragie utero- anomalii plachetare, intracraniană/intracerebrală* vaginală*, hemoptizie, tulburări de coagulare hematurie, hematom, sângerare gingivală, purpură, epistaxis, sângerare gastro- intestinală, hemartroză*, sângerare oculară*, echimoze* Tulburări ale sistemului reacţie alergică (incluzând imunitar raportări foarte rare de

angioedem, reacţie anafilactoidă/anafilactică) Tulburări metabolice şi hipokaliemie, valori crescute de nutriţie ale azotului non-proteic

(Anp) 1* Tulburări ale sistemului cefalee anxietate, confuzie, nervos ameţeală, somnolenţă, vertij

Tulburări vasculare hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, dispnee tuse toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- greaţă, vărsături durere abdominală, intestinale dispepsie, gastrită,

constipaţie, diaree Clasificare MedDRA pe frecvente mai puţin frecvente rare aparate, sisteme şi (≥ 1/100 şi < 1/10) (≥ 1/00 şi < 1/100) (≥ 1/10 000 şi < 1/00) organe Tulburări hepatobiliare anomalii ale funcţiei bilirubinemie hepatice, creştere a valorii enzimelor hepatice Afecţiuni cutanate şi ale erupţie cutanată ţesutului subcutanat eritematoasă, prurit

Tulburări generale şi la edeme, edeme reacţie la nivelul locului de nivelul locului de periferice, durere, administrare, durere la administrare febră, durere toracică, nivelul piciorului, oboseală, secreţii la nivelul plăgii eritem facial tranzitoriu, sincopă, bufeuri, edem genital (1) Anp reprezintă azotul non-proteic, cum este cel din uree, acid uric, aminoacizi etc. * Reacţii adverse au apărut la doze mai mari: 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml şi 10 mg/0,8 ml.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate, după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel este menţionat în Anexa V.

Dozele de fondaparinux mai mari decât cele recomandate pot duce la creşterea riscului de sângerare.

Nu este cunoscut un antidot pentru fondaparinux.

Supradozajul asociat cu complicaţii hemoragice impune întreruperea tratamentului şi identificarea etiologiei principale a sângerării. Trebuie instituită terapie adecvată, cum ar fi hemostaza chirurgicală, transfuzii sanguine, transfuzii cu plasmă proaspătă, plasmafereza.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice.

Codul ATC: B01AX05

Fondaparinuxul este un inhibitor de sinteză, selectiv al factorului X activat (Xa). Acţiunea antitrombotică a fondaparinuxului este rezultatul inhibării selective a factorului Xa mediate de antitrombina III (ATIII). Prin legarea selectivă de ATIII, fondaparinuxul potenţează (de aproximativ 300 de ori) inactivarea naturală a factorului Xa de către ATIII. Inactivarea factorului Xa întrerupe cascada coagulării sanguine şi inhibă atât formarea de trombină, cât şi dezvoltarea trombusului. Fondaparinuxul nu inactivează trombina (factorul II activat) şi nu are efect asupra trombocitelor.

În doză de 2,5 mg, fondaparinux nu influenţează testele de coagulare obişnuite cum sunt timpul de tromboplastină parţial activată (TTPa), timpul de coagulare activată (TCA) sau timpul de protrombină (TP)/ International Normalised Ratio (INR) ale plasmei, şi nici timpul de sângerare sau activitatea fibrinolitică. Totuşi, au fost primite raportări spontane rare de TTPa prelungit.

Fondaparinuxul nu determină, de obicei, reacţii încrucişate cu serul pacienţilor cu trombocitopenie indusă de heparină (TIH). Cu toate acestea, au fost raportări spontane rare de TIH la pacienții tratați cu fondaparinux.

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare trataţi timp de până la 9 zile Programul clinic fondaparinux a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea fondaparinux în prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV), adică tromboza venoasă profundă (TVP) proximală şi distală şi embolismul pulmonar (EP) la pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare, cum sunt chirurgia pentru fractura de şold, chirurgia majoră de genunchi sau protezarea chirurgicală a şoldului. În cadrul studiilor clinice controlate de fază II şi III, au fost investigaţi peste 8000 de pacienţi (cu fractură de şold - 1711, cu protezare de şold - 5829, cu chirurgie majoră de genunchi - 1367). Fondaparinux 2,5 mg administrat o dată pe zi, începând la 6-8 ore postoperator a fost comparat cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi, începând cu 12 ore înainte de intervenţie, sau 30 mg de două ori pe zi, începând la 12-24 ore după intervenţia chirurgicală.

În urma analizei globale a datelor obţinute din aceste studii, fondaparinux la dozele recomandate, comparativ cu enoxaparina, s-a asociat cu o scădere semnificativă (54% [IÎ 95%, 44%; 63%]) a frecvenţei ETV, urmărite timp de până la 11 zile postoperator, indiferent de tipul intervenţiei chirurgicale efectuate. Majoritatea evenimentelor folosite drept obiective finale au fost diagnosticate printr-o flebografie programată şi au fost reprezentate în principal de TVP distală, însă a scăzut semnificativ şi incidenţa TVP proximale. Incidenţa ETV simptomatice, inclusiv EP, nu a înregistrat diferenţe semnificative între grupurile de tratament.

În studiile comparative cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi, începând de la 12 ore postoperator, hemoragii majore au fost observate la 2,8% dintre pacienţii trataţi cu fondaparinux la dozele recomandate, faţă de 2,6 % în cazul enoxaparinei.

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale pentru fractura de şold, trataţi până la 24 de zile după o profilaxie iniţială de 1 săptămână Într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, 737 de pacienţi au fost trataţi cu fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi timp de 7 +/- 1 zile după o intervenţie chirurgicală pentru fractura de şold. La finalul acestei perioade, 656 de pacienţi au fost randomizaţi să li se administreze fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi sau placebo pentru o perioadă suplimentară de 21 +/- 2 zile. Fondaparinux a determinat o reducere semnificativă a incidenţei gloabale a ETV comparativ cu placebo [3 pacienţi (1,4%) comparativ cu 77 pacienţi (35%)]. Majoritatea (70/80) evenimentelor ETV înregistrate au fost cazuri de TVP asimptomatice, diagnosticate flebografic. De asemenea, fondaparinux a determinat reducerea semnificativă a incidenţei ETV simptomatice (TVP şi/sau EP) [1 (0,3%) comparativ cu 9 (2,7%) pacienţi], incluzând două EP fatale, raportate în grupul placebo. Hemoragiile majore, toate la nivelul plăgii chirurgicale şi non fatale, au fost observate la 8 pacienţi (2,4%) trataţi cu fondaparinux 2,5 mg, comparativ cu 2 (0,6%) din grupul placebo.

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale abdominale consideraţi a avea risc mare de complicaţii tromboembolice, cum sunt pacienţii cu intervenţii chirurgicale pentru cancer abdominal Într-un studiu clinic dublu orb, 2927 de pacienţi au fost randomizaţi să li se administreze fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi sau dalteparină 5000 UI o dată pe zi, cu o doză de 2500 UI preoperator şi o primă doză de 2500 UI postoperator, timp de 7±2 zile. Principalele zone în care s-au efectuat intervenţiile chirurgicale au fost reprezentate de colon/rect, stomac, ficat, colecistectomie sau alte intervenţii în regiunea biliară. La şaizeci şi nouă la sută dintre pacienţi intervenţia chirurgicală a fost efectuată pentru cancer. Pacienţii la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale urologice (cu excepţia celor pe rinichi), ginecologice, laparoscopice sau vasculare nu au fost incluşi în studiu.

În acest studiu, incidenţa totală a ETV a fost de 4,6% (47/1027) cu fondaparinux, comparativ cu 6,1%: (62/1021) cu dalteparină: reducerea riscului relativ [IÎ 95%] = -25,8% [-49,7%, 9,5%]. Diferenţa dintre grupurile de tratament în ceea ce priveşte frecvenţele totale ale ETV, care nu a fost semnificativă statistic, s-a datorat în principal reducerii TVP distale asimptomatice. Incidenţa TVP simptomatice a fost similară în cele două grupuri de tratament: 6 pacienţi (0,4%) în grupul cu fondaparinux comparativ cu 5 pacienţi (0,3%) în grupul cu dalteparină. În cadrul subgrupului larg de pacienţi cu intervenţii chirurgicale pentru cancer (69% dintre pacienţi), frecvenţa ETV a fost de 4,7% în grupul cu fondaparinux, comparativ cu 7,7% în grupul cu dalteparină.

Hemoragii majore au fost observate la 3,4% dintre pacienţii din grupul cu fondaparinux şi la 2,4% dintre pacienţii din grupul cu dalteparină.

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii cu afecţiuni medicale care au risc crescut de complicaţii tomboembolice din cauza imobilizării în cursul unor boli acute Într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, 839 de pacienţi au fost trataţi cu fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi sau cu placebo, timp de 6-14 zile. Acest studiu a inclus pacienţi cu afecţiuni medicale acute, cu vârste ≥60 ani, despre care se estima că vor necesita repaus la pat timp de cel puţin patru zile, şi internaţi pentru insuficienţă cardiacă congestivă clasa III/IV NYHA şi/sau afecţiuni respiratorii acute şi/sau boli infecţioase sau inflamatorii acute. Fondaparinux a redus în mod semnificativ frecvenţa globală a ETV comparativ cu placebo, [18 pacienţi (5,6%) comparativ cu 34 pacienţi (10,5%)]. Majoritatea evenimentelor au fost TVP distale asimptomatice. De asemenea, fondaparinux a redus în mod semnificativ frecvenţa EP fatale atribuibile [0 pacienţi (0%), comparativ cu 5 pacienţi (1,2%)]. Hemoragii majore au fost observate la 1 pacient (0,2%) din fiecare grup.

Tratamentul trombozei venoase superficiale acute simptomatice spontane la pacienţi fără tromboză venoasă profundă (TVP) concomitentă

Un studiu clinic randomizat, dublu orb (CALISTO) a inclus 3002 pacienţi cu tromboză venoasă superficială acută simptomatică spontană izolată la nivelul membrelor inferioare, cu lungime de cel puţin 5 cm, confirmată prin ecografie cu compresie. Pacienţii nu au fost incluşi în studiu dacă aveau TVP concomitentă sau tromboză venoasă superficială în limita a 3 cm de la joncţiunea safeno- femurală. Pacienţii au fost excluşi dacă aveau insuficienţă hepatică severă, insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), greutate corporală mică (< 50 kg), neoplasm activ, EP simptomatic sau antecedente recente de TVP/EP (< 6 luni) sau tromboză venoasă superficială (< 90 zile), sau tromboză venoasă superficială ca urmare a scleroterapiei sau o complicaţie a unei linii i.v., sau dacă prezentau risc crescut de sângerare.

Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi sau placebo timp de 45 de zile în plus faţă de ciorapii elastici, analgezice şi/sau medicamente antiinflamatoare (AINS). Perioada de urmărire a continuat până la ziua 77. Populaţia inclusă în studiu a fost reprezentată de 64% femei, cu o valoare mediană a vârstei de 58 de ani, 4,4% având un clearance al creatininei < 50 ml/min.

Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii, o asociere între EP simptomatic, TVP simptomatică, extensia trombozei venoase superficiale simptomatice, recurenţa trombozei venoase superficiale simptomatice, sau deces până la ziua 47, a fost semnificativ redus de la 5,9% la pacienţii la care s-a administrat placebo până la 0,9% la pacienţii la care s-a administrat fondaparinux 2,5 mg (reducerea riscului relativ: 85,2%, IÎ 95%, 73,7% până la 91,7% [p<0,001]). Incidenţa fiecărei componente tromboembolice incluse în criteriul final principal a fost, de asemenea, redusă semnificativ la pacienţii la care s-a administrat fondaparinux, după cum urmează: EP simptomatic [0 (0%) comparativ cu 5 (0,3%) (p=0,031)], TVP simptomatică [3 (0,2%) comparativ cu 18 (1,2%); reducerea riscului relativ: 83,4% (p<0,001)], extensia trombozei venoase superficiale simptomatice [4 (0,3%) comparativ cu 51 (3,4%); reducerea riscului relativ: 92,2% (p<0,001)], recurenţa trombozei venoase superficiale simptomatice [5 (0,3%) comparativ cu 24 (1,6%); reducerea riscului relativ: 79,2% (p<0,001)].

Ratele de mortalitate au fost reduse şi similare între grupele de tratament, fiind 2 (0,1%) decese în grupul la care s-a administrat fondaparinux comparativ cu 1 (0,1%) deces în grupul la care s-a administrat placebo.

Eficacitatea s-a menţinut până la ziua 77 şi a fost constantă în cadrul tuturor subgrupelor predefinite, incluzând pacienţi cu vene varicoase şi pacienţi cu tromboză venoasă superficială localizată sub genunchi.

Sângerările majore în timpul tratamentului au apărut la 1 (0,1%) pacient tratat cu fondaparinux şi la 1 (0,1%) pacient la care s-a administrat placebo. Sângerările non-majore semnificative din punct de vedere clinic au apărut la 5 (0,3%) pacienţi trataţi cu fondaparinux şi la 8 (0,5%) pacienţi la care s-a administrat placebo.

După administrarea subcutanată, fondaparinuxul se absoarbe rapid şi complet (biodisponibilitate absolută 100%). În urma unei singure injecţii subcutanate de fondaparinux 2,5 mg la subiecţii tineri sănătoşi, concentraţia plasmatică maximă (media Cmax = 0,34 mg/l) se atinge la 2 ore după administrare. Valori ale concentraţiilor plasmatice egale cu jumătate din valorile medii ale Cmax se ating la 25 minute după administrare.

La subiecţii vârstnici sănătoşi, farmacocinetica fondaparinuxului este liniară în intervalul dintre 2 şi 8 mg, pe cale subcutanată. În cazul administrării o dată pe zi, concentraţiile constante se obţin după 3 până la 4 zile, cu o creştere de 1,3 ori a Cmax şi ASC.

La pacienţii la care se efectuează protezare chirurgicală a şoldului, valorile medii estimate (CV%) la starea de echilibru ale parametrilor farmacocinetici ai fondaparinuxului după administrarea fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi sunt: Cmax (mg/l) - 0,39 (31%), Tmax (ore) - 2,8 (18%) şi Cmin (mg/l) - 0,14 (56%). La pacienţii cu fractură de şold, datorită vârstei lor înaintate, concentraţiile constante de fondaparinux sunt: Cmax (mg/l) - 0,50 (32%), Cmin (mg/l) - 0,19 (58%).

Volumul de distribuţie al fondaparinuxului este limitat (7-11 litri). In vitro, fondaparinuxul se leagă în proporţie mare şi specific de antitrombină, în funcţie de concentraţia plasmatică (98,6% până la 97% în intervalul de concentraţii de la 0,5 la 2 mg/l). Fondaparinux nu se leagă semnificativ de alte proteine plasmatice, inclusiv factorul plachetar 4 (FP4).

Pentru că fondaparinuxul nu se leagă semnificativ de alte proteine plasmatice în afară de ATIII, nu sunt de aşteptat interacţiuni cu alte medicamente prin deplasare de pe locurile de legare de pe proteine.

Deşi nu este complet evaluată, nu există dovezi ale metabolizării fondaparinuxului şi, mai ales, nu există dovezi ale formării de metaboliţi activi.

In vitro, fondaparinux nu inhibă CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1 sau CYP3A4). De aceea, in vivo, nu este de aşteptat ca fondaparinux să interacţioneze cu alte medicamente prin inhibarea metabolizării mediate prin CYP.

Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t½) este de aproximativ 17 ore la subiecţii tineri sănătoşi şi de aproximativ 21 ore la subiecţii vârstnici sănătoşi. Fondaparinux este excretat prin rinichi în proporţie de 64 - 77 % sub formă nemodificată.

Copii şi adolescenţi - Nu a fost studiată administrarea fondaparinux la această populaţie pentru prevenţia ETV sau pentru tratamentul trombozei venoase superficiale.

Vârstnici - La vârstnici, funcţia renală poate scădea cu vârsta şi, astfel, capacitatea de eliminare a fondaparinuxului poate fi redusă la vârstnici. La pacienţii >75 de ani care au suferit intervenţii chirurgicale ortopedice, clearance-ul plasmatic estimat a fost de 1,2 până la 1,4 ori mai mic faţă de cel al pacienţilor <65 de ani.

Insuficienţă renală - Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei > 80 ml/min), clearance-ul plasmatic este de 1,2 până la 1,4 ori mai mic la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei între 50 şi 80 ml/min) şi, în medie, de 2 ori mai mic la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei între 30 şi 50 de ml/min). În insuficienţa renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), clearance-ul plasmatic este de aproximativ 5 ori mai mic decât la cei cu funcţie renală normală. Valorile corespunzătoare ale timpului de înjumătăţire terminal sunt de 29 de ore şi de 72 de ore la pacienţii cu insuficienţă renală moderată, respectiv severă.

Sex - După ajustarea în funcţie de greutatea corporală, nu s-au observat diferenţe între cele două sexe.

Rasa - Nu au fost studiate prospectiv diferenţele farmacocinetice în funcţie de rasă. Totuşi, studii efectuate la subiecţi sănătoşi asiatici (japonezi) nu au evidenţiat un profil farmacocinetic diferit, comparativ cu subiecţii sănătoşi caucazieni. De asemenea, nu s-au observat diferenţe ale clearance- ului plasmatic între pacienţii de rasă neagră şi cei de rasă albă la care s-au practicat intervenţii chirurgicale ortopedice.

Greutatea corporală - Clearance-ul plasmatic al fondaparinuxului creşte proporţional cu greutatea corporală (creştere de 9% la 10 kg).

Insuficienţă hepatică - În urma administrării subcutanate a unei doze unice de fondaparinux la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B), Cmax şi ASC total (adică, legat şi nelegat)au scăzut cu 22% respectiv, 39%, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Concentraţiile plasmatice scăzute de fondaparinux au fost atribuite legării reduse la ATIII datorită concentraţiilor plasmatice scăzute de ATIII la subiecţii cu insuficienţă hepatică, conducând la un clearance renal crescut de fondaparinux. Prin urmare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, concentraţiile de fondaparinux nelegat se aşteaptă să rămână nemodificate şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozelor pe baza parametrilor farmacocinetici.

Proprietăţile farmacocinetice ale fondaparinux nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. Studiile la animale nu oferă informaţii suficiente cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, datorită expunerii limitate.

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric

Hidroxid de sodiu

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani.

A se păstra la temperaturi sub 25°C. A nu se congela.

Cilindru de sticlă de tip I (1 ml) cu un ac ataşat de calibrul 27 x 12,7 mm şi închis cu un piston din elastomer bromobutilic sau clorobutilic.

Arixtra este disponibil în cutii cu 2, 7, 10 şi 20 seringi preumplute. Sunt două tipuri de seringi:

* seringă cu piston galben şi sistem automat de siguranţă. * seringă cu piston galben şi sistem manual de siguranţă.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Injectarea subcutanată se efectuează în acelaşi fel ca şi cu o seringă obişnuită.

Soluţiile pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual înainte de administrare pentru identificarea eventualelor precipitate sau modificări de culoare.

Instrucţiunile pentru autoadministrare sunt prezentate în prospect.

Sistemul de protecţie al acului de la seringile preumplute de Arixtra a fost conceput cu un sistem de siguranţă pentru a preveni leziunile prin înţepare cu acul după injectare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Viatris Healthcare Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart

Dublin 15,

DUBLIN

Irlanda

EU/1/02/206/005-008

EU/1/02/206/024

EU/1/02/206/025

EU/1/02/206/026

Data primei autorizări: 21 Martie 2002

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Martie 2007

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu