Merkblatt ANGIOX 250mg konzentrat pulver zur herstellung einer injektions-/infusionslösung

Angiox 250 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrates für eine Injektions- oder Infusionslösung.

Jede Durchstechflasche enthält 250 mg Bivalirudin.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml 50 mg Bivalirudin.

Nach Verdünnen enthält 1 ml 5 mg Bivalirudin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung eines Konzentrates für eine Injektions- oder Infusionslösung (Pulver zur

Herstellung eines Konzentrates).

Weißes bis cremefarbenes gefriergetrocknetes Pulver.

Angiox ist als Antikoagulans für erwachsene Patienten bestimmt, die sich einer perkutanen

Koronarintervention (PCI) unterziehen, einschließlich Patienten mit ST-Hebungsinfarkt (STEMI), diesich einer primären PCI unterziehen.

Angiox ist auch zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit instabiler Anginapectoris/Nicht-ST-Hebungsinfarkt (iAP/NSTEMI) bei einem Notfalleingriff oder wenn einefrühzeitige Intervention vorgesehen ist, zugelassen.

Angiox soll mit Acetylsalicylsäure und Clopidogrel angewendet werden.

Angiox sollte von einem Arzt mit Erfahrungen in der koronaren Akutbehandlung oder auf dem Gebietder perkutanen Koronarintervention angewendet werden.

Patienten unter PCI, einschließlich Patienten mit ST-Hebungsinfarkt (STEMI), die sich einer primären

PCI unterziehen

Die empfohlene Dosis von Bivalirudin für Patienten, die mittels einer PCI behandelt werden, bestehtaus einer intravenösen Bolusgabe von 0,75 mg/kg Körpergewicht und einer sich hieran unmittelbaranschließenden intravenösen Infusion mit einer Dosis von 1,75 mg/kg Körpergewicht/h mindestens fürdie Dauer des Eingriffs. Die Infusion von 1,75 mg/kg Körpergewicht/Stunde kann, nach den

Erfordernissen der jeweiligen klinischen Situation, bis zu vier Stunden nach der PCI fortgeführt undweitere 4-12 Stunden mit einer verringerten Dosis von 0,25 mg/kg Körpergewicht fortgeführt werden.

Bei STEMI-Patienten sollte die Infusion von 1,75 mg/kg Körpergewicht/Stunde bis zu 4 Stunden nachder PCI fortgeführt werden und danach mit einer verringerten Dosis von 0,25 mg/kg

Körpergewicht/Stunde für weitere 4-12 Stunden, nach den Erfordernissen der jeweiligen klinischen

Situation (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten sollen nach einer primären PCI sorgfältig auf Zeichen und Symptome einer

Myokardischämie überwacht werden.

Die empfohlene Initialdosis von Bivalirudin bei medizinisch behandelten Patienten mit akutem

Koronarsyndrom (AKS) ist eine intravenöse Bolusgabe von 0,1 mg/kg gefolgt von einer Infusion von0,25 mg/kg/h. Bei Patienten, die medizinisch behandelt werden, kann die Infusion mit 0,25 mg/kg/hbis zu 72 Stunden fortgesetzt werden. Falls bei dem medizinisch behandelten Patienten in weiterer

Folge eine PCI durchgeführt wird, sollte ein zusätzlicher Bolus von 0,5 mg/kg Bivalirudin vor dem

Eingriff gegeben und die Infusion für die Dauer des Eingriffs auf 1,75 mg/kg/h erhöht werden.

Nach der PCI kann nach klinischen Erfordernissen wieder die reduzierte Infusionsdosis von0,25 mg/kg/h für 4 bis 12 Stunden aufgenommen werden.

Für Patienten, die sich einer Bypassoperation der Koronararterie (CABG) ohne

Herz-Lungen-Maschine unterziehen, soll die intravenöse Infusion mit Bivalirudin bis zum Eingrifffortgesetzt werden. Unmittelbar vor dem Eingriff soll eine Bolusgabe von 0,5 mg/kg verabreichtwerden, gefolgt von einer intravenösen Infusion von 1,75 mg/kg/h für die Dauer des Eingriffs.

Für Patienten, die einer Bypassoperation der Koronararterie (CABG) mit Herz-Lungen-Maschineunterzogen werden, soll die intravenöse Infusion mit Bivalirudin bis eine Stunde vor dem Eingrifffortgesetzt werden. Danach ist die Infusion zu beenden und der Patient soll mit unfraktioniertem

Heparin (UFH) weiterbehandelt werden.

Zur Gewährleistung einer sachgemäßen Verabreichung von Bivalirudin sollte das vollständigaufgelöste, rekonstituierte und verdünnte Arzneimittel vor der Anwendung sorgfältig gemischt werden(siehe Abschnitt 6.6). Die Bolusdosis ist zur Gewährleistung, dass der gesamte Bolus den Patientenvor Beginn des Verfahrens erreicht, rasch intravenös zu verabreichen.

Die intravenösen Infusionsleitungen sind mit Bivalirudin vorzuspülen, um eine kontinuierliche

Arzneimittelgabe nach der Verabreichung des Bolus zu gewährleisten.

Die Infusionsdosis soll unmittelbar nach der Bolusgabe initiiert werden, um die Abgabe an den

Patienten vor dem Verfahren und die weitere ununterbrochene Abgabe für die Dauer des Verfahrenssicherzustellen. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer ausschließlichen Bolusgabe von Bivalirudinohne die sich anschließende Infusion wurde nicht bewertet und wird selbst bei Planung kurzer

PCI-Verfahren nicht empfohlen.

Eine Verlängerung der aktivierten Gerinnungszeit (ACT) kann als Hinweis herangezogen werden, dassdem Patienten Bivalirudin verabreicht wurde.

Der durchschnittliche ACT-Wert liegt 5 Minuten nach der Gabe eines Bivalirudin-Bolus bei 365  100

Sekunden. Ist die ACT nach 5 Minuten auf unter 225 Sekunden verkürzt, sollte eine zweite Bolusgabevon 0,3 mg/kg erfolgen.

Sobald der ACT-Wert mehr als 225 Sekunden beträgt, ist eine weitere Überwachung nicht mehrerforderlich, vorausgesetzt, die 1,75 mg/kg/h Infusionsdosis wird richtig verabreicht.

Wird eine unzureichende ACT-Verlängerung beobachtet, besteht die Möglichkeit eines

Medikationsfehlers, wie zum Beispiel ein unzureichendes Mischen von Angiox oder ein Fehler des

Infusionssystems.

Das arterielle Schleusensystem kann zwei Stunden nach Beendigung der Infusion mit Bivalirudin ohneweitere Kontrollen der Antikoagulation entfernt werden.

Bei Patienten mit STEMI, die sich einer primären PCI unterziehen, soll die begleitende

Standardtherapie vor Einweisung ins Krankenhaus Clopidogrel beinhalten und kann auch diefrühzeitige Gabe von UFH umfassen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Angiox kann 30 Minuten nach Beendigung der intravenösen Gabe vonunfraktioniertem Heparin oder 8 Stunden nach Beendigung der subkutanen Gabe vonniedermolekularem Heparin eingeleitet werden.

Angiox kann in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Inhibitor angewendet werden. Für weitere

Informationen betreffend die Anwendung von Bivalirudin mit oder ohne einen GPIIb/IIIa-Inhibitor,siehe Abschnitt 5.1.

Bei Patienten mit schwerer Nierenschädigung (GFR 30 ml/min) und auch bei dialysepflichtigen

Patienten ist Angiox kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Dosis bei akutem Koronarsyndrom (Bolus 0,1 mg/kg, Infusion 0,25 mg/kg/h) sollte bei Patientenmit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz nicht angepasst werden.

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung (GFR 30-59 ml/min), die einer PCIunterzogen werden (ob mit Bivalirudin gegen AKS behandelt oder nicht), sollte eine niedrigere

Infusionsrate von 1,4 mg/kg/h eingesetzt werden. Die Bolusdosis sollte von der oben beschriebenen

Dosierung bei AKS oder PCI nicht verändert werden.

Patienten mit Nierenschädigung sind aufgrund der reduzierten Clearance von Bivalirudin bei diesen

Patienten während einer PCI, sorgfältig auf klinische Anzeichen einer Blutung zu überwachen (siehe

Abschnitt 5.2).

Beträgt die ACT nach 5 Minuten weniger als 225 Sekunden, ist eine zweite Bolusdosis von 0,3 mg/kgzu verabreichen und die ACT 5 Minuten nach Gabe der zweiten Bolusdosis erneut zu prüfen.

Wird eine unzureichende ACT-Verlängerung beobachtet, ist an die Möglichkeit eines

Medikationsfehlers, wie zum Beispiel an unangemessenes Mischen von Angiox oder an Fehler des

Infusionssystems, zu denken.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Pharmakokinetische Untersuchungen weisen darauf hin,dass die Verstoffwechslung von Bivalirudin über die Leber begrenzt ist. Daher wurden bei Patientenmit Leberinsuffizienz spezifische Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Bivalirudinnicht durchgeführt.

Bei älteren Patienten ist aufgrund der altersbedingten Verschlechterung der Nierenfunktion wegen deshohen Blutungsrisikos erhöhte Vorsicht geboten. Dosisanpassungen sollten in dieser Altersgruppe auf

Basis der Nierenfunktion erfolgen.

Es gibt zurzeit keine Indikation für die Anwendung von Angiox bei Kindern unter 18 Jahren und eine

Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt5.1 und 5.2 beschrieben.

Angiox ist zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Angiox sollte zunächst zu einer Lösung von 50 mg/ml Bivalirudin rekonstituiert werden. Dasrekonstituierte Material wird dann auf ein Gesamtvolumen von 50 ml weiter verdünnt, um eine

Lösung von 5 mg/ml Bivalirudin zu erhalten.

Das rekonstituierte und verdünnte Produkt ist vor der Gabe gründlich zu mischen.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Angiox ist kontraindiziert bei Patienten mit:

- bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile oder gegen Hirudine

- aktiven Blutungen oder erhöhtem Blutungsrisiko aufgrund einer Störung des Hämostasesystemsund/oder irreversiblen Gerinnungsstörungen.

- schwerer unkontrollierter Hypertonie

- subakuter bakterieller Endokarditis.

- schwerer Nierenschädigung (GFR 30 ml/min) und bei dialysepflichtigen Patienten

Angiox ist nicht für die intramuskuläre Anwendung vorgesehen. Nicht intramuskulär anwenden.

Die Patienten sind während der Behandlung sorgfältig auf Symptome und Anzeichen einer Blutung zuüberwachen, besonders wenn Bivalirudin in Kombination mit einem anderen Antikoagulansverabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5). Auch wenn bei PCI-Patienten unter Bivalirudin die meisten

Blutungen an arteriellen Punktionsstellen auftreten, können bei Patienten, die sich einer perkutanen

Koronarintervention (PCI) unterziehen, während der Behandlung prinzipiell überall Blutungenauftreten. Ein unklarer Hämatokrit-, Hämoglobin- oder Blutdruckabfall kann auf eine Blutunghindeuten. Besteht der Verdacht auf eine Blutung, oder wird eine Blutung beobachtet, ist die

Behandlung abzubrechen.

Für Bivalirudin ist kein Antidot bekannt, seine Wirkung lässt aber schnell nach (T1/2 ist25 ± 12 Minuten).

Länger andauernde Bivalirudin-Infusionen nach PCIs, in den empfohlenen Dosen, waren nicht miteiner erhöhten Blutungsrate verbunden (siehe Abschnitt 4.2).

Es ist davon auszugehen, dass die kombinierte Gabe mit Antikoagulanzien das Blutungsrisiko erhöht(siehe Abschnitt 4.5). Wenn Bivalirudin in Kombination mit einem

Thrombozytenaggregationshemmer oder einem Antikoagulans verabreicht wird, sind die klinischenund biologischen Hämostaseparameter regelmäßig zu überwachen.

Bei Patienten, die Warfarin einnehmen und mit Bivalirudin behandelt werden, sollte eine

Überwachung des INR-Werts (International Normalised Ratio) in Erwägung gezogen werden, umsicherzustellen, dass der Wert nach Absetzen der Behandlung mit Bivalirudin wieder das vor der

Behandlung bestehende Niveau erreicht.

Über allergische Überempfindlichkeitsreaktionen wurde in klinischen Prüfungen gelegentlich(≥1/1.000 bis ≤ 1/100) berichtet. Vorsichtsmaßnahmen zur Behandlung allergischer Reaktionen solltengetroffen werden. Die Patienten sind über die Frühzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen wie

Nesselsucht, generalisierte Urtikaria, Brustenge, Keuchatmung, Hypotonie und Anaphylaxieaufzuklären. Im Falle eines Schocks sind die aktuellen medizinischen Standards für eine

Schockbehandlung zu befolgen. Nach der Markteinführung wurde sehr selten (≤ 1/10.000) über das

Auftreten anaphylaktischer Reaktionen, einschließlich anaphylaktischem Schock mit tödlichem

Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Das Auftreten von positiven Bivalirudin-Antikörpern im Verlauf der Behandlung ist selten. Es wurdekein ursächlicher klinischer Zusammenhang mit dem Auftreten allergischer oder anaphylaktischer

Reaktionen gesichert. Bei Patienten, die in der Vergangenheit mit Lepirudin behandelt wurden und beidenen sich Lepirudin-Antikörper entwickelt haben, ist Vorsicht geboten.

Akute Stentthrombosen (<24 Stunden) wurden bei Patienten mit STEMI, die sich einer primären PCIunterziehen, beobachtet und wurde durch Revaskularisation des Zielgefäßes (TVR) behandelt (siehe

Abschnitt 4.8 und 5.1). Die meisten dieser Fälle waren nicht tödlich. Dieses erhöhte Risiko einerakuten Stentthrombose wurde in den ersten 4 Stunden nach Abschluss des Verfahrens bei Patientenbeobachtet, bei denen entweder die Infusion von Bivalirudin am Ende des Verfahrens abgesetzt wurdeoder deren Infusion mit einer verringerten Dosis von 0,25 mg/kg/h fortgesetzt worden war (siehe

Abschnitt 4.2). Die Patienten sollen mindestens 24 Stunden in einer Einrichtung bleiben, die fürischämische Komplikationen ausgerüstet ist, und sie sollen nach der primären PCI sorgfältig auf

Zeichen und Symptome einer Myokardischämie überwacht werden.

Eine Thrombusbildung unter PCI wurde während einer Brachytherapie mit Gammastrahlern und

Angiox beobachtet.

Angiox ist während einer Brachytherapie mit Betastrahlern mit Vorsicht anzuwenden.

Angiox enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Untersuchungen zu Wechselwirkungen wurden mit Thrombozytenaggregationshemmerneinschließlich Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel, Abciximab, Eptifibatid und Tirofibandurchgeführt. Die Ergebnisse weisen auf keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen mit diesen

Arzneimitteln hin.

Basierend auf dem Wissen über den Wirkmechanismus der kombinierten Anwendung von

Antikoagulanzien (Heparin, Warfarin, Thrombolytika oder Thrombozytenaggregationshemmer) kanndavon ausgegangen werden, dass diese Wirkstoffe die Blutungsgefahr erhöhen.

Bei der Kombination von Bivalirudin mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanziensind die klinischen und biologischen Hämostaseparameter in jedem Fall regelmäßig zu kontrollieren.

Für die Anwendung von Bivalirudin in der Schwangerschaft liegen nur im begrenzten Umfang oderkeine entsprechenden Daten vor. Die tierexperimentellen Untersuchungen sind in Bezug auf

Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, die Entbindung oder diepostnatale Entwicklung unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschenist nicht bekannt.

Angiox sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, solange der klinische Zustandder Schwangeren die Behandlung mit Bivalirudin nicht erforderlich macht.

Es ist nicht bekannt, ob Bivalirudin in die Muttermilch übergeht. Angiox ist während der Stillzeit mit

Vorsicht anzuwenden.

Angiox hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

- Die häufigsten schwerwiegenden und tödlichen Nebenwirkungen sind starke Blutungen(Blutungen an der Zugangsstelle und an anderen Stellen, einschließlich intrakranielle

Blutungen) und Überempfindlichkeit, einschließlich anaphylaktischer Schock.

Koronararterienthrombose und Koronarstentthrombose mit Myokardinfarkt, sowie

Katheterthrombose wurden selten berichtet. Fehler bei der Anwendung können zu einertödlichen Thrombose führen.

- Bei Patienten, die Warfarin erhalten, wird der INR durch die Gabe von Bivalirudin erhöht.

Die Nebenwirkungen für Bivalirudin aus den HORIZONS-, ACUITY- und REPLACE-2-Studien undder Anwendungsbeobachtung sind in Tabelle 1 nach Systemorganklasse aufgeführt.

Tabelle 1. Nebenwirkungen für Bivalirudin aus den HORIZONS-, ACUITY- und REPLACE-2-Studien und der Anwendungsbeobachtung

Sehr Gelegentlich Selten

Systemorgan- häufig Häufig (≥1/100 (≥1/1.0001.000 bis (≥1/10.000 bis Sehr seltenklasse (≥1/10) bis <1/10) <1/100) <1/1.000) (<1/10.000)

Erkrankungen des Verringerter Thrombozytopenie,

Blutes und des Hämoglobinwert Anämie

Lymphsystems

Erkrankungen des Überempfindlich-

Immunsystems keit, einschließlichanaphylaktischer

Reaktion und

Schock,einschließlich

Berichten mittödlichem Ausgang

Sehr Gelegentlich Selten

Systemorgan- häufig Häufig (≥1/100 (≥1/1.0001.000 bis (≥1/10.000 bis Sehr seltenklasse (≥1/10) bis <1/10) <1/100) <1/1.000) (<1/10.000)

Erkrankungen des Kopfschmerzen Intrakranielle

Nervensystems Blutung

Augen- Intraokulareerkrankungen Blutung

Erkrankungen des Ohrblutung

Ohrs und des

Labyrinths

Herz- Herztamponade,erkrankungen Perikardiale

Blutung,

Myokardinfarkt,

Koronararterien-thrombose,

Bradykardie,

Ventrikuläre

Tachykardie,

Angina pectoris,

Schmerzen im

Brustraum

Gefäß- Leichte Schwere Hämatom, Hypotonie Koronarstent- Kompartment-a, berkrankungen Blutungen Blutungen an thrombose, syndroman einer einer beliebigen einschließlichbeliebigen Stelle, Berichten mit

Stelle einschließlich tödlichem

Berichten mit Ausgang,tödlichem Thrombose,

Ausgang einschließlich

Berichten mittödlichem

Ausgang,

Arteriovenöse

Fistel,

Katheter-thrombose,

Gefäßpseudo-aneurysma

Erkrankungen der Epistaxis, Lungenblutung,a

Atemwege, des Hämoptysis, Dyspnoe

Brustraums und Pharyngeale Blutung

Mediastinums

Erkrankungen des Gastrointestinale Peritoneale

Gastro- Blutung Blutung,intestinaltrakts (einschließlich Retroperitoneales

Hämatemesis, Hämatom,

Melaena, Erbrechenösophageale Blutung,anale Blutung),

Retroperitoneale

Blutung,

Zahnfleischbluten,

Übelkeit

Erkrankungen der Ekchymose Hautausschlag,

Haut und des Urtikaria

Unterhaut-zellgewebes

Skelett- Rücken-muskulatur und schmerzen,

Bindegewebs- Leistenschmerzenerkrankungen

Sehr Gelegentlich Selten

Systemorgan- häufig Häufig (≥1/100 (≥1/1.0001.000 bis (≥1/10.000 bis Sehr seltenklasse (≥1/10) bis <1/10) <1/100) <1/1.000) (<1/10.000)

Erkrankungen der Hämaturie

Nieren und

Harnwege

Allgemeine Blutung an der Reaktionen an der

Erkrankungen und Zugangsstelle, Injektionsstelle

Beschwerden am Hämatom an der (Beschwerden an

Verabreichungs- Gefäßpunktions- derort stelle >5 cm, Injektionsstelle,

Hämatom an der Schmerzen an der

Gefäßpunktions- Injektionsstelle,stelle <5 cm Reaktionen an der

Punktionsstelle)d

Untersuchungen INR erhöht

Verletzung, Reperfusions-

Vergiftung und verletzung (keindurch Eingriffe oder langsamerbedingte Rückfluss),

Komplikationen Prellung

a. UAWs, die in der Anwendungsbeobachtung identifiziert wurden

b. Kompartmentsyndrom wurde als Komplikation eines Unterarmhämatoms nach Gabe von Bivalirudin über denradialen Zugangsweg in der Anwendungsbeobachtung berichtet

c. Weitere Einzelheiten zur Stentthrombose finden sich in Abschnitt 4.8: Die HORIZONS-Studie (Patienten mit

STEMI, die primärer PCI unterzogen werden). Anweisungen zur Überwachung von akuter Stentthrombose,siehe Abschnitt 4.4.

d. Abschnitt 4.4 beschreibt Vorsichtsmaßnahmen zur INR-Überwachung bei gleichzeitiger Verabreichung von

Bivalirudin und Warfarin.

In allen klinischen Studien wurden Daten zu Blutungen getrennt von den Nebenwirkungen erhoben;diese sind in Tabelle 6 mit den für jede Studie benutzten Definitionen für Blutungen zusammengefasst.

In der HORIZONS-Studie kam es häufig zu schweren und leichten Blutungen (1/100 und <1/10). Die

Häufigkeit schwerer und leichter Blutungen war bei den Patienten unter Bivalirudin signifikantgeringer als bei den Patienten unter Heparin plus einem GP IIb/IIIa-Inhibitor. Die Häufigkeit schwerer

Blutungen ist in Tabelle 6 gezeigt. Schwere Blutungen traten am häufigsten an der Einstichstelle der

Schleuse auf. Das häufigste Ereignis war ein Hämatom mit einer Größe <5 cm an der Einstichstelle.

In der HORIZONS-Studie wurde Thrombozytopenie bei 26 (1,6 %) der mit Bivalirudin behandelten

Patienten und bei 67 (3,9 %) der Patienten unter Heparin plus einem GP IIb/IIIa-Inhibitor berichtet.

Diese mit Bivalirudin behandelten Patienten erhielten alle gleichzeitig Acetylsalicylsäure, alle außer 1erhielten Clopidogrel und 15 erhielten darüber hinaus auch einen GP IIb/IIIa-Inhibitor.

Die ACUITY-Studie (Patienten mit instabiler Angina pectoris/Nicht-ST-Hebungsinfarkt(iAP/NSTEMI)

Die folgenden Angaben basieren auf den Daten einer klinischen Studie bei 13819 Patienten mit AKS:

4612 waren randomisiert auf Bivalirudin allein, 4604 waren randomisiert auf Bivalirudin plus GP

IIb/IIIa-Inhibitor und 4603 waren randomisiert auf entweder unfraktioniertem Heparin oder

Enoxaparin plus GP IIb/IIIa-Inhibitor. Sowohl in der Bivalirudin-Gruppe als auch in den mit Heparinbehandelten Vergleichsgruppen kam es bei Frauen sowie bei Patienten über 65 Jahren häufiger zuunerwünschten Ereignissen als bei männlichen oder jüngeren Patienten.

Bei etwa 23,3 % der Patienten trat unter Bivalirudin zumindest ein unerwünschtes Ereignis und bei2,1 % eine unerwünschte Arzneimittelreaktion auf. Die Nebenwirkungen für Bivalirudin sind nach

Systemorganklassen in Tabelle 1 angeführt.

Thrombozyten, Blutungen und Blutgerinnung

Für die ACUITY-Studie wurden Daten zu Blutungen getrennt von den Nebenwirkungen erhoben.

Eine schwere Blutung wurde definiert als eines der folgenden Ereignisse: intrakranielle,retroperitoneale, intraokuläre Blutung oder Blutung im Punktionsbereich, die eine radiologische oderchirurgische Intervention erforderte, Hämatom mit Durchmesser ≥5 cm an der Punktionsstelle,

Verminderung des Hämoglobinspiegels von ≥4 g/dl ohne offensichtliche Blutungsstelle,

Verminderung des Hämoglobinspiegels von ≥3 g/dl mit bekannter Blutungsstelle, Reoperationaufgrund einer Blutung, Anwendung von Blutprodukten zur Transfusion. Als leichte Blutungen wurdejedes beobachtete Blutungsereignis definiert, das nicht die Kriterien für eine schwere Blutung erfüllte.

Leichte Blutungen traten sehr häufig (1/10), schwere Blutungen häufig auf (1/100 und <1/10).

Die Raten schwerer Blutungen sind in Tabelle 6 für das Intention-to-treat-Kollektiv und in Tabelle 7für das Per-Protokoll-Kollektiv (Patienten, die Clopidogrel und Acetylsalicylsäure erhalten) gezeigt.

Sowohl leichte als auch schwere Blutungen traten unter Bivalirudin alleine signifikant seltener auf alsin den Gruppen mit Heparin plus GP IIb/IIIa-Inhibitor und Bivalidrudin plus GP IIb/IIIa-Inhibitor.

Ähnliche Reduktionen von Blutungen wurden bei Patienten festgestellt, die von Heparin-basierten

Therapien auf Bivalirudin umgestellt wurden (N = 2078).

Zu starken Blutungen kam es am häufigsten im Punktionsbereich der arteriellen Schleuse. Weitere,weniger häufig beobachtete Blutungslokalisationen, die bei mehr als 0,1 % (gelegentlich) auftraten,waren “sonstige” Punktionsstellen, retroperitoneal, gastrointestinal, Ohr, Nase oder Hals.

Thrombozytopenie wurde bei 10 mit Bivalirudin behandelten Patienten in der ACUITY-Studiebeschrieben (0,1 %). Die Mehrzahl dieser Patienten erhielten gleichzeitig Acetylsalicylsäure und

Clopidogrel und 6 dieser 10 Patienten erhielten außerdem auch einen GP IIb/IIIa-Inhibitor. Mortalitätwurde bei diesen Patienten nicht beobachtet.

Die folgenden Angaben basieren auf den Daten einer klinischen Studie mit Bivalirudin bei 6000

Patienten, die sich einer PCI unterzogen. Die Hälfte dieser Patienten wurde mit Bivalirudin behandelt(REPLACE-2). Sowohl in der Bivalirudin-Gruppe als auch in den mit Heparin behandelten

Vergleichsgruppen kam es bei Frauen sowie bei Patienten über 65 Jahren häufiger zu unerwünschten

Ereignissen als bei männlichen oder jüngeren Patienten.

Bei etwa 30 % der Patienten trat unter Bivalirudin zumindest ein unerwünschtes Ereignis und bei 3 %eine Nebenwirkung auf. Die Nebenwirkungen für Bivalirudin sind nach Systemorganklassen in

Tabelle 1 aufgeführt.

Thrombozyten, Blutungen und Blutgerinnung

Für die REPLACE-2 -Studie wurden Daten zu Blutungen getrennt von den unerwünschten Ereignissenerhoben. Die Raten schwerer Blutungen für das Intent-to-treat-Kollektiv sind in Tabelle 6 gezeigt.

Als schwere Blutungen galten laut Definition die folgenden Ereignisse: intrakranielle Hämorrhagie,retroperitoneale Hämorrhagie, Blutverlust, der eine Transfusion von mindestens zwei Einheiten

Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat erforderlich machte oder Blutungen, die einen Abfall der

Hämoglobinwerte von mindestens 3 g/dl zur Folge hatten oder ein Rückgang der Hämoglobinwerteum mehr als 4 g/dl (bzw. 12 % des Hämatokrits) ohne Identifizierung der Blutungsstelle. Als leichte

Hämorrhagien wurde jedes beobachtete Blutungsereignis definiert, das nicht die Kriterien für eineschwere Blutung erfüllte. Leichte Blutungen traten sehr häufig (1/10), schwere Blutungen häufig auf(1/100 und <1/10).

Sowohl leichte als auch schwere Blutungen traten unter Bivalirudin signifikant weniger häufig auf alsin der Vergleichsgruppe unter Heparin plus GP IIb/IIIa-Inhibitor. Zu starken Blutungen kam es amhäufigsten im Punktionsbereich der arteriellen Schleuse. Weitere, weniger häufig beobachtete

Blutungslokalisationen, die bei mehr als 0,1 % (gelegentlich) auftraten, waren “sonstige”

Punktionsstellen, retroperitoneal, gastrointestinal, Ohr, Nase oder Hals.

In REPLACE-2 trat bei 20 der mit Bivalirudin behandelten Patienten eine Thrombozytopenie auf(0,7 %). Die meisten dieser Patienten erhielten gleichzeitig Acetylsalicylsäure und Clopidogrel und 10von 20 Patienten erhielten auch einen GP IIb/IIIa Inhibitor.

Die Mortalitätsrate lag bei diesen Patienten bei Null.

Die folgenden Angaben basieren auf einer klinischen Studie mit Bivalirudin an Patienten mit STEMI,die sich einer primären PCI unterziehen; 1800 Patienten wurden nur auf Bivalirudin randomisiert und1802 wurden auf Heparin plus einen GP IIb/IIIa-Inhibitor randomisiert. In der mit Heparin plus einem

GP IIb/IIIa-Inhibitor behandelten Gruppe wurden häufiger Nebenwirkungen berichtet als in der mit

Bivalirudin behandelten Gruppe.

Insgesamt traten bei 55,1 % der Patienten unter Bivalirudin mindestens ein unerwünschtes Ereignisund bei 8,7 % eine unerwünschte Arzneimittelwirkung ein. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungenfür Bivalirudin sind nach Systemorganklasse in Tabelle 1 aufgeführt. Die Häufigkeit von

Stentthrombose innerhalb der ersten 24 Stunden betrug 1,5 % bei Patienten unter Bivalirudin und0,3 % bei Patienten unter UFH plus GP IIb/IIIa Inhibitor (p=0,0002). In jeder Studiengruppe tratjeweils ein Todesfall nach akuter Stentthrombose auf. Die Häufigkeit von Stentthrombose zwischen 24

Stunden und 30 Tagen betrug 1,2 % bei Patienten in der Bivalirudin-Gruppe und 1,9 % bei Patientenin der UFH plus GP IIb/IIIa-Inhibitor-Gruppe (p=0,1553). Insgesamt traten 17 Todesfälle nachsubakuten Stentthrombosen auf, 3 in der Bivalirudin-Gruppe und 14 in der UFH plus GP

IIb/IIIa-Inhibitor-Gruppe. Im Hinblick auf die Stentthromboseraten nach 30 Tagen (p=0,3257) und 1

Jahr (p=0,7754) fand sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studiengruppen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Appendix V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Fälle von Überdosierung mit bis zum 10-fachen der empfohlenen Dosis wurden in klinischen

Prüfungen berichtet. Bolus-Einzeldosen von Bivalirudin von bis zu 7,5 mg/kg wurden ebenfallsberichtet. Bei einigen berichteten Fällen von Überdosierung wurden Blutungen beobachtet.

Im Falle einer Überdosierung ist die Behandlung mit Bivalirudin sofort abzubrechen und der Patientengmaschig auf Anzeichen einer Blutung zu überwachen.

Im Falle einer schweren Blutung ist die Behandlung mit Bivalirudin sofort abzubrechen. Ein Antidotfür Bivalirudin ist nicht bekannt, jedoch ist Bivalirudin hämodialysierbar.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Direkte Thrombininhibitoren, ATC-Code:

B01AE06.

Angiox enthält Bivalirudin, einen direkten und spezifischen Thrombininhibitor, der sowohl amkatalytischen Zentrum als auch an der Anionenbindungsregion von Thrombin bindet, unabhängigdavon, ob Thrombin in der flüssigen Phase oder an Gerinnsel gebunden vorliegt.

Thrombin spielt bei der Entwicklung einer Thrombose eine zentrale Rolle. Es spaltet Fibrinogen in

Fibrinmonomere auf und aktiviert Faktor XIII zu Faktor XIIIa. Hierdurch kann lösliches Fibrin durcheine kovalente Bindung quervernetzt werden und so den Thrombus stabilisieren. Darüber hinausaktiviert Thrombin die Faktoren V und VIII, wodurch die Produktion von Thrombin weiter stimuliertwird. Thrombin aktiviert zusätzlich Thrombozyten und bewirkt ihre Aggregation und die Freisetzungvon Substanzen, die in thrombozytären Granula gespeichert sind. Bivalirudin hemmt jede dieser

Thrombinwirkungen.

Die Bindung von Bivalirudin an Thrombin, und damit dessen Wirkung, ist reversibel, weil Thrombinseinerseits die Bindung von Bivalirudin-Arg3-Pro4 langsam aufspaltet, wodurch sich die Funktion desaktiven Zentrums von Thrombin regeneriert. Bivalirudin fungiert also anfänglich als vollständignicht-kompetitiver Thrombininhibitor, geht jedoch im Laufe der Zeit in einen kompetitiven Inhibitorüber. Hierdurch können die zu Beginn gehemmten Thrombinmoleküle mit anderen

Gerinnungsfaktoren interagieren und falls erforderlich koagulieren.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Bivalirudin sowohl lösliches (freies) als auchgerinnselgebundenes Thrombin hemmt. Bivalirudin bleibt wirksam und wird nicht durch von

Thrombozyten freigesetzte Produkte neutralisiert.

In-vitro-Studien haben darüber hinaus gezeigt, dass Bivalirudin die aktivierte partielle

Thromboplastinzeit (aPTT), die Thrombinzeit (TT) und die Prothrombinzeit (PT) des normalen

Humanplasmas konzentrationsabhängig verlängert. Darüber hinaus induzierte Bivalirudin keine

Thrombozyten-Aggregationsreaktion gegen Serum von Patienten, bei denen es in der Vergangenheitzu heparininduzierter Thrombozytopenie/heparininduziertem Thrombose-Syndrom (HIT/HITTS)gekommen war.

Bei gesunden Probanden und bei Patienten zeigt Bivalirudin eine dosis- und konzentrationsabhängigeantikoagulatorische Wirkung, die durch die Verlängerung von ACT, aPTT, PT, INR und TT belegtwird. Eine intravenöse Anwendung von Bivalirudin führt innerhalb von Minuten zu einer messbaren

Antikoagulation.

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Bivalirudin lassen sich mit Hilfe von

Gerinnungsparametern wie der ACT beurteilen. Der ACT-Wert korreliert positiv mit der Dosis und

Plasmakonzentration des verabreichten Bivalirudins. Daten von 366 Patienten weisen darauf hin, dassdie ACT durch eine Begleitbehandlung mit einem GP IIb/IIIa-Inhibitor nicht beeinträchtigt wird.

In klinischen Studien führte Bivalirudin nachweislich zu einer adäquaten Antikoagulation während der

PCI.

Bei der HORIZONS-Studie handelte es sich um eine prospektive, randomisierte, multizentrische

Einfachblindstudie mit zwei Gruppen zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von

Bivalirudin bei Patienten mit STEMI, die sich einer primären PCI mit Implantation entweder eines

Stents mit langsamer Freisetzung von Paclita xel (TAXUS™) oder eines ansonsten identischenunbeschichteten blanken Metallstents (Express2™) unterzogen. Insgesamt wurden 3602 Patientenrandomisiert, entweder auf Bivalirudin (1800 Patienten) oder auf unfraktioniertes Heparin plus einen

GP IIb/IIIa-Inhibitor (1802 Patienten). Alle Patienten erhielten Acetylsalicylsäure und Clopidogrel,wobei zweimal so viele Patienten (ca. 64 %) eine Loading-Dosis Clopidogrel von 600 mg als eine

Loading-Dosis Clopidogrel von 300 mg erhielten. Ungefähr 66 % der Patienten wurden mitunfraktioniertem Heparin vorbehandelt.

Die Bivalirudin-Dosis in HORIZONS war dieselbe wie in der REPLACE-2 Studie (0,75 mg/kg Bolusgefolgt von einer Infusion von 1,75 mg/kg Körpergewicht/Stunde). Insgesamt wurden 92,9 % derbehandelten Patienten einer primären PCI als primäre Behandlungsstrategie unterzogen.

Die Auswertung und die Ergebnisse für die HORIZONS-Studie nach 30 Tagen sind für das

Gesamtkollektiv (ITT) in Tabelle 2 gezeigt. Die Ergebnisse nach 1 Jahr entsprechen den Ergebnissennach 30 Tagen.

Die Definitionen für Blutungen und die Resultate der HORIZONS-Studie sind in Tabelle 6 gezeigt.

Tabelle 2. Erg ebnisse der HORIZONS-Studie nach 30 Tagen (Intent-to-treat-Kollektiv)

Endpunkt Bivalirudin Unfraktioniertes Relatives Risiko p-Wert*(%) Heparin + GP [95 % KI]

IIb/IIIa-Inhibitor(%)

N = 1800 N = 1802

Zusammengesetzter

Endpunkt nach 30

Tagen

MACE 5,4 5,5 0,98 0,8901[0,75; 1,29]

Schwere Blutungen 5,1 8,8 0,58 <0,0001[0,45; 0,74]

Ischämische Komponenten

Tod jedweder Ursache 2,1 3,1 0,66 0,0465[0,44; 1,0]

Reinfarkt 1,9 1,8 1,06 0,8003[0,66; 1,72]

Revaskularisierung eines 2,5 1,9 1,29 [0,83; 1,99] 0,2561ischämischen

Zielgefäßes

Schlaganfall 0,8 0,7 1,17 0,6917[0,54; 2,52]

*Überlegenheits-p-Wert. Schwere unerwünschte kardiale/ischämische Ereignisse (MACE) warendefiniert als Auftreten eines der folgenden: Tod, Reinfarkt, Schlaganfall oder Revaskularisierung einesischämischen Zielgefäßes. Schwere Blutungen waren nach der ACUITY-Blutungsskala definiert.

Die ACUITY-Studie war eine prospektive, randomisierte Open-Label-Studie von Bivalirudin mit oderohne GP IIb/IIIa-Inhibitor (Arm B bzw. C) versus unfraktioniertes Heparin oder Enoxaparin mit GP

IIb/IIIa-Inhibitor (Arm A) bei 13819 Patienten mit AKS mit hohem Risiko.

In den Armen B und C der ACUITY-Studie war die empfohlene Dosis von Bivalirudin ein initialerintravenöser Bolus von 0,1 mg/kg nach Randomisierung, gefolgt von einer kontinuierlichenintravenösen Infusion von 0,25 mg/kg/h - je nach den klinischen Erfordernissen - während der

Angiographie.

Falls bei den Patienten nachfolgend eine PCI durchgeführt wurde, sollte ein zusätzlicher intravenöser

Bolus von 0,5 mg/kg Bivalirudin gegeben und die intravenöse Infusionsrate für die Dauer des

Eingriffs auf 1,75 mg/kg/h erhöht werden.

Im Arm A der ACUITY-Studie wurde unfraktioniertes Heparin oder Enoxaparin gemäß denrelevanten Richtlinien für die Behandlung von akutem Koronarsyndrom (AKS) in Patienten mitinstabiler Angina pectoris/Nicht-ST-Hebungsinfarkt (iAP/NSTEMI) verabreicht. Patienten in Arm Aund B wurden auch randomisiert, um einen GP IIb/IIIa-Inhibitor entweder vor Beginn der

Angiographie (zum Zeitpunkt der Randomisierung) oder bei der PCI zu erhalten. Insgesamt erhielten356 (7,7 %) Patienten aus Arm C auch einen GP IIb/IIIa-Inhibitor.

In der ACUITY-Studie waren die Charakteristika von Hochrisikopatienten, die eine Angiographieinnerhalb von 72 Stunden erforderten, gleichmäßig über die 3 Behandlungsarme verteilt. Ungefähr77 % der Patienten hatten eine wiederkehrende Ischämie, ca. 70 % hatten dynamische

EKG-Veränderungen oder erhöhte kardiale Biomarker, ca. 28 % hatten Diabetes und ungefähr 99 %aller Patienten unterzogen sich innerhalb von 72 Stunden einer Angiographie.

Nach der angiographischen Untersuchung wurden die Patienten entweder medikamentös behandelt(33 %), oder einer PCI (56 %) oder einer CABG (11 %) unterzogen. Zusätzlicheaggregations-hemmende Therapien, die in der Studie verwendet wurden, schlossen Acetylsalicylsäureund Clopidogrel ein.

Die primäre Analyse und die Ergebnisse aus der ACUITY-Studie für den 30-Tage- und den1-Jahresendpunkt für die Gesamtpopulation (ITT) und für die Patienten, die Acetylsalicylsäure und

Clopidogrel laut Protokoll (vor der Angiographie bzw. vor der PCI) erhielten, werden in Tabellen 3und 4 dargestellt.

Tabelle 3. ACUITY-Studie: 30-Tage- und 1-Jahr-Risiko-Differenz für den kombiniertenischämischen Endpunkt und seine Komponenten für die Gesamtpopulation (ITT)

Gesamtpopulation (ITT)

Arm A Arm B

Arm C

UFH/Enox Bival B - A C - A

Bival+GPIIb/IIIa +GPIIb/IIIa Risiko Diff. Risiko Diff.allein

Inhibitor Inhibitor (95 % KI) (95 % KI)(N=4612)(N=4603) (N=4604)%% %30-Tage

Kombinierte 7,3 7,7 0,48 7,8 0,55

Ischämie (-0,60; 1,55) (-0,53; 1,63)

Tod 1,3 1,5 0,17 1,6 0,26(-0,31; 0,66) (-0,23; 0,75)

MI 4,9 5,0 0,04 5,4 0,45(-0,84; 0,93) (-0,46; 1,35)

Ungeplante 2,3 2,7 0,39 2,4 0,10

Revaskul. (-0,24; 1,03) (-0,51; 0,72)1-Jahr

Kombinierte 15,3 15,9 0,65 16,0 0,71

Ischämie (-0,83; 2,13) (-0,77; 2,19)

Tod 3,9 3,8 0,04 3,7 -0,18(-0,83; 0,74) (-0,96; 0,60)

MI 6,8 7,0 0,19 7,6 0,83(-0,84; 1,23) (-0,22; 1,89)

Ungeplante 8,1 8,8 0,78 8,4 0,37

Revaskul. (-0,36; 1,92) (-0,75; 1,50)

Tabelle 4. ACUITY-Studie; 30-Tage- und 1-Jahr-Risiko-Differenz für den kombiniertenischämischen Endpunkt und seine Komponenten für Patienten, die

Acetylsalicylsäure und Clopidogrel laut Protokoll erhielten*

Patienten, die Acetylsalicylsäure und Clopidogrel laut Protokoll erhielten

Arm A Arm B

Arm C

UFH/Enox Bival B - A C - A

Bival+GPIIb/IIIa +GPIIb/IIIa Risiko Diff. Risiko Diff.allein

Inhibitor Inhibitor (95 % KI) (95 % KI)(N=2911)(N=2842) (N=2924)%% %30-Tage

Kombinierte 7,4 7,4 0,03 7,0 -0,35

Ischämie (-1,32; 1,38) (-1,68; 0,99)

Tod 1,4 1,4 -0,00 1,2 -0,14(-0,60; 0,60) (-0,72; 0,45)

MI 4,8 4.9 0,04 4,7 -0,08(-1,07; 1,14) (-1,18; 1,02)

Ungeplante 2,6 2,8 0,23 2,2 -0,41

Revaskul. (-0,61; 1,08) (-1,20; 0,39)1-Jahr

Kombinierte 16,1 16,8 0,68 15,8 -0,35

Ischämie (-1,24; 2,59) (-2,24; 1,54)

Tod 3,7 3,9 0,20 3,3 -0,36(-0,78; 1,19) (-1,31; 0,59)

MI 6,7 7,3 0,60 6,8 0,19(-0,71; 1,91) (-1,11; 1,48)

Ungeplante 9,4 10,0 0,59 8,9 -0,53

Revaskul. (-0,94; 2,12) (-2,02; 0,96)

*Clopidogrel vor Angiographie oder vor PCI

Die Häufigkeit von Blutungen sowohl nach der ACUITY- als auch der TIMI-Skala bis zu Tag 30 fürdas Intent-to-treat-Kollektiv ist in Tabelle 6 gezeigt. Die Häufigkeit von Blutungen sowohl nach der

ACUITY- als auch der TIMI-Skala bis zu Tag 30 für das Per-Protokoll-Kollektiv ist in Tabelle 7gezeigt. Der Vorteil von Bivalirudin gegenüber UFH/Enoxaparin plus GP IIb/IIIa-Inhibitor im

Hinblick auf Blutungsereignisse wurde nur in der Gruppe unter Bivalirudin-Monotherapie beobachtet.

Die 30-Tage-Ergebnisse, basierend auf Vierfach- und Dreifach-Endpunkten einer randomisierten

Doppelblind-Studie mit über 6000 Patienten, die sich einer PCI unterzogen (REPLACE-2), sind in

Tabelle 5 dargestellt. Die Definitionen für Blutungen und die Resultate aus der REPLACE-2-Studiesind in Tabelle 6 gezeigt.

Tabelle 5. REPLACE-2-Studie Ergebnisse: 30-Tages-Endpunkte (“Intention-to-treat”- und

Per-Protokoll-Population)

Intention-to-treat Per-Protokoll

Heparin Heparin

Endpunkt Bivalirudin  GPIIb/IIIa- Bivalirudin  GPIIb/IIIa-(N=2994) Inhibitor (N=2902) Inhibitor% (N=3008) % (N=2882)% %

Vierfach-Endpunkt 9,2 10,0 9,2 10,0

Dreifach-Endpunkt* 7,6 7,1 7,8 7,1

Komponenten:

Tod 0,2 0,4 0,2 0,4

Myokardinfarkt 7,0 6,2 7,1 6,4

Schwere Blutung** 2,4 4,1 2,2 4,0(basierend aufnicht-TIMI-Kriterien - siehe

Abschnitt 4.8)

Dringende 1,2 1,4 1,2 1,3

Revaskularisation

* ohne die Komponente schwere Blutung. **p0,001

Tabelle 6. Rate schwerer Blutungen in klinischen Studien mit Bivalirudin, Endpunkten biszu Tag 30 für die Intent-to-treat-Kollektive

Bivalirudin (%) Bival + GP UFH/Enox + GP IIb/IIIa Inhibitor

IIb/IIIa (%)

Inhibitor(%)

REPLACE- ACUITY HORIZONS ACUITY REPLACE-2 ACUITY HORIZONS

N = 2994 N = 4612 N = 1800 N = 4604 N = 3008 N = 4603 N = 1802

Schwere

Blutung 2,4 3,0 5,1 5,3 4,1 5,7 8,8gemäß

Definitionim

Protokoll

TIMI

Schwere 0,4 0,9 1,8 1,8 0,8 1,9 3,2(Nicht-

CABG)

Enoxaparin wurde nur in ACUITY als Vergleichspräparat verwendet.

Tabelle 7. ACUITY-Studie: Blutungen bis zu Tag 30 für die Patientenpopulation, die

Acetylsalicylsäure und Clopidogrel laut Protokoll erhielt*

UFH/Enox + GP IIb/IIIa Bival + GP IIb/IIIa Nur Bival

Inhibitor (N= 2842) Inhibitor (N=2924) % (N=2911)% %

ACUITY-Skala schwere 5,9 5,4 3,1

TIMI-Skala schwere 1,9 1,9 0,8

*Clopidogrel vor Angiographie oder vor PCI

Schwere REPLACE-2-Blutungen waren definiert als Auftreten eines der folgenden Ereignisse:

intrakranielle Blutung, retroperitoneale Blutung, Blutverlust mit anschließender Transfusion vonmindestens zwei Einheiten Vollblut oder Erythrozyten-Konserven oder Blutung mit resultierender

Verminderung des Hämoglobinspiegels um mehr als 3 g/dl oder Verminderung des

Hämoglobinspiegels um mehr als 4 g/dl (oder 12 % des Hämatokrits) ohne bekannte Blutungsstelle.

Eine ACUITY schwere Blutung war definiert als eines der folgenden Ereignisse: intrakranielle,retroperitoneale, intraokuläre Blutung oder Blutung im Punktionsbereich, die eine radiologische oderchirurgische Intervention erforderte, Hämatom mit Durchmesser ≥5 cm an der Punktionsstelle,

Verminderung des Hämoglobinspiegels von ≥4 g/dl ohne offensichtliche Blutungsstelle,

Verminderung des Hämoglobinspiegels von ≥3 g/dl mit bekannter Blutungsstelle, Reoperationaufgrund einer Blutung, Anwendung von Blutprodukten zur Transfusion. Eine schwere Blutung inder HORIZONS- Studie wurde ebenfalls mit der ACUITY-Skala definiert. Eine TIMI schwere

Blutung wurde definiert als intrakranielle Blutung oder als Abfall des Hämoglobinspiegels von≥5 g/dl

Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) und heparininduzierte Thrombozytopenie-Thrombose

Syndrome (HIT/HITTS)

Klinische Studien mit einer kleinen Anzahl an Patienten lieferten begrenzte Informationen über die

Anwendung von Angiox bei Patienten mit HIT/HITTS.

In der klinischen Studie TMC-BIV-07-01 stimmte das gemäß ACT gemessene pharmakodynamische

Ansprechen mit dem in Erwachsenenstudien überein. Der ACT-Wert stieg bei allen Patienten - von

Neugeborenen bis hin zu älteren Kindern und Erwachsenen - mit steigenden

Bivalirudinkonzentrationen an. Die Daten im Hinblick auf ACT-Wert vs. Konzentration legen bei

Erwachsenen im Vergleich zu älteren Kindern (6 bis <16 Jahre) und jüngeren Kindern (2 bis <6 Jahre)bzw. bei älteren Kindern im Vergleich zu Kleinkindern (31 Tage bis <24 Monate) und Neugeborenen(Geburt bis 30 Tage) einen Trend zu einer niedrigeren Konzentrationsreaktionskurve nahe.

Pharmakodynamische Modelle wiesen darauf hin, dass diese Wirkung auf einen höheren ACT-Wertbei Baseline bei Neugeborenen und Kleinkindern als bei älteren Kindern zurückzuführen ist. Diemaximalen ACT-Werte verlaufen in allen Gruppen (Erwachsenen- und alle Kindergruppen) jedochkonvergent auf einem ähnlichen Niveau in der Nähe eines ACT-Werts von 400 Sekunden. Derklinische Nutzen von ACT bei Neugeborenen und Kindern sollte in Anbetracht ihres hämatologischen

Entwicklungsstadiums mit Vorsicht betrachtet werden.

In der Studie wurden thrombotische Ereignisse (9/110, 8,2 %) und schwere Blutungen (2/110, 1,8 %)beobachtet. Weitere häufig gemeldete unerwünschte Ereignisse waren ein verminderter Fußpuls,

Blutungen an der Katheterstelle, ein abnormaler Puls und Übelkeit (8,2 %, 7,3 %, 6,4 % bzw. 5,5 %).

Bei fünf Patienten fiel die Zahl der Blutplättchen post-Baseline auf einen Tiefpunkt von<150.000 Zellen/mm herab, was einer Abnahme der Zahl der Blutplättchen von ≥50 % gegenüber

Baseline entsprach. Alle fünf Ereignisse gingen einher mit zusätzlichen kardialen

Antikoagulationstherapien mit Heparin (n=3) oder Infektionen (n=2). Einepharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse der Population wie auch ein Bewertungsmodellder Exposition und unerwünschter Ereignisse auf der Grundlage der Daten dieser Studie kamen zudem Schluss, dass die Anwendung der Erwachsenendosis, mit Plasmaspiegeln ähnlich denen bei

Erwachsenen, bei pädiatrischen Patienten mit einer niedrigeren Zahl thrombotischer Ereignisse ohne

Auswirkung auf Blutungsereignisse verbunden war (siehe Abschnitt 4.2).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bivalirudin wurden bei Patienten evaluiert, die sich einerperkutanen Koronarintervention (PCI) unterzogen sowie bei Patienten mit AKS. Man stellte fest, dassdiese Eigenschaften linear sind.

Die Bioverfügbarkeit von Bivalirudin bei intravenöser Anwendung ist vollständig und unmittelbar.

Die mittlere Steady-state-Konzentration von Bivalirudin liegt nach konstanter intravenöser Infusionvon 2,5 mg/kg/h bei 12,4 µg/ml.

Bivalirudin verteilt sich rasch zwischen Plasma und extrazellulärer Flüssigkeit. Das

Steady-state-Verteilungsvolumen beträgt 0,1 l/kg. Bivalirudin bindet weder an Plasmaproteine(ausgenommen Thrombin) noch an rote Blutkörperchen.

Es wird erwartet, dass Bivalirudin als Peptid einen Katabolismus in seine Aminosäurenbestandteilemit anschließender Wiederverwertung der Aminosäuren im Körper-Pool durchläuft. Bivalirudin wirdmit Hilfe von Proteasen, u.a. Thrombin, verstoffwechselt. Der primäre Metabolit, der aus der Spaltungder Arg3-Pro4-Bindung der N-terminalen Sequenz durch Thrombin resultiert, ist aufgrund des Verlustsseiner Affinität zum katalytischen Zentrum von Thrombin nicht wirksam. Etwa 20 % von Bivalirudinwerden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Der Konzentrations-Zeit-Verlauf nach intravenöser Anwendung lässt sich anschaulich durch ein

Zwei-Kompartiment-Modell beschreiben. Die Elimination erfolgt bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion nach einem Prozess erster Ordnung mit einer terminalen Halbwertzeit von 25 12 Minuten. Hieraus resultiert eine Clearance von 3,4  0,5 ml/min/kg.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bivalirudin sind bei Patienten mit Leberinsuffizienz nichtuntersucht. Es werden allerdings keine Veränderungen erwartet, da Bivalirudin nicht durch

Leberenzyme wie die Cytochrom-P-450-Isoenzyme verstoffwechselt wird.

Die systemische Clearance von Bivalirudin nimmt mit der glomerulären Filtrationsrate (GFR) ab. Die

Bivalirudin-Clearance ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter

Niereninsuffizienz vergleichbar. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz istdie Clearance um ca. 20 %, bei dialysepflichtigen Patienten um 80 % verringert (Tabelle 8).

Tabelle 8 Pharmakokinetische Parameter von Bivalirudin bei Patienten mit normaler undeingeschränkter Nierenfunktion.

Nierenfunktion (GFR) Clearance Halbwertzeit(ml/min/kg) (Minuten)

Normale Nierenfunktion (≥ 90 ml/min) 3,4 25

Leichte Niereninsuffizienz (60-89 ml/min) 3,4 22

Mittelschwere Niereninsuffizienz (30-59 ml/min) 2,7 34

Schwere Niereninsuffizienz (10-29 ml/min) 2,8 57

Dialysepflichtige Patienten (Dialysepause) 1,0 3,5 Stunden

Die Pharmakokinetik bei älteren Patienten wurde im Rahmen von Untersuchungen zur renalen

Pharmakokinetik studiert. Eine Dosisanpassung in dieser Altersgruppe sollte auf Basis der

Nierenfunktion vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2.)

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bivalirudin zeigen keine geschlechtsspezifischen

Wirkungen.

In einer klinischen Studie mit 110 pädiatrischen Teilnehmern (Neugeborene bis Kinder <16 Jahren),die sich perkutanen intravaskulären Eingriffen unterzogen, wurden die Sicherheit und daspharmakokinetische und pharmakodynamische Profil von Bivalirudin evaluiert [TMC-BIV-07-01].

Untersucht wurde die zugelassene gewichts-basierte intravenöse Bolusgabe von 0,75 mg/kg für

Erwachsene, gefolgt von einer Infusion von 1,75 mg/kg/Stunde. Diepharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse ergab ein mit Erwachsenen vergleichbares

Ansprechen, wobei aber die gewichtsnormalisierte Clearance (ml/min/kg) von Bivalirudin bei

Neugeborenen höher als bei älteren Kindern war und mit zunehmendem Alter abnahm.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität oder Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Die Toxizität bei Tieren bei wiederholter oder kontinuierlicher Exposition (1 Tag bis 4 Wochen beieiner Exposition bis zum 10-fachen der klinischen Steady-state-Plasmakonzentration) beschränkte sichauf überschießende pharmakologische Wirkungen. Ein Vergleich der Studien mit einmaliger undwiederholter Anwendung ergab, dass eine Toxizität hauptsächlich im Zusammenhang mit der

Expositionsdauer stand. Alle primären und sekundären Nebenwirkungen infolge einerüberschießenden pharmakologischen Wirkung waren reversibel. Nebenwirkungen infolge einerlängerfristigen physiologischen Belastung als Reaktion auf eine nicht-homöostatische Koagulationwurden nach kurzfristiger Exposition vergleichbar derjenigen bei der klinischen Anwendung, selbstbei sehr viel höherer Dosierung, nicht beobachtet.

Bivalirudin ist zur kurzzeitigen Anwendung vorgesehen. Daher liegen keine Langzeitdaten über daskanzerogene Potenzial von Bivalirudin vor. In Standardtests auf solche Wirkungen zeigte Bivalirudinkein mutagenes oder klastogenes Potential.

Mannitol

Natriumhydroxid-Lösung (2%) (zur pH-Anpassung).

Die folgenden Arzneimittel dürfen nicht über denselben intravenösen Zugang wie Bivalirudinangewendet werden, da dies zu einer Trübung, Mikropartikelbildung oder starken Präzipitation führt:

Alteplase, Amiodaron HCL, Amphotericin B, Chlorpromazinhydrochlorid (HCL), Diazepam,

Prochlorperazinedisilat, Reteplase, Streptokinase und Vancomycin HCL.

Die folgenden sechs Arzneimittel weisen dosiskonzentrationsabhängige Inkompatibilitäten mit

Bivalirudin auf. Tabelle 9 zeigt eine Zusammenfassung kompatibler und inkompatibler

Konzentrationen dieser Verbindungen. Die folgenden Arzneimittel sind mit Bivalirudin bei höheren

Konzentrationen inkompatibel: Dobutaminhydrochlorid, Famotidin, Haloperidollactat,

Labetalolhydrochlorid, Lorazepam und Promethazinhydrochlorid.

Tabelle 9. Arzneimittel mit dosiskonzentrationsabhängigen Inkompatibilitäten mit

Bivalirudin.

Arzneimittel mit Dosis- Kompatible Konzentrationen Inkompatible Konzentrationenkonzentrationsabhängigen

Inkompatibilitäten

Dobutamin-HCl 4 mg/ml 12,5 mg/ml

Famotidin 2 mg/ml 10 mg/ml

Haloperidollactat 0,2 mg/ml 5 mg/ml

Labetalol-HCl 2 mg/ml 5 mg/ml

Lorazepam 0,5 mg/ml 2 mg/ml

Promethazin-HCl 2 mg/ml 25 mg/ml

4 Jahre

Rekonstituierte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2-8°C

nachgewiesen. Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C). Nicht einfrieren.

Verdünnte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25°C

nachgewiesen. Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden. Wenn die Lösung nichtsofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrungverantwortlich. Sofern die Herstellung der Lösung nicht unter kontrollierten und validiertenaseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2-8°C aufzubewahren.

Nicht über 25°C lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Angiox ist ein gefriergetrocknetes Pulver in Einzeldosis-Durchstechflaschen aus Typ-1-Glas zu 10 ml,die mit einem Butylgummistopfen verschlossen und einer Kappe aus gepresstem Aluminiumversiegelt sind.

Angiox ist in Packungen mit 10 Durchstechflaschen erhältlich.

Die Zubereitung und die Anwendung von Angiox sollte unter aseptischen Bedingungen durchgeführtwerden.

5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke werden in eine Durchstechflasche Angiox gegeben undleicht geschwenkt bis sich alles vollständig aufgelöst hat und die Lösung klar ist.

5 ml werden aus der Durchstechflasche entnommen und mit 5%iger Glucoselösung zur Injektion odermit isotonischer Natriumchloridlösung zur Injektion in einem Gesamtvolumen von 50 mlweiterverdünnt, um eine Endkonzentration von 5 mg/ml Bivalirudin zu erhalten.

Die rekonstituierte/verdünnte Lösung ist visuell auf Partikel und Verfärbungen zu kontrollieren.

Lösungen, die Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet werden.

Die rekonstituierte/verdünnte Lösung ist eine klare bis leicht opalisierende, farblose bis schwach gelbe

Lösung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen

The Medicines Company UK Ltd115L Milton Park

Abingdon

Oxfordshire

OX14 4SA

VEREINIGTES KÖNIGREICH

EU/1/04/289/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20.09.2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23.06.2014

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.