ALOXI 500mcg weichkapseln merkblatt medikamente

Aloxi 500 Mikrogramm Weichkapseln

Jede Kapsel enthält 500 Mikrogramm Palonosetron (als Hydrochlorid).

Sonstige(r) Bestandteil(e):

Jede Kapsel enthält 7 mg Sorbitol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Weichkapsel.

Unbedruckte, hellbeige, undurchsichtige, runde bis ovale Gelatineweichkapseln, die mit einer klarengelblichen Lösung gefüllt sind.

Aloxi wird angewendet bei Erwachsenen zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei mäßigemetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung.

Aloxi soll ausschließlich vor der Verabreichung von Chemotherapeutika angewendet werden.

Erwachsene500 Mikrogramm Palonosetron etwa eine Stunde vor Beginn der Chemotherapie oral verabreicht.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aloxi bei Kindern ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Datenwerden in Abschnitt 5.1 und Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nichtgegeben werden.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die dialysiert werden, stehen keine Daten zur

Verfügung.

Zum Einnehmen.

Aloxi kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Da Palonosetron die Dickdarmpassage verlängern kann, sollten Patienten mit anamnestischer

Obstipation oder Anzeichen eines subakuten Ileus nach der Verabreichung engmaschig überwachtwerden. Zwei Fälle von Obstipation mit Stuhlverhaltung, die eine stationäre Einweisung erforderlichmachte, wurden in Zusammenhang mit der Gabe von 750 Mikrogramm Palonosetron berichtet.

In allen untersuchten Dosierungen führte Palonosetron nicht zu einer klinisch relevanten Verlängerungdes korrigierten QT-Intervalls (QTc). Zur Erarbeitung definitiver Daten zum Einfluss von

Palonosetron auf das QT- bzw. QTc-Intervall wurde bei gesunden Probanden eine speziell auf dieumfassende Abklärung eventueller Auswirkungen von Palonosetron auf das QT- bzw. QTc-Intervallangelegte Studie durchgeführt (siehe Abschnitt 5.1).

Wie mit anderen 5HT3-Antagonisten ist jedoch Vorsicht geboten bei der Gabe von Palonosetron bei

Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder die zu einer solchen Verlängerung neigen.

Hiermit ist unter anderem zu rechnen bei Patienten mit eigen- oder familienanamnestisch bekannter

Verlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytstörungen, dekompensierter Herzinsuffizienz,

Bradyarrhythmien, Reizleitungsstörungen sowie bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere

Arzneimittel einnehmen, welche zu QT-Verlängerung oder Elektrolytstörungen führen. Eine

Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten vor der Anwendung eines 5HT3-Antagonisten korrigiertwerden.

Unter der Anwendung von 5HT3-Antagonisten allein oder in Kombination mit anderen serotonergen

Wirkstoffen (darunter selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) und Serotonin-

Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI)) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor.

Es empfiehlt sich eine entsprechende Beobachtung der Patienten auf Serotonin-Syndrom-ähnliche

Außer im Zusammenhang mit einer weiteren Chemotherapeutika-Gabe soll Aloxi in den Tagen nachder Chemotherapie weder zur Vorbeugung noch zur Behandlung von Übelkeit und Erbrecheneingesetzt werden.

Aloxi enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses

Arzneimittel nicht einnehmen. Die Aloxi-Kapseln können Spuren von Lecithin aus Soja enthalten.

Daher sollten Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Erdnüssen oder Sojaengmaschig auf Anzeichen einer allergischen Reaktion überwacht werden.

Palonosetron wird hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert, die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2sind minimal an der Metabolisierung beteiligt. Auf Basis von in vitro-Studien hemmt Palonosetron inklinisch relevanten Konzentrationen weder die Cytochrom P450-Isoenzyme noch induziert es sie.

Chemotherapeutika

In präklinischen Studien hemmte Palonosetron die gegen Tumoren gerichtete Aktivität der fünfuntersuchten Chemotherapeutika nicht (Cisplatin, Cyclophosphamid, Cytarabin, Doxorubicin und

Mitomycin C).

Metoclopramid

In einer klinischen Studie zeigte sich keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungzwischen einer einmaligen intravenösen Dosis Palonosetron und einer Steady-state-Konzentrationoralen Metoclopramids, eines CYP2D6-Inhibitors.

CYP2D6- Induktoren und -Inhibitoren

In einer auf einer Population basierenden pharmakokinetischen Analyse wurde gezeigt, dass diegleichzeitige Gabe von CYP2D6-Induktoren (Dexamethason und Rifampicin) sowie von CYP2D6-

Inhibitoren (Amiodaron, Celecoxib, Chlorpromazin, Cimetidin, Doxorubicin, Fluoxetin, Haloperidol,

Paroxetin, Chinidin, Ranitidin, Ritonavir, Sertralin und Terbinafin) keine signifikante Auswirkung aufdie Clearance von Palonosetron hatte.

Die gleichzeitige Gabe von Palonosetron und Corticosteroiden war unbedenklich.

Serotonerge Wirkstoffe (z. B. SSRI und SNRI)

Nach gleichzeitiger Anwendung von 5HT3-Antagonisten und anderen serotonergen Wirkstoffen(darunter SSRI und SNRI) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor.

Weitere Arzneimittel

Die gleichzeitige Gabe von Palonosetron und Analgetika, Antiemetika/Mittel gegen Übelkeit,

Spasmolytika und Anticholinergika war unbedenklich.

Zu Palonosetron liegen keine klinischen Daten zu exponierten Schwangerschaften vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale

Entwicklung. Hinsichtlich des Durchtritts durch die Plazentaschranke liegen nur eingeschränkte Datenaus tierexperimentellen Studien vor (siehe Abschnitt 5.3). Erfahrungen zur Anwendung von

Palonosetron bei menschlichen Schwangerschaften liegen nicht vor, daher sollte Palonosetron bei

Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn, es wird vom behandelnden Arzt als notwendigerachtet.

Da keine Daten zum Übergang von Palonosetron in die Muttermilch vorliegen, sollte das Stillenwährend der Therapie unterbrochen werden.

Zur Wirkung von Palonosetron auf die Fertilität liegen keine Daten vor.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt.

Da Palonosetron Schwindel, Schläfrigkeit und Müdigkeit hervorrufen kann, sollten die Patienten davorgewarnt werden, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen.

In klinischen Studien waren die häufigsten bei einer Dosis von 500 Mikrogramm zu beobachtenden

Nebenwirkungen (insgesamt 161 Patienten), die zumindest möglicherweise mit Aloxi im

Zusammenhang standen, Kopfschmerzen (3,7 %).

In den klinischen Studien wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet, die möglicherweise oderwahrscheinlich mit Aloxi im Zusammenhang standen. Sie wurden als häufig (≥ 1/100, < 1/10) odergelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) klassifiziert.

Systemorganklasse Häufige Nebenwirkungen Gelegentliche Nebenwirkungen

Psychiatrische Schlaflosigkeit

Erkrankungen

Erkrankungen des Kopfschmerzen

Nervensystems

Augenerkrankungen Augenschwellung

Herzerkrankungen Atrioventrikulärer Block ersten

Grades, atrioventrikulärer Blockzweiten Grades

Erkrankungen der Dyspnoe

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Obstipation, Übelkeit

Gastrointestinaltrakts

Skelettmuskulatur-, Myalgie

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Untersuchungen Erhöhter Bilirubinspiegel im Blut

Nach dem Inverkehrbringen (Post-Marketing) wurde für Palonosetron Injektionslösung zurintravenösen Anwendung in sehr seltenen Fällen (< 1/10.000) über Überempfindlichkeitsreaktionenberichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet.

Dosierungen von bis zu 6 mg wurden in klinischen Studien angewendet. In der Gruppe mit derhöchsten Dosierung zeigten sich ähnliche Häufigkeiten von Nebenwirkungen wie in den anderen

Dosierungsgruppen; es waren keine Dosis-Wirkungs-Beziehungen zu beobachten. Sollte derunwahrscheinliche Fall einer Überdosierung mit Aloxi eintreten, sollte diese mit unterstützenden

Maßnahmen behandelt werden. Es wurden keine Dialyse-Studien durchgeführt, aufgrund des großen

Verteilungsvolumens ist eine Dialyse jedoch vermutlich keine effektive Therapie bei einer Aloxi-

Überdosierung.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin-5HT3-

Rezeptorantagonisten. ATC-Code: A04AA05

Palonosetron ist ein selektiver hoch affiner 5HT3-Rezeptorantagonist.

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, verumkontrollierten klinischen Studie mit635 Patienten, die aufgrund einer Krebserkrankung eine mäßig emetogene Chemotherapie erhaltensollten, wurde die orale Einmalgabe von 250 μg, 500 μg oder 750 μg in Form von Palonosetron-

Kapseln eine Stunde vor der mäßig emetogenen Chemotherapie mit der intravenösen Einmalgabe von250 μg Aloxi 30 Minuten vor der Chemotherapie verglichen. Zusätzlich zu ihrer jeweiligen

Behandlung erhielten die Patienten randomisiert entweder Dexamethason oder Plazebo. Die meistender Patienten in der Studie waren Frauen (73 %), Weiße (69 %) und chemotherapeutischunvorbehandelt (59 %).

Die antiemetische Aktivität wurde im Verlauf von 0-24 Stunden, 24-120 Stunden und 0-120 Stundenbeobachtet.

Der Wirksamkeitsnachweis erfolgte anhand des Nachweises der Nichtunterlegenheit der oralen

Palonosetron-Dosen gegenüber der zugelassenen intravenösen Darreichungsform. Die

Nichtunterlegenheitskriterien waren erfüllt, wenn die Untergrenze des zweiseitigen 98,3 %igen

Konfidenzintervalls der Differenz der kompletten Ansprechraten zwischen der oralen

Palonosetrongabe und der zugelassenen intravenösen Darreichungsform größer als -15 % war. Der

Nichtunterlegenheitsbereich betrug 15 %.

Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, erwiesen sich die oralen Aloxi 500 Mikrogramm Kapseln gegenüberder aktiven Vergleichssubstanz in den Zeitintervallen 0 bis 24 Stunden und 0 bis 120 Stunden als nichtunterlegen; für das Intervall 24 bis 120 Stunden konnte die Nichtunterlegenheit allerdings nichtgezeigt werden.

Obwohl eine vergleichbare Wirksamkeit von Palonosetron in mehreren Zyklen in kontrolliertenklinischen Studien bislang nicht gezeigt wurde, wurden 217 Patienten in eine multizentrische offene

Studie zur Sicherheit eingeschlossen und über bis zu 4 Chemotherapiezyklen mit Palonosetron750 Mikrogramm in Kapselform in insgesamt 654 Chemotherapiezyklen behandelt. Etwa 74 % der

Patienten erhielten 30 Minuten vor der Chemotherapie außerdem eine orale oder intravenöse

Einmalgabe von Dexamethason. Für die Anwendung in den Wiederholungszyklen erfolgte keineformelle Beurteilung des kompletten Ansprechens. Im Allgemeinen war die antiemetische Wirkungfür das Intervall 0-24 Stunden allerdings in allen nachfolgenden Wiederholungszyklen vergleichbar,und die Sicherheit blieb im Verlauf aller Zyklen erhalten.

Tabelle 1: Anteil der ansprechenden Patientena nach Therapiegruppe und Phase

Aloxi oral Aloxi intravenös500 Mikrogramm 250 Mikrogramm Delta(n=160) (n=162)% % %

Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfallmedikation) 98,3 % KI b0 - 24 Stunden 76,3 70,4 5,9 [-6,5 %, 18,2 %]24 - 120 Stunden 62,5 65,4 -2,9 [-16,3 %, 10,5 %]0 - 120 Stunden 58,8 59,3 -0,5 [-14,2 %, 13,2 %]

Komplette Kontrolle (Komplettes Ansprechen und lediglich geringe

Übelkeit) p-Wert c0 - 24 Stunden 74,4 68,5 5,9 n.s.

24 - 120 Stunden 56,3 62,3 -6,0 n.s.

0 - 120 Stunden 52,5 56,2 -3,7 n.s.

Keine Übelkeit (Likert-Skala) p-Wert c0 - 24 Stunden 58,8 57,4 1,4 n.s.24 - 120 Stunden 49,4 47,5 1,9 n.s.

0 - 120 Stunden 45,6 42,6 3,0 n.s.a Intent-to-treat-Kohorteb Die Studie war dazu konzipiert, die Nichtunterlegenheit zu zeigen. Eine Untergrenze über -15 %zeigt die Nichtunterlegenheit von Aloxi oral gegenüber der Vergleichssubstanz Aloxi intravenös.c Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveaus α = 0,0167 (korrigiert für multiple Vergleiche).

Nach den Befunden vorklinischer Untersuchungen besitzt Palonosetron die Fähigkeit, die an derventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle zu blockieren und die Dauer des

Aktionspotenzials zu verlängern.

Bei Erwachsenen beiderlei Geschlechts wurde der Einfluss von Palonosetron auf das QTc-Intervall im

Rahmen einer randomisierten, plazebo- und verumkontrollierten (positive Kontrolle: Moxifloxacin)

Doppelblindstudie mit parallel geführten Behandlungsgruppen untersucht. Ziel der bei 221 gesunden

Probanden durchgeführten Studie war die Beurteilung der EKG-Wirkungen von i.v. verabreichtem

Palonosetron in Einzeldosen von 0,25, 0,75 und 2,25 mg. In dieser Studie konnte bis zu einer Dosisvon 2,25 mg keine Beeinflussung der Dauer des QT- bzw. QTc-Intervalls oder eines der sonstigen

EKG-Intervalle nachgewiesen werden. Bei der Herzfrequenz, atrioventrikulären (AV) Überleitung undkardialen Erregungsrückbildung fanden sich keine klinisch relevanten Veränderungen.

Prävention von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV):

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Palonosetron i.v. in Einzeldosen von 3 µg/kg und10 µg/kg wurde in der ersten klinischen Studie bei 72 mit stark oder mäßig emetogener

Chemotherapie behandelten Patienten in den Altersgruppen > 28 Tage bis 23 Monate (12 Patienten), 2bis 11 Jahre (31 Patienten) und 12 bis 17 Jahre (29 Patienten) untersucht. Bei keiner Dosisstufeergaben sich Sicherheitsbedenken. Der primäre Wirksamkeitsparameter war der Anteil der Patientenmit einem kompletten Ansprechen (definiert als keine Emesis und keine Notfallmedikation) währendder ersten 24 Stunden nach dem Beginn der Verabreichung der Chemotherapie. Die Wirksamkeit nach

Palonosetron 10 µg/kg betrug 54,1 % gegenüber 37,1 % unter Palonosetron 3 µg/kg.

Die Wirksamkeit von Aloxi zur Prävention von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechenbei Kindern und Jugendlichen mit Krebserkrankungen wurde in einer zweiten, zulassungsrelevanten

Nichtunterlegenheitsstudie nachgewiesen, in der eine einmalige intravenöse Infusion von Palonosetronmit einem i.v. Ondansetron-Schema verglichen wurde. Insgesamt 493 Kinder und Jugendliche im

Alter von 64 Tagen bis zu 16,9 Jahren, die eine mäßig (69,2 %) oder stark (30,8 %) emetogene

Chemotherapie erhielten, wurden mit Palonosetron 10 µg/kg (maximal 0,75 mg), Palonosetron20 µg/kg (maximal 1,5 mg) oder Ondansetron (3 x 0,15 mg/kg, maximale Gesamtdosis 32 mg)30 Minuten vor Beginn der emetogenen Chemotherapie während Zyklus 1 behandelt. In allen

Behandlungsgruppen waren die meisten Patienten (78,5 %) bereits chemotherapeutisch vorbehandeltworden. Zu den angewendeten emetogenen Chemotherapien gehörten Doxorubicin, Cyclophosphamid(< 1500 mg/m2), Ifosfamid, Cisplatin, Dactinomycin, Carboplatin und Daunorubicin. Adjuvante

Kortikosteroide, darunter Dexamethason, wurden zusammen mit der Chemotherapie bei 55 % der

Patienten angewendet. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war komplettes Ansprechen in der Akutphasedes ersten Chemotherapiezyklus, definiert als kein Erbrechen, kein Würgereiz und keine

Notfallmedikation in den ersten 24 Stunden nach Beginn der Chemotherapie. Der

Wirksamkeitsnachweis erfolgte anhand des Nachweises der Nichtunterlegenheit der intravenösen

Palonosetrongabe im Vergleich zur intravenösen Ondansetrongabe. Die Nichtunterlegenheitskriterienwaren erfüllt, wenn die Untergrenze des 97,5 %igen Konfidenzintervalls der Differenz der kompletten

Ansprechraten zwischen der intravenösen Palonosetrongabe und der intravenösen Ondansetrongabegrößer als -15 % war. In den mit Palonosetron 10 µg/kg bzw. 20 µg/kg und mit Ondansetronbehandelten Gruppen lag der Anteil der Patienten mit CR0-24h bei 54,2 %, 59,4 % bzw. 58,6 %. Da das97,5 %ige Konfidenzintervall (Stratum-adjustierter Mantel-Haenszel-Test) der CR0-24h-Differenzzwischen Palonosetron 20 µg/kg und Ondansetron [-11,7 %; 12,4 %] betrug, wurde für Palonosetron20 µg/kg der Nachweis der Nichtunterlegenheit gegenüber Ondansetron erbracht.

Während in dieser Studie nachgewiesen wurde, dass Kinder und Jugendliche zur Prävention von

Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen eine höhere Palonosetrondosis als Erwachsenebenötigen, entspricht das Sicherheitsprofil dem bei Erwachsenen etablierten Profil (siehe

Abschnitt 4.8). Angaben zur Pharmakokinetik siehe Abschnitt 5.2.

Prävention von postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV - Prevention of Post Operative Nauseaand Vomiting):

Bei Kindern und Jugendlichen wurden zwei Studien durchgeführt. Die Unbedenklichkeit und

Wirksamkeit von Palonosetron i.v. in Einzeldosen von 1 µg/kg und 3 µg/kg wurde in der erstenklinischen Studie bei 150 einem Wahleingriff unterzogenen Patienten in den Altersgruppen > 28 Tagebis 23 Monate (7 Patienten), 2 bis 11 Jahre (96 Patienten) und 12 bis 16 Jahre (47 Patienten)vergleichend untersucht. In keiner der beiden Behandlungsgruppen ergaben sich Sicherheitsbedenken.

Der Anteil der Patienten ohne Emesis im Zeitraum 0-72 Stunden nach der Operation war nach Gabevon Palonosetron 1 µg/kg bzw. 3 µg/kg vergleichbar (88 % gegenüber 84 %).

Bei der zweiten bei Kindern und Jugendlichen durchgeführten Studie handelte es sich um einemultizentrische, doppelblinde, randomisierte, verumkontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie mit

Parallelgruppen und Einmalgabe des jeweiligen Prüfpräparats in Double-Dummy-Technik zum

Vergleich von Palonosetron i.v. (1 µg/kg, maximal 0,075 mg) mit Ondansetron i.v. Insgesamt nahmen670 chirurgische Patienten im Kindes- und Jugendalter zwischen 30 Tagen und 16,9 Jahren an der

Studie teil. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt komplettes Ansprechen (CR: kein Erbrechen, kein

Würgereiz und keine antiemetische Notfallmedikation) in den ersten 24 Stunden postoperativ wurdebei 78,2 % der Patienten in der Palonosetrongruppe und 82,7 % in der Ondansetrongruppe erreicht.

Bei der vorab festgelegten Nichtunterlegenheitsmarge von -10 % betrug das statistische

Konfidenzintervall für Nichtunterlegenheit im Stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Test für die

Differenz im primären Endpunkt komplettes Ansprechen (CR - complete response) [-10,5 %; 1,7 %];somit wurde Nichtunterlegenheit nicht nachgewiesen. Neue Sicherheitsbedenken ergaben sich inkeiner Behandlungsgruppe.

Angaben zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt 4.2.

Nach oraler Gabe wird Palonosetron gut resorbiert, wobei seine absolute Bioverfügbarkeit 97 %erreicht. Nach oraler Einmalgabe einer gepufferten Lösung waren die durchschnittliche maximale

Palonosetronkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) im

Dosisbereich von 3,0 bis 80 μg/kg bei Gesunden dosisproportional.

Bei 36 gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die eine orale Einmaldosis von Palonosetron500 Mikrogramm Kapseln erhielten, betrug die maximale Palonosetronkonzentration im Plasma (Cmax)0,81 ± 0,17 ng/ml (Mittelwert ± SD) und die Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) 5,1 ± 1,7

Stunden. Bei den weiblichen Probanden (n=18) war die durchschnittliche AUC 35 % größer und diemittlere Cmax 26 % höher als bei den männlichen Probanden (n=18).

Bei 12 Krebspatienten, die eine Stunde vor der Chemotherapie eine orale Einmaldosis von

Palonosetron 500 Mikrogramm Kapseln erhielten, betrug die Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml und die Tmax 5,1± 5,9 Stunden. Die AUC war bei den Krebspatienten im Vergleich zu den gesunden Probanden 30 %größer.

Eine fettreiche Mahlzeit hatte auf die Cmax und die AUC von oral verabreichtem Palonosetron keinen

Einfluss. Daher können die Aloxi-Kapseln unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Palonosetron wird in der empfohlenen Dosierung weitläufig im Körper verteilt, das

Verteilungsvolumen beträgt etwa 6,9 bis 7,9 l/kg. Etwa 62 % des Palonosetrons werden an

Plasmaproteine gebunden.

Palonosetron wird über zwei Wege eliminiert: Etwa 40 % werden über die Nieren eliminiert und etwaweitere 50 % werden in zwei primäre Metaboliten umgewandelt, die im Vergleich zu Palonosetronüber weniger als 1 % der antagonistischen Wirkung am 5HT3-Rezeptor verfügen. In-vitro-Studien zur

Metabolisierung haben gezeigt, dass CYP2D6 und, in geringerem Maße, die Isoenzyme CYP3A4 und

CYP1A2 am Metabolismus von Palonosetron beteiligt sind. Die klinisch-pharmakokinetischen

Parameter differieren jedoch zwischen Personen mit mangelhafter und extensiver Metabolisierung von

CYP2D6-Substraten nicht signifikant. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Palonosetronweder die Cytochrom P450-Isoenzyme noch induziert es sie.

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 750 Mikrogramm [14C]-Palonosetron bei sechs gesunden

Probanden wurden 85 % bis 93 % der gesamten Radioaktivität mit dem Urin und 5 % bis 8 % mit den

Fäzes ausgeschieden. Die Menge an unverändertem Palonosetron, die mit dem Urin ausgeschiedenwurde, machte etwa 40 % der gegebenen Dosis aus. Bei gesunden Probanden, denen Palonosetron500 Mikrogramm Kapseln gegeben wurden, betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) von

Palonosetron 37 ± 12 Stunden (Mittelwert ± SD), und bei Krebspatienten lag die t½ bei 48 ± 19

Stunden. Nach intravenöser Einmalgabe von etwa 0,75 mg Palonosetron betrug die

Gesamtkörperclearance von Palonosetron bei gesunden Probanden 160 ± 35 ml/h/kg (Mittelwert ±

SD) und die renale Clearance 66,5 ± 18,2 ml/min.

Pharmakokinetik in bestimmten Populationen

Das Alter beeinflusst die Pharmakokinetik von Palonosetron nicht. Bei älteren Patienten ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Das Geschlecht beeinflusst die Pharmakokinetik von Palonosetron nicht. Aufgrund des Geschlechts istkeine Dosisanpassung erforderlich.

Pharmakokinetische Daten nach i.v. Einmalgabe von Aloxi wurden an einem Unterkollektiv von

Kindern und Jugendlichen mit Krebserkrankungen (n=280) erhoben, die 10 µg/kg oder 20 µg/kgerhielten. Bei Steigerung der Dosis von 10 µg/kg auf 20 µg/kg wurde ein dosisproportionaler Anstiegder mittleren AUC beobachtet. Nach einmaliger intravenöser Infusion von Aloxi 20 µg/kg waren dieam Ende der 15-minütigen Infusion gemessenen maximalen Plasmakonzentrationen (CT) in allen

Altersgruppen sehr unterschiedlich und bei Patienten unter 6 Jahren tendenziell niedriger als beiälteren Kindern und Jugendlichen. Die mediane Halbwertszeit über alle Altersgruppen hinweg betrug29,5 Stunden und reichte nach Gabe von 20 µg/kg in den verschiedenen Altersgruppen von etwa 20bis zu 30 Stunden.

Die Gesamtkörperclearance (l/h/kg) von Patienten zwischen 12 und 17 Jahren war mit derjenigen vongesunden Erwachsenen vergleichbar. Beim Verteilungsvolumen in l/kg bestehen keineoffensichtlichen Unterschiede.

Tabelle 2. Pharmakokinetische Parameter bei Kindern und Jugendlichen mit

Krebserkrankungen nach intravenöser Infusion von Aloxi 20 µg/kg über 15 min und beierwachsenen Krebspatienten, die 3 bzw. 10 µg/kg Palonosetron als intravenöse Bolusgabenerhielten.

Kinder bzw. Jugendliche mit Erwachsene

Krebserkrankungena Krebspatientenb< 2 J. 2 bis 6 bis 12 bis 3,0 10 µg/kg< 6 J. < 12 J. < 17 J. µg/kg

N=3 N=5 N=7 N=10 N=6 N=5

AUC0-∞, h·µg/l 69,0 103,5 98,7 124,5 35,8 81,8(49,5) (40,4) (47,7) (19,1) (20,9) (23,9)t½, Stunden 24,0 28 23,3 30,5 56,4 49,8(5,81) (14,4)

N=6 N=14 N=13 N=19 N=6 N=5

Clearance c, l/h/kg 0,31 0,23 0,19 0,16 0,10 0,13(34,7) (51,3) (46,8) (27,8) (0,04) (0,05)

Verteilungsvolumen c, d, l/kg 6,08 5,29 6,26 6,20 7,91 9,56(36,5) (57,8) (40,0) (29,0) (2,53) (4,21)a PK-Parameter ausgedrückt als geometrischer Mittelwert (VK) außer bei t½, für welche Medianwerte angegebensind.b PK-Parameter ausgedrückt als arithmetrischer Mittelwert (SD)c Clearance und Verteilungsvolumen wurden bei den Kindern und Jugendlichen aus den Dosisgruppen 10 µg/kgund 20 µg/kg gepoolt gewichtskorrigiert berechnet. Bei den Erwachsenen sind die verschiedenen Dosisstufen inder Spaltenüberschrift angegeben.d Für die Kinder und Jugendlichen mit Krebserkrankungen ist das Vss, für die erwachsenen Krebspatienten das

Vz angegeben.

Eine geringe bis mäßige Nierenfunktionsstörung beeinflusst die pharmakokinetischen Parameter von

Palonosetron nicht signifikant. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung ist die renale Clearanceverringert, die Gesamtkörperclearance ist bei diesen Patienten jedoch der bei Gesunden ähnlich. Bei

Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten, diehämodialysiert werden, stehen keine pharmakokinetischen Daten zur Verfügung.

Eine Leberfunktionsstörung beeinflusst die Gesamtkörperclearance von Palonosetron im Vergleich zu

Gesunden nicht. Zwar sind bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung die terminale

Eliminationshalbwertzeit und die durchschnittliche systemische Exposition mit Palonosetron erhöht,eine Reduzierung der Dosis ist dadurch jedoch nichtgerechtfertigt.

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalenhumantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Aus präklinischen Studien ergaben sich Hinweise darauf, dass Palonosetron nur in sehr hohen

Konzentrationen Ionenkanäle blockieren kann, die an der ventrikulären De- und Repolarisationbeteiligt sind und die Aktionspotentialdauer verlängern kann.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf

Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen.

Hinsichtlich des Durchtritts durch die Plazentaschranke liegen nur begrenzte Daten austierexperimentellen Studien vor (siehe Abschnitt 4.6).

Palonosetron ist nicht mutagen. Hohe Dosen Palonosetron (jede Dosis entsprach in etwa dem 15fachender therapeutischen Exposition beim Menschen), die täglich über zwei Jahre gegeben wurden, führtenzu einer vermehrten Häufigkeit von Lebertumoren, endokrinen Neoplasmen (in Schilddrüse,

Hypophyse, Pankreas, Nebennierenmark) und Hauttumoren bei Ratten, jedoch nicht bei Mäusen.

Die zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt, aber aufgrund der verwendetenhohen Dosierungen und da Aloxi beim Menschen zur einmaligen Anwendung bestimmt ist, wird die

Relevanz dieser Ergebnisse als für den Menschen gering bewertet.

Glycerolmonocaprylocaprat (Ph.Eur.) (Typ I)

Polyglycerol-x-oleat

Glycerol

Gereinigtes Wasser

Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.)

Gelatine

Sorbitol (Ph.Eur.)

Glycerol

Titandioxid

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Polyamid/Aluminium/PVC-Blisterpackung mit einer oder fünf Weichkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Helsinn Birex Pharmaceuticals Limited

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Irland

EU/1/04/306/003

EU/1/04/306/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. März 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. März 2010

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.