Merkblatt ALDARA 5% creme

Aldara 5% Creme

Jeder Beutel enthält 12,5 mg Imiquimod in 250 mg Creme (5%)100 mg Creme enthalten 5 mg Imiquimod.

Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (E 218) 2,0 mg/g Creme

Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (E 216) 0,2 mg/g Creme

Cetylalkohol (Ph. Eur.) 22,0 mg/g Creme

Stearylalkohol (Ph. Eur.) 31,0 mg/g Creme

Benzylalkohol 20,0 mg/g Creme

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Creme

Weiße bis leicht gelbliche Creme.

Imiquimod-Creme ist bestimmt für die topische Behandlung von:

* Äußerlichen Feigwarzen im Genital- und Perianalbereich (Condylomata acuminata) bei

Erwachsenen

* Kleinen superfiziellen Basalzellkarzinomen (sBCC) bei Erwachsenen

* Klinisch typischen, nicht hyperkeratotischen, nicht hypertrophen aktinischen Keratosen (AKs)im Gesicht oder auf der Kopfhaut bei immunkompetenten Erwachsenen, wenn die Größe oderdie Anzahl der Läsionen die Wirksamkeit und/oder die Akzeptanz einer Kryotherapie begrenzenund andere topische Behandlungsmöglichkeiten kontraindiziert oder weniger geeignet sind.

Die Anwendungshäufigkeit und die Dauer der Behandlung mit Imiquimod sind bei den jeweiligen

Anwendungsgebieten unterschiedlich.

Äußerliche Feigwarzen bei Erwachsenen:

Imiquimod-Creme ist dreimal wöchentlich (Beispiel: Montag, Mittwoch und Freitag oder Dienstag,

Donnerstag und Samstag) vor dem Zubettgehen aufzutragen und 6 bis 10 Stunden lang auf der Haut zubelassen. Die Behandlung mit Imiquimod-Creme ist so lange fortzusetzen, bis alle sichtbaren

Feigwarzen im Genital- oder Perianalbereich verschwunden sind, oder bis zu maximal 16 Wochen pro

Behandlungszeitraum.

Bzgl. der applizierten Menge siehe Abschnitt 4.2 Art der Anwendung

Superfizielles Basalzellkarzinom bei Erwachsenen:

Imiquimod ist 6 Wochen lang fünfmal wöchentlich (z. B. montags bis freitags) vor dem Zubettgehenaufzutragen und ca. 8 Stunden lang auf der Haut zu belassen.

Bzgl. der applizierten Menge siehe Abschnitt 4.2 Art der Anwendung

Aktinische Keratose bei Erwachsenen:

Die Behandlung sollte von einem Arzt begonnen und begleitet werden. Imiquimod-Creme soll 4

Wochen lang jeweils dreimal wöchentlich (Beispiel: Montag, Mittwoch und Freitag) vor dem

Zubettgehen aufgetragen und ca. 8 Stunden lang auf der Haut belassen werden. Es soll ausreichend

Creme aufgetragen werden, um den Behandlungsbereich ganz zu bedecken. Nach einem vierwöchigenbehandlungsfreien Zeitraum soll dann die Abheilung der AKs beurteilt werden. Wenn noch Läsionenvorhanden sind, soll die Behandlung weitere 4 Wochen fortgesetzt werden.

Die empfohlene Maximaldosis ist der Inhalt eines Beutels.

Eine Unterbrechung im oben beschriebenen Behandlungsablauf sollte erwogen werden, wennintensive lokale Entzündungsreaktionen auftreten (siehe Abschnitt 4.4) oder wenn im

Behandlungsbereich eine Infektion beobachtet wird. Im Fall einer Infektion im Behandlungsbereichsollten geeignete weitere Maßnahmen ergriffen werden.

Kein Behandlungszeitraum sollte aufgrund solcher Behandlungspausen oder wegen vergessener

Cremeanwendungen über 4 Wochen hinaus ausgedehnt werden.

Wenn im Behandlungsbereich keine vollständige Abheilung aller Läsionen bei der Kontroll-

Untersuchung rund 8 Wochen nach dem letzten 4-wöchigen Behandlungszeitraum festgestellt wird,kann eine weitere 4-wöchige Behandlung mit Aldara Creme in Erwägung gezogen werden.

Eine andere Behandlung wird empfohlen, wenn die behandelte(n) Läsion(en) unzureichendes

Ansprechen auf Aldara zeigt bzw. zeigen.

Aktinische Keratose Läsionen, welche nach einem oder zwei 4-wöchigen Behandlungszeiträumenabgeheilt waren, später aber wieder auftreten, können erneut, nach einer mindestens 12-wöchigen

Behandlungspause, mit einem oder zwei weiteren 4-wöchigen Behandlungszeiträumen von Aldara

Creme behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Für alle Anwendungsbereiche geltende Informationen:

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient die Creme auftragen, sobald er /sie diesbemerkt und dann mit dem üblichen Therapieplan fortfahren. Allerdings soll die Creme nicht mehr alseinmal pro Tag aufgetragen werden.

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen. Es liegen keine Daten vor zur

Anwendung von Imiquimod bei Kindern und Jugendlichen in den zugelassenen Indikationen.

Bei Kindern mit Molluscum Contagiosum soll Aldara nicht angewendet werden wegen mangelnder

Wirksamkeit in dieser Indikation (siehe Abschnitt 5.1).

Äußerliche Feigwarzen:

Imiquimod-Creme ist in einer dünnen Schicht aufzutragen und in den gereinigten, mit Feigwarzeninfizierten Hautbereich einzureiben, bis die Creme vollständig eingezogen ist. Nur auf die befallenen

Bereiche auftragen und das Auftragen auf Innenflächen vermeiden. Imiquimod-Creme wird vor dem

Zubettgehen aufgetragen. Während der 6- bis 10-stündigen Einwirkzeit soll auf Duschen oder Badenverzichtet werden. Nach der Einwirkzeit muss die Imiquimod-Creme unbedingt mit einer milden Seifeund Wasser abgewaschen werden. Das Auftragen einer zu großen Menge an Creme auf die Haut odereine zu lange Verweildauer auf der Haut kann zu schweren Reaktionen an der Anwendungsstelleführen (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8. und 4.9.) Ein Beutel zum Einmalgebrauch reicht aus, um einen mit

Feigwarzen infizierten Bereich von 20 cm2 zu behandeln. Einmal geöffnete Beutel sollten nicht wiederverwendet werden.

Vor und nach dem Auftragen der Creme sind die Hände gründlich zu waschen.

Unbeschnittene Männer, die Feigwarzen unter der Vorhaut behandeln, sollen die Vorhautzurückziehen und den mit Feigwarzen infizierten Bereich täglich waschen (siehe Abschnitt 4.4).

Superfizielles Basalzellkarzinom:

Vor dem Auftragen der Imiquimod-Creme den Behandlungsbereich mit milder Seife und Wasserwaschen und sorgfältig abtrocknen. Ausreichend Creme auftragen, um den Behandlungsbereicheinschließlich eines Zentimeters Haut um den Tumor herum zu bedecken. Die Creme in den

Behandlungsbereich einreiben, bis sie eingezogen ist. Die Creme vor dem Zubettgehen auftragen undetwa 8 Stunden auf der Haut belassen. Während dieser Einwirkzeit soll auf Duschen und Badenverzichtet werden. Nach der Einwirkzeit muss die Imiquimod-Creme unbedingt mit einer milden Seifeund Wasser abgewaschen werden.

Einmal geöffnete Beutel sollten nicht wieder verwendet werden. Vor und nach dem Auftragen der

Creme sind die Hände gründlich zu waschen.

Das Therapieergebnis des mit Imiquimod-Creme behandelten Tumors sollte 12 Wochen nach Endeder Behandlung beurteilt werden. Ist der behandelte Tumor nicht vollständig abgeheilt, sollte eineandere Therapie angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4.).

Wenn die lokalen Hautreaktionen bei der Behandlung mit Imiquimod-Creme dem Patienten großes

Unbehagen verursachten oder wenn Anzeichen für eine Infektion an der Behandlungsstelle beobachtetwerden, kann die Behandlung für einige Tage ausgesetzt werden. (siehe Abschnitt 4.4). Lokale

Infektionen sollten mit anderen geeigneten Maßnahmen behandelt werden.

Aktinische Keratose:

Vor dem Auftragen von Imiquimod-Creme soll der Patient den Behandlungsbereich mit milder Seifeund Wasser waschen und sorgfältig abtrocknen. Es soll ausreichend Creme aufgetragen werden, umden Behandlungsbereich ganz zu bedecken. Die Creme soll in den Behandlungsbereich eingeriebenwerden, bis sie eingezogen ist. Die Creme soll vor dem Zubettgehen aufgetragen werden und etwa 8

Stunden auf der Haut verbleiben. Während dieser Einwirkzeit soll auf Duschen und Baden verzichtetwerden. Nach der Einwirkzeit soll die Imiquimod-Creme mit milder Seife und Wasser abgewaschenwerden. Einmal geöffnete Beutel sollten nicht nochmals verwendet werden. Vor und nach dem

Auftragen der Creme sind die Hände gründlich zu waschen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Äußere Feigwarzen, superfizielles Basalzellkarzinom und aktinische Keratose:

Kontakt mit Augen, Lippen und Nasenschleimhaut vermeiden

Unter der Behandlung mit Imiquimod-Creme kann es zu einer Verschlechterung entzündlicher

Hauterscheinungen kommen.

Imiquimod Creme sollte bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen (siehe Abschnitt 4.5) mit

Vorsicht angewendet werden. Es sollte bei diesen Patienten eine Abwägung erfolgen zwischen dem

Nutzen einer Behandlung mit Imiquimod und dem mit einer möglichen Verschlimmerung ihrer

Autoimmunerkrankung verbundenen Risiko.

Bei organtransplantierten Patienten (siehe Abschnitt 4.5) sollte Imiquimod Creme mit Vorsichtangewendet werden. Es sollte bei diesen Patienten eine Abwägung erfolgen zwischen dem Nutzeneiner Behandlung mit Imiquimod und dem mit einer möglichen Organabstoßung oder Graft-versus-host-Reaktion verbundenen Risiko.

Imiquimod-Creme sollte nach vorheriger medikamentöser oder chirurgischer Behandlung erst danneingesetzt werden, wenn die Haut abgeheilt ist. Die Anwendung auf geschädigter Haut kann eineerhöhte systemische Absorption von Imiquimod zur Folge haben, die zu einem erhöhten Risiko vonunerwünschten Wirkungen führen kann (vgl. Abschnitte 4.8 und 4.9).

Das Anlegen eines Okklusivverbandes während der Behandlung mit Imiquimod-Creme wird nichtempfohlen.

Die sonstigen Bestandteile Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (E 218), Propyl-4-hydroxybenzoat(Ph. Eur.) (E 216), können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Cetylalkohol (Ph. Eur.) und Stearylalkohol (Ph. Eur.) können örtlich begrenzt Hautreizungen (z. B.

Kontaktdermatitis) hervorrufen. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen und leichte lokale

Hautreizungen hervorrufen.

In seltenen Fällen kann nach nur wenigen Anwendungen von Imiquimod Creme eine heftige nässendeoder erosive lokale Entzündungsreaktion der Haut auftreten.

Diese lokalen Entzündungsreaktionen können begleitet oder auch eingeleitet werden durchgrippeähnliche Symptome einschließlich Unwohlsein, Fieber, Übelkeit, Muskelschmerzen und

Schüttelfrost. Eine Unterbrechung der Therapie sollte erwogen werden.

Bei Patienten mit reduzierter haematologischer Reserve (siehe Abschnitt 4.8d) sollte Imiquimod mit

Vorsicht angewendet werden

Äußerliche Feigwarzen:

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Imiquimod- Creme bei der Behandlung von Feigwarzenim Bereich der Vorhaut bei Männern vor. Die Sicherheitsdaten für unbeschnittene Männer bei dreimalwöchentlicher Behandlung mit Imiquimod-Creme und täglicher Vorhauthygiene umfassen weniger als100 Patienten. In anderen Studien, in denen keine tägliche Vorhauthygiene durchgeführt wurde,wurden zwei Fälle von schwerer Phimose und ein Fall mit einer zur Beschneidung führenden Strikturbeobachtet. Die Behandlung dieser Patientengruppe wird nur empfohlen, wenn eine tägliche

Vorhauthygiene durchgeführt wird. Frühzeichen für eine Striktur sind lokale Hautreaktionen (z.B.

Erosion, Ulzeration, Ödem, Verhärtung) oder zunehmende Schwierigkeiten beim Zurückziehen der

Vorhaut. Wenn diese Symptome auftreten, soll die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Nach dem derzeitigen Kenntnisstand ist die Behandlung urethraler, intravaginaler, zervikaler, rektaleroder intraanaler Warzen nicht empfehlenswert. Bei offenen Geschwüren oder Wunden darf die

Behandlung mit Imiquimod-Creme erst eingeleitet werden, nachdem diese vollkommen abgeheilt sind.

Lokale Hautreizungen, wie z.B. Erythem, Erosion, Exkoriation/Schuppenbildung und Ödem tretenhäufig auf. Andere lokale Reaktionen, wie z.B. Induration, Ulzeration, Verschorfung und

Bläschenbildung, wurden ebenfalls mitgeteilt. Sollte sich eine nicht tolerierbare Hautreaktioneinstellen, ist die Creme durch Waschen des behandelten Bereichs mit Wasser und einer milden Seifezu entfernen. Die Behandlung mit Imiquimod-Creme kann fortgesetzt werden, sobald die Hautreaktionabgeklungen ist.

Bei einer Anwendung von Imiquimod-Creme in höheren als den empfohlenen Dosen besteht einerhöhtes Risiko für schwere lokale Hautreizungen (siehe Abschnitt 4.2) In seltenen Fällen wurdenauch unter sachgemäßer Anwendung schwere lokale Hautreizungen beobachtet, die eine Behandlungerforderlich machten und/oder zu einer vorübergehenden körperlichen Beeinträchtigung geführthaben. In Fällen, wo derartige Reaktionen am Ausgang der Harnröhre auftraten, hatten einige Frauen

Schwierigkeiten beim Wasserlassen, die eine Notfallkatheterisierung und eine Behandlung desbetroffenen Bereichs erforderlich machten.

Zur Anwendung von Imiquimod-Creme unmittelbar im Anschluss an eine Behandlung mit anderenkutan applizierten Mitteln zur Behandlung äußerlicher Feigwarzen im Genital- und Perianalbereichliegen bisher keine klinischen Erfahrungen vor.

Vor dem Geschlechtsverkehr muss Imiquimod-Creme von der Haut abgewaschen werden. Die

Reißfestigkeit von Kondomen und Scheidenpessaren könnte durch Imiquimod-Creme beeinträchtigtwerden. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Imiquimod-Creme mit diesen

Verhütungsmitteln nicht empfohlen. Es sollten andere Methoden der Empfängnisverhütung erwogenwerden.

Bei immunsupprimierten Patienten wird eine wiederholte Behandlung nicht empfohlen.

Begrenzte Daten deuten zwar auf eine erhöhte Rate von Feigwarzenreduktionen bei HIV-positiven

Patienten hin, Imiquimod-Creme hat in dieser Patientengruppe in Bezug auf die Beseitigung der

Feigwarzen jedoch eine geringere Wirksamkeit gezeigt.

Superfizielles Basalzellkarzinom:

Die Behandlung des Basalzellkarzinoms mit Imiquimod innerhalb von 1 cm um die Augenlider, die

Nase, die Lippen oder den Haaransatz wurde nicht untersucht.

Während der Therapie und bis zum Abheilen kann sich das Aussehen der betroffenen Haut merklichvon der normalen Haut unterscheiden. Lokale Hautreaktionen sind häufig, aber die Intensität dieser

Reaktionen nimmt im Allgemeinen während der Therapie ab oder die Reaktionen bilden sich nach

Abschluss der Behandlung mit Imiquimod-Creme zurück. Die Intensität der lokalen Hautreaktionen(z. B. Erythem) steht im Zusammenhang mit der Rate der vollständigen Abheilungen. Diese lokalen

Hautreaktionen können auf die Stimulation der lokalen Immunantwort zurückzuführen sein. Wenn esaufgrund der Beschwerden des Patienten oder aufgrund der Schwere der lokalen Hautreaktionenerforderlich ist, kann eine Behandlungspause von mehreren Tagen gemacht werden. Die Behandlungmit Imiquimod-Creme kann wieder aufgenommen werden, wenn die Hautreaktion abgeklungen ist.

Das klinische Ergebnis der Therapie kann nach der Regenerierung der behandelten Haut etwa 12

Wochen nach Ende der Behandlung beurteilt werden.

Über die Verwendung von Imiquimod-Creme bei immunsupprimierten Patienten liegen keineklinischen Erfahrungen vor.

Bei Patienten mit rezidivierenden und vorbehandelten BCCs liegen keine klinischen Erfahrungen vor,daher wird die Anwendung bei bereits vorbehandelten Tumoren nicht empfohlen.

Daten aus einer offenen klinischen Studie weisen darauf hin, dass bei großen Tumoren (>7.25 cm2)eine geringere Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf die Imiquimod-Therapie besteht.

Die behandelte Hautoberfläche sollte vor Sonneneinwirkung geschützt werden.

Aktinische Keratose

Für AK klinisch atypische oder malignitätsverdächtige Läsionen sollten einer Biopsie unterzogenwerden, um die geeignete Behandlung zu bestimmen.

Imiquimod wurde nicht für die Behandlung aktinischer Keratosen auf Augenlidern, im Inneren der

Nase oder der Ohren oder auf dem Lippenbereich innerhalb des Lippenrots untersucht.

Es liegen nur sehr begrenzte Daten über die Anwendung von Imiquimod für die Behandlungaktinischer Keratosen an anatomischen Stellen außerhalb des Gesichts und der Kopfhaut vor. Dieverfügbaren Daten über die aktinische Keratose auf den Unterarmen und Händen unterstützen die

Wirksamkeit bei diesem Anwendungszweck nicht, daher wird eine derartige Anwendung nichtempfohlen.

Imiquimod wird für die Behandlung von AK-Läsionen mit starker Hyperkeratose oder Hypertrophie,wie bei Hauthörnern nicht empfohlen.

Während der Therapie und bis zum Abheilen kann die betroffene Haut deutlich anders aussehen alsdie normale Haut. Lokale Hautreaktionen treten häufig auf, aber diese Reaktionen nehmennormalerweise im Laufe der Therapie an Intensität ab oder gehen nach dem Absetzen der Therapie mit

Imiquimod-Creme zurück. Es besteht ein Zusammenhang zwischen der vollständigen Heilungsrateund der Intensität der lokalen Hautreaktionen (z. B. Erythem). Diese lokalen Hautreaktionen könnenmit der Stimulation der lokalen Immunantwort zusammenhängen. Wenn die lokalen Hautreaktionendem Patienten großes Unbehagen verursachen oder sehr stark sind, kann die Behandlung für einige

Tage ausgesetzt werden. Wenn die Hautreaktionen zurückgegangen sind, kann die Behandlung mit

Imiquimod-Creme wieder aufgenommen werden.

Keiner der Behandlungszeiträume sollte aufgrund von ausgelassenen Dosen oder Behandlungspausenüber 4 Wochen hinaus ausgedehnt werden.

Das klinische Ergebnis der Therapie kann nach der Regeneration der behandelten Haut ca. 4-8

Wochen nach Ende der Behandlung beurteilt werden.

Über die Verwendung von Imiquimod-Creme bei immunsupprimierten Patienten liegen keineklinischen Erfahrungen vor.

Informationen zur erneuten Behandlung von Aktinischen Keratose Läsionen, die nach einem oderzwei Behandlungszeiträumen abgeheilt waren, später aber wieder auftreten, werden in den

Abschnitten 4.2 und 5.1 gegeben.

Aus den Daten einer offenen klinischen Studie geht hervor, dass Patienten mit mehr als 8 AK-

Läsionen eine geringere vollständige Heilungsrate aufwiesen als Patienten mit weniger als 8 Läsionen.

Die behandelte Hautoberfläche sollte vor Sonnenstrahlen geschützt werden.

Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt, auch keine Studien zu

Wechselwirkungen mit Immunsuppressiva. Aufgrund der minimalen perkutanen Resorption von

Imiquimod-Creme sind Wechselwirkungen mit systemisch applizierten Wirkstoffen nur in geringem

Maße zu erwarten.

Aufgrund der immunstimulierenden Eigenschaften sollte Imiquimod Creme mit Vorsicht angewendetwerden bei Patienten, die eine immunsuppressive Behandlung erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Für Imiquimod liegen keine klinischen Daten über die Anwendung bei Schwangeren vor. Aus

Tierstudien gehen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen auf die Schwangerschaft, dieembryonale/fötale Entwicklung, die Entbindung oder die postnatale Entwicklung hervor (siehe

Abschnitt 5.3). Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Obwohl weder nach einmaliger noch nach mehrmaliger topischer Anwendung quantifizierbare

Serumspiegel (> 5ng/ml) erreicht wurden, kann keine Empfehlung zur Anwendung während der

Stillzeit gegeben werden.

Aldara Creme hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

a) Allgemeine Beschreibung:

Äußerliche Feigwarzen:

Die am häufigsten mitgeteilten und als wahrscheinlich oder möglicherweise mit der Applikation von

Imiquimod-Creme in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen in den Studien mit dreimalwöchentlicher Behandlung waren lokale Reaktionen am Ort der Behandlung der Feigwarzen (33,7%der mit Imiquimod behandelten Patienten). Über einige systemische Nebenwirkungen wie

Kopfschmerzen (3,7%), grippeähnliche Symptome (1,1%) und Myalgien (1,5%) wurde ebenfallsberichtet.

Die von 2292 mit Imiquimod behandelten Patienten aus offenen und placebo-kontrollierten klinischen

Studien berichteten Nebenwirkungen sind nachstehend dargestellt. Bei diesen Nebenwirkungenbesteht zumindest möglicherweise ein ursächlicher Zusammenhang mit Imiquimod.

Superfizielles Basalzellkarzinom:

In Studien mit fünfmal wöchentlicher Behandlung trat bei 58% der Patienten zumindest eine

Nebenwirkung auf. Zu den am häufigsten berichteten und als wahrscheinlich oder möglicherweise mitder Applikation der Imiquimod-Creme im Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen gehören

Beschwerden am Applikationsort mit einer Häufigkeit von 28,1%. Auch einige systemische

Nebenwirkungen wie Rückenschmerzen (1,1%) und grippeähnliche Symptome (0,5%) wurden vonden Imiquimod-Creme-Patienten berichtet.

Die von 185 mit Imiquimod-Creme behandelten Basaliom-Patienten aus einer placebo-kontrolliertenklinischen Studie der Phase III berichteten Nebenwirkungen sind nachstehend dargestellt. Bei diesen

Nebenwirkungen besteht zumindest möglicherweise ein ursächlicher Zusammenhang mit Imiquimod.

Aktinische Keratose

In den Studien mit dreimal wöchentlicher Anwendung mit bis zu 2 Behandlungszeiträumen vonjeweils 4 Wochen berichteten 56% der Imiquimod-Patienten von mindestens einer Nebenwirkung. Diehäufigste, als wahrscheinlich oder möglicherweise mit der Applikation der Imiquimod-Creme im

Zusammenhang stehende Nebenwirkung waren in diesen Studien eine Reaktion am Applikationsort(22% der mit Imiquimod behandelten Patienten). Auch einige systemische Nebenwirkungeneinschließlich Myalgien (2%) wurden von den mit Imiquimod behandelten Patienten berichtet.

Die Nebenwirkungen, die von 252 in placebokontrollierten klinischen Studien der Phase-III mit

Imiquimod-Creme behandelten Patienten mit aktinischer Keratose angegebenen wurden, werdennachstehend aufgelistet. Bei diesen Nebenwirkungen besteht zumindest möglicherweise einursächlicher Zusammenhang mit Imiquimod.

b) Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen:

Die Häufigkeit wird definiert als Sehr häufig (1/10), Häufig (1/100, <1/10) oder Gelegentlich(1/1.000, <1/100). Geringere Häufigkeiten in klinischen Studien werden hier nicht wiedergegeben.

Äußere Superfizielles Aktinische

Feigwarzen Basalzellkarzinom Keratose(3x/Woche/16 (5x/Woche, 6 (3x/Woche, 4 oder 8

Wochen) Wochen) Wochen)

N = 2292 N = 185 N = 252

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen:

Infektion Häufig Häufig Gelegentlich

Pusteln Häufig Gelegentlich

Herpes simplex Gelegentlich

Candidiasis des Gelegentlich

Genitalbereichs

Vaginitis Gelegentlich

Bakterieninfektion Gelegentlich

Pilzinfektion Gelegentlich

Infektion des oberen Gelegentlich

Atmungstrakts

Vulvitis Gelegentlich

Rhinitis Gelegentlich

Grippe Gelegentlich

Erkrankungen des Blut- und

Lymphsystems:

Lymphadenopathie Gelegentlich Häufig Gelegentlich

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen:

Anorexie Gelegentlich Häufig

Schlaflosigkeit Gelegentlich

Depression Gelegentlich Gelegentlich

Reizbarkeit Gelegentlich

Erkrankungen des

Nervensystems:

Kopfschmerzen Häufig Häufig

Parästhesie Gelegentlich

Benommenheit Gelegentlich

Migräne Gelegentlich

Schläfrigkeit Gelegentlich

Erkrankungen des Auges

Bindehautreizungen Gelegentlich

Ödem am Augenlid Gelegentlich

Erkrankungen des Ohrs unddes Labyrinths:

Tinnitus Gelegentlich

Hautröte Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und des

Mediastinums:

Pharyngitis Gelegentlich

Rhinitis Gelegentlich

Verstopfte Nase Gelegentlich

Pharyngolaryngealschmerzen Gelegentlich

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts:

Brechreiz Häufig Gelegentlich Häufig

Bauchschmerzen Gelegentlich

Diarrhöe Gelegentlich Gelegentlich

Erbrechen Gelegentlich

Rektalbeschwerden Gelegentlich

Stuhldrang Gelegentlich

Trockener Mund Gelegentlich

Erkrankungen der Haut unddes Unterhautzellgewebes:

Pruritus Gelegentlich

Dermatitis Gelegentlich Gelegentlich

Follikulitis Gelegentlich

Erythematöser Ausschlag Gelegentlich

Ekzem Gelegentlich

Hautausschlag Gelegentlich

Verstärkte Schweißbildung Gelegentlich

Juckreiz Gelegentlich

Aktinische Keratose Gelegentlich

Erythem Gelegentlich

Gesichtsödem Gelegentlich

Hautulkus Gelegentlich

Skelettmuskulatur-

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen:

Muskelschmerzen Häufig Häufig

Arthralgie Gelegentlich Häufig

Rückenschmerzen Gelegentlich Häufig

Gliederschmerzen Gelegentlich

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege:

Dysurie Gelegentlich

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse:

Schmerzen im Genitalbereich Gelegentlichbeim Mann

Beschwerden im Gelegentlich

Penisbereich

Schmerzhafter Gelegentlich

Geschlechtsverkehr

Erektionsstörungen Gelegentlich

Uterovaginaler Prolaps Gelegentlich

Vaginalschmerzen Gelegentlich

Atrophische Vaginitis Gelegentlich

Vulvabeschwerden Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort:

Pruritus am Applikationsort Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Schmerzen am Sehr häufig Häufig Häufig

Applikationsort

Brennen am Applikationsort Häufig Häufig Häufig

Reizung am Applikationsort Häufig Häufig Häufig

Erythem am Applikationsort Häufig Häufig

Reaktion am Applikationsort Häufig

Bluten am Applikationsort Häufig Gelegentlich

Papeln am Applikationsort Häufig Gelegentlich

Parästhesie am Häufig Gelegentlich

Applikationsort

Ausschlag am Häufig

Applikationsort

Müdigkeit Häufig Häufig

Pyrexie Gelegentlich Gelegentlich

Grippeähnliche Erkrankung Gelegentlich Gelegentlich

Schmerzen Gelegentlich

Asthenie Gelegentlich Gelegentlich

Unbehagen Gelegentlich

Rigor Gelegentlich Gelegentlich

Dermatitis am Gelegentlich

Applikationsort

Exsudat am Applikationsort Gelegentlich Gelegentlich

Hyperästhesie am Gelegentlich

Applikationsort

Entzündung am Gelegentlich

Applikationsort

Ödem am Applikationsort Gelegentlich Gelegentlich

Schorfbildung am Gelegentlich Gelegentlich

Applikationsort

Narbe am Applikationsort Gelegentlich

Hautzerstörung am Gelegentlich

Applikationsort

Schwellung am Gelegentlich Gelegentlich

Applikationsort

Ulkus am Applikationsort Gelegentlich

Bläschen am Applikationsort Gelegentlich Gelegentlich

Wärme am Applikationsort Gelegentlich

Lethargie Gelegentlich

Unbehagen Gelegentlich

Entzündung Gelegentlichc) Häufig auftretende Nebenwirkungen:

Äußere Feigwarzen:

Die Prüfärzte der placebo-kontrollierten Studien wurden aufgefordert, wie im Prüfplan vorgesehen dieklinischen Anzeichen (Hautreaktionen) zu beurteilen. Diese laut Prüfplan vorgesehene Bewertung derklinischen Anzeichen zeigt, dass es in diesen placebo-kontrollierten klinischen Studien mit dreimalwöchentlicher Behandlung mit Imiquimod-Creme häufig zu lokalen Hautreaktionen einschließlich

Erythem (61%), Erosion (30%), Exkoriation/Abblättern/Abschuppen (23%) und Ödem (14%) kam(siehe Abschnitt 4.4). Die lokalen Hautreaktionen wie Erythem sind wahrscheinlich eine Auswirkungder pharmakologischen Wirkungen von Imiquimod-Creme.

In diesen Studien wurde auch über das Auftreten von Hautreaktionen, hauptsächlich Erythemen(44%), außerhalb des Applikationsorts berichtet. Diese Reaktionen traten in Bereichen ohne Infektionmit Feigwarzen auf, die möglicherweise mit Imiquimod-Creme in Kontakt gelangten. Die meisten

Hautreaktionen waren leichten bis mittleren Schweregrades und verschwanden innerhalb von 2

Wochen nach Absetzen der Behandlung. Allerdings waren diese Reaktionen in manchen Fällenschwerwiegender, so dass eine Behandlung erforderlich war und/oder eine vorübergehendekörperliche Beeinträchtigung vorlag. In sehr seltenen Fällen führten stärkere Reaktionen am Ausgangder Harnröhre bei Frauen zu schmerzhafter Blasenentleerung (siehe Abschnitt 4.4).

Superfizielles Basalzellkarzinom:

Die Prüfärzte der placebo-kontrollierten Studien wurden aufgefordert, wie im Prüfplan vorgesehen dieklinischen Anzeichen (Hautreaktionen) zu beurteilen. Diese laut Prüfplan vorgesehene Bewertung derklinischen Anzeichen zeigt, dass es in diesen Studien mit fünfmal wöchentlicher Behandlung mit

Imiquimod-Creme sehr häufig zu schweren Erythemen (31%), schweren Erosionen (13%), und zuschwerer Schorfbildung und Verkrustung (19%) kam. Die lokalen Hautreaktionen wie Erythem sindwahrscheinlich eine Auswirkung der pharmakologischen Wirkungen von Imiquimod-Creme.

Darüber hinaus wurden Hautinfektionen während der Behandlung mit Imiquimod beobachtet. Zwartraten keine schweren Folgeerscheinungen auf, doch die Möglichkeit einer Infektion in verletzter Hautsollte immer in Betracht gezogen werden.

Aktinische Keratose

In klinischen Studien mit Imiquimod Creme (3 x wöchentlich, 4 bzw. 8 Wochen) waren die amhäufigsten auftretenden lokalen Nebenwirkungen Juckreiz am Applikationsort (14%) und Brennen am

Applikationsort (5%). Schwere Erytheme (24%) sowie schwere Schorfbildung und Verkrustung (20%)waren sehr häufig. Lokale Hautreaktionen wie Erytheme sind wahrscheinlich ein Ausdruck derpharmakologischen Wirkung von Imiquimod-Creme. Siehe unter 4.2 und 4.4 Informationen über

Behandlungspausen.

Während der Behandlung mit Imiquimod wurden Infektionen der Haut beobachtet. Zwar traten keineschweren Folgeerscheinungen auf, doch sollte immer die Möglichkeit einer Infektion verletzter Hautin Betracht gezogen werden.

d) Nebenwirkungen bei allen Anwendungsgebieten:

Es gingen Berichte über lokale Hypopigmentierung und Hyperpigmentierung nach Anwendung der

Imiquimod-Creme ein. Aus Folgeinformationen geht hervor, dass diese Veränderungen der Hautfarbebei manchen Patienten bleibend sein können. Bei einer Untersuchung an 162 Patienten fünf Jahre nachder Behandlung eines superfiziellen Basalzellkarzinoms wurde bei 37% der Patienten eine leichte

Hypopigmentierung und bei 6% der Patienten eine mäßige Hypopigmentierung festgestellt. Bei 56%der Patienten zeigten sich keine Hypopigmentierungen; Hyperpigmentierungen wurden nicht berichtet.

Bei klinischen Studien zur Untersuchung der Anwendung von Imiquimod für die Behandlung deraktinischen Keratose wurde Alopezie mit einer Häufigkeit von 0,4% (5/1214) an der

Behandlungsstelle oder im umgebenden Bereich festgestellt. Einzelfallmeldungen von Verdacht auf

Alopezie während der Behandlung von sBCC und EGW gingen ebenfalls ein.

In klinischen Studien wurden erniedrigte Werte bei Hämoglobin, weißen Blutkörperchen, absoluten

Neutrophilen and Thrombozyten beobachtet. Diese verringerten Werte werden bei Patienten mitansonsten normalen Blutwerten nicht als klinisch signifikant betrachtet. Patienten mit verringerten

Blutwerten wurden in den klinischen Studien nicht untersucht. Von erniedrigten Blutwerten, die einklinisches Eingreifen erforderten, wurde im Rahmen von Einzelfallmeldungen berichtet. Es gab

Einzelfallmeldungen von erhöhten Leberenzymwerten.

Es gab vereinzelte Berichte über eine Verschlimmerung von Autoimmunerkrankungen.

In klinischen Studien wurde vereinzelt über dermatologische Wirkungen des Arzneimittels außerhalbvom Behandlungsbereich berichtet - einschließlich multiformes Erythem. Die Berichte überschwerwiegende Hautreaktionen aus der Zeit seit Markteinführung betreffen multiformes Erythem,

Stevens Johnson Syndrom und kutanen Lupus erythematosus.

e) Kinder und Jugendliche:

Imiquimod wurde in kontrollierten klinischen Studien an Kindern untersucht (siehe Abschnitt 4.2 und5.1). Es gab keine Hinweise auf systemische Reaktionen. Reaktionen am Applikationsort traten unter

Imiquimod Creme häufiger auf als unter Placebo Creme; Häufigkeit und Ausmaß dieser Reaktionenunterschieden sich jedoch nicht von den bei Erwachsenen in den zugelassenen Indikationenbeobachteten Reaktionen. Es gab keine Anhaltspunkte dafür, dass Imiquimod schwere

Nebenwirkungen bei Kindern hervorruft.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei topischer Applikation ist eine systemische Überdosierung von Imiquimod-Creme aufgrund derminimalen perkutanen Resorption unwahrscheinlich. In Studien an Kaninchen lag die letale dermale

Dosis bei über 5 g/kg KG. Eine kontinuierliche dermale Überdosierung mit Imiquimod-Creme könntezu schweren lokalen Hautreaktionen führen.

Die versehentliche einmalige orale Aufnahme von 200 mg Imiquimod, was dem Inhalt von ungefähr16 Beuteln entspricht, könnte zu Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Myalgien und Fieber führen.

Die klinisch schwerwiegendste Nebenwirkung, die nach mehreren oralen Dosen von > 200 mg auftrat,bestand in Hypotonie, die sich nach oraler oder intravenöser Flüssigkeitsgabe normalisierte.

Pharmakotherapeutische Gruppe: topische Chemotherapeutika, antivirale Mittel, ATC-Code:

D06BB10

Imiquimod moduliert die Immunantwort. Rezeptorbindungsstudien lassen auf die Existenz eines

Membranrezeptors für Imiquimod auf den reagierenden Immunzellen schließen. Imiquimod besitztkeine direkte antivirale Aktivität. Im Tiermodell erweist sich Imiquimod als effektiv gegen

Virusinfektionen und entfaltet seine Antitumor-Eigenschaften vor allem durch die Induktion von

Interferon-alpha und anderen Zytokinen. Die Induktion von Interferon-alpha und anderen Zytokinennach Applikation von Imiquimod-Creme auf Genitalgewebe mit Feigwarzen wurde auch in klinischen

Studien nachgewiesen.

In einer pharmakokinetischen Untersuchung wurden nach der topischen Anwendung von Imiquimodzunehmende systemische Konzentrationen des Alphainterferons und anderer Zytokine nachgewiesen.

Äußerliche Feigwarzen:

In 3 zulassungsrelevanten Phase 3 Wirksamkeitsstudien konnte gezeigt werden, dass die Wirksamkeitin Bezug auf eine vollständige Ausheilung der Feigwarzen bei einer Imiquimod-Behandlung über 16

Wochen einer Placebo-Behandlung deutlich überlegen ist.

Bei 60% der insgesamt 119 mit Imiquimod therapierten Patientinnen heilten die Feigwarzenvollständig ab; dieses war bei 20% der 105 mit Placebo therapierten Patientinnen der Fall (95% CI:

20% bis 61%, p<0.001). Bei den Patientinnen, bei denen die Feigwarzen vollständig abheilten, war diemediane Dauer bis zur Heilung 8 Wochen.

Eine vollständige Abheilung konnte bei 23% von 157 mit Imiquimod behandelten männlichen

Patienten erreicht werden, gegenüber 5% von 161 mit Placebo behandelten männlichen Patienten(95% CI: 3% bis 36%, p<0.001). Bei den Patienten, bei denen die Feigwarzen vollständig abheilten,war die mediane Dauer bis zur Heilung 12 Wochen.

Superfizielles Basalzellkarzinom:

Die Wirksamkeit von Imiquimod bei fünfmaliger Anwendung pro Woche über 6 Wochen wurde inzwei doppelblinden, placebo-kontrollierten klinischen Studien untersucht. Die Zieltumore warenhistologisch bestätigte einzelne primäre superfizielle Basalzellkarzinome mit einer Mindestgröße von0.5 cm2 und einem maximalen Durchmesser von 2 cm. Tumore, die sich innerhalb einer Entfernungvon 1 cm von den Augen, der Nase, dem Mund, den Ohren oder dem Haaransatz befanden, wurdenausgeschlossen.

In einer gepoolten Analyse dieser beiden Studien wurde die histologische Heilung bei 82% (152/185)der Patienten festgestellt. Bei zusätzlicher klinischer Beurteilung, betrug die entsprechende

Heilungsrate 75% (139/185) . Diese Ergebnisse waren statistisch signifikant (p<0.001) im Vergleichzur Placebo-Gruppe, 3% (6/179) bzw 2% (3/179). Es gab einen signifikanten Zusammenhangzwischen der Intensität der lokalen Hautreaktionen (z. B. Erythem) während des

Behandlungszeitraums und der vollständigen Heilung des Basalzellkarzinoms.

Die aus einer offenen, unkontrollierten Langzeitstudie nach fünf Jahren vorliegenden Daten zeigen,dass etwa 77.9% [95% CI (71.9%, 83.8%)] aller behandelten Patienten klinisch ausgeheilt waren unddies auch 60 Monate lang blieben.

Aktinische Keratose:

Die Wirksamkeit von Imiquimod bei dreimal wöchentlicher Anwendung in einem oder zwei

Behandlungszeiträumen von 4 Wochen, unterbrochen durch einen vierwöchigen, behandlungsfreien

Zeitraum, wurde in zwei doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien untersucht. Die

Patienten hatten klinisch typische, sichtbare, diskrete, nicht hyperkeratotische, nicht hypertrophe AK-

Läsionen innerhalb eines zusammenhängenden 25 cm2 großen Behandlungsareals auf der unbehaarten

Kopfhaut oder im Gesicht. Vier bis acht AK-Läsionen wurden behandelt. Die Rate vollständiger

Abheilung (Imiquimod minus Placebo) für beide Studien zusammen betrug 46.1 % (Cl 39.0%,53.1%).

Die Einjahresdaten aus zwei kombinierten Beobachtungsstudien zeigen für Patienten mit klinischer

Abheilung nach einem oder zwei Behandlungszeiträumen eine Rezidivrate von 27% (35/128

Patienten). Die Rezidivrate bezogen auf die Einzelläsionen betrug 5,6% (41/737). Die entsprechenden

Rezidivraten nach Placebobehandlung lagen bei 47% (8/17 Patienten) und 7.5% (6/80 Läsionen).

Zwei offene, randomisierte, kontrollierte klinische Studien verglichen die Langzeitwirkungen von

Imiquimod mit denen von topischem Diclofenac bei Patienten mit Aktinischer Keratose in Bezug aufdas Risiko der Progression zu in-situ oder invasivem Plattenepithelkarzinom (squamous cellcarcinoma, SCC). Die Behandlungen erfolgten wie offiziell empfohlen. Wenn im Behandlungsbereichkeine vollständige Abheilung aller Läsionen festgestellt wurde, konnten weitere Behandlungszyklenbegonnen werden. Alle Patienten wurden bis zum Abbruch oder bis zu 3 Jahre nach der

Randomisierung nachverfolgt. Die folgenden Ergebnisse stammen aus einer Meta-Analyse der beiden

Studien.

Insgesamt wurden 482 Patienten eingeschlossen, 481 Patienten erhielten Studienbehandlung, vondiesen wurden 243 Patienten mit Imiquimod und 238 mit topischem Diclofenac behandelt. Dasbehandelte AK-Feld lag auf der kahl werdenden Kopfhaut oder im Gesicht, hatte in beiden Gruppeneine zusammenhängende Fläche von rund 40 cm2 und zeigte zu Behandlungsbeginn im Median siebenklinisch typische AK Läsionen. Klinische Erfahrungen liegen von 90 Patienten vor die drei oder mehr

Imiquimod-Behandlungszeiträume von zweimal 4 Wochen erhielten und von 80 Patienten die 5 odermehr einmalige 4-wöchige Imiquimod-Behandlungen im Rahmen der 3-jährigen Studiendauererhielten.

Beim primären Endpunkt, der histologischen Progression, zeigten insgesamt 13 von 242 Patienten(5,4 %) der Imiquimod-Gruppe und 26 von 237 Patienten (11,0 %) der Diclofenac-Gruppe innerhalbvon 3 Jahren eine histologische Progression zu in situ oder invasivem SCC, eine Differenz von -5,6 %(95 % KI: -10,7 % bis -0,7 %). Dabei zeigten 4 von 242 Patienten (1,7 %) der Imiquimod-Gruppe und7 von 237 Patienten (3,0 %) der Diclofenac-Gruppe innerhalb der 3-jährigen Studiendauer einehistologische Progression zu invasivem SCC.

Insgesamt 126 von 242 mit Imiquimod behandelten Patienten (52,1 %) und 84 von 237 mit topischem

Diclofenac behandelten Patienten (35,4 %) zeigten eine vollständige klinische Abheilung imbehandelten AK-Feld zur Woche 20 (d.h. rund 8 Wochen nach Ende des ersten

Behandlungszeitraumes); die Differenz betrug 16,6 % (95 % KI: 7,7 % zu 25,1 %). Bei Patienten mitvollständiger klinischer Abheilung im behandelten AK-Feld wurde das Wiederauftreten von Läsionenuntersucht. In diesen Studien wurde ein Patient als rückfällig gezählt, wenn wenigstens eine AK

Läsion im zuvor komplett abgeheilten Feld beobachtet wurde, wobei es keine Rolle spielte, ob es sichum das Wiederauftreten einer alten Läsion oder um eine neue Läsion handelte. Das Risiko für ein

Wiederauftreten von Läsionen im Behandlungsfeld (wie zuvor definiert) bis zum Monat 12 betrug fürdie Imiquimod-Behandlung 39,7 % (50 von 126 Patienten), verglichen mit 50,0 % (42 von 84

Patienten) für die topische Diclofenac-Behandlung, eine Differenz von -10,3 % (95 % KI: -23,6 % bis3,3 %). Bis zum Monat 36 betrug das entsprechende Risiko 66,7 % (84 von 126 Patienten) für die

Imiquimod-Behandlung gegenüber 73,8 % (62 von 84 Patienten) für die topische Diclofenac-

Behandlung, eine Differenz von -7,1 % (95 % KI: -19,0 % bis 5,7 %).

Ein Patient mit wiederauftretenden Läsionen (wie oben definiert) im zuvor vollständig abgeheilten

Behandlungsfeld hatte eine 80 %ige Chance auf erneute vollständige Abheilung nach weiteren

Imiquimod-Behandlungszeiträumen verglichen mit einer 50 %igen Chance nach weiteren Diclofenac

Behandlungen.

Die zugelassenen Indikationen Äußerliche Feigwarzen, Aktinische Keratose und Superfizielles

Basalzellkarzinom treten bei paediatrischen Patienten in der Regel nicht auf und wurden daher nichtuntersucht.

Aldara Creme wurde untersucht in vier randomisierten, doppelblinden placebo-kontrollierten Studienan Kindern im Alter von 2 bis 15 Jahren mit Molluscum Contagiosum (Imiquimod n= 576, Placebon = 313). Die Wirksamkeit von Imiquimod konnte in diesen Studien bei den dort untersuchten

Dosierungen nicht gezeigt werden (3x/Woche für einen Zeitraum von ≤ 16 Wochen bzw. 7x/Wochefür einen Zeitraum von ≤ 8 Wochen).

Äußerliche Feigwarzen, superfizielles Basalzellkarzinom und aktinische Keratose:

Weniger als 0,9% einer topisch applizierten Einzeldosis von radioaktiv markiertem Imiquimod wurdeüber die Haut von Probanden resorbiert. Die geringe Wirkstoffmenge, die in den systemischen

Kreislauf gelangte, wurde rasch wieder über Urin und Fäzes in einem durchschnittlichen Verhältnisvon 3 : 1 ausgeschieden. Im Serum waren nach topisch applizierten Einzel- oder Mehrfachdosen keinequantifizierbaren Konzentrationen (>5 ng/ml) des Wirkstoffs nachweisbar.

Die systemische Exposition (perkutane Penetration) wurde anhand der Wiederfindung von

Kohlenstoff-14 aus [14C]-Imiquimod im Urin und in den Fäzes berechnet.

Eine minimale systemische Aufnahme der 5%igen Imiquimod-Creme durch die Haut von 58 Patientenmit aktinischer Keratose wurde bei der dreimal wöchentlichen Anwendung während 16 Wochenbeobachtet. Der Grad der perkutanen Resorption variierte nicht signifikant zwischen den ersten undden letzten Dosen in dieser Studie. Die höchsten Arzneimittelkonzentrationen im Serum am Ende der

Woche 16 wurden zwischen 9 und 12 Stunden beobachtet und betrugen 0,1, 0,2 und 1,6 ng/ml bei der

Anwendung im Gesicht (12,5 mg, 1 Einmalbeutel), auf der Kopfhaut (25 mg, 2 Beutel) und auf den

Händen/Armen (75 mg, 6 Beutel). In den Gruppen in denen Läsionen an der Kopfhaut- oder an den

Händen bzw. Armen behandelt wurden, wurden die Behandlungsflächen nicht bestimmt. Eine

Dosisproportionalität wurde nicht beobachtet. Die berechnete offensichtliche Halbwertszeit lag etwa10mal höher als die 2stündige Halbwertzeit nach der subkutanen Anwendung in einer früheren Studie;das weist auf eine verlängerte Retention des Arzneimittels in der Haut hin. Die Wiederfindungsrate im

Harn betrug in der Woche 16 bei diesen Patienten weniger als 0,6% der angewandten Dosis.

Die Pharmakokinetik von Imiquimod nach einmaliger und mehrfacher topischer Applikation wurdebei paediatrischen Patienten mit Molluscum Contagiosum (MC) untersucht. Die Daten zursystemischen Exposition zeigten, daß die Resorption von Imiquimod nach topischer Applikation auf

MC-erkrankter Haut von Patienten im Alter von 6 - 12 Jahren niedrig war und vergleichbar war mitder bei gesunden Erwachsenen und Erwachsenen mit aktinischer Keratose oder superfiziellem

Basalzellkarzinom. Die Resorption bei jüngeren Patienten im Alter von 2 - 5 Jahren war höher als bei

Erwachsenen, bezogen auf Cmax.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Mutagenität und

Teratogenität ließen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

In einer viermonatigen Studie zur dermalen Toxizität bei der Ratte führten Dosen von 0,5 und 2,5mg/kg KG zu signifikant herabgesetztem Körpergewicht und erhöhtem Milz-Gewicht; eine ebenfallsvier Monate lang durchgeführte Studie zur dermalen Applikation ergab bei der Maus keine ähnlichen

Effekte. Lokale Hautreizungen wurden vor allem bei den höheren Dosen bei beiden Speziesbeobachtet.

Eine zweijährige Studie zur Karzinogenität bei Mäusen bei dermaler Verabreichung an drei Tagenpro Woche induzierte keine Tumore an der Anwendungsstelle. Allerdings war die Inzidenzhepatozellulärer Tumore bei den behandelten Tieren größer als bei den Vergleichstieren. Derentsprechende Mechanismus ist nicht bekannt, aber da Imiquimod nur eine geringe systemische

Absorption aus der menschlichen Haut besitzt und nicht mutagen ist, ist ein Risiko für den Menschenaufgrund der systemischen Exposition als sehr gering anzusehen. Darüber hinaus wurden in einer2jährigen oralen Karzinogenitätsstudie bei Ratten keinerlei Tumore beobachtet.

Imiquimod-Creme wurde in einem Fotokarzinogenitäts-Bioassay bei Albino-Nacktmäusen getestet,die einer simulierten ultravioletten Sonnenstrahlung (UVR) ausgesetzt wurden. Die Tiere wurdendreimal pro Woche mit Imiquimod-Creme behandelt und 40 Wochen lang 5 Tage pro Wochebestrahlt. Die Mäuse wurden weitere 12 Wochen bis zu einer Gesamtdauer von 52 Wochenweiterbeobachtet. Die Tumore traten in der Gruppe von Mäusen, die mit der wirkstofffreien Cremebehandelt wurde, früher und in größerer Zahl auf als in der Kontrollgruppe mit geringer UVR. Die

Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist unbekannt. Die topische Applikation von

Imiquimod-Creme führte bei keiner der Dosen zu einer stärkeren Tumorentwicklung im Vergleich zur

Placebo-Creme-Gruppe.

Isostearinsäure,

Benzylalkohol,

Cetylalkohol (Ph. Eur.),

Stearylalkohol (Ph. Eur.),weißes Vaselin,

Polysorbat 60,

Sorbitanstearat,

Glycerol,

Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (E 218),

Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur) (E 216),

Xanthan-Gummi,gereinigtes Wasser.

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 25 °C aufbewahren.

Einmal geöffnete Beutel sollten nicht wieder verwendet werden.

Packung mit 12 oder 24 Beuteln zur Einmalanwendung aus Polyester/Aluminiumfolie mit 250 mg

Creme. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Viatris Healthcare Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

DUBLIN

Irland

EU/1/98/080/001-002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. September 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 3. September 2008

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Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.