Packungsbeilage ANDEMBRY 200mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung des hereditären Angioödems.

ATC-Code: B06AC07

Garadacimab ist ein vollständig humaner, rekombinanter, monoklonaler IgG4-/Lambda-Antikörper. Erbindet an die katalytische Domäne des aktivierten Faktors XII (FXIIa und βFXIIa) und hemmt dessenkatalytische Aktivität. Durch die Hemmung von FXIIa, dem ersten im Kontaktsystem aktivierten

Faktor, werden die Aktivierung von Präkallikrein zu Kallikrein und die Bildung von Bradykininblockiert. Dies beugt HAE-Attacken vor, die mit Entzündungen und Schwellungen einhergehen.

Nach subkutaner Verabreichung von ANDEMBRY einmal monatlich bei Patienten mit HAE wurdeeine konzentrationsabhängige Hemmung der FXIIa-vermittelten Kallikrein-Aktivität gezeigt.

Zulassungsrelevante Studie VANGUARD

Die Wirksamkeit von ANDEMBRY bei der routinemäßigen Prophylaxe von wiederkehrenden

Anfällen des hereditären Angioödems bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab einem Alter von12 Jahren mit HAE Typ I oder II wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Parallelgruppenstudie der Phase III untersucht.

In die Studie wurden 64 Patienten ab einem Alter von 12 Jahren aufgenommen, darunter58 erwachsene und 6 pädiatrische Patienten, bei denen während des Einleitungszeitraums von bis zu2 Monaten mindestens 2 Attacken aufgetreten sind. Die Patienten wurden nach Randomisierung im

Verhältnis 3:2 zwei parallelen Behandlungsarmen (Garadacimab 200 mg monatlich nach eineranfänglichen 400-mg-Aufsättigungsdosis oder Placebo mit dem gleichen Volumen) zugeteilt. Der

Behandlungszeitraum war 6 Monate. Die Patienten mussten vor Aufnahme in die Studie andereprophylaktische HAE-Behandlungen abbrechen. Alle Patienten durften während der Studie

Bedarfsmedikamente zur Behandlung von HAE-Attacken anwenden.

Insgesamt hatten 87,5 % der Patienten HAE Typ I. HAE in der Familienanamnese wurde bei 89,1 %der Patienten und Ödem-Attacken des Larynx wurden bei 59,4 % der Patienten berichtet; 32,8 % der

Patienten hatten zuvor prophylaktische HAE-Behandlungen erhalten. Während des Einleitungs-zeitraums der Studie wurden bei insgesamt 59,4 % der Patienten Attackenraten von≥ 3 Attacken/Monat beobachtet. Die mittlere Anzahl der Attacken zu Studienbeginn betrug 3,07 in der

ANDEMBRY-Gruppe, verglichen mit 2,52 in der Placebo-Gruppe.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die zeitnormalisierte Anzahl der HAE-Attacken von Tag 1 biszum Ende des 6-monatigen Behandlungszeitraums. Die wichtigen sekundären Endpunkte waren:prozentuale Reduktion der mittleren zeitnormalisierten Anzahl der HAE-Attacken; Anzahl der

Patienten, die von Tag 1bis zum Ende der ersten 3 Monate frei von Attacken waren; prozentualer

Anteil der Patienten mit gutem oder hervorragendem Ansprechen gemäß SGART(Gesamteinschätzung des Ansprechens auf die Behandlung durch den Patienten) von Tag 1 bis zum

Ende des 6-monatigen Behandlungszeitraums.

Tabelle 2: Ergebnisse des primären und der wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkte(ITT-Analyseset)

ANDEMBRY 200 mg Placebo(n = 39) (n = 25)

Anzahl auswertbarer 39 24a

Patienten, n

Primärer Endpunkt

Gesamtzahl der HAE- 63 264

Attacken von Tag 1 bis 182

Zeitnormalisierte Anzahl der HAE-Attacken von Tag 1 bis Tag 182

Mittelwert (95 %-KI) 0,27 (0,05; 0,49) 2,01 (1,44; 2,57)p-Wert* < 0,001

Adjustierter KQ-Mittelwertb 0,22 (0,11; 0,47) 2,07 (1,49; 2,87)(95 %-KI)

Sekundäre Endpunkte

Prozentuale Reduktion der zeitnormalisierten Anzahl der

HAE-Attacken im Vergleich zu Placeboc

Mittelwert (95 %-KI) 86,51 (57,84; 95,68)p-Wert* < 0,001

Prozentualer Anteil (Anzahl) 71,79 (28) 8,33 (2)der Teilnehmer, die von

Tag 1 bis Ende von Monat 3frei von Attacken warenp-Wert* < 0,001

Prozentualer Anteil (Anzahl) 82 (31) 33 (8)der Teilnehmer mit gutemoder hervorragendem

Ansprechen gemäß SGARTan Tag 182p-Wert* < 0,001

HAE: hereditäres Angioödem; ITT: Intent-to-treat; n: Anzahl Patienten im ITT-Analyseset;

KQ: kleinste Quadrate; KI: Konfidenzintervall; SGART: Gesamteinschätzung des Ansprechens aufdie Behandlung durch den Patienten (Subject‘s Global Assessment of Response to Therapy)a Ein Patient hatte einen Behandlungszeitraum von weniger als 30 Tagen und wurde daher nicht in die

Analyse einbezogenb Nach Adjustierung um die Attackenrate zu Studienbeginnc Die mediane prozentuale Reduktion für diesen Endpunkt betrug 100

* Mittels eines hierarchischen Testverfahrens erfolgt eine Kontrolle des allgemeinen

Signifikanzniveaus von 5 % (2-seitig)

Weitere nicht hierarchisch getestete sekundäre Endpunkte von Tag 1 bis 182 waren die mittlere(mediane) zeitnormalisierte Anzahl der HAE-Attacken, die eine Bedarfstherapie erforderten. Diese lagbei Patienten, die mit ANDEMBRY behandelt wurden, bei 0,23 (0,0) im Vergleich zu 1,86 (1,35) inder Placebo-Gruppe. Ebenso wurde die mittlere (mediane) zeitnormalisierte Anzahl dermittelschweren bis schweren HAE-Attacken erfasst, die bei ANDEMBRY-Patienten 0,13 (0,0) betrug,verglichen mit 1,35 (0,83) in der Placebo-Gruppe.

Der explorative Endpunkt des Gesamtscores und der Domänen-Scores (Funktionsfähigkeit, Ermüdung(Fatigue)/Stimmungslage, Furcht/Schamgefühl und Ernährung) im Fragebogen zur Lebensqualität bei

Angioödem (Angioedema Quality of Life Questionnaire [AE-QoL]) zeigte bei den mit ANDEMBRYbehandelten Patienten im Vergleich zu Placebo an Tag 182 (Tabelle 3) eine Verbesserung. Eine

Reduktion im AE-QoL um sechs Punkte wurde als die minimale klinisch bedeutsame Differenz(minimal clinically important difference, MCID) definiert. Veränderungen gegenüber dem

Studienbeginn, die die MCID überstiegen, wurden bei 88 % der mit ANDEMBRY behandelten

Patienten beobachtet.

Tabelle 3: Veränderung des Gesamtscores und der Domänen-Scores im AE-QoL von

Studienbeginn bis Tag 182 (ITT-Analyseset)a

Veränderung des Gesamtscores ANDEMBRY 200 mg Placebound der Domänen-Scores im AE- (n = 39) (n = 25)

QoL von Studienbeginn bis

Tag 182b, Mittelwert (standarddeviation, SD)

In die Analyse einbezogene 33 20

Patienten, n

Gesamtscore -26,5 (17,9) -2,2 (19,1)

Funktionsfähigkeit -35,8 (23,2) 1,9 (29,6)

Ermüdung(Fatigue)/Stimmungslage -21,1 (22,9) -5,8 (27,1)

Furcht/Schamgefühl -28,0 (24,1) -2,5 (18,6)

Ernährung -16,7 (23,3) -0,6 (16,5)

ITT: Intention-to-treat; n: Anzahl Patienten im ITT-Analyseset; SD: Standardabweichung (standarddeviation).a Der Fragebogen zur Lebensqualität bei Angioödem wird nur von Patienten ab einem Alter von18 Jahren beantwortet.b Ein niedrigerer AE-QoL-Score steht für eine größere Verbesserung.

Das Wirksamkeitsprofil bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren (n = 6) stimmt mit dem der

Gesamtpopulation überein.

Offene Erweiterungsstudie VANGUARD

Patienten, die VANGUARD abschlossen (n = 57), sowie Patienten aus einer Phase-II-Studie (n = 35)traten in die offene Erweiterungsstudie VANGUARD über, in die außerdem 69 neue Patientenaufgenommen wurden. Von Beginn der Behandlung bis zu einem Zeitraum von 16,7 Monaten(mediane Expositionsdauer 9,49 Monate) blieben 96/161 (59,6 %) der Patienten frei von Attacken.

Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil bei jugendlichen Patienten ab 12 Jahren (n = 10) stimmte mitdem der Gesamtpopulation überein.

Population mit HAE mit normalem C1-INH

Die Population mit HAE mit normalem C1-INH umfasst Patienten mit bekannten oder unbekannten

Mutationen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Garadacimab wurden bei 6 Patienten mit bekannten

Mutationen untersucht: HAE-FXII (n = 3) oder HAE-PLG (Plasminogen) (n = 3) in der Phase-2-

Studie 2001.

Unter den drei aufgenommenen Patienten mit genetisch bestätigter HAE-FXII war ein Patient, der die

Studie während des zweiten Monats des Behandlungszeitraums aufgrund mangelnder Wirksamkeitabbrach, nachdem eine Reduktion der Gesamt-Attackenrate von 4,35 auf 3,51 Attacken pro Monat undeine Reduktion der schweren Attacken von 1,09 auf 0,58 Attacken pro Monat festgestellt worden war.

Die zwei übrigen Patienten schlossen den anfänglichen 12-wöchigen Behandlungszeitraum ab; dabeiwurde bei einem Patienten eine Reduktion der Attackenrate von 3,24 auf 0,36 Attacken pro Monatfestgestellt, während der andere Patient frei von Attacken wurde nach einer anfänglichen Attackenratevon 3,20 Attacken pro Monat. Beide Patienten setzten Garadacimab für die Dauer des zweiten

Behandlungszeitraums von 20 bzw. 17 Monaten fort. Danach wurden beide Patienten in die Phase-3-

Verlängerungsstudie aufgenommen und erhielten Garadacimab für weitere 18 Monate, dabei bliebensie frei von Attacken.

Außerdem schlossen die 3 Patienten mit HAE-PLG den anfänglichen 12-wöchigen

Behandlungszeitraum ab und setzten die Studie nicht mit dem Erweiterungs-Behandlungszeitraumfort. Ein Patient berichtete eine Reduktion seiner monatlichen Gesamt-Attackenrate auf 1,75 und eine

Reduktion seiner Rate schwerer Attacken auf 0,35 während des Behandlungszeitraums, verglichen mit3,20 bzw. 1,60 während des Einleitungszeitraums. Die übrigen zwei Patienten berichteten einen

Anstieg ihrer monatlichen Gesamt-Attackenrate auf 6,8 bzw. 3,17 während des

Behandlungszeitraums, verglichen mit 2,28 bzw. 1,45 während des Einleitungszeitraums. Keine dergemeldeten Attacken wurde als schwer eingestuft.

Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Garadacimab bei Patienten mit normalem C1-INHvergleichbar mit dem bei Patienten mit HAE-C1-INH beobachteten Sicherheitsprofil.

Bei 2,9 % (5/172) der mit ANDEMBRY behandelten Patienten wurde die Entwicklung niedriger Titerbehandlungsbedingter Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug antibodies, ADA) beobachtet. Aufgrunddes niedrigen ADA-Titers, der bei diesen Probanden registriert wurde, konnten keine neutralisierenden

Antikörper nachgewiesen werden. Allerdings konnte die klinische Relevanz von ADA nichtvollständig nachgewiesen werden, da die verfügbaren Daten zeigen, dass das Vorhandensein von

ADA keinen offensichtlichen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit hatte.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ANDEMBRY eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassenin der Prophylaxe von Attacken des hereditären Angioödems gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakodynamische Eigenschaften

In der zulassungsrelevanten Studie VANGUARD wiesen Patienten, die einmal monatlich mit 200 mg

Garadacimab subkutan behandelt wurden, eine mittlere (SD) Fläche unter der Konzentrations-Zeit-

Kurve über das Dosierungsintervall im Steady-State (Cmin,ss) von 10 300 (3 380) µg h/ml, einemaximale Konzentration im Steady-State (Cmax,ss) von 21,2 (6,58) µg/ml und eine minimale

Konzentration im Steady-State (Cmin,ss) von 9,30 (3,73) µg/ml auf. Die Steady-State-Expositiongegenüber Garadacimab wurde nach der anfänglichen subkutanen Verabreichung der

Aufsättigungsdosis von 400 mg (2 Dosen zu je 200 mg) erreicht.

Nach subkutaner Verabreichung beträgt die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration etwa6 Tage. Die Stelle der subkutanen Injektion (Oberschenkel, Arm oder Abdomen) hatte keine

Auswirkungen auf die Resorption von Garadacimab. Die Resorptionsrate von Garadacimab lag bei0,00824/h. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Garadacimab bei HAE-Patienten betrugbasierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse 39,5 %.

Das mittlere (SD) apparente Verteilungsvolumen von Garadacimab bei Patienten mit HAE betrug7,42 Liter (4,20). Garadacimab ist ein monoklonaler Antikörper, und es wird nicht davonausgegangen, dass Garadacimab an Plasmaproteine bindet.

Ähnlich wie bei anderen monoklonalen Antikörpern wird davon ausgegangen, dass Garadacimabmittels enzymatischer Proteolyse in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird. Daher wurdenkeine spezifischen Studien zum Metabolismus mit Garadacimab durchgeführt.

Garadacimab hatte eine mittlere (SD) apparente Clearance von 0,0217 l/h (0,00793) und eineterminale Eliminationshalbwertszeit von etwa 19 Tagen.

Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Garadacimab inbesonderen Patientengruppen wie Geschlecht, Alter oder schwangere Frauen durchgeführt.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse war nach Anpassung des Körpergewichts (43,3 kgbis 153 kg) kein Einfluss von Geschlecht, Alter (12 bis 73 Jahre), ethnischer Herkunft oder ethnischer

Zugehörigkeit auf die Clearance oder das Verteilungsvolumen von Garadacimab zu erkennen.

Obwohl das Körpergewicht als wichtige Kovariate zur Beschreibung der Variabilität von Clearanceund Verteilungsvolumen identifiziert wurde, war der Unterschied nicht klinisch relevant, und eswerden keine Dosisanpassungen empfohlen.

Gezielte Studien an Personen mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion wurden nichtdurchgeführt.

Da monoklonale IgG-Antikörper überwiegend über intrazellulären Katabolismus eliminiert werden,wird nicht davon ausgegangen, dass eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung einen Einfluss auf die

Clearance von Garadacimab hat. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse hatteeine Leberfunktionsstörung keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Garadacimab.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine Nierenfunktionsstörung (geschätzteglomeruläre Filtrationsrate: ≥ 90 ml/min [normal, N = 149], 60 bis < 90 ml/min [leicht, n = 22] und30 bis < 60 ml/min [mäßig, n = 1]) keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Garadacimab.