ALUNBRIG 30mg tablets merkblatt medikamente

Alunbrig 30 mg Filmtabletten

Alunbrig 90 mg Filmtabletten

Alunbrig 180 mg Filmtabletten

Alunbrig 30 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 30 mg Brigatinib.

Jede Filmtablette enthält 56 mg Lactose-Monohydrat.

Alunbrig 90 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 90 mg Brigatinib.

Jede Filmtablette enthält 168 mg Lactose-Monohydrat.

Alunbrig 180 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 180 mg Brigatinib.

Jede Filmtablette enthält 336 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Alunbrig 30 mg Filmtabletten

Weiße bis grau-weiße, runde Filmtablette mit einem Durchmesser von etwa 7 mm und mit der

Prägung 'U3“ auf einer Seite und keiner Prägung auf der anderen Seite.

Alunbrig 90 mg Filmtabletten

Weiße bis grau-weiße, ovale Filmtablette mit einer Länge von etwa 15 mm und mit der Prägung 'U7“auf einer Seite und keiner Prägung auf der anderen Seite.

Alunbrig 180 mg Filmtabletten

Weiße bis grau-weiße, ovale Filmtablette mit einer Länge von etwa 19 mm und mit der Prägung'U13“ auf einer Seite und keiner Prägung auf der anderen Seite.

Alunbrig ist als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit anaplastischer-Lymphomkinase(ALK)-positivem, fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) angezeigt, diezuvor nicht mit einem ALK-Inhibitor behandelt wurden.

Alunbrig ist als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem

NSCLC angezeigt, die zuvor mit Crizotinib behandelt wurden.

Die Anwendung von Alunbrig sollte unter der Aufsicht eines in der Anwendung von

Krebsmedikamenten erfahrenen Arztes erfolgen.

Der ALK-positive NSCLC-Status sollte vor der Einleitung der Behandlung mit Alunbrig bekannt sein.

Ein validierter ALK-Test ist notwendig, um Patienten mit ALK-positivem NSCLC zu identifizieren(siehe Abschnitt 5.1). Die Bestimmung des ALK-positiven NSCLC-Status sollte von Laboratorien miteiner nachgewiesenen Erfahrung in der erforderlichen, speziellen Technik durchgeführt werden.

Die empfohlene Anfangsdosis von Alunbrig beträgt in den ersten 7 Tagen einmal täglich 90 mg,danach einmal täglich 180 mg.

Wenn die Einnahme von Alunbrig 14 Tage oder länger aus anderen Gründen als Nebenwirkungenunterbrochen wird, sollte die Behandlung 7 Tage mit einmal täglich 90 mg fortgesetzt werden, bevorsie auf die zuvor verträgliche Dosis erhöht wird.

Wenn die Einnahme einer Dosis vergessen wird oder Erbrechen nach der Einnahme auftritt, solltekeine weitere Dosis verabreicht werden, sondern die nächste Dosis sollte zum geplanten Zeitpunkteingenommen werden.

Die Behandlung sollte solange weitergeführt werden, wie ein klinischer Nutzen zu erkennen ist.

Anpassung der Dosierung

Eine Unterbrechung der Einnahme bzw. eine Verringerung der Dosis kann je nach der individuellen

Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein.

Die Dosisreduktions-Stufen von Alunbrig sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktions-Stufen für Alunbrig

Dosis Dosisreduktions-Stufenerstmalig zweitmalig drittmalig

Einmal täglich 90 mg auf 60 mg einmal dauerhaft absetzen nicht zutreffend(in den ersten 7 Tagen) täglich reduzieren

Einmal täglich 180 mg auf 120 mg einmal auf 90 mg einmal auf 60 mg einmaltäglich reduzieren täglich reduzieren täglich reduzieren

Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn der Patient die einmal tägliche Einnahme von 60 mgnicht verträgt.

Die Empfehlungen zu Dosismodifikationen bei Alunbrig zur Behandlung von Nebenwirkungen sind in

Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Bei Alunbrig empfohlene Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen

Nebenwirkung Schweregrad* Dosismodifikation

Interstitielle Grad 1 * Tritt das Ereignis während der ersten 7

Lungenerkrankung Behandlungstage ein, sollte die Einnahme von(ILD)/Pneumonitis Alunbrig bis zum Erreichen des

Ausgangszustands unterbrochen werden, dann beigleicher Dosis wieder aufgenommen und die

Dosis nicht auf einmal täglich 180 mg erhöhtwerden.

* Tritt die ILD/Pneumonitis nach den ersten 7

Behandlungstagen ein, sollte die Einnahme von

Alunbrig unterbrochen werden, bis der

Ausgangszustand wieder erreicht ist und dann diegleiche Dosis wieder eingenommen werden.

* Wenn ILD/Pneumonitis erneut auftritt, sollte

Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden.

Grad 2 * Tritt die ILD/Pneumonitis während der ersten 7

Behandlungstage ein, sollte die Einnahme von

Alunbrig unterbrochen werden, bis der

Ausgangszustand wieder erreicht ist, dann dienächstniedrige Dosis (s. Tabelle 1) wiedereingenommen und die Dosis nicht mehr aufeinmal täglich 180 mg erhöht werden.

* Tritt die ILD/Pneumonitis nach den ersten 7

Behandlungstagen ein, sollte Alunbrig abgesetztwerden, bis der Ausgangszustand wieder erreichtist. Die Einnahme von Alunbrig sollte mit dernächstniedrigen Dosis wie in Tabelle 1beschrieben wieder aufgenommen werden.

* Wenn ILD/Pneumonitis erneut auftritt, sollte

Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden.

Grad 3 oder 4 * Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden.

Hypertonie Hypertonie Grad 3 * Alunbrig sollte bis zur Besserung der Hypertonie(systolisch ≥ 160 m auf Grad ≤ 1 (systolisch < 140 mmHg undmHg oder diastolisch < 90 mmHg) abgesetzt und dann in derdiastolisch ≥ 100 m gleichen Dosis wieder eingenommen werden.mHg, ärztliche * Tritt eine Hypertonie Grad 3 erneut auf, sollte

Intervention ist Alunbrig solange nicht eingenommen werden, bisangezeigt, mehr als der Bluthochdruck auf Grad ≤ 1 gesenkt wurde,ein dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäßblutdrucksenkendes Tabelle 1 wieder aufgenommen oder dauerhaft

Arzneimittel oder abgesetzt werden.eine intensivere

Behandlung alsbislang sindangezeigt)

Hypertonie Grad 4 * Alunbrig sollte bis zur Besserung der Hypertonie(lebensbedrohliche auf Grad ≤ 1 (systolisch < 140 mmHg und

Folgen, dringende diastolisch < 90 mmHg) abgesetzt und dann mit

Intervention ist der nächstniedrigen Dosis (s. Tabelle 1) wiederangezeigt) eingenommen bzw. Alunbrig dauerhaft abgesetztwerden.

* Tritt eine Hypertonie Grad 4 erneut auf, sollte

Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden.

Nebenwirkung Schweregrad* Dosismodifikation

Bradykardie Symptomatische * Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochen(Puls < 60 Schläge Bradykardie werden, bis eine asymptomatische Bradykardie/ min) oder ein Ruhepuls von 60 Schlägen/min odermehr erreicht wird.

* Wenn ein Begleitmedikament, von dem bekanntist, dass es eine Bradykardie verursacht,identifiziert und abgesetzt bzw. dessen Dosisangepasst wurde, sollte die Einnahme von

Alunbrig in der gleichen Dosis wiederaufgenommen werden, nachdem eineasymptomatische Bradykardie oder ein Ruhepulsvon 60 Schlägen/min oder mehr erreicht wurde.

* Wird kein Begleitmedikament, von dem bekanntist, dass es eine Bradykardie verursacht,identifiziert, oder werden die eine Bradykardiemitverursachenden Arzneimittel nicht abgesetztbzw. nicht in veränderter Dosierung gegeben,sollte die Einnahme von Alunbrig mit dernächstniedrigeren Dosis gemäß Tabelle 1 wiederaufgenommen werden, nachdem eineasymptomatische Bradykardie oder ein Ruhepulsvon 60 Schlägen/min oder mehr erreicht wurde.

Bradykardie mit * Wenn ein mitverursachendes Begleitmedikamentlebensbedrohlichen festgestellt und abgesetzt bzw. dessen Dosis

Folgen, dringende angepasst wurde, sollte die Einnahme von

Intervention Alunbrig in der nächstniedrigeren Dosis gemäßindiziert Tabelle 1 wieder aufgenommen werden, nachdemeine asymptomatische Bradykardie oder ein

Ruhepuls von 60 Schlägen/min oder mehr erreichtwurde; mit intensiver Überwachung, nachklinischer Maßgabe.

* Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden, wennkein mitverursachendes Begleitmedikamentidentifiziert wird.

* Alunbrig sollte bei erneutem Auftreten dauerhaftabgesetzt werden.

Erhöhte CPK- Erhöhte CPK- * Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochen

Werte Werte Grad 3 oder werden, bis erhöhte CPK-Werte Grad ≤ 1 (≤ 2,5 ×4 (> 5,0 × ULN) ULN) oder der Ausgangswert erreicht werden undmit dann mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen

Muskelschmerzen werden.oder -schwäche * Wenn erneut erhöhte CPK-Werte Grad 3 oder 4

Grad ≥ 2 mit Muskelschmerzen oder -schwäche Grad ≥ 2auftreten, sollte Alunbrig unterbrochen werden biserhöhte CPK-Werte Grad ≤ 1 (≤ 2,5 × ULN) oderder Ausgangswert erreicht wird und dann mit dernächstniedrigeren Dosis gemäß Tabelle 1 wiedereingenommen werden.

Nebenwirkung Schweregrad* Dosismodifikation

Erhöhte Lipase- Erhöhung der * Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochenoder Amylasewerte Lipase- oder werden bis Grad ≤ 1 (≤ 1,5 × ULN) oder der

Amylasewerte Ausgangswert erreicht wird und dann mit der

Grad 3 (> gleichen Dosis wieder aufgenommen werden.2,0 × ULN) * Wenn erneut erhöhte Lipase- oder Amylasewerte

Grad 3 auftreten, sollte Alunbrig unterbrochenwerden bis Grad ≤ 1 (≤ 1,5 × ULN) oder der

Ausgangswert erreicht wird und dann mit dernächstniedrigeren Dosis gemäß Tabelle 1 wiedereingenommen werden.

Erhöhung der * Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochen

Lipase- oder werden bis Grad ≤ 1 (≤ 1,5 × ULN) erreicht wird

Amylasewerte und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäß

Grad 4 (> Tabelle 1 wieder aufgenommen werden.5,0 × ULN)

Hepatotoxizität Erhöhung der * Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochen

Alanin- werden bis der Ausgangswert oder 3 × ULN oder

Aminotransferase- darunter erreicht wird und dann mit der(ALT) oder nächstniedrigeren Dosis gemäß Tabelle 1 wieder

Aspartat- aufgenommen werden.

Aminotransferase-

Werte (AST) Grad3 (> 5,0 × ULN)oder darüber mit

Bilirubin≤ 2 × ULN

Erhöhung der ALT * Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden.oder AST Grad 2(> 3 × ULN) oderdarüber beigleichzeitiger

Gesamt-Bilirubin-

Erhöhung > 2 ×

ULN in

Abwesenheit von

Cholestase oder

Hyperglykämie Grad 3 (über * Wenn selbst bei optimaler medizinischer250 mg/dl oder Behandlung keine adäquate Einstellung des13,9 mmol/l) oder Blutzuckerspiegels erreicht werden kann, solltehöher die Einnahme von Alunbrig solange unterbrochenwerden, bis eine adäquate Einstellung erreicht ist.

Liegen die Werte wieder im Normbereich, kanndie Einnahme von Alunbrig entweder mit dernächstniedrigeren Dosis gemäß Tabelle 1 wiederaufgenommen oder Alunbrig dauerhaft abgesetztwerden.

Sehstörungen Grad 2 oder 3 * Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochenwerden bis Grad 1 oder der Ausgangswert erreichtwird und dann mit der nächstniedrigeren Dosisgemäß Tabelle 1 wieder aufgenommen werden.

Grad 4 * Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden.

Nebenwirkung Schweregrad* Dosismodifikation

Weitere Grad 3 * Die Einnahme von Alunbrig sollte bis zum

Nebenwirkungen Erreichen des Ausgangswerts unterbrochen unddann mit der gleichen Dosis wieder aufgenommenwerden.

* Wenn das Ereignis Grad 3 erneut auftritt, solltedie Einnahme von Alunbrig bis zum Erreichen des

Ausgangswerts unterbrochen und dann mit dernächstniedrigen Dosis (siehe Tabelle 1) wiederaufgenommen oder Alunbrig dauerhaft abgesetztwerden.

Grad 4 * Die Einnahme von Alunbrig sollte bis zum

Erreichen des Ausgangswerts unterbrochen unddann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäß

Tabelle 1 wieder aufgenommen werden.

* Wenn das Ereignis Grad 4 erneut auftritt, solltedie Einnahme von Alunbrig bis zum Erreichen des

Ausgangswerts unterbrochen und dann mit dernächstniedrigen Dosis (siehe Tabelle 1) wiederaufgenommen oder Alunbrig dauerhaft abgesetztwerden.

CPK = Kreatinphosphokinase; ULN = Obergrenze des Normalwerts

* Gradeinteilung gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,

Version 4.0 (NCI CTCAE v4).

Die begrenzten Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig bei Patienten im Alter von65 Jahren und darüber deuten darauf hin, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlichist (siehe Abschnitt 4.8). Es liegen keine Daten zu Patienten über 85 Jahren vor.

Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation A) odereiner mittelschweren Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation B) ist keine

Dosisanpassung von Alunbrig erforderlich. Eine reduzierte Anfangsdosis von einmal täglich 60 mgwährend der ersten 7 Tage, dann einmal täglich 120 mg wird für Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre

Filtrationsrate [eGFR] ≥ 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung von Alunbrig erforderlich. Bei Patientenmit einer schweren Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min) wird in den ersten 7 Tagen einereduzierte Anfangsdosis von einmal täglich 60 mg empfohlen, dann einmal täglich 90 mg (siehe

Abschnitt 5.2). Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung sollten insbesondere in der ersten

Woche engmaschig auf neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome (z. B. Dyspnoe, Hustenusw.) überwacht werden, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten könnten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Alunbrig ist zum Einnehmen. Die Tabletten sollten im Ganzen und mit Wasser geschluckt werden.

Alunbrig kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Grapefruit oder Grapefruitsaft kann die Plasmakonzentrationen von Brigatinib erhöhen und solltevermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt werden, können schwere, lebensbedrohliche und tödlichepulmonale Nebenwirkungen auftreten, einschließlich solcher mit Symptomen, die auf eine

ILD/Pneumonitis hindeuten (siehe Abschnitt 4.8).

Die meisten pulmonalen Nebenwirkungen wurden in den ersten 7 Tagen der Behandlung beobachtet.

Pulmonale Nebenwirkungen Grad 1 und 2 verschwanden mit Unterbrechung der Behandlung oder

Dosismodifikation. Ein höheres Alter und kürzere Intervalle (weniger als 7 Tage) zwischen der letzten

Verabreichung von Crizotinib und der ersten Verabreichung von Alunbrig waren unabhängigvoneinander mit einer Zunahme dieser pulmonalen Nebenwirkungen verbunden. Diese Faktorensollten bei der Einleitung einer Behandlung mit Alunbrig berücksichtigt werden. Patienten mit einer

Vorgeschichte von ILD oder medikamenteninduzierter Pneumonitis waren von den Zulassungsstudienausgeschlossen.

Bei einigen Patienten trat später im Lauf der Behandlung mit Alunbrig eine Pneumonitis auf.

Die Patienten sollten insbesondere in der ersten Behandlungswoche auf neue oder sichverschlechternde Symptome der Atemwege (z. B. Dyspnoe, Husten etc.) überwacht werden.

Anzeichen einer Pneumonitis bei Patienten mit sich verschlechternden Symptomen der Atemwegesollten umgehend abgeklärt werden. Bei Verdacht auf eine Pneumonitis sollte die Einnahme von

Alunbrig unterbrochen werden und der Patient auf andere Ursachen der Symptome hin untersuchtwerden (z. B. Lungenembolie, Tumorprogression und infektiöse Pneumonie). Die Dosis sollteentsprechend geändert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bluthochdruck trat bei mit Alunbrig behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt 4.8).

Der Blutdruck sollte während der Behandlung mit Alunbrig regelmäßig überwacht werden. Eine

Hypertonie sollte gemäß den Standardrichtlinien zur Einstellung des Blutdrucks behandelt werden.

Die Herzfrequenz sollte bei Patienten, bei denen die gleichzeitige Gabe eines Arzneimittels, von dembekannt ist, dass es Bradykardie verursacht, nicht vermieden werden kann, häufiger überwachtwerden. Bei schwerer Hypertonie (≥ Grad 3) sollte die Einnahme von Alunbrig solange unterbrochenwerden, bis sich die Hypertonie auf Grad 1 oder zum Ausgangswert verbessert hat. Die Dosis sollteentsprechend geändert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bradykardie trat bei mit Alunbrig behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Anwendungvon Alunbrig in Kombination mit anderen Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie Bradykardieverursachen, ist Vorsicht geboten. Herzfrequenz und Blutdruck sollten regelmäßig überwacht werden.

Wenn eine symptomatische Bradykardie auftritt, sollte die Behandlung mit Alunbrig unterbrochen undgleichzeitig eine Begleitmedikation auf Wirkstoffe überprüft werden, die bekannterweise eine

Bradykardie verursachen können. Nach Abklingen der Symptome sollte die Dosis entsprechendangepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei einer lebensbedrohlichen Bradykardie, wenn keine

Begleitmedikation gefunden wird, die bekanntermaßen eine Bradykardie verursacht, oder bei einem

Rezidiv, muss die Behandlung mit Alunbrig unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, traten Sehstörungen als Nebenwirkung auf (siehe

Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Sehbeschwerden zu melden. Bei

Auftreten neuer oder Verschlechterung bestehender Sehbeschwerden sollten eine augenärztliche

Untersuchung und eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte (CPK)

Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, traten erhöhte CPK-Werte auf (siehe

Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, unerklärliche

Muskelschmerzen, -verhärtungen oder -schwäche zu melden. Die CPK-Werte sollten während der

Behandlung mit Alunbrig regelmäßig überwacht werden. Je nach dem Schweregrad der Erhöhung der

CPK-Werte, und falls diese mit Muskelschmerzen oder -schwäche einhergeht, sollte die Behandlungmit Alunbrig unterbrochen und die Dosis entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Erhöhte Pankreasenzym-Werte

Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, traten Erhöhungen der Amylase- und Lipasewerteauf (siehe Abschnitt 4.8). Die Lipase- und Amylasewerte sollten während der Behandlung mit

Alunbrig regelmäßig überwacht werden. Je nach dem Schweregrad der Abweichungen der Laborwertesollte die Behandlung mit Alunbrig unterbrochen und die Dosis entsprechend angepasst werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, traten Erhöhungen der Leberenzymwerte(Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase) und Bilirubin auf (siehe Abschnitt 4.8). Die

Leberfunktion einschließlich AST, ALT und Gesamtbilirubin sollte vor Beginn der Behandlung mit

Alunbrig und dann während der ersten 3 Behandlungsmonate alle 2 Wochen untersucht werden.

Danach sollte die Überwachung periodisch durchgeführt werden. Je nach dem Schweregrad der

Abweichungen der Laborwerte sollte die Behandlung unterbrochen und die Dosis entsprechendangepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, traten erhöhte Blutzuckerwerte auf. Der

Nüchternblutzucker sollte vor Beginn der Behandlung mit Alunbrig untersucht und danach regelmäßigüberwacht werden. Eine Behandlung mit blutzuckersenkenden Arzneimitteln sollte nach Bedarfeingeleitet oder optimiert werden. Wenn der Blutzuckerspiegel auch bei optimaler medizinischer

Behandlung nicht angemessen eingestellt werden kann, sollte Alunbrig solange abgesetzt werden, bisdie angestrebte Einstellung des Blutzuckerwerts erreicht ist; anschließend kann eine wie in Tabelle 1beschriebene Reduzierung der Dosis in Betracht gezogen werden oder Alunbrig dauerhaft abgesetztwerden.

Die gleichzeitige Anwendung von Alunbrig mit starken CYP3A-Hemmern sollte vermieden werden.

Wenn die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Hemmern nicht vermieden werden kann,sollte die Dosis von Alunbrig von 180 mg auf 90 mg oder von 90 mg auf 60 mg reduziert werden.

Nach Absetzen eines starken CYP3A-Hemmers sollte Alunbrig wieder in der Dosis angewendetwerden, die vor Beginn des starken CYP3A-Hemmers toleriert wurde.

Die gleichzeitige Anwendung von Alunbrig mit starken und moderaten CYP3A-Induktoren solltevermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die gleichzeitige Anwendung von moderaten

CYP3A-Induktoren nicht vermieden werden kann, kann die Dosis von Alunbrig nach 7-tägiger

Behandlung mit der derzeitigen Alunbrig-Dosis in 30-mg-Schritten gesteigert werden, bis maximal diedoppelte Alunbrig-Dosis erreicht ist, die vor Beginn der Einnahme des moderaten CYP3A-Induktorstoleriert wurde. Nach Absetzen eines moderaten CYP3A-Induktors sollte Alunbrig wieder in der Dosisangewendet werden, die vor Beginn des moderaten CYP3A-Induktors toleriert wurde.

Lichtempfindlichkeit und Lichtdermatose

Lichtempfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht wurde unter Anwendung von Alunbrig berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Den Patienten sollte geraten werden, während der Einnahme von Alunbrig und nochmindestens 5 Tage nach Beendigung der Behandlung längere Sonnenexpositionen zu vermeiden. Den

Patienten sollte ebenfalls geraten werden, bei Aufenthalten im Freien zum Schutz vor einem

Sonnenbrand eine Kopfbedeckung und schützende Kleidung zu tragen, sowie ein

Breitspektrum-Sonnenschutzmittel gegen Ultraviolett A (UVA)/Ultraviolett B (UVB) Strahlung und

Lippenbalsam (LSF ≥ 30) zu verwenden. Bei schweren Lichtempfindlichkeitsreaktionen (≥ Grad 3)sollte Alunbrig bis zur Erholung auf den Ausgangswert nicht weitergegeben werden. Die Dosis sollteentsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit

Alunbrig und mindestens 4 Monate nach der letzten Einnahme eine zuverlässige, nicht-hormonelle

Verhütungsmethode anzuwenden. Männer mit Frauen im gebärfähigen Alter sollten daraufhingewiesen werden, während der Behandlung mit Alunbrig und mindestens 3 Monate nach derletzten Einnahme (siehe Abschnitt 4.6), eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Alunbrig enthält Lactosemonohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichtanwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Wirkstoffe, die die Brigatinib-Plasmakonzentration erhöhen können

CYP3A-Hemmer

In vitro-Studien zeigten, dass Brigatinib ein Substrat von CYP3A4/5 ist. Bei gesunden Probandenerhöhte die gleichzeitige Gabe von mehreren 200-mg-Dosen Itraconazol, einem starken

CYP3A-Hemmer, zweimal täglich, mit einer Einzeldosis von 90 mg Brigatinib die Cmax von Brigatinibum 21 %, AUC0-INF um 101 % (2-fach) und AUC0-120 um 82 % (< 2-fach), bezogen auf eine alleinverabreichte 90 mg Brigatinib-Dosis. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Hemmernmit Alunbrig, einschließlich, aber nicht beschränkt auf bestimmte antivirale Medikamente (z. B.

Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir), Makrolid-Antibiotika (z. B. Clarithromycin,

Telithromycin, Troleandomycin), Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Voriconazol) und Nefazodonsollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Hemmern nichtvermieden werden kann, sollte die Dosis von Alunbrig um ca. 50 % von 180 mg auf 90 mg oder von90 mg auf 60 mg reduziert werden. Nach Absetzen eines starken CYP3A-Hemmers sollte Alunbrigwieder in der Dosis eingenommen werden, die vor Beginn des starken CYP3A-Hemmers toleriertwurde.

Moderate CYP3A-Hemmer (z. B. Diltiazem und Verapamil) können die AUC von Brigatinib umungefähr 40 % erhöhen, auf Simulationen mit einem physiologischen pharmakokinetischen Modellbasierend. Bei einer Einnahme von Alunbrig in Kombination mit moderaten CYP3A-Hemmern istkeine Dosisanpassung erforderlich. Die Patienten sollten bei einer gleichzeitigen Verabreichung vonmoderaten CYP3A-Hemmern mit Alunbrig engmaschig überwacht werden.

Auch Grapefruit oder Grapefruitsaft kann die Plasmakonzentrationen von Brigatinib erhöhen undsollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2).

CYP2C8-Hemmer

In vitro-Studien zeigten, dass Brigatinib ein Substrat von CYP2C8 ist. Bei gesunden Probanden führtedie mehrmalige gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 600 mg Gemfibrozil, einem starken

CYP2C8-Hemmer, mit einer Einzeldosis von 90 mg Brigatinib bezogen auf 90 mg alleinverabreichtem Brigatinib zu einer Senkung der Brigatinib Cmax um 41 %, AUC0-INF um 12 % und

AUC0-120 um 15 %. Die Auswirkungen von Gemfibrozil auf die Pharmakokinetik von Brigatinib sindklinisch nicht bedeutsam, wobei der zugrunde liegende Mechanismus für die verringerte Expositionvon Brigatinib unbekannt ist. Bei gleichzeitiger Verabreichung starker CYP2C8-Hemmer ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

P-gp- und BCRP-Hemmer

Brigatinib ist in vitro ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und dem Breast Cancer Resistance

Protein - BCRP. Angesichts der hohen Löslichkeit und hohen Gewebegängigkeit von Brigatinib wirdnicht erwartet, dass die Hemmung von P-gp und BCRP zu einer klinisch bedeutsamen Veränderungder systemischen Exposition von Brigatinib führt. Bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp- und

BCRP-Hemmern ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Substanzen, die die Brigatinib-Plasmakonzentration verringern können

Bei gesunden Probanden führte die mehrfache gleichzeitige Gabe von 600 mg Rifampicin, einemstarken CYP3A-Induktor, mit einer Einzeldosis von 180 mg Brigatinib zu einer Senkung von

Brigatinib Cmax um 60 %, AUC0-INF um 80 % (5-fach) und AUC0-120 um 80 % (5-fach), bezogen aufeine allein verabreichte Dosis von 180 mg Brigatinib. Die gleichzeitige Anwendung von starken

CYP3A-Induktoren mit Alunbrig, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Rifampicin, Carbamazepin,

Phenytoin, Rifabutin, Phenobarbital und Johanniskraut, sollte vermieden werden.

Mit Simulationen eines physiologischen pharmakokinetischen Modells konnte gezeigt werden, dassmoderate CYP3A-Induktoren die AUC von Brigatinib um ungefähr 50 % verringern können. Diegleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A-Induktoren mit Alunbrig, einschließlich, aber nichtbeschränkt auf Efavirenz, Modafinil, Bosentan, Etravirin und Nafcillin, sollte vermieden werden.

Wenn die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A-Induktoren nicht vermieden werden kann,kann die Dosis von Alunbrig nach 7-tägiger Behandlung mit der derzeitigen Alunbrig-Dosis in30-mg-Schritten gesteigert werden, bis maximal die doppelte Alunbrig-Dosis erreicht ist, die vor

Beginn der Einnahme des moderaten CYP3A-Induktors toleriert wurde. Nach Absetzen einesmoderaten CYP3A-Induktors sollte Alunbrig wieder in der Dosis angewendet werden, die vor Beginndes moderaten CYP3A-Induktors toleriert wurde.

Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Brigatinib verändert werden können

CYP3A-Substrate

In vitro-Studien an Hepatozyten zeigten, dass Brigatinib ein Induktor von CYP3A4 ist. Bei

Krebspatienten verringerte die gleichzeitige Anwendung mehrerer 180 mg Alunbrig-Tagesdosen miteiner oralen Einzeldosis von 3 mg Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat, die Cmax von

Midazolam um 16 %, die AUC0-INF um 26 % und die AUC0-last um 30 % im Vergleich zu einer alleinverabreichten oralen Midazolam-Dosis von 3 mg. Brigatinib verringert die Plasmakonzentration vongleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt werden.

Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Alunbrig mit CYP3A-Substraten mit einer geringentherapeutischen Breite (z. B. Alfentanil, Fentanyl, Chinidin, Cyclosporin, Sirolimus, Tacrolimus)vermieden werden, da ihre Wirksamkeit verringert werden kann.

Alunbrig kann auch andere Enzyme und Transportsysteme (z. B. CYP2C, P-gp) über die gleichen

Mechanismen induzieren, die für die Induktion von CYP3A verantwortlich sind (z. B.

Pregnan-X-Rezeptor-Aktivierung).

Transportersubstrate

Durch eine gleichzeitige Verabreichung von Brigatinib mit P-gp-Substraten (z. B. Digoxin,

Dabigatran, Colchicin, Pravastatin), BCRP (z. B. Methotrexat, Rosuvastatin, Sulfasalazin),organischem Kationtransporter 1 (OCT1), Multidrug- und Toxin-Extrusionsprotein 1 (MATE1), und2K (MATE2K) können deren Plasmakonzentrationen erhöht werden. Patienten sollten engmaschigüberwacht werden, wenn Alunbrig zusammen mit Substraten dieser Transporter mit einer geringentherapeutischen Breite (z. B. Digoxin, Dabigatran, Methotrexat) verabreicht wird.

Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Alunbrig behandelt werden, sollte angeraten werden, nichtschwanger zu werden, und Männern, die mit Alunbrig behandelt werden, sollte angeraten werden,während der Behandlung kein Kind zu zeugen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daraufhingewiesen werden, während der Behandlung mit Alunbrig und mindestens 4 Monate nach derletzten Dosis eine zuverlässige, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden. Männer mitweiblichen Partnern im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der

Behandlung mit Alunbrig und mindestens 3 Monate nach der letzten Einnahme, eine zuverlässige

Verhütungsmethode anzuwenden.

Die Anwendung von Alunbrig bei schwangeren Frauen kann Schäden beim Fötus verursachen.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es liegenkeine klinischen Daten zur Anwendung von Alunbrig bei Schwangeren vor. Alunbrig darf währendder Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Alunbrigaufgrund des klinischen Zustandes der werdenden Mutter erforderlich ist. Wenn Alunbrig während der

Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses

Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die mögliche Gefahr für den Fötus aufgeklärtwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Alunbrig in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der verfügbaren Daten kannein Übertritt in die Muttermilch nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Behandlungmit Alunbrig zu unterbrechen.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Alunbrig auf die Fertilität von Menschen vor. Die Ergebnissevon Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an männliche Tiere deuten darauf hin, dass Alunbrigbei Männern zu einer verminderten Fruchtbarkeit führen kann (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische

Relevanz dieser Befunde für die menschliche Fertilität ist unbekannt.

Alunbrig hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen ist jedoch Vorsicht geboten, da bei

Patienten während der Behandlung von Alunbrig Sehstörungen, Schwindelgefühl oder Müdigkeitauftreten können.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 25 %) bei Patienten, die mit Alunbrig in der empfohlenen

Dosierung behandelt wurden, waren erhöhte AST-Werte, erhöhte CPK-Werte, Hyperglykämie,erhöhte Lipase-Werte, Hyperinsulinämie, Diarrhö, erhöhte ALT-Werte, erhöhte Amylase-Werte,

Anämie, Übelkeit, Müdigkeit, Hypophosphatämie, verringerte Lymphozytenzahl, Husten, erhöhtealkalische Phosphatase, Hautausschlag, verlängerte aPTT, Myalgie, Kopfschmerzen, Hypertonie,verminderte Leukozytenzahl, Dyspnoe und Erbrechen.

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %), die nicht mit einer Tumorprogressionassoziiert waren bei Patienten mit Alunbrig in der empfohlenen Dosierung, waren Pneumonie,

Pneumonitis, Dyspnoe und Pyrexie.

Die nachfolgend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Alunbrig im empfohlenen

Dosierungsschema aus drei klinischen Studien wider: einer Phase-III-Studie (ALTA 1 L) bei Patientenmit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC, die zuvor nicht mit einem ALK-Inhibitor behandeltwurden (N = 136), einer Phase-II-Studie (ALTA) bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC, bei denenes unter Crizotinib zu einem Fortschreiten der Erkrankung kam (N = 110), und einer

Dosiseskalations- bzw. -expansionsstudie der Phase I/II bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen

Erkrankungen (N = 28). In diesen Studien betrug die mediane Dauer der Exposition bei den Patienten,die in der empfohlenen Dosierung mit Alunbrig behandelt wurden, 21,8 Monate.

Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 3 aufgeführt und nach Systemorganklasse, bevorzugtem

Terminus und Häufigkeit aufgegliedert. Die Häufigkeitskategorien sind sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100 bis < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppewerden unerwünschte Nebenwirkungen in der Reihenfolge der Häufigkeit aufgeführt.

Tabelle 3: Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, gemeldete Nebenwirkungen(gemäß den allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE) Version4.03) beim Dosisregime von 180 mg (N = 274)

Systemorgan- Häufigkeits- Nebenwirkungen† Nebenwirkungenklasse kategorie Alle Grade Grad 3 und 4

Infektionen und Sehr häufig Pneumoniea,bparasitäre Infektion der oberen

Erkrankungen Atemwege

Häufig Pneumoniea

Erkrankungen Sehr häufig Anämie Lymphozytenzahl erniedrigtdes Blutes und Lymphozytenzahl vermindertdes aPTT verlängert

Lymphsystems Leukozytenzahl vermindert

Neutrophilenzahl vermindert

Häufig Thrombozytenzahl vermindert aPTT verlängert

Gelegentlich Neutrophilenzahl vermindert

Stoffwechsel- Sehr häufig Hyperglykämieund Hyperinsulinämiec

Ernährungs- Hypophosphatämiestörungen Hypomagnesiämie

Hyperkalzämie

Hypokaliämie

Appetit vermindert

Häufig Hypophosphatämie

Hypokaliämie

Verminderter Appetit

Psychiatrische Häufig Schlaflosigkeit

Erkrankungen

Erkrankungen Sehr häufig Kopfschmerzddes Periphere Neuropathiee

Nervensystems Schwindelgefühl

Häufig Eingeschränktes Kopfschmerzd

Erinnerungsvermögen Periphere Neuropathiee

Geschmacksstörung

Gelegentlich Schwindel

Augenerkran- Sehr häufig Sehstörungenfkungen

Häufig Sehstörungenf

Herzerkran- Häufig Bradykardieg QT-Verlängerung im EKGkungen QT-Verlängerung im EKG

Tachykardieh

Gelegentlich Bradykardieg

Gefäßerkran- Sehr häufig Hypertoniei Hypertonieikungen

Systemorgan- Häufigkeits- Nebenwirkungen† Nebenwirkungenklasse kategorie Alle Grade Grad 3 und 4

Erkrankungen Sehr häufig Hustender Atemwege, Atemnotjdes Brustraums Häufig Pneumonitisk Pneumonitiskund Atemnotj

Mediastinums

Erkrankungen Sehr häufig Lipase erhöht Lipase erhöhtdes Diarrhoe

Gastrointesti- Amylase erhöhtnaltrakts Übelkeit

Abdominalschmerzl

Stomatitism

Häufig Trockener Mund Amylase erhöht

Dyspepsie Übelkeit

Blähungen Abdominalschmerz l

Diarrhoe

Gelegentlich Pankreatitis Erbrechen

Stomatitism

Dyspepsie

Leber- und Sehr häufig AST erhöht

Gallenerkran- ALT erhöhtkungen Alkalische Phosphatase erhöht

Häufig Laktatdehydrogenase im ALT erhöht

Serum erhöht AST erhöht

Hyperbilirubinämie Alkalische Phosphatase erhöht

Gelegentlich Hyperbilirubinämie

Erkrankungen Sehr häufig Ausschlagnder Haut und Pruritusodes Unterhaut- Häufig Trockene Haut Ausschlagngewebes Lichtempfindlichkeitsreaktionp Lichtempfindlichkeitsreaktionp

Gelegentlich Trockene Haut

Prurituso

Skelettmuskulat Sehr häufig CPK im Blut erhöht CPK im Blut erhöhtur-, Myalgieq

Bindegewebs- Arthralgieund Häufig Muskuloskelettale

Knochenerkran Brustschmerzenkungen Schmerzen in den Extremitäten

Muskuloskelettale Steifigkeit

Gelegentlich Schmerzen in den

Extremitäten

Muskuloskelettale

Brustschmerzen

Myalgieq

Erkrankungen Sehr häufig Kreatinin im Blut erhöhtder Nieren und

Harnwege

Systemorgan- Häufigkeits- Nebenwirkungen† Nebenwirkungenklasse kategorie Alle Grade Grad 3 und 4

Allgemeine Sehr häufig Erschöpfungr

Erkrankungen Ödemesund Pyrexie

Beschwerden Häufig Nicht-kardialer Brustschmerz Erschöpfungram Verabrei- Beschwerden im Brustkorbchungsort Schmerzen

Gelegentlich Pyrexie

Ödemes

Nicht-kardialer Brustschmerz

Untersuchunge Häufig Erhöhter Cholesterinspiegeltn Gewicht vermindert

Gelegentlich Gewicht vermindert† Die Häufigkeiten der ADR-Terms, die mit chemischen und hämatologischen Laborveränderungen einhergehen, wurdenauf der Grundlage der Häufigkeit pathologischer Laborveränderungen gegenüber dem Ausgangswert bestimmt.a Einschließlich atypischer Pneumonie, Pneumonie, Aspirationspneumonie, Kryptokokken-Pneumonie, Infektion derunteren Atemwege, Virusinfektion der unteren Atemwege, Infekte der Lungeb Einschließlich Ereignisse von Grad 5c Grad nicht zutreffendd Einschließlich Kopfschmerz, Nebenhöhlenkopfschmerzen, kranielle Beschwerden, Migräne, Spannungskopfschmerzene Einschließlich Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypästhesie, Neuralgie,periphere Neuropathie, Neurotoxizität, periphere motorische Neuropathie, Polyneuropathie, brennendes Gefühl,postherpetische Neuralgief Einschließlich verändertem räumlichen Sehen, Katarakt, erworbene Farbenblindheit, Doppeltsehen, Glaukom, erhöhter

Augeninnendruck, Makulaödem, Photophobie, Photopsie, Netzhautödem, verschwommenes Sehen, verringerte

Sehschärfe, Gesichtsfeldeinschränkungen, Sehbehinderung, Glaskörperablösung, Mouches volantes, Amaurosis fugaxg Einschließlich Bradykardie, Sinusbradykardieh Einschließlich Sinustachykardie, Tachykardie, Vorhoftachykardie, erhöhte Herzfrequenzi Einschließlich hoher Blutdruck, diastolische Hypertonie, Hypertonie, systolische Hypertoniej Einschließlich Dyspnoe, Belastungsdyspnoek Einschließlich interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitisl Einschließlich abdominale Beschwerden, Blähungen, Abdominalschmerz, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im

Oberbauch, epigastrische Beschwerdenm Einschließlich Stomatitis aphtosa, Stomatitis, aphthöse Geschwüre, Geschwüre im Mund, Blasenbildung in der

Mundschleimhautn Einschließlich akneiforme Dermatitis, Erythem, exfoliativer Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, fleckiger

Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender

Hautausschlag, pustulöser Hautausschlag, Dermatitis, allergische Dermatitis, Kontaktdermatitis, generalisiertes Erythem,follikulärer Hautausschlag, Urtikaria, Arzneimittelexanthem, toxischer Hautausschlago Einschließlich Juckreiz, Juckreiz bei Allergie, allgemeiner Juckreiz, Juckreiz im Genitalbereich, vaginaler Juckreizp Einschließlich Lichtempfindlichkeitsreaktion, polymorphe Lichtdermatosen, Sonnendermatitisq Einschließlich muskuloskelettale Schmerzen, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe, Muskelverspannungen,

Muskelzuckungen, muskuloskelettale Beschwerdenr Einschließlich Asthenie, Erschöpfungs Einschließlich Augenlidödem, Gesichtsödem, periphere Ödeme, periorbitale Ödeme, Schwellung der Gesichtshaut,generalisierte Ödeme, periphere Schwellung, Angioödem, Schwellung der Lippen, periorbitale Schwellung, Schwellungder Haut, Schwellung des Augenlidst Einschließlich erhöhter Cholesterinspiegel, Hypercholesterinämie

In der ALTA 1 L-Studie trat bei 2,9 % der Patienten zu Beginn der Behandlung (innerhalb von8 Tagen) eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis aller Grade auf, wobei 2,2 % der

Patienten eine ILD/Pneumonitis Grad 3 und 4 aufwiesen. Es trat keine letale ILD/Pneumonitis auf.

Darüber hinaus trat bei 3,7 % der Patienten im späteren Behandlungsverlauf eine Pneumonitis auf.

In der ALTA-Studie traten bei 6,4 % der Patienten früh in der Behandlung (innerhalb von 9 Tagen,medianer Beginn: 2 Tage) pulmonale Nebenwirkungen aller Art auf, einschließlich interstitielle

Lungenkrankheit (ILD)/Pneumonitis, Lungenentzündung und Dyspnoe; 2,7 % der Patienten hattenpulmonale Nebenwirkungen Grad 3 und 4 und bei einem Patienten (0,5 %) trat eine letale

Lungenentzündung auf. Nach pulmonalen Nebenwirkungen Grad 1 und 2 wurde die Behandlung mit

Alunbrig entweder unterbrochen und dann wieder aufgenommen oder die Dosis wurde reduziert.

Frühere pulmonale Nebenwirkungen traten auch in einer Dosiseskalationsstudie bei Patienten auf(n = 137) (Studie 101), einschließlich drei Fälle mit letalem Ausgang (Hypoxie, akutes

Atemnotsyndrom und Pneumonie). Darüber hinaus trat bei 2,3 % der Patienten in der ALTA-Studieim späteren Behandlungsverlauf eine Pneumonitis auf, wobei 2 Patienten eine Pneumonitis Grad 3hatten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Früh einsetzende pulmonale Nebenwirkungen traten bei 10,1 % der Patienten ≥ 65 Jahre auf,verglichen mit 3,1 % der Patienten < 65 Jahre.

Bei 30 % der Patienten, die mit Alunbrig (180 mg/Tag) behandelt wurden, trat eine Hypertonie auf,wobei 11 % eine Hypertonie Grad 3 aufwiesen. Eine Dosisverringerung aufgrund von Hypertoniewurde bei 1,5 % der Patienten im 180 mg-Arm vorgenommen. Der mittlere systolische unddiastolische Blutdruck stieg bei allen Patienten im Laufe der Zeit an (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei 8,4 % der Patienten, die mit Alunbrig im 180 mg-Arm behandelt wurden, trat eine Bradykardieauf.

Herzfrequenzen von weniger als 50 Schlägen pro Minute traten bei 8,4 % der Patienten im180 mg-Arm auf (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei 14 % der Patienten, die mit Alunbrig im180 mg-Arm behandelt wurden, traten Nebenwirkungen in

Form von Sehstörungen auf. Dabei handelte es sich auch um 3 Nebenwirkungen (1,1 %) Grad 3,einschließlich Makulaödem und Katarakt.

Bei zwei Patienten (0,7 %) im 180 mg-Arm wurde eine Dosisverringerung aufgrund von Sehstörungenvorgenommen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei 20 % der Patienten, die mit Alunbrig im 180 mg-Arm behandelt wurden, traten Nebenwirkungenin Form einer peripheren Neuropathie auf. Bei 33 % der Patienten verschwanden diese

Nebenwirkungen wieder. Die mediane Dauer dieser Nebenwirkungen betrug 6,6 Monate mit einermaximalen Dauer von 28,9 Monaten.

Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte (CPK)

In der ALTA 1 L und ALTA-Studie traten bei 64 % der Patienten, die mit Alunbrig im 180 mg-Armbehandelt wurden, erhöhte CPK-Werte auf. Die Inzidenz erhöhter CPK-Werte Grad 3 und 4 betrug18 %. Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen der CPK-Erhöhungen betrug 28 Tage.

Bei 10 % der Patienten im 180 mg-Arm wurde eine Dosisverringerung aufgrund von erhöhten

CPK-Werten vorgenommen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Erhöhte Pankreasenzymwerte

Bei 47 % bzw. 54 % der Patienten, die mit Alunbrig im 180 mg-Arm behandelt wurden, traten

Erhöhungen von Amylase bzw. Lipase auf. Bei Grad 3 und 4 betrugen die Inzidenzen für eine

Erhöhung der Amylase- bzw. Lipase-Werte 7,7 % bzw. 15 %. Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen der

Amylase- und Lipase-Erhöhung betrug 16 bzw. 29 Tage.

Dosisverringerungen aufgrund einer Erhöhung der Lipase- bzw. Amylase-Werte wurde bei 4,7 % bzw.2,9 % der Patienten im 180 mg-Arm vorgenommen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Erhöhte Leberenzym-Werte

Erhöhungen der ALT bzw. AST traten bei 49 % bzw. 68 % der Patienten, die mit Alunbrig im180 mg-Arm behandelt wurden, auf. Bei Grad 3 und 4 betrugen die Inzidenzen für eine Erhöhung der

ALT bzw. AST-Werte 4,7 % bzw. 3,6 %.

Dosisverringerungen aufgrund einer Erhöhung der ALT- oder AST-Werte wurden bei 0,7 % bzw.1,1 % der Patienten im 180-mg-Arm (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4) vorgenommen.

Bei 61 % der Patienten trat eine Hyperglykämie auf. Eine Hyperglykämie Grad 3 trat bei 6,6 % der

Patienten auf.

Bei keinem Patienten wurden Dosisverringerungen aufgrund von Hyperglykämie vorgenommen.

Lichtempfindlichkeit und Lichtdermatose

Eine gepoolte Analyse von sieben klinischen Studien mit Daten von 804 Patienten, die mit Alunbrig inunterschiedlichen Dosierungsschemata behandelt wurden, zeigte, dass bei 5,8 % der Patienten über

Lichtempfindlichkeit und Lichtdermatose berichtet wurde und bei 0,7 % der Patienten ein Grad 3-4auftrat. Bei 0,4 % der Patienten wurden Dosisverringerungen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)vorgenommen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Alunbrig. Im Falle einer Überdosierungmuss der Patient auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8) und eine angemesseneunterstützende Behandlung muss durchgeführt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren,

ATC-Code: L01ED04

Brigatinib ist ein Tyrosinkinase-Hemmer, der gegen ALK, c-ros oncogene 1 (ROS1) und den

Insulin-like Growth Factor 1 Receptor (IGF-1R) gerichtet ist. In in vitro- und in vivo-Assays hemmte

Brigatinib die Autophosphorylierung von ALK sowie der ALK-vermittelten Phosphorylierung desnachgelagerten Signalproteins STAT3.

Brigatinib inhibierte die in vitro-Proliferation von Zelllinien, die EML4-ALK- und

NPM-ALK-Fusionsproteine exprimieren, und zeigte eine dosisabhängige Hemmung von

EML4-ALK-positivem NSCLC-Xenotransplantat-Wachstum bei Mäusen. Brigatinib hemmte diein vitro- und in vivo-Lebensfähigkeit von Zellen, die mutierte Formen von EML4-ALK exprimieren,die mit einer Resistenz gegen ALK-Hemmer in Verbindung gebracht werden, einschließlich G1202Rund L1196M.

EKG-Befunde

In der Studie 101 wurde das QT-Intervall-Verlängerungspotenzial von Alunbrig bei 123 Patienten mitfortgeschrittenen malignen Erkrankungen nach einmal täglicher Verabreichung von 30 bis 240 mg

Brigatinib untersucht. Die maximale mittlere QTcF (nach der Fridericia-Methode korrigierte

QT-Änderung) gegenüber dem Ausgangswert betrug weniger als 10 ms. Eine Expositions-QT-Analyselegte keine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls nahe.

ALTA 1 L

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig wurde in einer randomisierten (1:1), offenen,multizentrischen Studie (ALTA 1 L) an 275 erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem

ALK-positivem NSCLC untersucht, die zuvor nicht mit einer auf ALK abzielenden Therapiebehandelt wurden. Die Kriterien erlaubten den Einschluss von Patienten mit einer dokumentierten

ALK-Translokation, basierend auf einem lokalen Standardtest, als auch Patienten mit einem ECOG

Performance Status von 0-2. Die Patienten durften zuvor mit bis zu einem Regime Chemotherapie imlokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium behandelt worden sein. Außerdem wurdenneurologisch stabile Patienten mit behandelten oder unbehandelten ZNS-Metastasen, einschließlichleptomeningealer Metastasen, eingeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von interstitieller

Lungenerkrankung, medikamentenbedingter Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis wurdenausgeschlossen.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten einmal täglich 180 mg Alunbrigmit einer Einleitungsphase von 7 -Tagen einmal täglich -90 mg (N = 137) oder zweimal täglich oral250 mg Crizotinib (N = 138). Die Randomisierung wurde hinsichtlich Hirnmetastasen (vorhanden,abwesend) und vorausgegangener Chemotherapie bei lokal fortgeschrittener oder metastasierender

Erkrankung (ja, nein) stratifiziert.

Den Patienten im Crizotinib-Arm, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung kam, wurdeeine Umstellung auf die Behandlung mit Alunbrig angeboten. Von allen 121 Patienten, die in den

Crizotinib-Arm randomisiert wurden und die Studienbehandlung bis zum Zeitpunkt der endgültigen

Analyse abbrachen, erhielten 99 Patienten (82 %) anschließend ALK-Tyrosinkinase-Hemmer (TKI).80 Patienten (66 %), einschließlich der 65 Patienten (54 %), die ursprünglich zum Crizotinib-Armrandomisiert worden waren und dann während der Studie zur Behandlung mit Alunbrig gewechseltwaren, erhielten anschließend eine Behandlung mit Alunbrig.

Der primäre Endpunkt war das von einem verblindeten unabhängigen Gutachterkomitee (Blinded

Independent Review Committee, BIRC) bestätigte progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß den

Bewertungskriterien für Ansprechen bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid

Tumours, RECIST v1.1). Zu den weiteren durch ein BIRC bewerteten Endpunkten gehörten dieobjektive Gesamtansprechrate (ORR), die Dauer des Ansprechens (DOR), die Zeit bis zum

Ansprechen und die Krankheitskontrollrate (DCR) sowie die intrakranielle ORR, die intrakranielle

PFS und die intrakranielle DOR. Die von einem Prüfarzt untersuchten Endpunkte umfassten dasprogressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben.

Die demographischen Daten zu Studienbeginn und die Krankheitsmerkmale in der ALTA 1 L-Studiewaren medianes Alter von 59 Jahren (Bereich 27 bis 89 Jahre; 32 % waren 65 Jahre und älter), 59 %weiß und 39 % asiatisch, 55 % weiblich, 39 % ECOG PS 0 und 56 % ECOG PS 1, 58 % Nichtraucher,93 % Erkrankungsstadium IV, 96 % mit Adenokarzinom, 30 % mit ZNS-Metastasen zu

Studienbeginn, 14 % vorherige Bestrahlung des Gehirns und 27 % vorherige Chemotherapie.

Extrathorakale -Metastasen fanden sich im Gehirn (30 % der Patienten), in den Knochen (31 % der

Patienten) und in der Leber (20 % der Patienten). Die mediane relative Dosisintensität betrug 97 % für

Alunbrig und 99 % für Crizotinib.

Bei der primären Analyse, die nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 11 Monaten im

Alunbrig-Arm durchgeführt wurde, erreichte die ALTA 1 L-Studie ihren primären Endpunkt undzeigte eine vom BIRC bewertete statistisch signifikante Verbesserung des PFS.

Eine im Protokoll vorgegebene Interimsanalyse mit Stichtag 28. Juni 2019 wurde nach einer mittleren

Nachbeobachtungszeit von 24,9 Monaten im Alunbrig-Arm (Tabelle 4 und Abbildung 1)durchgeführt. Das mediane vom BIRC bewertete progressionsfreie Überleben in der Intention-to-treat(ITT). Population betrug 24 Monate im Alunbrig-Arm und 11 Monate im Crizotinib-Arm (HR = 0,49[95 % KI (0,35, 0,68)], p < 0,0001).

Im Folgenden sind die Ergebnisse der im Protokoll festgelegten abschließenden Analyse mit dem

Datum des letzten Patientenkontakts am 29. Januar 2021 und einer medianen Nachbeobachtungsdauervon 40,4 Monaten im Alunbrig-Arm dargestellt.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der ALTA I L-Studie (ITT-Population)

Wirksamkeitsparameter Alunbrig Crizotinib

N = 137 N = 138

Mediane Dauer der Nachbeobachtung (Monate) a 40,4 15,2(0,0-52,4) (0,1-51,7)

Primäre Wirksamkeitsparameter

PFS (BIRC)

Anzahl der Patienten mit Ereignissen, n (%) 73 (53,3 %) 93 (67,4 %)

Fortschreitende Krankheit, n (%) 66 (48,2 %)b 88 (63,8 %)c

Tod, n (%) 7 (5,1 %) 5 (3,6 %)

Median (in Monaten) (95 % KI) 24,0 (18,5; 43.2) 11,1 (9,1; 13,0)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,48 (0,35; 0,66)

Log-Rank p-Wertd < 0,0001

Sekundäre Wirksamkeitsparameter

Bestätigte objektive Ansprechrate (BIRC)

Responder, n (%) 102 (74,5 %) 86 (62,3 %)(95 % KI) (66,3; 81,5) (53,7; 70,4)p-Wertd,e 0, 0330

Vollständiges Ansprechen, % 24,1 % 13,0 %

Partielles Ansprechen, % 50,4 % 49,3 %

Dauer des bestätigten Ansprechens (BIRC)

Median (in Monaten) (95 % KI) 33,2 (22,1; NE) 13,8 (10,4; 22,1)

Gesamtüberlebenf

Anzahl der Ereignisse, n (%) 41 (29,9 %) 51 (37,0 %)

Median (in Monaten) (95 % KI) NE (NE, NE) NE (NE, NE)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,81 (0,53; 1,22)

Log-Rank p-Wertd 0,3311

Gesamtüberleben nach 36 Monaten 70,7 % 67,5 %

BIRC = Blinded Independent Review Committee; NE = nicht abschätzbar; KI = Konfidenzintervall

Die Ergebnisse in dieser Tabelle beziehen sich auf die abschließende Wirksamkeitsanalyse mit dem Datum des letzten

Patientenkontakts am 29. Januar 2021.a Dauer der Nachbeobachtung für die gesamte Studieb umfasst 3 Patienten mit palliativer Radiotherapie des Gehirnsc umfasst 9 Patienten mit palliativer Radiotherapie des Gehirnsd Nach Auftreten von iCNS-Metastasen zu Studienbeginn und vorheriger Chemotherapie für lokal fortgeschrittene odermetastasierende Krankheit für den Log-Rank-Test bzw. den Cochran-Mantel-Haenszel-Test stratifizierte Aus einem Cochran-Mantel-Haenszel-Testf Patienten im Crizotinib-Arm, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung kam, wurde eine Umstellung auf die

Behandlung mit Alunbrig angeboten

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für das progressionsfreie Überleben in ALTA 1 L (bewertetdurch BIRC)

Die Ergebnisse in dieser Abbildung beziehen sich auf die abschließende Wirksamkeitsanalyse mit dem Datum des letzten

Patientenkontakts am 29. Januar 2021.

Die BIRC-Bewertungen der intrakraniellen Wirksamkeit gemäß RECIST v1.1 bei Patienten mit

Hirnmetastasen und messbaren Hirnmetastasen (längster Durchmesser ≥ 10 mm) zu Studienbeginnsind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Intrakranielle Wirksamkeit bei Patienten in ALTA 1 L (bewertet durch BIRC)

Patienten mit messbaren Hirnmetastasen zu

Studienbeginn

Wirksamkeitsparameter Alunbrig Crizotinib

N = 18 N = 23

Bestätigte intrakranielle objektive Ansprechrate

Responder, n (%) 14 (77,8 %) 6 (26,1 %)(95 % KI) (52,4; 93,6) (10,2; 48,4)p-Werta,b 0,0014

Vollständiges Ansprechen (%) 27,8 % 0,0 %

Partielles Ansprechen (%) 50,0 % 26,1 %

Dauer des bestätigten intrakraniellen Ansprechensc

Median (in Monaten) (95 % KI) 27,9 (5,7; NE) 9,2 (3,9; NE)

Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn

Alunbrig Crizotinib

N = 47 N = 49

Bestätigte intrakranielle objektive Ansprechrate

Responder, n (%) 31 (66,0 %) 7 (14,3 %)(95 % KI) (50,7; 79,1) (5,9; 27,2)p-Werta,b < 0,0001

Vollständiges Ansprechen (%) 44,7 % 2,0 %

Partielles Ansprechen (%) 21,3 % 12,2 %

Dauer des bestätigten intrakraniellen Ansprechensc

Median (in Monaten) (95 % KI) 27,1 (16,9; 42,8) 9,2 (3,9; NE)

Intrakranielles PFSd

Anzahl der Patienten mit Ereignissen, n (%) 27 (57,4 %) 35 (71,4 %)

Fortschreitende Krankheit, n (%) 27 (57,4 %)e 32 (65,3 %)f

Tod, n (%) 0(0,0 %) 3 (6,1 %)

Median (in Monaten) (95 % KI) 24,0 (12,9; 30,8) 5,5 (3,7; 7,5)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,29 (0,17; 0,51)

Log-Rank p-Werta < 0,0001

KI = Konfidenzintervall; NE = nicht abschätzbar

Die Ergebnisse in dieser Tabelle beziehen sich auf die abschließende Wirksamkeitsanalyse mit dem Datum des letzten

Patientenkontakts am 29. Januar 2021.a Nach Vorkommen vorheriger Chemotherapie für lokal fortgeschrittene oder metastasierende Krankheit für den

Log-Rank-Test bzw. den Cochran-Mantel-Haenszel-Test stratifiziertb Aus einem Cochran-Mantel-Haenszel-Testc gemessen ab dem Datum des ersten bestätigten intrakraniellen Ansprechens bis zum Datum der intrakraniellen

Krankheitsprogression (neue intrakranielle Läsionen, intrakranielles Wachstum der Target-Läsionen ≥ 20 % vomgeringsten Längendurchmesser oder eindeutige Progression von intrakraniellen Non-Target-Läsionen) oder Tod oder

Zensierungd gemessen ab dem Datum der Randomisierung bis zum Datum der intrakraniellen Krankheitsprogression (neueintrakranielle Läsionen, intrakranielles Wachstum der Target-Läsionen ≥ 20 % vom geringsten Längendurchmesser odereindeutige Progression von intrakraniellen Non-Target-Läsionen) oder Tod oder Zensierunge umfasst 1 Patienten mit palliativer Radiotherapie des Gehirnsf umfasst 3 Patienten mit palliativer Radiotherapie des Gehirns

ALTA

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig wurde in einer randomisierten (1:1), offenen,multizentrischen Studie (ALTA) an 222 erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem ALK-positivem NSCLC, bei denen es unter Crizotinib zu einem Fortschreiten der

Erkrankung kam, untersucht. Die Einschlusskriterien erlaubten die Aufnahme von Patienten mit einerdokumentierten ALK-Translokation basierend auf einem validierten Test, ECOG Performance Statusvon 0 - 2, und vorausgegangener Chemotherapie. Darüber hinaus wurden Patienten mit Metastasendes Zentralnervensystems (ZNS) eingeschlossen, sofern diese neurologisch stabil waren und keinesteigenden Kortikosteroiddosen benötigten. Patienten mit einer Vorgeschichte von interstitieller

Lungenerkrankung oder medikamentenbedingter Pneumonitis wurden ausgeschlossen.

Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1 in Behandlungsarme randomisiert: ein Arm erhielteinmal täglich 90 mg Alunbrig (90 mg, n = 112), der andere Arm einmal täglich 180 mg mit einer

Einleitungsphase von 7 Tagen, in der einmal täglich 90 mg eingenommen wurden (180 mg, n = 110).

Die mediane Dauer der Nachuntersuchungszeiträume betrug 22,9 Monate. Die Randomisierung wurdehinsichtlich Hirnmetastasen (vorhanden, abwesend) und dem besten vorherigen Ansprechen auf die

Behandlung mit Crizotinib (vollständiges oder teilweises Ansprechen, jedes andere

Ansprechen/unbekannt) stratifiziert.

Primärer Endpunkt war die vom Prüfarzt bestätigte objektive Gesamtansprechrate (ORR) gemäß den

Bewertungskriterien für Ansprechen bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid

Tumors - RECIST v1.1). Zu den weiteren Endpunkten gehörten die von einem unabhängigen

Gutachterkomitee (IRC) bestätigte ORR, die Zeit bis zum Ansprechen, das progressionsfreie

Überleben (PFS), die Ansprechdauer (DOR), das Gesamtüberleben und die intrakranielle ORR sowiedie intrakranielle DOR, jeweils durch ein IRC bewertet.

Die demographischen Daten zu Studienbeginn und die Krankheitsmerkmale in der ALTA-Studiewaren medianes Alter von 54 Jahren (Bereich: 18 bis 82 Jahre; 23 % waren 65 Jahre und älter), 67 %weiß und 31 % asiatisch, 57 % weiblich, 36 % ECOG PS 0 und 57 % ECOG PS 1, 7 % ECOG PS 2,60 % Nieraucher, 35 % ehemalige Raucher, 5 % Raucher, 98 % Stadium IV, 97 % mit

Adenokarzinom und 74 % mit vorhergehender Chemotherapie. Die häufigsten Orte derextrathorakalen Metastasierung umfassten mit 69 % das Gehirn (von denen 62 % eine vorherige

Bestrahlung des Gehirns erhalten hatten), in 39 % das Skelett und in 26 % der Fälle die Leber.

Die Wirksamkeitsergebnisse der ALTA-Studie sind in Tabelle 6 zusammengefasst und die

Kaplan-Meier (KM)-Kurve für das durch den Prüfarzt bewertete PFS ist in Abbildung 2 dargestellt.

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse der ALTA-Studie (ITT-Population)

Wirksamkeits- Bewertung durch den Prüfarzt IRC-Bewertungparameter 90 mg-Arm* 180 mg-Arm† 90 mg-Arm* 180 mg-Arm†n = 112 n = 110 n = 112 n = 110

Objektive Ansprechrate(%) 46 % 56 % 51 % 56 %

KI‡ (35; 57) (45; 67) (41; 61) (47; 66)

Zeit bis zum Ansprechen

Median (Monate) 1,8 1,9 1,8 1,9

Ansprechdauer

Median (Monate) 12,0 13,8 16,4 15,795 % KI (9,2; 17,7) (10,2; 19,3) (7,4; 24,9) (12,8; 21,8)

Progressionsfreies Überleben

Median (Monate) 9,2 15,6 9,2 16,795 % KI (7,4; 11,1) (11,1; 21) (7,4; 12,8) (11,6; 21,4)

Gesamtüberleben

Median (Monate) 29,5 34,1 NA NA95 % KI (18,2; NE) (27,7; NE) NA NA12 Monate 70,3 % 80,1 % NA NA

Überlebenswahrschein-lichkeit (%)

KI = Konfidenzintervall; NE = nicht abschätzbar; NA = keine Angabe

* Arm einmal täglich 90 mg† Arm einmal täglich 180 mg mit einer 7-tägigen Einleitungsphase mit einmal täglich 90 mg‡ Das Konfidenzintervall der vom Prüfarzt bewerteten ORR beträgt 97,5 % und das vom IRC bewertete ORR beträgt 95 %.

Abbildung 2: Systemisches progressionsfreies Überleben (bewertet durch Prüfarzt):

ITT-Population nach Behandlungsarm (ALTA)

Abkürzungen: ITT = Intent-to-treat Analyse

Hinweis: Das progressionsfreie Überleben wurde als die Zeit vom Behandlungsbeginn bis zu dem Zeitpunkt definiert, andem die die Progression erstmals klinisch nachgewiesen wurde, oder Tod, je nachdem, was zuerst eintrat.

* Arm einmal täglich 90 mg† Arm einmal täglich 180 mg mit einer 7-tägigen Einleitungsphase mit einmal täglich 90 mg

Die IRC-Bewertungen der intrakraniellen Gesamtansprechrate und der Dauer des intrakraniellen

Ansprechens bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen in der ALTA-Studie (längster

Durchmesser ≥ 10 mm) zu Studienbeginn sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Intrakranielle Wirksamkeit bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen zu

Studienbeginn bei ALTA

Patienten mit messbaren Hirnmetastasen zu

Vom IRC-bewertete Studienbeginn

Wirksamkeitsparameter 90 mg-Arm* 180 mg-Arm†(n = 26) (n = 18)

Objektive intrakranielle Ansprechrate(%) 50 % 67 %95 % KI (30; 70) (41; 87)

Intrakranielle Krankheitskontrollrate(%) 85 % 83 %95 % KI (65; 96) (59; 96)

Dauer des intrakraniellen Ansprechens‡

Median (Monate) 9,4 16,695 % KI (3,7; 24,9) (3,7; NE)

KI = Konfidenzintervall; NE = nicht abschätzbar

* Arm einmal täglich 90 mg† Arm einmal täglich 180 mg mit einer 7-tägigen Einleitungsphase mit einmal täglich 90 mg‡ Zu den Ereignissen gehören eine intrakranielle Krankheitsprogression (neue Läsionen, intrakranielles Wachstum der

Target-Läsionen ≥ 20 % vom geringsten Längendurchmesser oder eindeutige Progression von intrakraniellen

Non-Target-Läsionen) oder Tod.

Bei Patienten mit jeglichen Hirnmetastasen zu Studienbeginn betrug die intrakranielle

Krankheitskontrollrate zu Studienbeginn 77,8 % (95 %-Konfidenzintervall: 67,2; 86,3) im 90 mg-Arm(n = 81) und 85,1 % (95 %-Konfidenzintervall: 75; 92,3) im 180 mg-Arm (n = 74).

Studie 101

In dieser Dosisfindungsstudie erhielten 25 Patienten mit ALK-positivem NSCLC, bei denen es unter

Crizotinib zu einem Fortschreiten der Erkrankung gekommen war, einmal täglich 180 mg Alunbrigmit einer 7-tägigen Einleitung mit täglich 90 mg. Von diesen Patienten lag bei 19 Patienten das vom

Prüfarzt bestätigte objektive Ansprechen vor (76 %; 95 %-Konfidenzintervall: 55; 91), wobei diemediane Dauer der Dauer des Ansprechens 26,1 Monate betrug (95 %-Konfidenzintervall: 7,9; 26,1).

Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 16,3 Monaten (95 %-Konfidenzintervall: 9,2;

NE [nicht abschätzbar]) und die 12-Monats-Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens lag bei 84,0 %(95 %-Konfidenzintervall: 62,8; 93,7).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Alunbrig eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Lungenkarzinom(kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

In Studie 101 betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (Tmax) nach der

Einnahme einer oralen Einzeldosis von Brigatinib (30 - 240 mg) bei Patienten 1 - 4 Stunden. Nacheiner Einzeldosis und im Steady State war die systemische Exposition über den Dosisbereich voneinmal täglich 60 - 240 mg dosisproportional. Bei wiederholter Einnahme wurde eine mäßige

Akkumulation beobachtet (mittleres geometrisches Akkumulationsverhältnis: 1,9 bis 2,4). Diegeometrische mittlere Cmax von Brigatinib im Steady State in Dosen von einmal täglich 90 mg und180 mg betrug 552 bzw. 1.452 ng/ml, und die entsprechende AUC0-τ betrug 8.165 bzw.20.276 h ng/ml. Brigatinib ist ein Substrat der Transporterproteine P-gp und BCRP.

Bei gesunden Probanden reduzierte eine fettreiche Mahlzeit im Vergleich zur Nüchterneinnahme über

Nacht die Cmax von Brigatinib um 13 % ohne Auswirkungen auf die AUC. Brigatinib kann mit oderohne Nahrung eingenommen werden.

Brigatinib war moderat an humane Plasmaproteine gebunden (91 %), wobei die Bindung nichtkonzentrationsabhängig war. Das Blut : Plasma-Konzentrationsverhältnis beträgt 0,69. Bei Patienten,die einmal täglich 180 mg Brigatinib erhielten, betrug das geometrische mittlere scheinbare

Verteilungsvolumen (Vz/F) von Brigatinib im Steady State 307 l, was auf eine mäßige Verteilung im

Gewebe hinweist.

In vitro-Studien zeigten, dass Brigatinib bevorzugt durch CYP2C8 und CYP3A4 und deutlichgeringerem Maße durch CYP3A5 verstoffwechselt wird.

Nach oraler Verabreichung einer einzelnen 180-mg-Dosis von [14C]Brigatinib an gesunde Probandenwaren die N-Demethylierung und die Cystein-Konjugation die beiden wichtigsten metabolischen

Clearance-Mechanismen. In der Kombination von Urin und Stuhl wurden 48 %, 27 % und 9,1 % derradioaktiven Dosis als unverändertes Brigatinib, N-Desmethyl-Brigatinib (AP26123) bzw.

Brigatinib-Cystein-Konjugat ausgeschieden. Unverändertes Brigatinib war die hauptsächlichedetektierte radioaktive Komponente (92 %) zusammen mit AP26123 (3,5 %), dem primären

Metaboliten, der auch in vitro beobachtet wurde. Bei Patienten im Steady State betrug die

Plasma-AUC von AP26123 < 10 % der Brigatinib-Exposition. In in vitro-Kinase- und Zellassayshemmte der Metabolit AP26123 die ALK mit einer etwa 3-fach geringeren Wirksamkeit als

Brigatinib.

Bei Patienten, die einmal täglich 180 mg Brigatinib erhielten, betrug der geometrische Mittelwert derscheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Brigatinib im Steady State 8,9 l/h und die mediane

Plasmaeliminationshalbwertszeit 24 Stunden.

Brigatinib wird hauptsächlich über den Stuhl ausgeschieden. Bei sechs gesunden männlichen

Probanden, denen eine einzelne orale 180 mg-Dosis von [14C]Brigatinib gegeben wurde, wurden 65 %der verabreichten Dosis im Stuhl und 25 % der verabreichten Dosis im Urin detektiert. Unverändertes

Brigatinib stellte 41 % bzw. 86 % der gesamten Radioaktivität in Stuhl und Urin dar, der Rest waren

Metaboliten.

Die Pharmakokinetik von Brigatinib wurde bei gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion(n = 9) und bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A, n = 6),mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B, n = 6) oder schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C, n = 6) untersucht. Die Pharmakokinetik von Brigatinibwar bei gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion und Patienten mit leichter (Child Pugh

Klasse A) oder mittelschwerer (Child Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung vergleichbar. Die

AUC0-INF des nicht an Plasmaproteine gebundenen Brigatinib-Anteils lag bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler

Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2) 37 % höher.

Die Pharmakokinetik von Brigatinib ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und bei Patientenmit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 30 ml/min) auf Grundlage der

Ergebnisse von populationspharmakokinetischen Analysen vergleichbar. In einerpharmakokinetischen Studie lag die AUC0-INF des nicht an Plasmaproteine gebundenen

Brigatinib-Anteils bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR < 30 ml/min, n = 6) um 94 %höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min, n = 8) (siehe Abschnitt 4.2).

Geschlecht und ethnische Herkunft

Die populationspharmakokinetischen Analysen zeigten, dass die ethnische Herkunft sowie das

Geschlecht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Brigatinib hatten.

Alter, Körpergewicht und Albumin-Konzentrationen

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass Körpergewicht, Alter und

Albuminkonzentration keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Brigatinibhatten.

Studien zur Sicherheitspharmakologie von Brigatinib zeigten unerwünschte Wirkungen auf die Lunge(veränderte Respirationsrate unter 1 - 2-facher humantherapeutischer Cmax), kardiovaskuläre Effekte(veränderter Puls und Blutdruck; unter der 0,5-fachen humantherapeutischen Cmax) sowie

Veränderungen an den Nieren (verminderte Nierenfunktion; 1 - 2,5-fache humantherapeutische Cmax),jedoch keine Anzeichen einer QT-Verlängerung oder neurofunktionelle Auswirkungen.

Unerwünschte Arzneimittelreaktionen, die bei Tieren im humantherapeutischen Expositionsbereichmit möglicher klinischer Relevanz beobachtet wurden, betrafen folgende Organsysteme:

Magen-Darm-Trakt, Knochenmark, Augen, Hoden, Leber, Niere, Knochen und Herz. Diese Effektewaren, mit Ausnahme der Wirkungen auf Augen und Hoden, im Allgemeinen während derdosierungsfreien Intervalle reversibel.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden Lungenveränderungen (schaumhaltige

Alveolarmakrophagen) bei Affen bei Gabe der ≥ 0,2-fachen humantherapeutischen AUC beobachtet;diese waren jedoch nur sehr gering ausgeprägt und ähnlich denen, die in der Kontrollgruppeunbehandelter Affen beschrieben wurden, und es gab auch keine klinischen Anzeichen von Atemnotbei diesen Affen.

Kanzerogenitätsstudien wurden mit Brigatinib nicht durchgeführt.

Brigatinib war in vitro im bakteriellen Ames-Test oder den Chromosomenaberrationstests der

Säugetierzellen nicht mutagen, erhöhte jedoch geringfügig die Anzahl der Mikronuklei in einem

Mikronukleustest des Knochenmarks der Ratten. Der Mechanismus der Mikronukleusinduktion wareine abnormale Chromosomensegregation (Aneugenizität) und nicht eine klastogene Wirkung auf

Chromosomen. Dieser Effekt wurde bei einer Dosis von 180 mg einmal täglich entsprechend etwa derfünffachen humantherapeutischen Exposition beobachtet.

Brigatinib kann die männliche Fertilität beeinträchtigen. Hodentoxizität wurde in Tierstudien mitwiederholter Verabreichung beobachtet. Bei Ratten wurden ein geringeres Gewicht von Hoden,

Samenbläschen und Prostatadrüsen sowie eine tubuläre Degeneration des Hodens festgestellt. Diese

Wirkungen waren während des dosierungsfreien Intervalls nicht reversibel. Bei Affen ergaben die

Befunde eine verringerte Größe der Hoden zusammen mit mikroskopischen Anzeichen einer

Hypospermatogenese. Diese Wirkungen waren während des dosierungsfreien Intervallsreversibel. Insgesamt traten diese Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane bei Ratten und

Affen bei einer Exposition von ≥ 0,2-facher AUC (beobachtet bei Patienten nach 1 mal täglich180 mg) auf. In allgemeinen toxikologischen Studien an Ratten und Affen wurden keine Effekte anweiblichen Fortpflanzungsorganen beobachtet.

In einer embryonal-fötalen Entwicklungsstudie, in der trächtigen Ratten tägliche Dosen von Brigatinibwährend der Organogenese verabreicht wurden, wurden dosisabhängige Skelettanomalien bei einer

Exposition beobachtet, die etwa dem 0,7-fachen der humanen AUC unter der einmal täglichen180 mg-Dosis entsprach. Die Ergebnisse zeigten Embryoletalität, geringeres fetales Wachstum und

Skelettanomalien.

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Hochdisperses, hydrophobes Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Talkum

Macrogol

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Alunbrig 30 mg Filmtabletten

Runde Weithalsflaschen aus hochdichtem Polyethylen (HDPE) mit einer zweiteiligen,kindergesicherten Schraubkappe aus Polypropylen mit einer Induktionsversiegelung aus Folie; sieenthalten entweder 60 oder 120 Filmtabletten sowie eine Trockenkapsel aus HDPE mit einem

Molekularsiebtrockenmittel.

Durchsichtige, thermisch verformbare Polychlortrifluorethylen (PCTFE)-Blisterpackung mitheißversiegelbarer Papierverbundfolie mit einer Sperrschicht in einer Schachtel mit 28, 56 oder112 Filmtabletten.

Alunbrig 90 mg Filmtabletten

Runde Weithalsflaschen aus hochdichtem Polyethylen (HDPE) mit einer zweiteiligen,kindergesicherten Schraubkappe aus Polypropylen mit Induktionsversiegelung aus Folie; sie enthalten7 oder 30 Filmtabletten sowie eine Trockenkapsel aus HDPE-mit einem Molekularsiebtrockenmittel.

Durchsichtige, thermisch verformbare Polychlortrifluorethylen (PCTFE)-Blisterpackung mitheißversiegelbarer Papierverbundfolie mit einer Sperrschicht in einer Schachtel mit 7 oder28 Filmtabletten.

Alunbrig 180 mg Filmtabletten

Runde Weithalsflaschen aus hochdichtem Polyethylen (HDPE) mit einer zweiteiligen,kindergesicherten Schraubkappe aus Polypropylen mit Induktionsversiegelungsverschlüssen aus Folie;sie enthalten 30 Filmtabletten sowie eine Trockenkapsel aus HDPE-mit einem

Molekularsiebtrockenmittel.

Durchsichtige, thermisch verformbare Polychlortrifluorethylen (PCTFE)-Blisterpackung mitheißversiegelbarer Papierverbundfolie mit einer Sperrschicht in einer Schachtel mit 28 Filmtabletten.

Starterpackung Alunbrig 90 mg und 180 mg Filmtabletten

Jede Packung besteht aus einem Umkarton mit zwei Innenkartons. Sie enthalten:

* Alunbrig 90 mg Filmtabletten1 durchsichtige, thermisch verformbare Polychlortrifluorethylen (PCTFE)-Blisterpackung mitheißversiegelbarer Papierverbundfolie mit einer Sperrschicht in einer Schachtel mit7 Filmtabletten.

* Alunbrig 180 mg Filmtabletten3 durchsichtige, thermisch verformbare Polychlortrifluorethylen (PCTFE)-Blisterpackung mitheißversiegelbarer Papierverbundfolie mit einer Sperrschicht in einer Schachtel mit21 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass die Trockenkapsel mit dem Trockenmittel in der Flascheverbleiben muss und dass diese nicht verschluckt werden darf.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Takeda Pharma A/S

Delta Park 452665 Vallensbaek Strand

Dänemark

Alunbrig 30 mg Filmtabletten

EU/1/18/1264/001 60 Tabletten in einer Flasche

EU/1/18/1264/002 120 Tabletten in einer Flasche

EU/1/18/1264/011 28 Tabletten in einer Schachtel

EU/1/18/1264/003 56 Tabletten in einer Schachtel

EU/1/18/1264/004 112 Tabletten in einer Schachtel

Alunbrig 90 mg Filmtabletten

EU/1/18/1264/005 7 Tabletten in einer Flasche

EU/1/18/1264/006 30 Tabletten in einer Flasche

EU/1/18/1264/007 7 Tabletten in einer Schachtel

EU/1/18/1264/008 28 Tabletten in einer Schachtel

Alunbrig 180 mg Filmtabletten

EU/1/18/1264/009 30 Tabletten in einer Flasche

EU/1/18/1264/010 28 Tabletten in einer Schachtel

Alunbrig Starterpackung

EU/1/18/1264/012 7 x 90 mg + 21 x 180 mg Tabletten in einer Schachtel

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. November 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. Juli 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.