ALOFISEL 5x10^6 CELULE/ml 5 x 10{6} celule / ml injektionsdispersion merkblatt medikamente

Alofisel 5 × 106 Zellen/ml Injektionssuspension

2.1 Allgemeine Beschreibung

Bei Alofisel (Darvadstrocel) handelt es sich um expandierte, humane, allogene, mesenchymale, adulte

Stammzellen, die aus Fettgewebe (expanded adipose stem cells, eASC) gewonnen wurden.

2.2 Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 30 × 106 Zellen (eASC) in 6 ml Suspension, was einer Konzentrationvon 5 × 106 Zellen/ml entspricht.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionssuspension (Injektion)

Die Zellsuspension kann sich am Boden der Durchstechflasche abgesetzt und einen Bodensatzgebildet haben. Nach vorsichtiger Resuspension ist das Produkt eine weiße bis gelbliche homogene

Suspension.

Alofisel ist zur Behandlung von komplexen perianalen Fisteln bei erwachsenen Patienten mitnicht-aktivem/gering-aktivem luminalen Morbus Crohn indiziert, wenn die Fisteln unzureichend aufmindestens eine konventionelle oder biologische Therapie angesprochen haben. Alofisel sollte nurnach der Vorbereitung der Fistel angewandt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Alofisel sollte nur von Fachärzten verabreicht werden, die in der Diagnose und Behandlung von

Erkrankungen erfahren sind, für die Alofisel indiziert ist.

Eine Einzeldosis Darvadstrocel besteht aus 120 × 106 Zellen, die in 4 Durchstechflaschen geliefertwerden. Jede Durchstechflasche enthält 30 × 106 Zellen in einer 6 ml Suspension. Der gesamte Inhaltder 4 Durchstechflaschen muss zur Behandlung von bis zu zwei internen und bis zu drei externen

Fistelöffnungen verabreicht werden. Das bedeutet, dass mit einer Dosis von 120 × 106 Zellen die

Möglichkeit besteht, bis zu drei Fistelgänge mit Fistelöffnungen im Perianalbereich zu behandeln.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von wiederholten Verabreichungen von Alofisel sind nichtuntersucht.

Die Datenlage zur Anwendung von Darvadstrocel bei älteren Patienten ist beschränkt. Angesichts derzellbasierten Beschaffenheit von Darvadstrocel und seiner lokalen Anwendungsart ist nicht zuerwarten, dass das Nutzen-Risiko-Profil von Darvadstrocel bei älteren Patienten von dem abweicht,welches bei nicht-älteren Patienten beobachtet wurde. Daher ist bei älteren Patienten keine

Dosisanpassung erforderlich.

Daten zur Anwendung von Darvadstrocel bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung liegen nichtvor. Angesichts der zellbasierten Beschaffenheit von Darvadstrocel und seiner lokalen Anwendungsartist nicht zu erwarten, dass das Nutzen-Risiko---Profil von Darvadstrocel bei Patienten mit einer

Leberfunktionsstörung von dem abweicht, welches bei Patienten ohne Leberfunktionsstörungbeobachtet wurde. Daher ist bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassungerforderlich.

Daten zur Anwendung von Darvadstrocel bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung liegen nichtvor. Angesichts der zellbasierten Beschaffenheit von Darvadstrocel und seiner lokalen Anwendungsartist nicht zu erwarten, dass das Nutzen-Risiko-Profil von Darvadstrocel bei Patienten mit einer

Nierenfunktionsstörung von dem abweicht, welches bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörungbeobachtet wurde. Daher ist bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassungerforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Darvadstrocel bei Kindern und Jugendlichen im Alter von0 bis 17 Jahren wurde noch nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Zur Injektion in das Gewebe des Fistelgangs in einem Operationsumfeld unter Anästhesie(Allgemein- oder Regionalanästhesie [siehe Abschnitt 4.4]) wie im Folgenden beschrieben.

Gemäß den Behandlungsstandards für das Management von komplexen perianalen Fisteln ist vor der

Behandlung eine Charakterisierung der Fisteln des Patienten erforderlich. Es wird empfohlen,mindestens 2 bis 3 Wochen vor dem Anwendungstag einen vorbereitenden Eingriff (unter Anästhesie)vorzunehmen, um die Fistelanatomie (Anzahl der vorhandenen Fisteln und Fistelöffnungen), die

Topographie (Ausmaß und Verhältnis zum Sphinkter und anderen Beckenmuskeln), die potenzielldamit verbundenen Komplikationen (z. B. Abszesse) und den Grad der lokalen mukosalen Erkrankung(leicht oder inaktiv) zu untersuchen. Eine gründliche Ausschabung aller Fistelgänge insbesondere im

Bereich der internen Fistelöffnungen, mit einer Metallkürette wird empfohlen. Im Falle eines

Abszesses sind eine Inzision und eine Drainage notwendig; ggf. sollte gemäß der routinemäßigenchirurgischen Verfahren eine Seton -Einlage vorgenommen werden. Vor der Terminierung der

Anwendung von Alofisel muss der Chirurg sicherstellen, dass keine Abszesse vorliegen.

Unmittelbar vor der Anwendung von Alofisel sollten die Fistelgänge wie folgt vorbereitet werden:a) Etwaige Seton -Einlagen müssen entfernt werden.b) Bestimmen Sie die Lage der internen Fistelöffnungen. Hierzu wird empfohlen, eine9 mg/ml (0,9 %ige) Kochsalzlösung durch die externen Fistelöffnungen zu injizieren, bisdiese aus den internen Fistelöffnungen austritt. Die Injektion von anderen Substanzen durchdie Fistelgänge, wie Wasserstoffperoxid, Methylenblau, Jodlösungen oder hypertone

Glucoselösungen, ist nicht erlaubt, da diese Substanzen die Lebensfähigkeit der zuinjizierenden Zellen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5).

c) Nehmen Sie mit Hilfe einer Metallkürette eine gründliche Ausschabung (Kürettage) aller

Fistelgänge vor, insbesondere im Bereich der internen Fistelöffnungen.

d) Vernähen Sie die internen Fistelöffnungen, um diese zu schließen.

Nach der Vorbereitung der Fistelgänge sollte Alofisel gemäß der folgenden zwei Schritte angewendetwerden:

1. Vorbereitunga) Das Haltbarkeitsdatum von Alofisel sollte nochmals bestätigt werden;anschließend sollten die Durchstechflaschen aus der äußeren Verpackungherausgenommen werden.

b) Resuspendieren Sie die Zellen durch leichtes Klopfen gegen den Boden der

Durchstechflaschen, bis eine homogene Suspension vorliegt; vermeiden Sie dabeieine Bläschenbildung. Jede Durchstechflasche sollte sofort nach der Resuspensionverwendet werden, um eine erneute Sedimentierung der Zellen zu vermeiden.

c) Entfernen Sie die Verschlusskappe von der Durchstechflasche. Drehen Sie die

Durchstechflasche vorsichtig auf den Kopf und ziehen Sie den Inhalt in einer

Spritze mit einer herkömmlichen Nadel, die nicht dünner als 22G sein darf,vorsichtig auf (siehe Abschnitt 4.4).

d) Ersetzen Sie die Nadel durch eine längere Nadel, die auch nicht dünner als 22Gsein darf, um damit die beabsichtigten Injektionsstellen erreichen zu können. Eine

Nadel wie zum Beispiel zur Spinalanästhesie mit einer Länge von ungefähr 90 mmist erforderlich.

e) Wiederholen Sie die Schritte (b), (c) und (d) jeweils nacheinander für jede

Durchstechflasche, nachdem die Zellen aus einer Durchstechflasche injiziertworden sind.

2. Injektion

Zwei der Durchstechflaschen sollten für die internen Fistelöffnungen und die anderenzwei für die Injektion entlang der Wände der Fistelgänge (durch die externen

Fistelöffnungen) verwendet werden. Führen Sie nach dem Einstich der Nadelspitze in diebeabsichtigte Injektionsstelle eine leichte Aspiration durch, um eine intravaskuläre

Verabreichung zu vermeiden.

a) Injektion rund um die internen Fistelöffnungen der Fistelgänge: Führen Sie die

Nadel durch den Anus ein und gehen Sie folgendermaßen vor:

- Bei einer einzelnen internen Fistelöffnung injizieren Sie den Inhalt jeder der zwei

Durchstechflaschen (nacheinander) in kleinen Depotgaben in das Gewebe, das dieeinzelne interne Fistelöffnung umgibt.

- Bei zwei internen Fistelöffnungen injizieren Sie den Inhalt der ersten der zwei

Durchstechflaschen in kleinen Depotgaben in das umliegende Gewebe einer derinternen Fistelöffnungen. Injizieren Sie danach den Inhalt der zweiten

Durchstechflasche in das umliegende Gewebe der zweiten internen Fistelöffnungin Form von kleinen Depotgaben.

b) Injektion entlang der Wände der Fistelgänge: Führen Sie die Nadel durch dieexternen Fistelöffnungen ein und aus dem Inneren des Fistellumens:

- Bei einer einzelnen externen Fistelöffnung injizieren Sie den jeweiligen Inhalt derübrigen zwei Durchstechflaschen separat in Form von kleinen Depotgaben der

Zellsuspension oberflächlich in die Gewebewände entlang der Länge der

Fistelgänge.

- Bei zwei oder drei externen Fistelöffnungen injizieren Sie den Inhalt der übrigenzwei Durchstechflaschen in gleichen Anteilen entlang der dazugehörigen Gänge.

Die Injektion entlang der Wände der Fistelgänge sollte auf Basis des während der

Fistelcharakterisierung erlangten Wissens über die Anatomie und Topologie der

Fistelgänge durchgeführt werden. Stellen Sie sicher, dass die Zellen nicht in das

Lumen der Fistelgänge injiziert werden, um einen Verlust von Zellen zuvermeiden.

Massieren Sie den Bereich um die externen Fistelöffnungen herum sanft 20--30 Sekundenlang und decken Sie die externen Fistelöffnungen mit einem sterilen Verband ab.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Rinderserum oder gegen einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

Die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit von zellbasierten Arzneimitteln für neuartige Therapienmüssen gelten. Zu Gewährleistung der Rückverfolgbarkeit müssen der Name des Arzneimittels, die

Chargennummer und der Name des behandelten Patienten für einen Zeitraum von 30 Jahren nach

Ablauf des Verfalldatums des Arzneimittels aufbewahrt werden.

Alofisel kann Spuren von Gentamicin oder Benzylpenicillin und Streptomycin enthalten. Dies solltebei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen diese Antibiotikaklassen berücksichtigtwerden.

Eine Lokalanästhesie wird aufgrund der unbekannten Auswirkungen der Lokalanästhetika auf dieinjizierten Zellen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Injektion einer anderen Substanz als Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) (z. B.

Wasserstoffperoxid, Methylenblau, Jodlösungen oder hypertonen Glucoselösungen) (siehe Abschnitt4.2 und Abschnitt 4.5) in die Fistelgänge ist vor, während oder nach der Injektion von Alofisel nichterlaubt, da diese die Lebensfähigkeit der Zellen und damit die Wirksamkeit der Behandlungbeeinträchtigen könnte.

Alofisel darf nicht mit einer Nadel verabreicht werden, die dünner als 22G ist. Kleinere Nadelgrößenkönnen die Zellen bei der Injektion schädigen und die Lebensfähigkeit der Zellen gefährden und damitdie Wirksamkeit der Behandlung beeinträchtigen.

Übertragung eines Infektionserregers

Da Alofisel ein lebendes Stammzellentherapeutikum ist, kann es nicht sterilisiert werden; es bestehtdie Gefahr einer Übertragung von Infektionserregern, auch wenn die Gefahr als gering angesehen undim Herstellungsprozess kontrolliert wird. Angehörige der Gesundheitsberufe, die Darvadstrocelverabreichen, müssen daher die Patienten nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von

Infektionen überwachen und bei Bedarf entsprechend behandeln

Reaktionen auf die Vorbereitung

Die Vorbereitung von Fisteln wurde mit Proktalgie und eingriffsbedingten Schmerzen (siehe

Abschnitt 4.8) in Zusammenhang gebracht.

Blut-, Organ-, Gewebe- und Zellspenden

Patienten, die mit Alofisel behandelt werden, dürfen kein Blut, keine Organe, keine Gewebe und keine

Zellen für Transplantationen spenden.

Es wurden keine in-vivo Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In-vitro Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen haben gezeigt, dass die Lebensfähigkeit der

Zellen und die immunmodulatorische Funktion von Alofisel durch das Vorhandensein klinischrelevanter Konzentrationen gebräuchlicher Therapien für Morbus Crohn (Infliximab, Methotrexat und

Azathioprin) nicht beeinträchtigt wird.

Die Injektion von anderen Substanzen als Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) (z. B.

Wasserstoffperoxid, Methylenblau, Jodlösungen oder hypertonen Glucoselösungen) (siehe Abschnitt4.2 und Abschnitt 4.4) durch die Fistelgänge und die Verwendung von Lokalanästhesien werdenaufgrund der unbekannten Auswirkung auf die injizierten Zellen nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Darvadstrocel bei schwangeren Frauen vor.

Tierstudien zur reproduktiven Toxizität liegen nicht vor (siehe Abschnitt 5.3).

Darvadstrocel wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die kein

Verhütungsmittel benutzen, nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Darvadstrocel in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte

Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffenwerden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Alofisel verzichtet werdensoll/die Behandlung mit Alofisel zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das

Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten vor.

Darvadstrocel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse waren Analabszess(Alofisel: 19,4 % der Patienten; Kontrollgruppe: 13,7 % der Patienten), Proktalgie (Alofisel: 14,6 %der Patienten; Kontrollgruppe: 11,8 % der Patienten) und Analfistel (Alofisel: 10,7 % der Patienten;

Kontrollgruppe: 7,8 % der Patienten).

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

Die folgende Auflistung von Nebenwirkungen basierend auf klinischen Studien und nach dem

Inverkehrbringen gemachten Erfahrungen wird nach Systemorganklassen dargestellt. Die Häufigkeitvon Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) undnicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Häufig Analabszess

Erkrankungen

Erkrankungen des Häufig Proktalgie*

Gastrointestinaltrakts Häufig Analfistel

Verletzung, Vergiftung und durch Häufig Eingriffsbedingte Schmerzen*

Eingriffe bedingte Komplikationen

*Reaktionen auf die Vorbereitung, die bis zu sieben Tage nach der Vorbereitung der Fistel zur Verabreichung der

Behandlung auftraten.

Beschreibung der o. g. Nebenwirkungen

Analabszess

Bis Woche 52 entwickelten 20 (19,4 %) bzw. 14 (13,7 %) Patienten in der Alofisel- bzw. der

Kontrollgruppe 21 bzw. 19 Analabszesse, von denen 4 bzw. 5 in den jeweiligen Gruppen (3,9 % der

Patienten in beiden Gruppen) von schwerer Intensität waren. Bis Woche 104 entwickelten 15 (14,6 %)bzw. 8 (7,8 %) Patienten in der Alofisel- bzw. der Kontrollgruppe 15 bzw. 9 schwerwiegende

Analabszesse.

Proktalgie

Bis Woche 52 entwickelten 15 (14,6 %) bzw. 12 (11,8 %) Patienten in der Alofisel- bzw. der

Kontrollgruppe 20 bzw. 17 Proktalgien, wobei keine dieser Proktalgien in einer der Gruppen bis

Woche 104 schwerwiegend war. In der Alofisel-Gruppe gab es keine Patienten mit Proktalgie vonschwerer Intensität, jedoch bei 3,9 % der Patienten (4 Proktalgien) in der Kontrollgruppe.

Analfistel

Bis Woche 52 entwickelten 11 (10,7 %) bzw. 8 (7,8 %) Patienten in der Alofisel- bzw. der

Kontrollgruppe 12 bzw. 8 Analfisteln, von denen keine von schwerer Intensität waren. Bis Woche 104entwickelten 5 Patienten (4,9 %) bzw. 1 Patient (< 1,0 %) in der Alofisel- bzw. der Kontrollgruppe 5bzw. 1 schwerwiegende Analfistel(n).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen--Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Daten zur Überdosierung von Alofisel vor.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, andere Immunsuppressiva, ATC-Code:

L04AX08.

Darvadstrocel enthält expandierte Stammzellen aus Fettgewebe (eASC), die an den Stellen der

Entzündung immunmodulatorische und antiinflammatorische Wirkungen zeigen.

Analfisteln treten typischerweise als Gänge auf, die das Intestinallumen und die die perianale

Hautoberfläche durchdringen. Sie sind durch lokale Entzündungen charakterisiert, die durchbakterielle Infektionen und Stuhlkontamination verschlimmert werden. Im entzündeten Bereichkommt es zum Eindringen von aktivierten Lymphozyten und einer lokalen Freisetzung voninflammatorischen Zytokinen.

Inflammatorische Zytokine, insbesondere IFN-γ, die durch aktivierte Immunzellen (d. h.

Lymphozyten) freigesetzt werden, aktivieren die eASC. Sobald sie aktiviert sind, beeinträchtigen dieeASC die Proliferation von aktivierten Lymphozyten und reduzieren die Freisetzung vonproinflammatorischen Zytokinen. Diese immunregulierende Aktivität reduziert die Entzündung,wodurch eine Heilung des Gewebes rund um den Fistelgang ermöglicht werden kann.

In der ADMIRE-CD-Studie wiesen 63/103 der mit eASC behandelten Patienten Spender-spezifische

Antikörper (donor-specific antibodies, DSA) in der Baseline in Woche 12 auf. In Woche 12 wiesen23/63 (36 %) eine Antikörperproduktion gegen die Spenderzellen auf. Von den Patienten mit DSA in

Woche 12 wiesen 7/23 (30 %) in Woche 52 keine DSA mehr auf. Das Ausbleiben einer de novo

DSA-Produktion wurde zwischen Woche 12 und Woche 52 beobachtet. Es wurde keine Abhängigkeitzwischen DSA-Ergebnis und Sicherheit oder Wirksamkeit bei der getesteten Teilpopulation bis

Woche 52 gesehen.

Die Wirksamkeit von Alofisel wurde in der ADMIRE-CD-Studie beurteilt. Diese war einerandomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie zur

Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Alofisel bei der Behandlung von komplexenperianalen Fisteln bei Patienten mit Morbus Crohn.

Insgesamt wurden 212 Patienten in einem Verhältnis von 1 : 1 randomisiert; 205 Patienten erhielteneine lokale Injektion mit entweder Darvadstrocel 120 × 106 Zellen oder Placebo. Bei Patienten miteinem unzureichenden Ansprechen auf Antibiotika, Immunsuppressiva oder TNF-Blocker sollte eine

Drainage der komplexen perianalen Fisteln erfolgen. Eine begleitende Anwendung von konstanten

Dosen von Immunsuppressiva (18 % der Patienten) oder TNF-Blockern (33 %) oder von beidem(28 %) war während der Studie erlaubt.

Der primäre Endpunkt war die kombinierte Remission in Woche 24 nach Erhalt der Prüfbehandlung,definiert als klinischer Verschluss aller behandelten Fisteln (Abwesenheit von Flüssigkeitsaustritt trotzleichten Drucks mit dem Finger) und Abwesenheit von Flüssigkeitsansammlungen (> 2 cm), bestätigtdurch ein verblindetes zentrales MRT. Als wichtigste sekundäre Endpunkte wurden klinische

Remission (klinischer Verschluss aller behandelten Fisteln) und Ansprechen (klinischer Verschlussvon mindestens 50 % aller behandelten Fisteln) in Woche 24 definiert. Zusätzlich wurde eine

Langzeitnachbeobachtung bis Woche 52 durchgeführt.

Alofisel-Gruppe Kontrollgruppe p-Wert(Alofisel + Standardbehand (Placebo + Standardbehandllung*) ung*)n = 103 n = 102

Kombinierte Remission in52 35 0,019

Woche 24 (% Patienten)

Kombinierte Remission in56 38 0,009

Woche 52 (% Patienten)

*Einschließlich Drainage des Abszesses, Einsetzen/Entfernen eines Setons, Kürettage, Vernähen von internen

Fistelöffnungen und medikamentöse Therapien.

Die Ergebnisse der wichtigsten sekundären Endpunkte zeigen, dass der Anteil der Patienten -mit einerklinischen Remission in Woche 24 in der Alofisel-Gruppe 55 % und in der Kontrollgruppe 42 %(p = 0,052) betrug. Die entsprechenden Zahlen für das Ansprechen waren 69 % bzw. 55 %(p = 0,039).

Der Anteil der Patienten -mit einer klinischen Remission in Woche 52 lag bei 59 % in der

Alofisel-Gruppe und bei 41 % in der Kontrollgruppe (p = 0,012). Die entsprechenden Zahlen für das

Ansprechen waren 66 % bzw. 55 % (p = 0,114). Bei einer beschränkten Anzahl von Patienten, die bis

Woche 104 nachverfolgt wurden, lag die klinische Remission in Woche 104 bei 56 % in der

Alofisel-Gruppe und bei 40 % in der Kontrollgruppe.

In der Alofisel-Gruppe betrug die Anzahl der Patienten, die in Woche 24 eine kombinierte Remissionaufwiesen und anschließend bis Woche 52 einen Analabszess/eine Analfistel entwickelten, 2,9 %(3/103), wohingegen die Anzahl der Patienten, die in Woche 24 keine kombinierte Remissionaufwiesen und anschließend bis Woche 52 einen Analabszess/eine Analfistel entwickelten, 9,7 %(10/103) betrug.

In der Kontrollgruppe betrug die Anzahl der Patienten, die in Woche 24 eine kombinierte Remissionaufwiesen und anschließend bis Woche 52 einen Analabszess/eine Analfistel entwickelten, 4,9 %(5/102), wohingegen die Anzahl der Patienten, die in Woche 24 keine kombinierte Remissionaufwiesen und anschließend bis Woche 52 einen Analabszess/eine Analfistel entwickelten, 2,9 %(3/102) betrug.

Die Europäische Arzneimittelagentur hat für Alofisel eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der

Behandlung von Analfisteln gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Die Beschaffenheit und vorgesehene klinische Anwendung von Darvadstrocel sind derart, dassherkömmliche Studien zur Pharmakokinetik (Resorption, Verteilung, Metabolisierung und

Elimination) nicht anwendbar sind.

Es wurden Biodistributionsstudien mit präklinischen Modellen durchgeführt, die das Ziel hatten, die

Persistenz der eASC an der Injektionsstelle und deren mögliche Wanderung in andere Gewebe oder

Organsysteme zu beurteilen. Nach der perianalen und intrarektalen Injektion von humanen eASC beiathymischen Ratten waren Zellen im Rektum und Jejunum an der Injektionsstelle mindestens 14 Tagevorhanden und nach 3 Monaten nicht mehr nachweisbar. Die eASC konnten in keinem der nach3 Monaten oder 6 Monaten analysierten Gewebe mehr nachgewiesen werden.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität beiwiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Studien zur reproduktiven und Entwicklungstoxizität mit Darvadstrocel wurden nicht durchgeführt, dapräklinische biologische Verteilungsstudien darauf hindeuteten, dass keine Migration oder Integrationvon eASC in die Fortpflanzungsorgane nach der Anwendung von eASC über verschiedene

Verabreichungswege stattfindet.

Die Wirkung der ex-vivo Expansion auf die genetische Stabilität von Zellen wurde in vitro beurteiltund ergab keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial.

Dulbecco’s Modified Eagle´s Medium (DMEM) (enthält Aminosäuren, Vitamine, Salze und

Kohlenhydrate).

Humanalbumin.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

72 Stunden

Zwischen 15 ºC und 25 ºC aufbewahren.

Bis zu seiner Anwendung bewahren Sie das Arzneimittel zum Schutz vor Licht und Feuchtigkeitununterbrochen im Umkarton im Frachtbehältnis auf, um die geforderte Temperaturaufrechtzuerhalten.

Halten Sie das Behältnis von Hitze und direkten Lichtquellen fern.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Nicht bestrahlen oder anderweitig sterilisieren.

oder die Implantation

Durchstechflasche aus Glas vom Typ I. Jede Durchstechflasche enthält 6 ml einer eASC-Suspensionund ist mit einem Gummistopfen und einer abziehbaren Kappe verschlossen. Die Durchstechflaschenbefinden sich in einem Umkarton.

Packungsgröße: 4 Durchstechflaschen.1 Dosis enthält 4 Durchstechflaschen mit 6 ml (insgesamt 24 ml).

Vorbereitung vor der Verabreichung

Alofisel Injektionssuspension darf nicht filtriert werden, und nicht mit einer dünneren Nadel als 22Gangewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Direkt vor der Anwendung muss Alofisel durch vorsichtiges

Klopfen an den Boden der Durchstechflasche resuspendiert werden bis eine homogene, blasenfreie

Suspension erhalten wird. Für weitere Informationen zum Gebrauch von Alofisel siehe Abschnitt 4.2.

Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung des Arzneimittels

Nicht verwendetes Arzneimittel und alles Material, das mit Alofisel in Berührung gekommen ist (festeund flüssige Abfälle) müssen als möglicherweise infektiöser Abfall gemäß den örtlichen Richtlinienfür den Umgang mit vom Menschen stammendem Material behandelt und entsorgt werden.

Takeda Pharma A/S

Delta Park 452665 Vallensbaek Strand

Dänemark

EU/1/17/1261/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. März 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10 Januar 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.