ALOXI 500mcg capsule moi HELSINN BIREX - prospect medicament

A04AA05 palonosetronă

Medicamentul ALOXI 500mcg conține substanța palonosetronă , cod ATC A04AA05 - Tract digestiv și metabolism | Antiemetice și împotriva grețurilor | Antagoniști ai serotonininei (5HT3) .

Date generale despre ALOXI 500mcg HELSINN BIREX

Substanța: palonosetronă

Data ultimei liste de medicamente: 01-04-2024

Codul comercial: W56568002

Concentrație: 500mcg

Forma farmaceutică: capsule moi

Cantitate: 1

Prezentare produs: cutie cu blist din poliamida/al/pvc x1 capsula moale

Tip produs: original

Preț: 309.78 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: HELSINN BIREX PHARMACEUTICALS LTD. - IRLANDA

APP deținător: HELSINN BIREX PHARMACEUTICALS LTD. - IRLANDA

Număr APP: 306/2010/02

Valabilitate: 3 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru palonosetronă

Concentrațiile disponibile pentru palonosetronă

250mcg, 250mcg/5ml, 500mcg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu palonosetronă

Combinații cu alte substanțe

Listele de compensare pentru ALOXI 500mcg HELSINN BIREX

G10 (C1) - Leucemii, limfoame şi aplazie medulară, tumori

Preț

Coplată

Plată pacient

309.78 RON

309.78 RON

0.00 RON

GX (C1) - GENERIC (utilizat în lista de compensare, C1, pentru alt diagnostic)

Preț

Coplată

Plată pacient

309.78 RON

309.78 RON

0.00 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ALOXI 500mcg capsule moi HELSINN BIREX

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Aloxi 500 micrograme capsule moi

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine palonosetron 500 micrograme (sub formă de clorhidrat).

Excipient(ţi):

Fiecare capsulă conţine sorbitol 7 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă moale

Capsule gelatinoase moi, de formă rotundă până la ovală, opace, de culoare bej deschis, netede, umplute cu o soluţie limpede, de culoare gălbuie.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Aloxi este indicat la adulţi pentru prevenirea stării de greaţă şi vărsăturilor asociate chimioterapiei anticanceroase moderat emetogene.

4.2 Doze şi mod de administrare

Aloxi trebuie utilizat numai înaintea administrării chimioterapiei.

Doze
Adulţi

Se administrează oral 500 micrograme de palonosetron cu aproximativ o oră înainte de începerea chimioterapiei.

Populaţia vârstnică

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Aloxi la copii nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Nu sunt disponibile date despre pacienţi hemodializaţi cu boală renală în stadiu terminal.

Mod de administrare

Orală.

Aloxi poate fi administrat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Deoarece palonosetronul poate prelungi durata tranzitului intestinal la nivelul intestinului gros, pacienţii cu antecedente de constipaţie sau cu semne de obstrucţie intestinală subacută trebuie monitorizaţi după administrarea medicamentului. În asociere cu administrarea dozei de 750 micrograme de palonosetron s-au raportat două cazuri de constipaţie cu formare de fecalom, care au necesitat spitalizare.

Pentru toate dozele testate, palonosetronul nu a indus prelungirea semnificativă din punct de vedere clinic a intervalului QT corectat. S-a efectuat un studiu specific, complet, privind QT/QTc, la voluntari sănătoşi, pentru obţinerea unor date finale care să demonstreze efectul palonosetronului asupra QT/QTc. (vezi pct. 5.1).

Cu toate acestea, ca şi în cazul altor antagonişti ai 5-HT3, se recomandă utilizarea cu precauţie a palonosetronului la pacienţi care prezintă sau care sunt predispuşi să prezinte prelungirea intervalului QT. Acest grup include pacienţi cu antecedente personale sau familiale de prelungire a intervalului QT, anomalii electrolitice, insuficienţă cardiacă congestivă, bradiaritmii, tulburări de conducere, precum și pacienţi care iau medicamente antiaritmice sau alte medicamente care provoacă prelungirea intervalului QT sau anomalii electrolitice. Hipokaliemia şi hipomagneziemia trebuie corectate înaintea administrării antagonistului de receptor 5-HT3.

Au existat raportări privind apariţia sindromului serotoninergic în cazul administrării antagoniştilor 5-HT3 în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente serotoninergice (incluzând inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei (IRSN)). Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor în vederea detectării simptomelor asemănătoare sindromului serotoninergic.

Aloxi nu trebuie utilizat pentru prevenirea sau tratamentul greţei sau vărsăturilor în zilele succesive chimioterapiei, dacă nu se asociază cu administrarea altei chimioterapii.

Aloxi conţine sorbitol. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să folosească acest medicament. Capsulele de Aloxi pot conţine de asemenea urme de lecitină derivată din soia. Prin urmare, pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la arahide sau soia trebuie monitorizaţi atent pentru evidenţierea semnelor de reacţie alergică.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Palonosetronul este metabolizat în principal de CYP2D6 şi, în mai mică măsură, de izoenzimele

CYP3A4 şi CYP1A2. Pe baza studiilor in vitro, palonosetronul, în concentraţii semnificative din punct de vedere clinic, nu inhibă şi nu induce izoenzimele citocromului P450.

Medicamente chimioterapice

În studiile preclinice, palonosetronul nu a inhibat activitatea antitumorală a celor cinci medicamente chimioterapice testate (cisplatina, ciclofosfamida, citarabina, doxorubicina şi mitomicina C).

Metoclopramida

Într-un studiu clinic, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative între palonosetronul administrat intravenos în doză unică şi concentraţia la starea de echilibru a metoclopramidei administrată pe cale orală, care este un inhibitor al CYP2D6.

Inductori şi inhibitori ai CYP2D6

Într-o analiză farmacocinetică populaţională s-a demonstrat că nu a existat niciun efect semnificativ asupra clearance-ului palonosetronului atunci când a fost administrat în asociere cu inductori (dexametazonă şi rifampicină) şi inhibitori (inclusiv amiodaronă, celecoxib, clorpromazină, cimetidină, doxorubicină, fluoxetină, haloperidol, paroxetină, chinidină, ranitidină, ritonavir, sertralină sau terbinafină) ai CYP2D6.

Corticosteroizi

Palonosetronul s-a administrat în condiţii de siguranţă cu corticosteroizi.

Medicamente serotoninergice (de exemplu ISRS şi IRSN)

Au existat raportări privind apariţia sindromului serotoninergic în urma administrării concomitente a antagoniştilor 5-HT3 şi a altor medicamente serotoninergice (incluzând ISRS şi IRSN).

Alte medicamente

Palonosetronul s-a administrat în condiţii de siguranţă cu medicamente analgezice, antiemetice/medicamente pentru combaterea senzaţiei de greaţă, antispastice şi anticolinergice.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Pentru palonosetron nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale. Referitor la traversarea placentei, sunt disponibile doar date limitate obţinute în studiile la animale (vezi pct. 5.3). Nu există experienţă privind administrarea palonosetronului la om în timpul sarcinii, prin urmare, palonosetronul nu trebuie utilizat la femei gravide decât dacă medicul consideră că administrarea medicamentului este esenţială.

Alăptarea

Deoarece nu există date referitoare la excreţia palonosetronului în laptele matern, alăptarea trebuie întreruptă în timpul terapiei.

Fertilitatea

Nu există date cu privire la efectul palonosetronului asupra fertilităţii.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Deoarece palonosetronul poate produce ameţeli, somnolenţă sau fatigabilitate, pacienţii trebuie atenţionaţi despre aceste efecte, în cazul în care conduc vehicule sau folosesc utilaje.

4.8 Reacţii adverse

În studiile clinice în care s-a utilizat doza de 500 micrograme (la un număr total de 161 de pacienţi), reacţia adversă observată cel mai frecvent, cel puţin posibil asociată administrării de Aloxi, a fost cefaleea (3,7 %).

În studii clinice s-au observat următoarele reacţii adverse (RA) ca fiind posibil sau probabil asociate administrării de Aloxi. Acestea au fost clasificate ca frecvente (≥1/100 şi <1/10), sau mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100).

Clasificarea pe aparate, RA frecvente RA mai puţin frecvente sisteme şi organe

Tulburări psihice Insomnie

Tulburări ale sistemului Cefalee nervos

Tulburări oculare Edem ocular

Tulburări cardiace Bloc atrioventricular de gradul întâi,

bloc atrioventricular de gradul al doilea Tulburări respiratorii, Dispnee toracice şi mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Constipaţie, greaţă

Tulburări musculo- Mialgie scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Investigaţii diagnostice Valori crescute ale bilirubinei serice

În perioada după introducerea medicamentului pe piaţă au apărut cazuri foarte rare (<1/10000) de reacţii de hipersensibilitate la soluţia injectabilă de palonosetron pentru administrare intravenoasă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj.

În studiile clinice s-au utilizat doze de până la 6 mg. Grupul la care s-a administrat cea mai mare doză

a prezentat o incidenţă a reacţiilor adverse similară celei observate la alte grupuri şi nu s-au observat efecte dependente de doza administrată. În cazul puţin probabil al producerii unui supradozaj cu Aloxi, acesta trebuie abordat prin măsuri terapeutice de susţinere. Cu toate că nu s-au efectuat studii în condiţii de dializă, datorită volumului mare de distribuţie este puţin probabil ca dializa să fie o metodă eficace de tratament a supradozajului cu Aloxi.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antiemetice şi medicamente pentru combaterea senzaţiei de greaţă, antagonişti ai serotoninei (5HT3), codul ATC: A04AA05 Palonosetronul este un antagonist selectiv, cu afinitate crescută, al receptorilor 5HT3.

Într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, cu control activ, s-a administrat chimioterapie citostatică moderat emetogenă la 635 pacienţi. O doză unică orală de 250 micrograme, 500 micrograme sau 750 micrograme de palonosetron sub formă de capsule, administrată cu o oră înaintea chimioterapiei moderat emetogene, a fost comparată cu o doză unică de Aloxi 250 micrograme administrată pe cale intravenoasă, cu 30 minute înaintea chimioterapiei. Pacienţii au fost randomizaţi la dexametazonă sau la placebo, pe lângă tratamentul repartizat. Majoritatea pacienţilor incluşi în studiu erau femei (73 %), albi (69 %) şi nu primiseră anterior chimioterapie (59 %). Activitatea antiemetică s-a observat în intervalele 0-24 ore, 24-120 ore şi 0-120 ore. Eficacitatea s-a bazat pe demonstrarea non-inferiorităţii dozelor orale de palonosetron în comparaţie cu forma farmaceutică intravenoasă aprobată. Criteriile de non-inferioritate au fost întrunite dacă limita inferioară a intervalului de încredere bilateral, de 98,3 %, pentru diferenţa dintre incidenţa răspunsului complet în cazul dozei orale de palonosetron minus forma intravenoasă aprobată, a fost mai mare de -15 %. Limita de non-inferioritate a fost de 15 %.

După cum se arată în tabelul 1, capsulele orale de Aloxi 500 micrograme au demonstrat non- inferioritate faţă de comparatorul activ în intervalele de la 0 la 24 ore şi de la 0 la 120 ore; cu toate acestea nu s-a demonstrat non-inferioritatea pentru perioada de 24 până la 120 ore.

Deşi nu s-a demonstrat eficacitatea comparativă a palonosetronului în cicluri multiple de administrare, în cadrul studiilor clinice controlate, 217 pacienţi au fost înrolaţi într-un studiu multicentric deschis de siguranţă şi au fost trataţi cu 750 micrograme de palonosetron sub formă de capsule, timp de până la 4 cicluri suplimentare de chimioterapie, într-un total de 654 cicluri de chimioterapie. La aproximativ 74 % din pacienţi s-a administrat, de asemenea, o doză unică de dexametazonă pe cale orală sau intravenoasă, cu 30 minute înaintea chimioterapiei. Răspunsul complet nu a fost evaluat în mod oficial pentru administrarea unor cicluri repetate. Cu toate acestea, efectul antiemetic general pentru intervalul 0 - 24 ore a fost similar pe parcursul ciclurilor repetate consecutive şi siguranţa generală s-a menţinut pe parcursul tuturor ciclurilor de tratament.

Tabelul 1: Procentul pacienţilora care au răspuns în funcţie de grupul de tratament şi fază

Aloxi pe cale Aloxi pe cale

orală intravenoasă 500 micrograme 250 miligrame Delta (n=160) (n=162) % % % Răspuns complet (fără emeză şi fără medicaţie cu acţiune rapidă) IC 98,3 %b

0 - 24 ore 76,3 70,4 5,9 [-6,5 %, 18,2 %] 24 - 120 ore 62,5 65,4 -2,9 [-16,3 %, 10,5 %] 0 - 120 ore 58,8 59,3 -0,5 [-14,2 %, 13,2 %] Control complet (răspuns complet şi nu mai mult decât greaţă uşoară) Valoare pc 0 - 24 ore 74,4 68,5 5,9 NS

24 - 120 ore 56,3 62,3 -6,0 NS 0 - 120 ore 52,5 56,2 -3,7 NS Fără greaţă (Scala Likert) Valoare pc 0 - 24 ore 58,8 57,4 1,4 NS

24 - 120 ore 49,4 47,5 1,9 NS 0 - 120 ore 45,6 42,6 3,0 NS a Cohortă în intenţie de tratament

b Studiul a fost proiectat pentru a demonstra non-inferioritatea. O limită inferioară mai mare de -15 %

demonstrează non-inferioritatea între Aloxi administrat pe cale orală şi comparatorul, Aloxi administrat pe cale intravenoasă.

c Testul chi-pătrat. Nivele de semnificaţie la α=0,0167 (ajustate pentru comparaţii multiple).

În studiile non-clinice, palonosetronul prezintă capacitatea de a bloca canalele ionice implicate în depolarizarea şi repolarizarea ventriculară şi de a prelungi durata potenţialului de acţiune. Efectul palonosetronului asupra intervalului QTc a fost evaluat într-un studiu clinic dublu orb, randomizat, paralel, controlat cu placebo şi pozitiv (moxifloxacină), la pacienţi adulţi, bărbaţi şi femei. Obiectivul a constat în evaluarea efectelor ECG în cazul administrării i.v. a palonosetronului, în doze unice de 0,25, 0,75 sau 2,25 mg, la 221 subiecţi sănătoşi. La doze de până la 2,25 mg, studiul nu a demonstrat niciun efect asupra duratei intervalului QT/QTc şi nici asupra oricărui alt interval ECG. Nu s-au evidenţiat modificări semnificative clinic ale frecvenţei cardiace, conducerii atrioventriculare (AV) şi repolarizării cardiace.

Copii şi adolescenţi

Prevenirea greţurilor şi vărsăturilor induse de chimioterapie (CINV):

Siguranţa şi eficacitatea palonosetronului administrat i.v. în doze unice de 3 µg/kg şi 10 µg/kg au fost investigate în cadrul primului studiu clinic efectuat la 72 de pacienţi din următoarele grupe de vârstă: >28 de zile până la 23 de luni (12 pacienţi), 2 până la 11 ani (31 pacienţi) şi 12 până la 17 ani (29 pacienţi), cărora li se administra chimioterapie puternic sau moderat emetogenă. Nu s-au evidenţiat probleme de siguranţă la nicio valoare a dozei. Principala variabilă a eficacităţii a constituit-o proporţia de pacienţi cu răspuns complet (RC, definit ca absenţa episoadelor emetice şi neadministrarea medicaţiei de urgenţă) în primele 24 de ore după începerea administrării chimioterapiei. Eficacitatea după administrarea dozei de palonosetron 10 µg/kg, comparativ cu doza de palonosetron de 3 µg/kg a fost de 54,1%, respectiv 37,1%.

Eficacitatea Aloxi pentru prevenirea greţurilor şi vărsăturilor induse de chimioterapie la copiii şi adolescenţii cu cancer a fost demonstrată în cadrul unui al doilea studiu pivot de non-inferioritate, în care efectele administrării unei perfuzii intravenoase unice cu palonosetron au fost comparate cu cele ale unei scheme terapeutice cu ondansetron i.v. La un număr total de 493 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 64 zile şi 16,9 ani, cărora li se administra chimioterapie moderat (69,2%) sau înalt emetogenă (30,8%), li s-a administrat tratament cu palonosetron 10 µg/kg (maxim 0,75 mg), palonosetron 20 µg/kg (maxim 1,5 mg) sau ondansetron (3 x 0,15 mg/kg, doză totală maximă de 32 mg) cu 30 minute înainte de începerea chimioterapiei emetogene, în cadrul Ciclului 1. Majoritatea pacienţilor din toate grupurile de tratament (78,5%) nu fusese tratată anterior prin chimioterapie. Chimioterapia emetogenă administrată a inclus doxorubicină, ciclofosfamidă (<1500 mg/m2), ifosfamidă, cisplatină, dactinomicină, carboplatină şi daunorubicină. La 55% dintre pacienţi, s-au administrat corticosteroizi adjuvanţi, inclusiv dexametazonă, în asociere cu chimioterapia. Criteriul final principal privind eficacitatea a fost răspunsul complet în faza acută a primului ciclu de chimioterapie, definit prin absenţa vărsăturilor, a senzaţiei de greaţă şi neadministrarea medicaţiei de urgenţă în primele 24 ore de la începerea chimioterapiei. Eficacitatea a fost bazată pe demonstrarea non-inferiorităţii palonosetronului administrat intravenos, comparativ cu ondansetronul administrat intravenos. Criteriile de non-inferioritate au fost întrunite dacă limita inferioară a intervalului de încredere de 97,5% pentru diferenţa în ratele de răspuns complet între doza de palonosetron administrat intravenos şi doza de ondansetron administrat intravenos a fost mai mare de -15%. În grupele de pacienţi la care s-a administrat palonosetron 10 µg/kg, 20 µg/kg şi ondansetron, proporţia de pacienţi cu RC0-24 ore a fost de 54,2%, 59,4% şi 58,6%. Având în vedere faptul că intervalul de încredere de 97,5% (testul Mantel-Haenszel de ajustare stratificată) privind diferenţa în RC0-24h între palonosetron 20 µg/kg şi ondansetron a fost de [-11,7%, 12,4%], doza de palonosetron 20 µg/kg a demonstrat non-inferioritatea faţă de ondansetron. Deşi acest studiu a demonstrat că la copii şi adolescenţi este necesară o doză de palonosetron mai mare decât cea de la adulţi pentru a preveni greţurile şi vărsăturile induse de chimioterapie, profilul de siguranţă este compatibil cu profilul stabilit la adulţi (vezi pct. 4.8). Informaţiile farmacocinetice sunt oferite la pct. 5.2.

Prevenirea greţurilor şi vărsăturilor postoperatorii (PONV):

S-au efectuat două studii la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea palonosetronului administrat i.v. în doze unice de 1 µg/kg şi 3 µg/kg au fost comparate în cadrul primului studiu clinic efectuat la 150 de pacienţi din următoarele grupe de vârstă: >28 de zile până la 23 de luni (7 pacienţi), 2 până la 11 ani (96 pacienţi) şi 12 până la 16 ani (47 pacienţi), cărora li s-au efectuat intervenţii chirurgicale elective. Nu s-au evidenţiat probleme de siguranţă în niciun grup de tratament. Proporţia pacienţilor care nu au prezentat emeză în termen de 0-72 de ore postoperator a fost similară după administrarea palonosetron în doză de 1 µg/kg sau 3 µg/kg (88% comparativ cu 84%).

Al doilea studiu efectuat la copii şi adolescenţi a fost un studiu de non-inferioritate multicentric, în regim dublu-orb, cu mascarea formei farmaceutice, randomizat, cu grupuri paralele, cu control activ, cu doză unică, care a comparat palonosetronul administrat i.v. (1 µg/kg, max. 0,075 mg) faţă de ondansetronul administrat i.v. La acest studiu a participat un număr total de 670 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 30 zile şi 16,9 ani, cărora li s-a efectuat o intervenţie chirurgicală. Criteriul final principal privind eficacitatea, răspunsul complet (RC: absenţa vărsăturilor, a senzaţiei de greaţă şi neadministrarea medicaţiei de urgenţă) în primele 24 ore după intervenţia chirurgicală a fost întrunit la 78,2% dintre pacienţii din grupul cu palonosetron şi la 82,7% dintre pacienţii din grupul cu ondansetron. Având în vedere limita de non-inferioritate de -10% specificată în prealabil, intervalul de încredere privind non-inferioritatea statistică pe baza testului Mantel-Haenszel de ajustare stratificată pentru diferenţa în ceea ce priveşte criteriul final principal, răspunsul complet (RC), a fost de [-10,5, 1,7%]; prin urmare, non-inferioritatea nu a fost demonstrată. Nu s-au evidenţiat preocupări noi privind siguranţa în niciunul dintre grupurile de tratament.

Vă rugăm să citiţi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Palonosetronul este bine absorbit după administrarea orală, atingând o biodisponibilitate absolută de 97 %. După administrarea unor doze orale unice cu utilizarea unei soluţii tampon, valorile medii ale concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-∞) au fost proporţionale cu dozele din intervalul cuprins între 3,0 - 80 μg/kg, administrate la voluntari sănătoşi.

La 36 subiecţi sănătoşi de ambele sexe, cărora li s-a administrat o doză unică orală de palonosetron sub formă de capsule a 500 micrograme, concentraţia plasmatică maximă a palonosetronului (Cmax) a fost de 0,81 ± 0,17 ng/ml (valoarea medie ± DS) şi timpul până la atingerea concentraţiei maxime (Tmax) a fost de 5,1 ± 1,7 ore. La subiecţii de sex feminin (n=18), valoarea medie a ASC a fost cu 35% mai mare şi valoarea medie a Cmax a fost cu 26 % mai mare decât la subiecţii de sex masculin (n=18). La 12 pacienţi cu cancer cărora li s-a administrat o doză orală unică de palonosetron sub formă de capsule a 500 micrograme, cu o oră înaintea administrării chimioterapiei, Cmax a fost de 0,93 ± 0,34 ng/ml şi Tmax a fost de 5,1 ± 5,9 ore. ASC a fost cu 30 % mai mare la pacienţii cu cancer decât la subiecţii sănătoşi.

Administrarea unei mese cu conţinut lipidic crescut nu a afectat Cmax şi ASC în cazul palonosetronului administrat pe cale orală. Prin urmare, capsulele de Aloxi pot fi administrate cu sau fără alimente.

Distribuţie

Palonosetronul, administrat în doza recomandată, este larg distribuit în organism, având un volum de distribuţie de aproximativ 6,9 - 7,9 l/kg. Palonosetronul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 62 %.

Metabolizare

Palonosetronul este eliminat pe două căi, aproximativ 40 % este eliminat pe cale renală iar aproximativ 50 % este metabolizat, rezultând doi metaboliţi principali, care posedă mai puţin de 1 % din activitatea palonosetronului de antagonist al receptorilor 5HT3. Studiile in vitro ale metabolizării au evidenţiat că izoenzimele CYP2D6 şi, în mai mică măsură, CYP3A4 şi CYP1A2 sunt implicate în metabolizarea palonosetronului. Cu toate acestea, parametrii clinici farmacocinetici nu diferă în mod semnificativ între cei care metabolizează slab sau intens substraturile CYP2D6. Palonosetronul, în concentraţii semnificative clinic, nu inhibă şi nu induce izoenzimele citocromului P450.

Eliminare

După administrarea unei doze unice orale de 750 micrograme de [14C]-palonosetron la şase subiecţi sănătoşi, 85 % până la 93 % din radioactivitatea totală a fost excretată în urină şi 5 % până la 8 % s-a eliminat prin materii fecale. Cantitatea palonosetronului excretat în urină sub formă nemodificată a reprezentat aproximativ 40 % din doza administrată. La subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat palonosetron sub formă de capsule a 500 micrograme, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, terminal, (t½) al palonosetronului a fost de 37 ± 12 ore (valoarea medie ± DS), iar la pacienţii cu cancer a fost de 48 ± 19 ore. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de palonosetron de 0,75 mg la voluntari sănătoşi, clearance-ul total al palonosetronului a fost de 160 ± 35 ml/oră şi kg (valoarea medie ± DS), iar clearance-ul renal a fost de 66,5 ± 18,2 ml/oră şi kg.

Farmacocinetica în cadrul grupurilor speciale de pacienţi

Vârstnici

Vârsta nu afectează farmacocinetica palonosetronului. Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

Sex

Sexul nu afectează farmacocinetica palonosetronului. Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex.

Copii şi adolescenţi

Datele farmacocinetice după administrarea i.v. a unei doze unice de Aloxi au fost obţinute de la un subgrup de pacienţi copii şi adolescenţi cu cancer (n=280), cărora li s-au administrat 10 µg/kg sau 20 µg/kg. Atunci când doza a fost crescută de la 10 µg/kg la 20 µg/kg, s-a observat o creştere a ASC medie, proporţională cu doza. După o perfuzie intravenoasă cu doză unică de Aloxi 20 µg/kg, concentraţiile plasmatice maxime (CT) raportate la sfârşitul perfuziei cu durata de 15 minute au prezentat o variabilitate crescută la toate grupele de vârstă şi au avut tendinţa de a fi mai scăzute la pacienţii cu vârsta < 6 ani, comparativ cu pacienţii copii şi adolescenţi cu vârstă mai mare. Timpul de înjumătăţire median a fost de 29,5 ore la toate grupele de vârstă şi a fost cuprins între 20 şi 30 ore la toate grupele de vârstă, după administrarea dozei de 20 µg/kg.

Clearance-ul total al organismului (l/h şi kg) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani a fost similar celui de la adulţii sănătoşi. Nu există diferenţe aparente în ceea priveşte volumul de distribuţie exprimat în l/kg.

Tabelul 2: Parametrii farmacocinetici la pacienţii copii şi adolescenţi cu cancer, după administrarea prin perfuzie intravenoasă de Aloxi în doză de 20 µg/kg în decurs de 15 minute şi la pacienţii adulţi cu cancer cărora li s-au administrat doze de palonosetron de 3 şi 10 µg/kg, prin injecţie intravenoasă în bolus.

a Pacienţi adulţi cu

Pacienţi copii şi adolescenţi cu cancer cancerb

<2 ani 2 şi <6 6 şi <12 12 şi <17 3,0 10 µg/kg ani ani ani µg/kg N=3 N=5 N=7 N=10 N=6 N=5

ASC0-∞, ore µg/l 69,0 103,5 98,7 124,5 35,8 81,8 (49,5) (40,4) (47,7) (19,1) (20,9) (23,9)

t½, ore 56,4 49,8 24,0 28 23,3 30,5 (5,81) (14,4) N=6 N=14 N=13 N=19 N=6 N=5

Clearance c, l/oră/kg 0,3,23 0,19 0,16 0,10 0,13 (34,7) (51,3) (46,8) (27,8) (0,04) (0,05)

Volum de distribuţiec, d, l/kg 6,08 5,29 6,26 6,20 7,91 9,56 (36,5) (57,8) (40,0) (29,0) (2,53) (4,21)

a Parametrii farmacocinetici, exprimaţi ca medie geometrică (CV) cu excepţia t1/2 , care este exprimat prin valori mediane.

b Parametrii farmacocinetici, exprimaţi ca medie aritmetică (DS)

c Clearance-ul şi Volumul de distribuţie la pacienţii copii şi adolescenţi au fost calculate pentru grupurile cu doze de 10 µg/kg şi 20 µg/kg combinat şi sunt ajustate în funcţie de greutate. La adulţi, valorile diferite ale dozelor sunt indicate în titlul coloanei. d Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu cancer este raportat Vss, în timp ce pentru pacienţii adulţi cu cancer este raportat Vz.

Insuficienţă renală

Insuficienţa renală uşoară până la moderată nu afectează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai palonosetronului. Insuficienţa renală severă determină diminuarea clearance-ului renal, dar, cu toate acestea, clearance-ul total al acestor pacienţi este similar cu cel al voluntarilor sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu sunt disponibile date farmacocinetice despre pacienţi hemodializaţi.

Insuficienţă hepatică

Insuficienţa hepatică nu afectează în mod semnificativ clearance-ul total al palonosetronului, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Deşi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, terminal şi expunerea sistemică medie ale palonosetronului au valori crescute la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, acestea nu fac necesară reducerea dozei.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.

Studiile non-clinice au evidenţiat că palonosetronul, doar în concentraţii foarte mari, poate determina blocarea canalelor ionice implicate în depolarizarea şi repolarizarea ventriculară şi prelungeşte durata potenţialului de acţiune.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale. Referitor la traversarea placentei, sunt disponibile doar date limitate obţinute în studiile la animale (vezi pct. 4.6).

Palonosetronul nu este mutagen. Dozele mari de palonosetron (fiecare doză determinând o expunere de cel puţin 15 ori mai mare decât expunerea terapeutică la om) administrate zilnic, timp de doi ani, au determinat o creştere a incidenţei tumorilor hepatice, neoplaziilor endocrine (tiroidiene, hipofizare, pancreatice, medulosuprarenaliene) şi a tumorilor cutanate la şobolan dar nu la şoarece.

Mecanismele care stau la baza acestor efecte nu sunt pe deplin înţelese, dar datorită dozelor mari utilizate şi deoarece Aloxi este destinat administrării în doze unice la om, aceste descoperiri nu sunt considerate relevante pentru utilizarea clinică.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei:

Glicerol monocaprilcaproat (tip I)

Poliglicerol oleat

Glicerină

Apă purificată

Butilhidroxianisol

Învelişul capsulei:

Gelatină

Sorbitol

Glicerină

Dioxid de titan

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din poliamidă/aluminiu/PVC, care conţine una sau cinci capsule moi.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Helsinn Birex Pharmaceuticals Limited

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/306/003

EU/1/04/306/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 22 martie 2005

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23 martie 2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.