ANGIOX 250mg pulbere pentru concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă THE MEDICINES - prospect medicament

B01AE06 bivalirudină

Medicamentul ANGIOX 250mg conține substanța bivalirudină , cod ATC B01AE06 - Sânge și organe hematopoetice | Produse antitrombotice | Inhibitori direcți de trombină .

Date generale despre ANGIOX 250mg THE MEDICINES

Substanța: bivalirudină

Data ultimei liste de medicamente: 01-07-2013

Codul comercial: W51446001

Concentrație: 250mg

Forma farmaceutică: pulbere pentru concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Cantitate: 10

Prezentare produs: cutie x10 flac pulb x250mg pt concsol inj/perf

Tip produs: original

Restricții eliberare rețetă: S - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală restrictivă, rezervate pentru utilizarea în anumite domenii specializate.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: NYCOMED AUSTRIA GMBH - AUSTRIA

APP deținător: THE MEDICINES COMPANY UK LTD - MAREA BRITANIE

Număr APP: 289/2004/01

Valabilitate: 4 ani

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu bivalirudină

Conținutul prospectului pentru medicamentul ANGIOX 250mg pulbere pentru concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă THE MEDICINES

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Angiox 250 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un flacon conţine bivalirudină 250 mg.

După reconstituire, 1 ml conţine bivalirudină 50 mg.

După diluţie, 1 ml conţine bivalirudină 5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).

Pulbere liofilizată de culoare albă sau aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Angiox este indicat pentru utilizarea ca anticoagulant la pacienţii adulţi supuşi intervenţiilor

coronariene percutanate (PCI), inclusiv la pacienţii cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST supuşi intervenţiilor coronariene percutanate primare.

De asemenea, Angiox este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu angină instabilă/infarct

miocardic fără supradenivelare de segment ST programaţi pentru intervenţie de urgenţă sau în aşteptare.

Angiox trebuie administrat cu acid acetilsalicilic şi clopidogrel.

4.2 Doze şi mod de administrare

Angiox trebuie administrat de către medici specialişti, cu experienţă în intervenţiile coronariene.

Doze

Pacienţi supuşi unei PCI, inclusiv pacienții cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST

(STEMI) care sunt supuși unei PCI primare Doza de bivalirudină recomandată pentru pacienţii supuşi unei PCI este de 0,75 mg/kg, administrată

intravenos în bolus, urmată imediat de perfuzie intravenoasă cu o viteză de perfuzie de 1,75 mg/kg şi oră, cel puţin până la sfârşitul intervenţiei PCI și la o doză redusă, de 0,25 mg/kg și oră, timp de încă 4-12 ore, în funcție de necesitatea clinică. La pacienții cu STEMI, perfuzia de 1,75 mg/kg și oră trebuie să continue timp de maximum 4 ore după PCI, și să continue cu o doză redusă, de 0,25 mg/kg și oră, timp de încă 4-12 ore, în funcție de necesitatea clinică (vezi pct. 4.4).

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie după PCI primară pentru a identifica eventualele semne şi

simptome de ischemie miocardică.

Pacienţi cu angină pectorală instabilă/infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST

Doza de bivalirudină recomandată pentru începerea tratamentului la pacienţii cu sindrom coronarian

acut (SCA) trataţi medicamentos este de 0,1 mg/kg, în bolus, urmată de perfuzie în doză de 0,25 mg/kg şi h. Pacienţii care necesită continuarea tratamentului pot continua perfuzia cu doza de 0,25 mg/kg şi h până la 72 ore. Dacă pacientul tratat medicamentos necesită PCI, trebuie administrată suplimentar, în bolus, o doză de 0,5 mg/kg de bivalirudină înainte de procedură, iar doza perfuzabilă trebuie crescută la 1,75 mg/kg şi h pe toată durata procedurii. După PCI, reducerea dozei perfuzabile la 0,25 mg/kg şi h trebuie făcută în următoarele 4-12 ore în funcţie de răspunsul clinic.

La pacienţii care sunt supuşi intervenţiei de bypass aortocoronarian (CAGB), perfuzia intravenoasă cu

bivalirudină trebuie continuată pe toată durata intervenţiei. Imediat înainte de intervenţie trebuie administrată în bolus o doză de 0,5 mg/kg, urmată de o perfuzie intravenoasă cu doza de 1,75 mg/kg şi h pe toată durata intervenţiei.

La pacienţii la care se intervine pentru bypass aortocoronarian (CAGB), perfuzia intravenoasă cu

bivalirudină trebuie administrată cu cel puţin 1 oră înainte de începerea intervenţiei chirurgicale, apoi se opreşte administrarea, iar pacienţii vor fi trataţi cu heparină nefracţionată (HNF).

Pentru a asigura administrarea adecvată a bivalirudinei, medicamentul reconstituit complet dizolvat

sau diluat trebuie agitat înainte de utilizare (vezi pct. 6.6). Doza trebuie să fie administrată intravenos în bolus rapid pentru a asigura faptul că întregul bolus ajunge la pacient înainte de începerea procedurii.

Liniile de perfuzie intravenoasă trebuie să fie pregătite cu bivalirudină pentru a asigura continuitatea

administrării medicamentului după administrarea dozei în bolus.

Administrarea dozei de perfuzie trebuie să fie iniţiată imediat după administrarea dozei în bolus,

asigurând administrarea la nivelul pacientului înainte de procedură şi trebuie continuată fără întrerupere pe durata procedurii. Siguranţa şi eficacitatea unei singure doze de bivalirudină administrate în bolus fără perfuzie ulterioară nu au fost evaluate şi nu este recomandată nici dacă este programată o intervenţie PCI de scurtă durată.

O creştere a timpului de coagulare activată (TCA) poate fi utilizată drept indiciu al faptului că unui

pacient i s-a administrat bivalirudină.

Valorile TCA la 5 minute după administrarea bivalirudinei în bolus sunt în medie de 365 ±100

secunde. Dacă după 5 minute TCA este mai mic de 225 secunde, trebuie administrată în bolus o a doua doză de 0,3 mg/kg.

Când valoarea TCA este mai mare de 225 secunde, nu este necesară o monitorizare suplimentară dacă

doza de 1,75 mg/kg/h este administrată corect în perfuzie.

În cazul observării unei creşteri insuficiente a valorilor TCA, trebuie avută în vedere o posibilă eroare

asociată medicaţiei, de exemplu, un amestec incorect al Angiox sau deficienţe ale echipamentelor intravenoase.

Cateterul poate fi scos la 2 ore după întreruperea perfuziei cu bivalirudină, fără monitorizarea

suplimentară a anticoagulării.

Utilizarea concomitentă cu alt tratament anticoagulant

La pacienţii cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST supuşi unei intervenţii coronariene

percutanate primare, tratamentul standard adjuvant administrat înainte de internarea în spital trebuie să includă clopidogrel, şi poate include de asemenea administrarea precoce de HNF (vezi pct. 5.1).

Pacienţii pot să înceapă tratamentul cu Angiox la 30 minute după întreruperea heparinei nefracţionate

administrată intravenos, sau la 8 ore după întreruperea heparinei cu greutate moleculară mică administrată subcutanat.

Angiox poate fi utilizat în asociere cu un inhibitor al GP IIb/IIIa. Pentru informaţii suplimentare

privind administrarea de bivalirudină cu sau fără un inhibitor al GP IIb/IIIa, vezi pct. 5.1.

Insuficienţă renală

Angiox este contraindicat în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min) şi al

celor dializaţi (vezi pct. 4.3).

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, doza în SCA (0,1 mg/kg în bolus

sau 0,25 mg/kg şi h în perfuzie) nu trebuie ajustată.

Pacienţii cu insuficienţă renală moderată (RFG 30-59 ml/min) supuşi PCI (chiar dacă sunt trataţi sau

nu cu bivalirudină pentru SCA) trebuie să primească o perfuzie cu o viteză de perfuzare mai mică, de 1,4 mg/kg şi h. Doza administrată în bolus nu trebuie să difere de doza recomandată mai sus, pentru SCA sau PCI.

Pacienţii cu insuficienţă renală trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie pentru a depista semnele clinice de

hemoragie în timpul PCI, deoarece clereance-ul bivalirudinei este redus în cazul acestor pacienţi (vezi pct. 5.2).

Dacă TCA la 5 minute este sub 225 secunde, trebuie administrată o a doua doză în bolus de 0,3 mg/kg,

iar TCA trebuie determinat din nou la 5 minute după administrarea celei de-a doua doze în bolus. În cazul observării unei creşteri insuficiente a valorilor TCA, trebuie avută în vedere o posibilă eroare asociată medicaţiei, de exemplu, un amestec incorect al Angiox sau deficienţe ale echipamentelor intravenoase Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor. Studiile de farmacocinetică indică o metabolizare scăzută a

bivalirudinei la nivel hepatic, de aceea siguranţa şi eficacitatea bivalirudinei nu au fost studiate specific la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Pacienţi vârstnici

Se recomandă o atenţie sporită în cazul pacienţilor vârstnici ca urmare a riscului de sângerare ridicat,

întrucât funcţia renală scade odată cu înaintarea în vârstă. Ajustarea dozelor pentru acest grup de vârstă trebuie realizată pe baza evaluării funcţiei renale.

Copii şi adolescenţi

Deocamdată nu există nicio indicaţie privind utilizarea Angiox la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18

ani și nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2.

Mod de administrare

Angiox se administrează pe cale intravenoasă.

Iniţial, Angiox trebuie reconstituit în vederea obţinerii unei soluţii de bivalirudină de 50 mg/ml.

Medicamentul reconstituit trebuie apoi diluat din nou într-un volum total de 50 ml pentru a obţine o

soluţie de bivalirudină de 5 mg/ml.

Medicamentul reconstituit şi diluat trebuie omogenizat cu grijă înainte de administrare.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct.

6.6.

4.3 Contraindicaţii

Angiox este contraindicat la pacienţii cu:

- hipersensibilitate cunoscută la bivalirudină sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1, sau la hirudine

- sângerare activă sau risc crescut de sângerare datorită tulburărilor de hemostază şi/sau tulburărilor ireversibile de coagulare

- hipertensiune arterială severă necontrolată terapeutic

- endocardite bacteriene subacute

- insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min) şi la pacienţii dependenţi de dializă

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Angiox nu este destinat pentru utilizare intramusculară. Nu trebuie administrat intramuscular.

Hemoragie

În timpul tratamentului, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru semnele şi simptomele sângerării, în

special dacă bivalirudina este asociată cu un alt anticoagulant (vezi pct. 4.5). Deşi cele mai multe sângerări asociate cu bivalirudina apar la locul puncţiilor arteriale, la pacienţii supuşi PCI, hemoragia poate apare şi în alte locuri în timpul terapiei. Scăderi inexplicabile ale hematocritului, hemoglobinei sau presiunii arteriale poate indica o hemoragie. Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă sau se suspectează sângerarea.

Nu se cunoaşte antidotul bivalirudinei, dar efectul acesteia scade rapid în timp (T½ este 25 ± 12

minute).

Perfuziile de lungă durată cu bivalirudină la dozele recomandate, administrate după intervenția PCI,

nu au fost asociate cu o frecvenţă mai mare a sângerării (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă cu inhibitori plachetari sau anticoagulante

Utilizarea concomitentă de medicamente anticoagulante poate creşte riscul de sângerare (vezi pct.

4.5). Atunci când bivalirudina este administrată concomitent cu un inhibitor plachetar sau un medicament anticoagulant, parametrii clinici şi biologici ai hemostazei trebuie monitorizaţi atent.

În cazul pacienţilor care utilizează warfarină şi cărora li se administrează bivalirudină, trebuie luată în

considerare monitorizarea raportului internaţional normalizat (INR - International Normalized Ratio), pentru a se asigura faptul că acesta revine la valoarea anterioară tratamentului, după întreruperea administrării bivalirudinei.

Hipersensibilitate

Reacţiile de hipersensibilitate tip alergic au fost raportate mai puţin frecvent (≥ 1/1000 şi ≤ 1/100) în

cadrul studiilor clinice. Trebuie luate toate măsurile de precauţie pentru a depista pacienţii alergici la această substanţă. Pacienţii trebuie informaţi despre semnele precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, care includ erupţie cutanată, urticarie generalizată, senzaţie de constricţie toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie. În caz de şoc, trebuie instituit tratamentul medical standard. Anafilaxia, incluzând şocul anafilactic cu evoluţie letală, au fost raportate foarte rar (≤1/10000) după punerea pe piaţă a medicamentului (vezi pct. 4.8).

Apariţia anticorpilor antibivalirudină este rară şi nu a fost asociată cu reacţii alergice sau anafilactice.

Se recomandă prudenţă la pacienţii trataţi anterior cu lepirudină, care au dezvoltat anticorpi

antilepirudină.

Tromboză acută de stent

La pacienţii cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST supuşi unei intervenţii coronariene

percutanate primare s-a observat tromboză acută de stent (<24 ore), tratată prin revascularizarea vasului responsabil (RVR) (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1). Majoritatea cazurilor nu au fost letale. Riscul crescut de tromboză acută de stent a fost observat pe durata primelor 4 ore de după încheierea procedurii, la pacienții care fie au întrerupt perfuzia cu bivalirudină la finalul procedurii, fie au primit perfuzie continuă la doza redusă, de 0,25 mg/kg și oră (vezi pct. 4.2).

Pacienţii ar trebui să rămână timp de cel puţin 24 de ore într-o unitate unde s-ar putea trata

complicaţiile ischemice, iar după PCI primară trebuie atent monitorizaţi pentru semne şi simptome ale ischemiei miocardice.

Brahiterapia

Formarea de trombi în timpul procedurii, a fost observată în timpul brahiterapiei cu raze gamma cu

Angiox.

Angiox trebuie utilizat cu prudenţă în timpul brahiterapiei cu raze beta.

Excipient

Angiox conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe flacon, adică practic 'nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile privind interacţiunile medicamentoase au fost efectuate cu inhibitori plachetari, incluzând acid

acetilsalicilic, ticlopidină, clopidogrel, abciximab, eptifibatidă sau tirofiban. Rezultatele nu au arătat interacţiuni farmacodinamice cu aceste substanţe.

Având în vedere mecanismul de acţiune, asocierea cu medicamentele anticoagulante (heparină,

warfarină, trombolitice sau antiagregante plachetare) poate duce la creşterea riscului de sângerare.

În cazul în care bivalirudina este asociată cu antiagregante plachetare sau cu anticoagulante,

parametrii clinici şi biologici ai hemostazei trebuie monitorizaţi cu regularitate.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date sau datele existente sunt limitate privind utilizarea bivalirudinei la femeile

gravide. Studiile la animale cu privire la efectele acesteia asupra sarcinii, dezvoltării embrionale/fetale, naşterii şi dezvoltării postnatale sunt insuficiente (vezi pct. 5.3).

Angiox nu trebuie administrat în timpul sarcinii decât dacă starea clinică a mamei necesită tratamentul

cu bivalirudină.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă bivalirudina se excretă în laptele uman. Angiox trebuie administrat cu precauţie la

femeile care alăptează.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Angiox nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau

de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

- Cele mai frecvente reacţii adverse grave şi cu rezultat letal sunt hemoragie majoră (sângerare la nivelul locului de acces şi cu altă localizare, inclusiv hemoragie intracraniană) şi hipersensibilitate, inclusiv şoc anafilactic. Rar au fost raportate tromboza arterelor coronare şi tromboza de stent coronarian cu infarct miocardic, şi tromboza cateterului. Erorile de administrare pot cauza o tromboză letală.

- La pacienţii care primesc warfarină, INR creşte ca urmare a administrării de bivalirudină.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse la bivalirudină, rezultate din studiile HORIZONS, ACUITY şi REPLACE-2, precum

şi din experienţa după punerea pe piaţă a medicamentului, sunt enumerate, pe aparate, sisteme şi organe, în Tabelul 1.

Tabelul 1: Reacţiile adverse la bivalirudină, rezultate din studiile HORIZONS, ACUITY şi

REPLACE-2, precum şi din experienţa după punerea pe piaţă a medicamentului

Mai puţin

Aparate, Foarte frecvente Rare

sisteme şi frecvente Frecvente (≥ (≥1/1000 şi (≥1/10.000 şi Foarte rare organe (≥ 1/10) 1/100 şi <1/10) <1/100) <1/1000) ( <1/10000) Tulburări Hemoglobină Trombocitopenie,

hematologice şi scăzută anemie limfatice Tulburări ale Hipersensibilitate,

sistemului inclusiv reacţie imunitar anafilactică şi şoc anafilactic, inclusiv cazuri de deces Tulburări ale Cefalee Hemoragie

sistemului intracraniană nervos Tulburări Hemoragie

oculare intraoculară Tulburări Otoragie

acustice şi vestibulare Tulburări Tamponadă

cardiace cardiacă, hemopericard, infarct miocardic, tromboza arterelor coronare, bradicardie, tahicardie ventriculară, angină pectorală, durere precordială Mai puţin

Aparate, Foarte frecvente Rare

sisteme şi frecvente Frecvente (≥ (≥1/1000 şi (≥1/10.000 şi Foarte rare organe (≥ 1/10) 1/100 şi <1/10) <1/100) <1/1000) ( <1/10000) Tulburări Hemoragi Hemoragie Hematom, Tromboză de Sindrom de

vasculare e minoră majoră cu orice hipotensiune stent coronarian, compartime a, b cu orice localizare, arterială inclusiv cazuri nt c localizare inclusiv cazuri cu rezultat letal , cu rezultat letal tromboză, inclusiv cazuri cu rezultat letal, fistulă arteriovenoasă, tromboza cateterului, pseudoanevrism vascular Tulburări Epistaxis, Hemoragie

respiratorii, hemoptizie, pulmonară, a toracice şi hemoragie dispnee mediastinale faringiană Tulburări gastro- Hemoragie gastro- Hemoragie

intestinale intestinală peritoneală, (incluzând hematom hematemeză, retroperitoneal, melenă, hemoragie vărsături esofagiană, hemoragie anală), hemoragie retroperitoneală, hemoragie gingivală, greaţă Afecţiuni Echimoză Erupţii cutanate

cutanate şi ale tranzitorii, ţesutului urticarie subcutanat Tulburări Dureri dorsale,

musculo- dureri inghinale scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale Hematurie

şi ale căilor urinare Tulburări Hemoragie la Reacţii la

generale şi la nivelul locului nivelul locului nivelul locului de acces, de injecţie de administrare hematom > 5 (disconfort, cm la nivelul dureri, reacţie la locului de nivelul locului puncţie de puncţie) vasculară, hematom < 5 cm la nivelul locului de puncţie vasculară Mai puţin

Aparate, Foarte frecvente Rare

sisteme şi frecvente Frecvente (≥ (≥1/1000 şi (≥1/10.000 şi Foarte rare organe (≥ 1/10) 1/100 şi <1/10) <1/100) <1/1000) ( <1/10000) d Investigaţii INR crescut

diagnostice Leziuni, Leziune de

intoxicaţii şi reperfuzie (fără complicaţii reluare a legate de fluxului sau cu procedurile flux redus), utilizate contuzie a. Reacţii adverse identificate în experienţa după punerea pe piaţă a medicamentului.

b. Sindromul de compartiment a fost raportat ca o complicaţie a unui hematom de antebraţ consecutiv

administrării de bivalirudină prin acces radial, în experienţa după punerea pe piaţă a medicamentului.

c. Detalii suplimentare privind tromboza de stent sunt prezentate la pct. 4.8 - Studiul HORIZONS

(Pacienţi cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST supuşi unei intervenţii coronariene percutanate primare). Pentru instrucţiuni în ceea ce priveşte monitorizarea pacientului în caz de tromboză de stent acută, vezi pct. 4.4.

d. Pct. 4.4 descrie precauţiile pentru monitorizarea INR în cazul în care bivalirudina se administrează

concomitent cu warfarină.

Descrierea reacţiilor adverse selectate
Hemoragie

În toate studiile clinice, datele cu privire la apariţia sângerărilor au fost colectate separat de celelalte

reacţii adverse şi sunt prezentate în Tabelul 6 cu definiţiile corespunzătoare utilizate în fiecare studiu.

Studiul HORIZONS (Pacienţi cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST supuşi unei

intervenţii coronariene percutanate primare) Numărul de trombocite, sângerarea şi coagularea

În studiul HORIZONS, au apărut frecvent (1/100 şi <1/10) atât sângerări majore, cât şi minore. Atât

sângerarea minoră, cât şi cea majoră au fost semnificativ mai puţin frecvente la pacienţii trataţi cu bivalirudină decât la pacienţii trataţi cu heparină plus inhibitor al GP IIb/IIIa. Incidenţa sângerărilor majore este precizată în Tabelul 6. Sângerările majore au apărut cel mai frecvent la nivelul locului de introducere a cateterului. Cel mai frecvent eveniment a fost un hematom cu diametrul <5 cm la locul de puncţie.

În studiul HORIZONS, trombocitopenia a fost raportată la 26 (1,6%) din pacienţii trataţi cu

bivalirudină şi la 67 (3,9%) din pacienţii trataţi cu heparină plus inhibitor al GP IIb/IIIa. Tuturor pacienţilor trataţi cu bivalirudină li s-a administrat concomitent acid acetilsalicilic, tuturor cu excepţia unuia singur căruia i s-a administrat clopidogrel şi a 15 pacienţi cărora li s-a administrat de asemenea un inhibitor al GP IIb/IIIa.

Studiul ACUITY (Pacienţi cu angină instabilă/infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST

(UA/NSTEMI)) Următoarele informaţii sunt bazate pe un studiu clinic (ACUITY) efectuat cu bivalirudină, la un lot de

13819 pacienţi cu SCA; 4612 pacienţi au fost randomizaţi numai cu bivalirudină, 4604 pacienţi au fost randomizaţi cu bivalirudină şi un inhibitor al GP IIb/IIIa, iar 4603 pacienţi au fost randomizaţi fie cu heparină nefracţionată fie cu enoxiparină, plus un inhibitor al GP IIb/IIIa. Reacţiile adverse au apărut mai frecvent la femei şi la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, în ambele grupuri de pacienţi trataţi cu bivalirudină şi în grupul comparator tratat cu heparină, faţă de grupurile bărbaţi sau pacienţi mai tineri.

Aproximativ 23,3% din pacienţii care au fost trataţi cu bivalirudină au avut cel puţin un eveniment

advers raportat şi 2,1% au avut o reacţie adversă raportată. Reacţiile adverse ale bivalirudinei sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe, în tabelul 1.

Numărul de trombocite, sângerarea şi coagularea

În studiul ACUITY, datele cu privire la apariţia sângerărilor au fost colectate separat de celelalte

reacţii adverse.

Sângerările majore au fost definite ca: intracraniene, retroperitoneale, intraoculare, hemoragii la

nivelul locului de administrare necesitând intervenţii radiologice şi chirurgicale, hematom cu diametru ≥ 5 cm la nivelul locului de administrare, reducerea concentraţiei de hemoglobină ≥4 g/dl în absenţa unei surse de sângerare vizibile, reducerea concentraţiei de hemoglobină ≥3 g/dl cu sursă de sângerare vizibilă, repetarea operaţiei în caz de sângerare sau utilizarea oricărui medicament sanguin pentru transfuzie. Sângerările minore au fost definite ca orice eveniment hemoragic observat, care nu îndeplineşte criteriile sângerărilor majore. Sângerările minore au apărut foarte frecvent (1/10) şi sângerările majore au apărut frecvent (1/100 şi < 1/10).

Frecvenţele sângerărilor majore sunt indicate în Tabelul 6 pentru grupul ITT (pe baza intenţiei de

tratament) şi Tabelul 7 pentru grupul per protocol (cărora li s-a administrat clopidogrel şi acid acetilsalicilic). Atât sângerările minore şi cât cele majore au fost semnificativ mai puţin frecvente la grupul la care s-a administrat bivalirudină decât la grupurile la care s-au administrat heparină plus inhibitori ai GP IIb/IIIa şi bivalirudină plus inhibitori ai GP IIb/IIIa. Efecte similare de reducere a sângerării au fost observate la pacienţii care au fost trecuţi pe tratament cu bivalirudină de pe tratament heparinic (N = 2078).

Sângerările majore au apărut cel mai frecvent la nivelul locului de introducere a cateterului. Alte locuri

de sângerare observate mai puţin frecvent, cu frecvenţă mai mare de 0,1% (mai puţin frecvent) sunt alte locuri de puncţie venoasă, spaţiul retroperitoneal şi tractul gastro-intestinal, urechile, nasul şi gâtul.

La 10 pacienţi trataţi cu bivalirudină, care au participat la studiul ACUITY (0,1%), a fost raportată

trombocitopenia. Majorităţii acestor pacienţi li s-au administrat concomitent acid acetilsalicilic şi clopidogrel; de asemenea, 6 din 10 pacienţi au primit şi un inhibitor al GP IIb/IIIa. Mortalitatea în rândul acestor pacienţi a fost zero.

Studiul REPLACE-2 (Pacienţi supuşi unei intervenţii coronariene percutanate)

Următoarele date au fost obţinute în urma unui studiu clinic privind utilizarea bivalirudinei la 6000 de

pacienţi supuşi unei intervenţii PCI, din care jumătate au fost trataţi cu bivalirudină (REPLACE-2).

Evenimentele adverse au fost mai frecvente în cazul femeilor şi al pacienţilor cu vârsta peste 65 de ani,

atât în grupul comparator tratat cu bivalirudină, cât şi în grupul comparator tratat cu heparină, comparativ cu pacienţii mai tineri sau de sex masculin.

Aproximativ 30% din pacienţii care au fost trataţi cu bivalirudină au avut cel puţin un eveniment

advers raportat şi 3% au avut o reacţie adversă raportată. Reacţiile adverse ale bivalirudinei sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme sau organe, în Tabelul 1.

Numărul de trombocite, sângerarea şi coagularea

În cadrul studiului REPLACE-2, datele privind sângerarea au fost colectate separat de cele privind

evenimentele adverse. Frecvenţele sângerărilor majore în cadrul grupului de studiu pe baza intenţiei de tratament sunt indicate în Tabelul 6.

Sângerarea majoră a fost definită ca apariţia oricăruia dintre următoarele: hemoragie intracraniană,

hemoragie retroperitoneală, pierderi de sânge care duc la administrarea prin transfuzie a cel puţin două unităţi de sânge integral sau concentrat de globule roşii sau sângerare ce are ca rezultat o scădere mai mare de 3 g/dl a concentraţiei de hemoglobină sau o scădere mai mare de 4 g/dl a concentraţiei de hemoglobină (sau de 12% a hematocritului) fără identificarea locaţiei sângerării. Hemoragia minoră a fost definită ca orice sângerare observabilă care nu îndeplineşte criteriile necesare pentru clasificarea ca hemoragie majoră. Sângerările minore au apărut foarte frecvent (1/10) şi sângerările majore au apărut frecvent (1/100 şi < 1/10).

Atât sângerările minore, cât şi cele majore au fost considerabil mai puţin frecvente la pacienţii trataţi

cu bivalirudină comparativ cu pacienţii din grupul comparator tratat cu heparină şi inhibitor al GP IIb/IIIa. Sângerările majore au apărut cel mai frecvent la nivelul locului de introducere a cateterului.

Alte locuri de sângerare observate mai puţin frecvent, cu frecvenţă mai mare de 0,1% (mai puţin

frecvent) sunt alte locuri de puncţie venoasă, spaţiul retroperitoneal şi tractul gastro-intestinal, urechile, nasul şi gâtul.

În cadrul studiului REPLACE-2, trombocitopenia a apărut la 20 de pacienţi trataţi cu bivalirudină

(0,7%). Majorităţii acestor pacienţi li s-au administrat concomitent acid acetilsalicilic şi clopidogrel; de asemenea, 10 din 20 pacienţi au primit şi un inhibitor al GP IIb/IIIa. Mortalitatea în rândul acestor pacienţi a fost zero.

Evenimente cardiace acute

Studiul HORIZONS (Pacienţi cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST supuşi unei

intervenţii coronariene percutanate primare) Următoarele informaţii sunt bazate pe un studiu clinic efectuat cu bivalirudină la pacienţii cu infarct

miocardic cu supradenivelare de segment ST supuşi unei intervenţii coronariene percutanate primare; 1800 pacienţi au fost randomizaţi numai la bivalirudină, iar 1802 pacienţi au fost randomizaţi la heparină şi un inhibitor al GP IIb/IIIa. Reacţiile adverse grave au fost raportate mai frecvent la grupul cu heparină şi un inhibitor al GP IIb/IIIa comparativ cu grupul tratat cu bivalirudină.

Un total de 55,1% din pacienţii cărora li s-a administrat bivalirudină au avut cel puţin un eveniment

advers raportat şi 8,7% au avut o reacţie adversă raportată. Reacţiile adverse la bivalirudină sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe, în Tabelul 1. Incidenţa trombozei de stent în primele 24 de ore a fost de 1,5% la pacienţii cărora li s-a administrat bivalirudină, faţă de 0,3% la pacienţii trataţi cu HNF plus inhibitor al GP IIb/IIIa (p=0,0002). În urma trombozei acute de stent au survenit două

decese, 1 în fiecare grup de studiu. Incidenţa trombozei de stent între 24 de ore şi 30 de zile a fost de 1,2 la pacienţii trataţi cu bivalirudină, faţă de 1,9% la pacienţii trataţi cu HNF plus inhibitor al GP IIb/IIIa (p=0,1553). În urma trombozei subacute de stent au survenit un total de 17 decese, 3 în grupul

tratat cu bivalirudină şi 14 în grupul tratat cu HNF plus inhibitor al GP IIb/IIIa. Nu s-au raportat diferenţe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte apariţia trombozei de stent între cele două grupuri la 30 de zile (p=0,3257) şi 1 an (p=0,7754).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În cadrul studiilor clinice au fost raportate cazuri de supradozaj de până la 10 ori doza recomandată.

De asemenea, a fost raportată administrarea în bolus a unor doze unice de până la 7,5 mg

bivalirudină/kg. În unele cazuri de supradozaj au apărut sângerări.

În caz de supradozaj, tratamentul cu bivalirudină trebuie imediat întrerupt şi pacientul trebuie

monitorizat atent pentru decelarea oricărei manifestări de sângerare.

În cazul unei sângerări majore, tratamentul cu bivalirudină trebuie imediat întrerupt. Cu toate că nu se

cunoaşte un antidot la bivalirudină, bivalirudina este hemodializabilă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai trombinei, codul ATC: B01AE06.

Mecanism de acţiune

Angiox conţine bivalirudină, un inhibitor direct şi specific al trombinei, care se leagă atât de situsul

catalitic, cât şi de exositusul anionic al trombinei, atât în faza fluidă cât şi în cea de cheag.

Trombina are un rol central în procesul de tromboză, activând scindarea fibrinogenului în monomeri

de fibrină şi activează transformarea factorului XIII în Factor XIIIa, permiţând fibrinei să dezvolte legături covalente în reţea, care stabilizează trombusul. De asemenea, trombina activează factorul V şi factorul VIII, care stimulează suplimentar formarea trombinei şi activarea plachetară, stimulând agregarea şi eliberarea plachetară. Bivalirudina inhibă ambele efecte ale trombinei.

Legarea bivalirudinei de trombină, şi în acest mod activitatea acesteia, este reversibilă pe măsură ce

trombina scindează încet bivalirudina, legătura Arg3 - Pro4 , având ca rezultat refacerea funcţiei situsului trombinic activ. În acest mod, bivalirudina acţionează iniţial ca un inhibitor complet necompetitiv al trombinei, dar se transformă în timp pentru a deveni un inhibitor competitiv care permite moleculelor de trombină iniţial inhibate să interacţioneze cu alte substraturi ale cheagului şi să coaguleze dacă este necesar.

Studiile în vitro au demonstrat că bivalirudina inhibă atât trombina solubilă (liberă), cât şi cea care ia

parte la formarea cheagurilor.

Bivalirudina rămâne activă şi nu este neutralizată de substanţele rezultate din eliberarea plachetară.

De asemenea, studiile in vitro au arătat că bivalirudina prelungeşte timpul parţial de activare al

tromboplastinei (aPTT), timpul trombinic (TT) şi timpul protrombinic (PT) ale plasmei umane normale, în funcţie de concentraţie şi bivalirudina nu induce agregarea plachetară împotriva serului pacienţilor cu istoric de sindrom trombocitopenic indus de heparină/sindrom trombotic (STIH/ST).

La voluntarii sănătoşi şi la pacienţi, bivalirudina are o activitate anticoagulantă dependentă de doză şi

concentraţie, după cum a fost evidenţiată de creşterea TCA, aPTT, PT, INR şi TT. Administrarea intravenoasă a bivalirudinei are acţiune anticoagulantă în câteva minute.

Efecte farmacodinamice

Efectele farmacodinamice ale bivalirudinei pot fi evaluate determinând efectul anticoagulant inclusiv

TCA. Valoarea TCA este corelată pozitiv cu doza şi concentraţia plasmatică ale bivalirudinei

administrate. Datele de la 366 pacienţi indică faptul că valoarea TCA nu este afectată de administrarea concomitentă a tratamentului cu un inhibitor al GP IIb/IIIa.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Studiile clinice au demonstrat acţiunea anticoagulantă adecvată a bivalirudinei, în timpul procedurii

PCI.

Studiul HORIZONS (Pacienţi cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST supuşi unei

intervenţii coronariene percutanate primare) Studiul HORIZONS a fost un studiu clinic prospectiv, cu două braţe, orb, randomizat, multicentric

pentru stabilirea siguranţei şi eficacităţii bivalirudinei administrată la pacienţii cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST supuşi unei intervenţii coronariene percutanate primare, cu implantare de stent, fie cu stent cu paclitaxel cu eliberare lentă (TAXUS™), fie cu un stent identic metalic simplu (Express2™). Un total de 3602 pacienţi au fost randomizaţi pentru a primi fie bivalirudină (1800 de pacienţi), fie heparină nefracţionată plus un inhibitor al GP IIb/IIIa (1802 pacienţi). Tuturor pacienţilor li s-a administrat acid acetilsalicilic şi clopidogrel. Dintre aceştia, de două ori mai mulţi pacienţi (aproximativ 64%) au primit o doză de încărcare de 600 mg de clopidogrel faţă de doza de încărcare de 300 mg de clopidogrel. Aproximativ 66% dintre pacienţi au fost trataţi în prealabil cu heparină nefracţionată.

Doza de bivalirudină utilizată în cadrul studiului HORIZONS a fost aceeaşi ca cea utilizată în studiul

REPLACE-2 (0,75 mg/kg administrată în bolus, urmată de o perfuzie de 1,75 mg/kg şi oră). Un total

de 92,9% din pacienţii trataţi au fost supuşi unei intervenţii coronariene percutanate primare ca strategie primară de tratament.

Analizele şi rezultatele studiului HORIZONS la 30 de zile pentru populaţia totală (ITT) sunt

prezentate în Tabelul 2. Rezultatele la 1 an au fost compatibile cu cele la 30 de zile.

Clasificarea sângerărilor şi apariţia acestora în cadrul studiului HORIZONS sunt prezentate în Tabelul

6.

Tabelul 2. Rezultatele studiului HORIZONS la 30 de zile (populaţie în intenţie de tratament)

Obiectiv final Bivalirudină Heparină Risc relativ valoarea p*

(%) nefracţionată + [IÎ 95%] inhibitor al GP IIb/IIIa (%)

N = 1800 N = 1802

Criteriu compus la

30 zile ECM 5,4 5,5 0,98 0,8901

[0,75, 1,29] Sângerare majoră 5,1 8,8 0,58 <0,0001

[0,45, 0,74] Componentele ischemiei

Deces de orice cauză 2,1 3,,66 0,0465

[0,44, 1,0] Reinfarct 1,9 1,8 1,06 0,8003

[0,66, 1,72] Revascularizarea 2,5 1,9 1,29 [0,83,1,99] 0,2561

vasului responsabil de ischemie AVC 0,8 0,7 1,17 0,6917

[0,54, 2,52]

*Valoarea p de superioritate. Evenimentele cardiace majore (ECM)/evenimentele ischemice au fost definite ca apariţia oricăror dintre următoarele: deces, reinfarct, accidentul vascular cerebral sau revascularizarea vasului responsabil de ischemie. Sângerarea majoră a fost definită utilizând scala de sângerare ACUITY.

Studiul ACUITY (Pacienţi cu angină instabilă/infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST)

Studiul ACUITY este un studiu prospectiv, randomizat, deschis, cu bivalirudină cu sau fără un

inhibitor al GP IIb/IIIa (respectiv braţul B sau C) versus heparină nefracţionată sau enoxiparină cu un inhibitor al GP IIb/IIIa (braţul A) efectuat la un lot de 13.819 pacienţi cu SCA cu risc înalt.

În braţele B şi C ale studiului ACUITY, doza recomandată de bivalirudină a fost iniţial administrată

după randomizare în bolus intravenos de 0,1 mg/kg, urmată de perfuzie intravenoasă continuă de 0,25 mg/kg şi h în timpul angiografiei sau la indicaţiile clinice.

Suplimentar, la pacienţii programaţi pentru PCI s-a administrat in bolus intravenos de 0,5 mg

bivalirudină/kg, iar doza perfuzabilă intravenos a fost crescută la 1,75 mg/kg şi h.

În braţul A al studiului ACUITY, heparina nefracţionată (HNF) sau enoxiparina au fost administrate în

concordanţă cu ghidurile relevante pentru managementul SCA la pacienţii cu angină instabilă şi infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST. De asemenea, pacienţii din braţele A şi B au fost randomizaţi pentru a primi un inhibitor al GP IIb/IIIa chiar înaintea angiografiei sau în timpul PCI. Un total de 356 (7,7%) pacienţi randomizaţi braţului C au primit şi un inhibitor al GP IIb/IIIa.

Caracteristicile pacienţilor cu risc înalt din studiul ACUITY, care au făcut angiografie în primele 72

ore au fost distribuite echilibrat celor trei braţe ale studiului. Aproximativ 77% dintre pacienţi au avut ischemie recurentă, aproximativ 70% au avut modificări dinamice de ECG sau biomarkeri cardiaci crescuţi, aproximativ 28% au avut diabet zaharat şi aproximativ 99% dintre pacienţi au făcut angiografie în primele 72 ore.

După evaluarea angiografică, pacienţii au fost direcţionaţi pentru terapie medicală (33%), PCI (56%)

sau bypass aortocoronarian (11%). Terapia suplimentară antiplachetară utilizată în studiu a inclus acid acetilsalicilic şi clopidogrel.

Primele analize şi rezultate ale studiului ACUITY la 30 zile şi 1 an pentru populaţia totală şi pentru

pacienţii care au primit acid acetilsalicilic şi clopidogrel înaintea angiografiei sau înaintea PCI sunt prezentate în tabelele 3 şi 4.

Tabelul 3. Studiul ACUITY; diferenţe de risc la 30 zile şi 1 an, pentru obiectivul final ischemie

şi componentele sale, pentru populaţia totală Populaţia totală

Braţ A Braţ B

B - A C - A

HNF/enox + bival + Braţ C

Diferenţa de Diferenţa de

inhibitor al inhibitor al bival risc risc GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa (N=4.612) (IÎ95%) (IÎ95%)

(N=4.603) (N=4.604) % % % 30 zile Ischemie 7,3 7,7 0,48 7,8 0,55

(-0,60, 1,55) (-0,53, 1,63) Deces 1,3 1,5 0,17 1,6 0,26

(-0,31, 0,66) (-0,23, 0,75) IM 4,9 5,0 0,04 5,4 0,45

(-0,84, 0,93) (-0,46, 1,35) Revasc. 2,3 2,7 0,39 2,4 0,10

neprogramată (-0,24, 1,03) (-0,51, 0,72) 1 an Ischemie 15,3 15,9 0,65 16,0 0,71

(-0,83, 2,13) (-0,77, 2,19) Deces 3,9 3,8 0,04 3,7 -0,18

(-0,83, 0,74) (-0,96, 0,60) IM 6,8 7,0 0,19 7,6 0,83

(-0,84, 1,23) (-0,22, 1,89) Revasc. 8,1 8,8 0,78 8,4 0,37

neprogramată (-0,36, 1,92) (-0,75, 1.50) Tabelul 4. Studiul ACUITY; diferenţe de risc la 30 zile şi 1 an, pentru obiectivul final ischemie

şi componentele sale, la pacienţi trataţi cu acid acetilsalicilic şi clopidogrel conform * protocolului de studiu Pacienţi trataţi cu acid acetilsalicilic şi clopidogrel

Braţ A Braţ B

B - A C - A

HNF/enox + bival + Braţ C

Diferenţa de Diferenţa de

inhibitor al inhibitor al bival risc risc GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa (N=2.911) (IÎ95%) (IÎ95%)

(N=2.842) (N=2.924) % % % 30 zile Ischemie 7,4 7,4 0,03 7,0 -0,35

(-1,32, 1,38) (-1,68, 0,99) Deces 1,4 1,4 -0,00 1,2 -0,14

(-0,60, 0,60) (-0,72, 0,45) IM 4,8 4,9 0,04 4,7 -0,08

(-1,07, 1,14) (-1,18, 1,02) Revasc. 2,6 2,8 0,23 2,2 -0,41

neprogramată (-0,61, 1,08) (-1,20, 0,39) 1 an Ischemie 16,6,8 0,68 15,8 -0,35

(-1,24, 2,59) (-2,24, 1,54) Deces 3,7 3,9 0,20 3,3 -0,36

(-0,78, 1,19) (-1,31, 0,59) IM 6,7 7,3 0,60 6,8 0,19

(-0,71, 1,91) (-1,11, 1,48) Revasc. 9,4 10,0 0,59 8,9 -0,53

neprogramată (-0,94, 2,12) (-2,02, 0,96)

*clopidogrel înainte de angiografie sau înainte de PCI Incidenţa ambelor scale de sângerare - ACUITY şi TIMI pentru evenimentele din primele 30 zile

pentru grupul în intenţie de tratament este prezentată în Tabelul 6. Incidenţa ambelor scale de sângerare - ACUITY şi TIMI pentru evenimentele din primele 30 de zile pentru populaţia per protocol sunt prezentate în Tabelul 7. Avantajul bivalirudinei comparativ cu heparina nefracţionată (HNF)/enoxiparina plus inhibitor al GP IIb/IIIa, în ceea ce priveşte sângerările, a fost observat numai în braţul cu bivalirudină în monoterapie.

Studiul REPLACE-2 (Pacienţi supuşi intervenţiei coronariene percutanate)

Rezultatele evaluării la 30 de zile, bazate pe obiectivele finale triple şi cvadruple ale un studiu clinic

randomizat, dublu orb în care au fost incluşi peste 6000 de pacienţi supuşi PCI (REPLACE-2) sunt prezentate în Tabelul 5. Definiţia sângerărilor şi apariţia acestora în cadrul studiului REPLACE-2 sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 5. REPLACE -2 Rezultatele studiului: obiectivele finale la 30 de zile (grup intenţia de

tratament şi grup pe protocol) Intenţia de tratament Pe protocol

heparină heparină Obiectivul final bivalirudină  inhibitor al GP bivalirudină  inhibitor

(N=2994) IIb/IIIa (N=2902) al GP IIb/IIIa % (N=3008) % (N=2882) % % Obiectivul cvadruplu 9,2 10,0 9,2 10,0

Obiectivul triplu* 7,6 7,1 7,8 7,1

Componente:

Deces 0,2 0,4 0,2 0,4

Infarct miocardic 7,0 6,2 7,1 6,4

Sângerare majoră** 2,4 4,,2 4,0

(bazată pe criterii non - TIMI -vezi pct. 4.8)

Revascularizare urgentă 1,2 1,4 1,2 1,3

*cu excepţia sângerărilor majore. ** P<0,001 Tabelul 6. Frecvenţele sângerărilor majore în studiile clinice cu bivalirudină, obiectivele finale

la 30 de zile pentru grupurile în intenţie de tratament Bivalirudină (%) Bival + HNF/Enox + inhibitor al GP

inhibitor IIb/IIIa (%) al GP IIb/IIIa

(%) REPLACE- ACUITY HORIZONS ACUITY REPLACE- ACUITY HORIZONS

2 2 N = 2.994 N = 4.612 N = 1.800 N = 4.604 N = 3.008 N = 4.603 N = 1.802

Sângerare

majoră 2,4 3,0 5,1 5,3 4,1 5,7 8,8 conform protocolului Sângerare

majoră 0,4 0,9 1,8 1,8 0,8 1,9 3,2 conform TIMI

(non- CABG)

Enoxaparina a fost utilizată ca şi comparator doar în studiul ACUITY.

Tabelul 7. Studiul ACUITY; evenimente hemoragice în primele 30 zile pentru pacienţii trataţi

cu acid acetilsalicilic şi clopidogrel conform protocolului de studiu* HNF/enox + inhibitor al Bival + inhibitor al Doar Bival

GP IIb/IIIa (N= 2842) % GP IIb/IIIa (N=2911) %

(N=2924) % Sângerări majore conform 5,9 5,4 3,1

scalei ACUITY Sângerări majore conform 1,9 1,9 0,8

scalei TIMI

*clopidogrel înainte de angiografie sau înainte de PCI Definirea sângerărilor

Sângerările majore din cadrul studiului REPLACE-2 au fost definite ca apariţia oricăror dintre

următoarele: hemoragie intracraniană, hemoragie retroperitoneală, pierderi de sânge ce necesită transfuzie de cel puţin două unităţi de masă integrală de sânge sau masă eritrocitară, sau sângerare ce duce la scăderea hemoglobinei cu mai mult de 3g/dl, sau scăderea hemoglobinei peste 4g/dl (sau 12% din hematocrit), fără identificarea locului de sângerare.

Sângerări majore din cadrul studiului ACUITY au fost definite ca oricare una dintre următoarele:

intracraniene, retroperitoneale, intraoculare, hemoragie la locul de acces care a necesitat intervenţie chirurgicală sau radiologică, hematom la locul de puncţie ≥ 5 cm în diametru, scăderea hemoglobinei cu ≥ 4 g/dl fără o sursă vizibilă de sângerare, scăderea hemoglobinei cu ≥ 3 g/dl cu o sursă vizibilă de sângerare, re-intervenţie pentru sângerare, utilizarea transfuziei.

Sângerările majore din cadrul studiului HORIZONS au fost definite de asemenea utilizând scala

ACUITY. Conform criteriilor TIMI, sângerările majore au fost definite ca sângerări intracraniene sau

scăderea hemoglobinei ≥ 5 g/dl.

Trombocitopenia indusă de administrarea heparinei (TIH) şi sindromul trombotic - trombocitopenic -

indus de administrarea heparinei (ST/STIH) Studii clinice efectuate la un număr mic de pacienţi au furnizat informaţii limitate cu privire la

utilizarea Angiox la pacienţii cu TIH/STIH.

Copii și adolescenți

În studiul clinic TMC-BIV-07-01, răspunsul farmacodinamic măsurat prin TCA a fost comparabil cu

cel din studiile la adulți. TCA a crescut la toți pacienții - de la nou-născuți la copiii mai mari, și la adulți - odată cu creșterea concentrațiilor de bivalirudină. Datele privind TCA versus concentrații sugerează o tendință către o curbă de răspuns la concentrații mai coborâtă la adulți, comparativ cu copiii mai mari (cu vârste între 6 și 16 ani) și cu copiii mai mici (cu vârste între 2 și 6 ani), și la copiii mai mari, comparativ cu sugarii (cu vârste între 31 de zile și 24 de luni) și nou-născuții (de la naștere până la 30 de zile). Modelele farmacodinamice au indicat că acest efect se datorează unei valori de referință a TCA mai ridicate la nou-născuți și sugari decât la copiii mai mari. Cu toate acestea, valorile maxime ale TCA pentru toate grupurile (adulți și toate grupurile pediatrice) converg la un nivel similar lângă un TCA de 400 secunde. Utilitatea clinică a TCA la nou-născuți și copii trebuie luată în considerare cu atenție având în vedere statusul lor hematologic asociat dezvoltării.

În cadrul studiului au fost observate evenimente trombotice (9/110, 8,2%) și evenimente hemoragice

majore (2/110, 1,8%). Alte evenimente adverse raportate frecvent au fost puls coborât la nivelul arterei pedioase, hemoragie la locul de inserție a cateterului, puls anormal și greață (8,2%, 7,3%, 6,4% și respectiv 5,5%). Cinci pacienți au înregistrat o valoare minimă a numărului de trombocite post- referință de <150000 celule/mm , reprezentând o scădere ≥50% a trombocitelor față de valoarea de referință. Toate cele 5 evenimente au fost asociate unor proceduri cardiace adiționale utilizând anticoagularea cu heparină (n=3) sau infecții (n=2). O analiză farmacocinetică/farmacodinamică a populației, și un model de evaluare a expunerii și evenimentelor adverse elaborat pe baza datelor acestui studiu, au arătat că la pacienții pediatrici utilizarea dozelor pentru adulți cu niveluri plasmatice similare celor obținute la adulți a fost asociată cu un nivel mai scăzut al evenimentelor trombotice, fără niciun impact asupra evenimentelor hemoragice (vezi pct. 4.2).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale bivalirudinei au fost evaluate şi apreciate ca liniare, la pacienţii

supuşi intervenţiei coronariene percutanate (PCI) şi la pacienţii cu SCA.

Absorbţie

Biodisponibilitatea bivalirudinei după administrarea intravenoasă este completă şi imediată.

Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a bivalirudinei se atinge după o perfuzie intravenoasă

constantă de 2,5 mg/kg şi h şi este de 12,4 μg/ml.

Distribuţie

Bivalirudina este rapid distribuită între plasmă şi fluidele extracelulare. Volumul de distribuţie la

starea de echilibru este de 0,1 l/kg. Bivalirudina nu se leagă de proteinele plasmatice (altele decât trombina) sau de hematii.

Metabolizare

Bivalirudina, o peptidă, este de aşteptat să fie catabolizată în constituenţii săi aminoacizi, cu o

reciclare consecutivă a aminoacizilor la nivelul întregului organism. Bivalirudina este metabolizată de proteaze, inclusiv trombina. Metabolitul principal care rezultă din scindarea legăturii Arg3 -Pro4 la capătul N - terminal, nu este activ datorită pierderii afinităţii pentru situsul catalitic activ al trombinei.

Aproximativ 20% din bivalirudină se excretă nemodificată, prin urină.

Eliminare

Profilul concentraţie - timp care se conturează după administrarea intravenoasă este descris bine

printr-un model bicompartimental. Eliminarea are o cinetică de ordinul I, cu un timp de înjumătăţire plasmatică terminal de 25  12 minute la pacienţii cu funcţie renală normală. Clearance-ul corespunzător este de aproximativ 3,4  0,5 ml/min şi kg.

Insuficienţă hepatică

Farmacocinetica bivalirudinei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică, dar nu este de

aşteptat să fie modificată deoarece bivalirudina nu se metabolizează de către enzime hepatice cum sunt izoenzimele citocromului P-450.

Insuficienţă renală

Clearance-ul sistemic al bivalirudinei scade cu rata filtrării glomerulare (RFG). Clearance-ul

bivalirudinei este similar la pacienţii cu funcţie renală normală şi la cei cu insuficienţă renală uşoară, şi 80% la pacienţii dependenţi de dializă (Tabelul 8).

Tabelul 8. Parametrii farmacocinetici ai bivalirudinei la pacienţii cu funcţie renală normală şi

insuficienţă renală Funcţia renală (GFR) Clearance Timpul de înjumătăţire

(ml/min şi kg) (minute) Funcţie renală normală (≥90 ml/min) 3,4 25

Insuficienţă renală uşoară (60-89 3,4 22

ml/min) Insuficienţă renală moderată (30-59 2,7 34

ml/min) Insuficienţă renală severă (10-29 2,8 57

ml/min) Pacienţi dependenţi de dializă 1,0 3,5 ore

Vârstnici

Datele de farmacocinetică au fost evaluate la pacienţii vârstnici ca parte a studiului de farmacocinetică

la nivel renal. Ajustarea dozelor pentru acest grup de vârstă trebuie realizată pe baza evaluării funcţiei renale, vezi pct. 4.2.

Sex

Sexul nu influenţează farmacocinetica bivalirudinei.

Copii și adolescenți

Într-un studiu clinic efectuat pe 110 pacienți pediatrici (nou-născuți până la vârsta de 16 ani) supuși

unor proceduri intravasculare percutanate au fost evaluate siguranța, profilul farmacocinetic și profilul farmacodinamic al bivalirudinei [TMC-BIV-07-01]. S-a studiat doza în funcție de greutate aprobată pentru adulți de 0,75 mg/kg în bolus intravenos urmată de o infuzie de 1,75 mg/kg/oră, și analiza farmacocinetică/farmacodinamică a arătat un răspuns similar celor al adulților, deși clearance-ul normalizat în funcție de greutate (ml/min/kg) al bivalirudinei a fost mai ridicat la nou-născuți decât la copiii mai mari și a scăzut odată cu creșterea vârstei.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, sau toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

La animale, toxicitatea după doze repetate sau expunere continuă (1 zi până la 4 săptămâni de

expunere la valori de până la 10 ori concentraţia plasmatică la starea de echilibru) a fost limitată la efecte farmacologice exagerate. Compararea unor studii după doză unică sau doze repetate, au arătat că toxicitatea este în strânsă legătură cu durata expunerii. Toate reacţiile adverse, primare sau secundare, rezultate din activitatea farmacologică excesivă au fost reversibile. Reacţiile adverse care au fost urmarea stresului fiziologic prelungit ca răspuns la o stare de coagulare non-hemostatică nu au fost observate după o expunere scurtă, comparativ cu cele observate în timpul utilizării clinice, chiar şi la doze mult mai mari.

Bivalirudina este recomandată pentru administrarea pe termen scurt şi, de aceea, nu sunt disponibile

date pe termen lung cu privire la potenţialul carcinogen al bivalirudinei. Cu toate acestea, bivalirudina nu a fost mutagenă sau clastogenă în evaluările standard pentru astfel de efecte.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol

Hidroxid de sodiu 2% (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

Următoarele medicamente nu trebuie administrate pe aceeaşi linie venoasă cu bivalirudina, deoarece

pot determina opalescenţa soluţiei, pot forma microparticule sau pot precipita: ateplază, amiodaronă HCl, amfotericină B, clorhidrat (HCl) de clorpromazină, diazepam, proclorperazină edisilat, reteplază,

streptokinază şi vancomicină HCl.

Următoarele şase medicamente prezintă incompatibilităţi cu bivalirudina în ceea ce priveşte

concentraţia soluţiei. Tabelul 9 sintetizează concentraţiile soluţiilor acestor medicamente compatibile sau incompatibile. Medicamentele incompatibile cu bivalirudina la concentraţii mai mari sunt:

clorhidrat de dobutamină, famotidină, lactat de haloperidol, clorhidrat de labetalol, lorazepam, şi clorhidrat de prometazină.

Tabelul 9. Medicamente care prezintă incompatibilităţi cu bivalirudina în ceea ce priveşte

concentraţia soluţiei.

Medicamente care prezintă Concentraţii compatibile Concentraţii incompatibile

incompatibilităţi în ceea ce priveşte concentraţia soluţiei Clorhidrat de dobutamină 4 mg/ml 12,5 mg/ml

Famotidină 2 mg/ml 10 mg/ml

Lactat de haloperidol 0,2 mg/ml 5 mg/ml

Clorhidrat de labetalol 2 mg/ml 5 mg/ml

Lorazepam 0,5 mg/ml 2 mg/ml

Clorhidrat de prometazină 2 mg/ml 25 mg/ml

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani Soluţia reconstituită: Stabilitatea fizică şi chimică au fost demonstrate pentru timp de 24 ore la 2 - 8ºC.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

Soluţia diluată: Stabilitatea fizică şi chimică în timpul utilizării au fost demonstrate pentru timp de 24

ore la 25°C.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A nu se congela.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat

imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de administrare sunt responsabilitatea utilizatorului, dar nu trebuie să fie mai mari de 24 de ore la 2-8°C, cu excepţia cazului în care soluţia reconstituită/diluată a fost păstrată în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Angiox este disponibil sub formă de pulbere liofilizată, în flacoane din sticlă (tip I), de unică utilizare,

a 10 ml, închise cu dop de cauciuc butilic şi sigilate cu folie de aluminiu.

Angiox este disponibil în cutii cu 10 flacoane.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Instrucţiuni pentru preparare

Pentru prepararea şi administrarea medicamentului Angiox trebuie utilizate proceduri aseptice.

Adăugaţi 5 ml apă sterilă pentru preparate injectabile într-un flacon de Angiox şi agitaţi uşor până

când se dizolvă complet şi soluţia devine limpede.

Extrageţi 5 ml din flacon şi diluaţi apoi în 50 ml soluţie de glucoză 5% pentru preparate injectabile,

sau soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile, pentru a obţine o concentraţie finală de bivalirudină de 5 mg/ml.

Soluţia reconstituită/diluată trebuie inspectată vizual pentru a observa eventuale particule sau

decolorări. Soluţia care conţine particule nu trebuie utilizată.

Soluţia reconstituită/diluată trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă, incoloră până la galben

pal.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

The Medicines Company UK Ltd

115L Milton Park Abington

Oxfordshire

OX 14 4SA

MAREA BRITANIE

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/289/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 20.09.2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23.06.2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.