ALDARA 5% cremă prospect medicament

ALDARA 5% cremă

Fiecare plic a 250 mg cremă conţine imiquimod 12,5 mg (5 %).

100 mg cremă conţin 5 mg imiquimod.

Hidroxibenzoat de metil (E 218) 2,0 mg/g cremă

Hidroxibenzoat de propil (E 216) 0,2 mg/g cremă

Alcool cetilic 22,0 mg/g cremă

Alcool stearic 31,0 mg/g cremă

Alcool benzilic 22,0 mg/g cremă

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Cremă

Cremă de culoare albă până la galben deschis.

Imiquimod cremă este indicat pentru tratamentul topic al următoarelor afecţiuni:

Condiloame genitale externe şi perianale (condylomata acuminata) la adulţi

Carcinoame bazocelulare superficiale mici (sBCCs) la adulţi

Cheratoză actinică tipică clinic, non-hipercheratotică, non-hipertrofică (CA), la nivelul feţei sau scalpului, la pacienţii adulţi imunocompetenţi, atunci când mărimea sau numărul leziunilor limitează eficacitatea şi/sau posibilitatea crioterapiei, iar alte tratamente topice sunt contraindicate sau mai puţin adecvate.

Frecvenţa de aplicare şi durata tratamentului cu imiquimod cremă este diferită pentru fiecare indicaţie.

Condiloame genitale externe la adulţi:

Imiquimod cremă se aplică de 3 ori pe săptămână (de exemplu: luni, miercuri şi vineri; sau marţi, joi şi sâmbătă) înainte de ora obişnuită de culcare, şi trebuie să rămână pe piele între 6 şi 10 ore.

Tratamentul cu Imiquimod cremă se va continua până la dispariţia condiloamelor genitale sau perianale vizibile sau până la maximum 16 săptămâni pentru fiecare episod de condilomatoză.

Pentru cantitatea care trebuie aplicată, vezi pct.4.2 Mod de administrare.

Carcinom bazocelular superficial la adulţi:

Se aplică imiquimod cremă timp de 6 săptămâni, de 5 ori pe săptămână (de exemplu: de luni până vineri) înainte de ora obişnuită de culcare, şi se lasă pe piele aproximativ 8 ore.

Pentru cantitatea care trebuie aplicată, vezi pct.4.2 Mod de administrare.

Cheratoza actinică la adulţi

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de medic. Imiquimod cremă se aplică de 3 ori pe săptămână (de exemplu: luni, miercuri şi vineri) timp de patru săptămâni, înainte de ora obişnuită de culcare, şi se lasă pe piele aproximativ 8 ore. Se va aplica suficientă cremă pentru a acoperi suprafaţa ce trebuie tratată. După o pauză de tratament de 4 săptămâni, se va evalua dispariţia CA. Dacă persistă vreo leziune, tratamentul se repetă încă patru săptămâni.

Doza maximă recomandată este de un pliculeţ.

Se impune întreruperea administrării dacă apar reacţii inflamatorii intense locale (vezi pct. 4.4) sau dacă se observă semne de infecţie la nivelul zonei tratate. În acest ultim caz, se vor aplica măsurile necesare. Fiecare perioadă de tratament nu trebuie extinsă peste 4 săptămâni din cauza dozelor omise sau perioadelor de pauză.

În cazul în care zona tratată nu prezintă dispariția completă a leziunilor la un examen de urmărire la aproximativ 8 săptămâni după a doua perioadă de tratament de 4 săptămâni, poate fi luată în considerare continuarea tratamentului cu Aldara pe o perioadă suplimentară de 4 săptămâni.

Un alt tratament este recomandat în cazul în care leziunea (leziunile) tratată prezintă un răspuns insuficient la Aldara.

Leziunile de cheratoză actinică care s-au remis după una sau două perioade de tratament și prezintă ulterior recurenţă pot fi re-tratate cu una sau două cure suplimentare de tratament cu Aldara cremă, urmând unei pauze de tratament de cel puțin 12 luni (vezi pct. 5.1).

Informaţii valabile pentru toate indicaţiile:

Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să aplice crema imediat ce îşi aduce aminte şi apoi trebuie să continue conform orarului obişnuit. Cu toate acestea, crema nu trebuie aplicată mai mult de o dată pe zi.

Nu se recomandă utilizarea acestui medicament în practica pediatrică. Nu există date disponibile despre utilizarea imiquimod la copii şi adolescenţi pentru indicaţiile aprobate.

Aldara nu trebuie folosit la copiii diagnosticaţi cu molluscum contagiosum, datorită lipsei de eficacitate în această indicaţie (vezi pct. 5.1).

Condiloame genitale externe:

Imiquimod cremă se aplică în strat subţire şi se frecţionează pe zona curată a condiloamelor până la absorbţia completă a cremei. A se aplica numai pe suprafeţele afectate şi a se evita orice aplicare pe suprafeţele interne. Imiquimod cremă se va aplica înainte de ora obişnuită de culcare. Pe durata tratamentului de 6 până la 10 ore, se vor evita duşurile şi baia. După acest interval, este esenţial să se îndepărteze imiquimod cremă cu apă şi săpun delicat. Aplicarea unui exces de cremă sau contactul prelungit cu pielea poate provoca o reacţie severă la locul aplicaţiei. (vezi pctele. 4.4, pct. 4.8 şi 4.9). Un pliculeţ de unică utilizare este suficient pentru a acoperi o suprafaţă condiloamatoasă de 20 cm2 (aprox.

3 inch2). Odată desfăcute, pliculeţele nu vor fi refolosite. Mâinile se vor spăla cu atenţie, înainte şi după aplicarea cremei.

Bărbaţii necircumcişi care urmează tratament pentru condiloame situate sub prepuţ, vor retracta prepuţul şi vor spăla zilnic zona (vezi pct. 4.4).

Carcinomul bazocelular superficial:

Înainte de a aplica imiquimod cremă, pacienţii vor spăla suprafaţa de tratat cu apă şi săpun delicat, şi o vor usca complet. Se va aplica suficientă cremă pentru a acoperi suprafaţa de tratat, inclusiv un centimetru de piele în jurul tumorii. Crema se va fricţiona pe suprafaţa de tratat până la absorbţia completă a cremei. Crema se va aplica înainte de ora obişnuită de culcare şi va rămâne pe piele aproximativ 8 ore. În acest interval, se vor evita duşurile şi baia. După acest interval, este esenţial să se îndepărteze imiquimod cremă cu apă şi săpun delicat.

Odată desfăcute, pliculeţele nu vor fi refolosite. Mâinile se vor spăla cu atenţie, înainte şi după aplicarea cremei.

Răspunsul tumorii tratate la imiquimod cremă se va aprecia la 12 săptămâni de la încetarea tratamentului. Dacă tumora tratată prezintă răspuns incomplet, se va utiliza un alt tratament. (vezi pct.

4.4).

Se poate lua o perioadă de pauză de câteva zile (vezi pct. 4.4), dacă reacţia cutanată locală la imiquimod cremă produce disconfort excesiv pacientului, sau dacă se observă semne de infecţie la nivelul zonei tratate. În acest ultim caz, se vor aplica măsurile necesare.

Cheratoză actinică:

Înainte de a aplica imiquimod cremă, pacienţii vor spăla suprafaţa de tratat cu apă şi săpun delicat, şi o vor usca complet. Se va aplica suficientă cremă pentru a acoperi suprafaţa de tratat. Crema se va fricţiona pe suprafaţa de tratat până la absorbţia completă a cremei. Crema se va aplica înainte de ora obişnuită de culcare şi va rămâne pe piele aproximativ 8 ore. În acest interval, se vor evita duşurile şi baia. După acest interval, este esenţial să se îndepărteze imiquimod cremă cu apă şi săpun delicat.

Odată desfăcute, pliculeţele nu vor fi refolosite. Mâinile se vor spăla cu atenţie, înainte şi după aplicarea cremei.

Imiquimod cremă este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi listați la pct. 6.1.

Condiloame genitale externe, carcinom bazocelular superficial şi cheratoză actinică:

A se evita contactul cu ochii, buzele şi nările.

Imiquimod are potenţial de a exacerba bolile inflamatorii ale pielii.

Imiquimod cremă se va utiliza cu prudenţă la pacienţii cu boli autoimune. (vezi pct. 4.5). Se vor estima cu atenţie beneficiile potenţiale ale tratamentului cu imiquimod la acei pacienţi care prezintă risc asociat cu o posibilă agravare a bolii lor autoimune.

Imiquimod cremă se va utiliza cu prudenţă la pacienţii cu transplant de organe (vezi pct. 4.5). Se vor estima cu atenţie beneficiile potenţiale ale tratamentului cu imiquimod la acei pacienţi care prezintă risc asociat cu posibilitatea respingerii de organ sau a bolii grefă-contra-gazdă.

Tratamentul cu imiquimod cremă nu este recomandat înainte ca pielea să fie complet vindecată după orice medicaţie anterioară sau tratament chirurgical. Aplicarea pe pielea lezată poate determina creşterea absorbţiei sistemice conducând la un risc mărit de apariţie a reacţiilor adverse. (vezi punctele 4.8 şi 4.9).

Nu se recomandă utilizarea pansamentelor ocluzive în tratamentul cu imiquimod cremă.

Excipienţii hidroxibenzoat de metil (E218) și hidroxibenzoat de propil (E216) pot provoca reacţii alergice (posibil întârziate). Alcoolul cetilic și Alcoolul stearic pot cauza reacții locale la nivelul pielii (de ex. Dermatită de contact). Alcoolul benzilic poate cauza reacții alergice și iritație locală ușoară.

Rar, pot apărea reacţii inflamatorii intense locale, inclusiv eczemă umedă sau eroziune, după numai câteva aplicaţii de imiquimod cremă. Reacţiile inflamatorii locale pot fi acompaniate, sau chiar precedate, de semne sistemice pseudo-gripale şi simptome ce includ: indispoziţie, febră, greaţă, mialgii şi frisoane. Se va lua în considerare întreruperea dozelor.

Imiquimod cremă se va utiliza cu prudenţă la pacienţii cu rezerva hematologică redusă (vezi pct. 4.8d).

Condiloame genitale externe:

Experienţa utilizării imiquimod cremă în tratamentul bărbaţilor cu condiloame la nivelul prepuţului este limitată. Baza de date de siguranţă pentru bărbaţii necircumcişi, trataţi cu imiquimod cremă de trei ori pe săptămână, şi care execută zilnic igiena de rutină a prepuţului, este sub 100 de pacienţi. În alte studii, în care nu s-a executat zilnic igiena de rutină a prepuţului, s-au înregistrat două cazuri de fimoză severă şi un caz de strictură, care au impus circumcizia. De aceea tratamentul, la această grupă de pacienţi, este recomandat numai bărbaţilor care sunt capabili sau dispuşi să execute zilnic igiena de rutină a prepuţului. Semnele precoce de strictură pot include reacţii cutanate locale (ex. eroziuni, ulceraţii, edem, induraţie) sau dificultate crescândă de a retracta prepuţul. În cazul apariţiei acestor simptome, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Conform cunoştinţelor actuale, tratarea condiloamelor uretrale, intravaginale, cervicale, rectale sau intraanale nu este recomandată. Tratamentul cu imiquimod cremă nu trebuie iniţiat pe ţesuturi ce prezintă infecţii sau răni deschise, decât după vindecarea zonei afectate.

Reacţii cutanate locale ca: eritem, eroziuni, excoriaţii, exfolieri şi edem sunt frecvente. S-au raportat şi alte reacţii locale, ca: induraţii, ulceraţii, cruste şi vezicule. La apariţia unei reacţii cutanate intolerabile, crema se va îndepărta prin spălarea zonei cu apă şi săpun delicat. Tratamentul cu imiquimod cremă se poate relua după stingerea reacţiei cutanate.

Riscul reacţiilor cutanate locale severe poate fi crescut atunci când imiquimod este folosit la doze mai mari decât dozele recomandate (vezi pct. 4.2). Totuşi, în rare cazuri, s-au observat reacţii locale severe, care au necesitat tratament şi/sau au produs incapacitate temporară, la pacienţi care au folosit imiquimod conform instrucţiunilor. Acolo unde asemenea reacţii s-au manifestat la nivelul meatului urinar, unele femei au prezentat dificultate de a urina, uneori fiind necesară cateterizarea de urgenţă şi tratamentul zonei afectate.

Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea imiquimod cremă imediat după tratamentul cu alte medicamente de uz cutanat pentru tratarea condiloamelor genitale externe sau perianale. Imiquimod cremă se va îndepărta de pe piele prin spălare, înainte de activitatea sexuală. Imiquimod cremă poate reduce eficienţa prezervativelor şi diafragmei, de aceea nu se recomandă utilizarea lor concomitent cu imiquimod cremă. Trebuie utilizată o metodă contraceptivă alternativă.

La pacienţii imunocompromişi, nu se recomandă repetarea tratamentului cu imiquimod cremă.

În timp ce datele limitate au evidenţiat o rată crescută a reducerii condiloamelor la pacienţii HIV pozitivi, imiquimod cremă nu s-a dovedit a fi la fel de eficient în ceea ce priveşte eliminarea condiloamelor la acest grup de pacienţi.

Carcinom bazocelular superficial:

Nu s-au efectuat studii privind utilizarea imiquimod în tratamentul carcinomului bazocelular situat la mai puţin de 1 cm de pleoape, nas, buze sau linia părului.

În timpul tratamentului şi până la vindecare, pielea afectată poate avea un aspect net diferit de pielea normală. Reacţiile cutanate locale sunt frecvente, dar aceste reacţii scad, în general, în intensitate în timpul tratamentului, sau se rezolvă după oprirea tratamentului cu imiquimod cremă. Există o asociere între rata completă de eliminare şi intensitatea reacţiilor cutanate locale (ex. eritem). Aceste reacţii cutanate locale pot fi legate de stimularea răspunsului imun local. Dacă disconfortul pacientului sau severitatea reacţiei cutanate locale o impun, se poate face o pauză de câteva zile. Tratamentul cu imiquimod cremă se poate relua după stingerea reacţiei cutanate.

Efectul tratamentului poate fi evaluat după regenerarea pielii tratate, la aproximativ 12 săptămâni după încheierea tratamentului.

Nu există experienţă clinică în utilizarea imiquimod cremă la pacienţii imunocompromişi.

Nu există experienţă clinică la pacienţii cu CBC recurent şi supuşi unor tratamente anterioare, de aceea utilizarea pentru tumorile supuse unor tratamente anterioare nu este recomandată.

Informaţiile provenite dintr- un studiu clinic deschis sugerează că tumorile mari (>7,25 cm2) este mai puţin probabil să răspundă la tratamentul cu imiquimod.

Suprafaţa de piele tratată trebuie protejată de expunerea la soare.

Cheratoza actinică

Pentru leziunile clinic atipice de CA sau suspiciunile de malignitate trebuie să se efectueze biopsie pentru a stabili tratamentul adecvat.

Imiquimod nu a fost evaluat în tratamentul cheratozelor actinice situate pe pleoape, în interiorul nărilor sau urechilor sau în zona din interiorul marginii roşii a buzelor.

Există foarte puţine informaţii disponibile despre utilizarea imiquimod pentru tratamentul cheratozelor actinice cu alte localizări anatomice, în afara feţei şi scalpului. Informaţiile disponibile despre cheratozele actinice localizate pe antebraţe şi mâini nu susţin eficacitatea în această indicaţie, şi de aceea o astfel de utilizare nu este recomandată.

Imiquimod nu este recomandat pentru tratamentul leziunilor de CA cu hipercheratoză marcată sau hipertrofie, cum se observă în cheratomul comos.

În timpul tratamentului şi până la vindecare, probabil că pielea afectată va avea un aspect evident diferit de pielea sănătoasă. Reacţiile cutanate locale sunt frecvente, dar aceste reacţii scad, în general, în intensitate în timpul tratamentului sau dispar după oprirea tratamentului cu imiquimod cremă.

Există o asociere între rata vindecării complete şi intensitatea reacţiilor cutanate locale (e.g. eritemul).

Aceste reacţii cutanate locale pot fi legate de stimularea răspunsului imun local. Dacă disconfortul pacientului sau intensitatea reacţiei cutanate locale o impun, se poate face o perioadă de pauză de câteva zile. Tratamentul cu imoquimod cremă poate fi reluat după diminuarea reacţiei cutanate.

Fiecare perioadă de tratament nu trebuie extinsă dincolo de 4 săptămâni din cauza dozelor lipsă sau a perioadelor de pauză.

Efectul tratamentului poate fi evaluat după regenerarea pielii tratate, la aproximativ 4 - 8 săptămâni după încheierea tratamentului.

Nu există experienţă clinică în utilizarea imiquimod cremă la pacienţii imunocompromişi.

Informaţii cu privire la re-tratarea cheratozelor actinice care s-au remis după una sau două perioade de tratament şi prezintă ulterior recurenţă sunt furnizate la pct. 4.2 și 5.1.

Informaţiile provenite dintr- un studiu clinic deschis sugerează că subiecţii cu mai mult de 8 leziuni de

CA au prezentat o rată scăzută a vindecării complete, comparativ cu pacienţii cu mai puţin de 8 leziuni.

Suprafaţa de piele tratată trebuie protejată de expunerea la soare.

Nu s-au efectuat studii de interacţiune. Aceasta include studii cu medicamente imunosupresive.

Interacţiunile cu medicamentele sistemice ar fi limitate de absorbţia cutanată minimă a imiquimod cremă.

Datorită proprietăţilor sale imunostimulatoare, imiquimod cremă nu se va utiliza decât cu prudenţă la pacienţii care primesc medicaţie imunosupresivă (vezi pct. 4.4).

Pentru imiquimod nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Medicamentul va fi prescris cu prudenţă la femeia gravidă.

Deoarece nu s-au detectat concentraţii serice cuantificabile (>5 ng/ml) de imiquimod după administrări topice unice şi multiple, nu se pot oferi recomandări specifice referitor la utilizarea sa la mamele care alăptează.

Aldara cremă nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Condiloame genitale externe:

În studiile pilot cu administrare de 3 ori pe săptămână, cele mai frecvent raportate reacţii adverse medicamentoase apreciate ca având legături probabile sau posibile cu tratamentul cu imiquimod cremă au fost reacţiile la nivelul locului de administrare din zona condiloamelor tratate (33,7% din pacienţii trataţi cu imiquimod). Au fost de asemenea raportate unele reacţii adverse sistemice, incluzând:

cefalee (3,7%), simptome pseudo-gripale (1,1%) şi mialgie (1,5%).

Reacţiile adverse raportate de pacienţi, dintr-un total de 2292 de pacienţi trataţi cu imiquimod cremă în studii clinice deschise şi placebo controlate, sunt prezentate mai jos. Aceste reacţii adverse sunt considerate a avea cel puţin o relaţie cauzală posibilă cu tratamentul cu imiquimod.

Carcinom bazocelular superficial:

În studii cu administrare de 5 ori pe săptămână, 58% din pacienţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse din studii, apreciate ca având legături probabile sau posibile cu imiquimod cremă, au fost reacţiile la nivelul locului de administrare, cu o frecvenţă de 28,1%.

Unele reacţii adverse sistemice, incluzând dorsalgie (1,1%) şi simptome pseudo-gripale (0,5%), au fost raportate de pacienţii aflaţi în tratament cu imiquimod cremă.

Reacţiile adverse raportate de pacienţi, dintr-un total de 185 de pacienţi trataţi cu imiquimod cremă în faza a III-a a studiilor clinice placebo controlate pentru carcinomul bazocelular superficial sunt prezentate mai jos. Aceste reacţii adverse sunt considerate a avea cel puţin o relaţie cauzală posibilă cu tratamentul cu imiquimod.

Cheratoza actinică

În studiile pilot cu administrare de 3 ori pe săptămână pentru maxim 2 etape de 4 săptămâni fiecare, 56% din pacienţii pe imiquimod au raportat cel puţin o reacţie adversă. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse din aceste studii, apreciate ca având legături probabile sau posibile cu imiquimod cremă, au fost reacţiile la nivelul locului de administrare (22% din pacienţii trataţi cu imiquimod).

Unele reacţii adverse sistemice, incluzând mialgie (2%), au fost raportate de pacienţii trataţi cu imiquimod.

Reacţiile adverse raportate de pacienţi, dintr-un total de 252 pacienţi trataţi cu imiquimod cremă în faza a III-a a studiilor clinice placebo controlate pentru cheratoza actinică sunt prezentate mai jos.

Aceste reacţii adverse sunt considerate a avea cel puţin o relaţie cauzală posibilă cu tratamentul cu imiquimod.

Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100). Frecvenţele mai mici din studiile clinice nu sunt raportate aici.

Condiloame Carcinom bazo- Cheratoza genitale celular actinică (3 ori externe (3 ori superficial (5 ori /săpt, 4 sau 8 /săpt, 16 săpt) /săpt, 6 săpt) săpt)

N = 2292 N = 185 N = 252

Infecţie Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente

Pustule Frecvente Mai puţin frecvente

Herpes simplex Mai puţin frecvente

Candidoză genitală Mai puţin frecvente

Vaginită Mai puţin frecvente

Infecţie bacteriană Mai puţin frecvente

Infecţie fungică Mai puţin frecvente

Infecţie a căilor respiratorii superioare Mai puţin frecvente

Vulvită Mai puţin frecvente

Rinită Mai puţin frecvente

Gripă Mai puţin frecvente

Limfoadenopatie Mai puţin Frecvente Mai puţin frecvente frecvente

Anorexie Mai puţin Frecvente frecvente

Insomnie Mai puţin frecvente

Depresie Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Iritabilitate Mai puţin frecvente

Cefalee Frecvente Frecvente

Parestezie Mai puţin frecvente

Vertij Mai puţin frecvente

Migrenă Mai puţin frecvente

Somnolenţă Mai puţin frecvente

Iritaţie conjunctivală Mai puţin frecvente

Edem al pleoapelor Mai puţin frecvente

Tinitus Mai puţin frecvente

Hiperemie Mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:

Faringită Mai puţin frecvente

Rinită Mai puţin frecvente

Congestie nazală Mai puţin frecvente

Durere faringo-laringiană Mai puţin frecvente

Greaţă Frecvente Mai puţin Frecvente frecvente

Durere abdominală Mai puţin frecvente

Diaree Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Vomă Mai puţin frecvente

Afecţiuni rectale Mai puţin frecvente

Tenesme rectale Mai puţin frecvente

Uscăciunea gurii Mai puţin frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Prurit Mai puţin frecvente

Dermatită Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Foliculită Mai puţin frecvente

Erupţii cutanate eritematoase Mai puţin frecvente

Eczemă Mai puţin frecvente

Erupţii cutanate Mai puţin frecvente

Transpiraţii abundente Mai puţin frecvente

Urticarie Mai puţin frecvente

Cheratoză actinică Mai puţin frecvente

Eritem Mai puţin frecvente

Edem al feţei Mai puţin frecvente

Ulcer cutanat Mai puţin frecvente

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Mialgie Frecvente Frecvente

Artralgie Mai puţin Frecvente frecvente

Dorsalgie Mai puţin Frecvente frecvente

Durere în extremităţi Mai puţin frecvente

Disurie Mai puţin frecvente

Tulburări ale aparatului genital şi sânului:

Durere genitală masculină Mai puţin frecvente

Tulburări peniene Mai puţin frecvente

Dispareunie Mai puţin frecvente

Disfuncţie erectilă Mai puţin frecvente

Prolaps utero-vaginal Mai puţin frecvente

Durere vaginală Mai puţin frecvente

Vaginită atrofică Mai puţin frecvente

Tulburări vulvare Mai puţin frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:

Prurit la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Durere la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Frecvente Frecvente

Arsură la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente Frecvente

Iritaţie la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente Frecvente

Eritem la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente

Reacţie la nivelul locului de administrare Frecvente

Sângerare la nivelul locului de Frecvente Mai puţin administrare frecvente

Papule la nivelul locului de administrare Frecvente Mai puţin frecvente

Parestezie la nivelul locului de Frecvente Mai puţin administrare frecvente

Erupţii cutanate la nivelul locului de Frecvente administrare

Oboseală Frecvente Frecvente

Febră Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Boală pseudo-gripală Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Durere Mai puţin frecvente

Astenie Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Indispoziţie Mai puţin frecvente

Frisoane Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Dermatită la nivelul locului de Mai puţin administrare frecvente

Secreţii la nivelul locului de administrare Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Hiperestezie la nivelul locului de Mai puţin administrare frecvente

Inflamaţie la nivelul locului de Mai puţin administrare frecvente

Edem la nivelul locului de administrare Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Cruste la nivelul locului de administrare Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Cicatrice la nivelul locului de Mai puţin administrare frecvente

Necroză cutanată la nivelul locului de Mai puţin administrare frecvente

Tumefacţie la nivelul locului de Mai puţin Mai puţin administrare frecvente frecvente

Ulcer la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente

Vezicule la nivelul locului de administrare Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Căldură la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente

Letargie Mai puţin frecvente

Disconfort Mai puţin frecvente

Inflamaţie Mai puţin frecvente c) Reacţii adverse frecvente:

Condiloame genitale externe:

Investigatorilor studiilor placebo controlate li s-a cerut să evalueze semnele clinice mandatate în protocol (reacţiile cutanate). Aceste evaluări ale semnelor clinice mandatate în protocol indică faptul că reacţiile cutanate locale incluzând eritem (61%), eroziune (30%), excoriaţie/exfoliere/descuamare (23%) şi edem (14%) au fost frecvente în aceste studii clinice placebo controlate cu imiquimod cremă aplicat de trei ori pe săptămână (vezi pct. 4.4). Reacţiile cutanate locale, cum ar fi eritemul, reprezintă probabil o extindere a efectelor farmacologice ale imiquimod cremă.

Reacţii cutanate la distanţă, în principal eritem (44%), au fost de asemenea raportate în studiile placebo controlate. Aceste reacţii au apărut în zonele fără condiloame, care este posibil să fi venit în contact cu imiquimod cremă. Majoritatea reacţiilor cutanate au fost ca severitate de la slabe la moderate, şi s-au rezolvat în 2 săptămâni de la întreruperea tratamentului. Totuşi, în unele cazuri, aceste reacţii au fost severe, necesitând tratament şi/sau provocând incapacitate. În foarte rare cazuri, reacţii severe la nivelul meatului urinar au provocat disurie, la femei (vezi pct. 4.4).

Carcinom bazocelular superficial:

Investigatorilor studiilor placebo controlate li s-a cerut să evalueze semnele clinice mandatate în protocol (reacţiile cutanate). Aceste evaluări ale semnelor clinice mandatate în protocol indică faptul că eritemul (31%), eroziunile severe (13%) şi pruritul sever şi formarea de cruste (19%) au apărut foarte frecvent în aceste studii cu imiquimod cremă aplicat de 5 ori pe săptămână. Reacţiile cutanate locale, cum ar fi eritemul, reprezintă probabil o extindere a efectului farmacologic al imiquimod cremă.

S-au observat şi infecţii ale pielii în timpul tratamentului cu imiquimod. Cu toate că nu au rezultat sechele severe, se va ţine seama întotdeauna de posibilitatea infectării pielii lezate.

Cheratoză actinică

În studiile clinice cu imiquimod cremă de 3 ori pe săptămână, timp de 4 sau 8 săptămâni, cele mai frecvente reacţii apărute la nivelul locului de administrare au fost pruritul la locul ţintă (14%) şi arsurile la locul ţintă (5%). Eritemul sever (24%) şi pruritul sever şi formarea de cruste (20%) au fost foarte frecvente. Reacţiile cutanate locale, cum ar fi eritemul, reprezintă probabil o extindere a efectului farmacologic al imiquimod cremă. Vezi pct. 4.2 și pct. 4.4 pentru informaţii despre perioadele de pauză.

S-au observat şi infecţii ale pielii în timpul tratamentului cu imiquimod. Cu toate că nu au rezultat sechele severe, se va ţine seama întotdeauna de posibilitatea infectării pielii lezate.

d) Reacţii adverse valabile pentru toate indicaţiile:

Consecutiv utilizării imiquimod cremă, s-au raportat hipopigmentare şi hiperpigmentare localizate.

Informaţiile din perioada de urmărire sugerează că aceste modificări ale culorii pielii pot deveni permanente la unii pacienţi. Într-un studiu de urmărire realizat pe 162 pacienţi, după cinci ani de tratament pentru carcinom bazocelular superficial, s-a observat o hipopigmentare uşoară la 37% dintre pacienţi şi hipopigmentare moderată la 6% dintre pacienţi. 56% dintre pacienţi nu au prezentat niciun semn de hipopigmentare; nu s-au raportat cazuri de hiperpigmentare.

Studiile clinice care au investigat utilizarea imiquimod pentru tratamentul cheratozei actinice au detectat o frecvenţă de 0,4% (5/1214) a alopeciei la nivelul locului de administrare sau în zona din apropierea acestuia. S-au primit rapoarte post-autorizare despre alopecie suspectată de a fi apărut în timpul tratamentului CBCs şi CGE.

În studiile clinice s-au observat scăderi ale hemoglobinei, ale numărului de leucocite, neutrofilelor totale şi trombocitelor. Aceste scăderi nu sunt considerate a fi clinic semnificative la pacienţii cu o rezervă hematologică normală. Pacienţii cu rezervă hematologică redusă nu au fost investigaţi prin studii clinice. Reduceri ale parametrilor hematologici care au necesitat intervenţie clinică au fost raportate din experienţa de după punerea pe piaţă. După punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate cazuri de creşteri ale enzimelor hepatice.

S-au primit rare raportări de exacerbare a bolilor autoimmune.

Reacţii medicamentoase dermatologice la distanţă, inclusiv eritem multiform, au fost raportate din studiile clinice. Reacţiile cutanate grave raportate din experienţa post-autorizare includ eritem multiform, sindrom Stevens Johnson şi lupus eritematos cutanat.

e) Copii şi adolescenţi:

Au fost efectuate investigaţii cu imiquimod în studii clinice la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1). Nu au existat dovezi ale unor reacţii sistemice. Reacţiile la locul de administrare au apărut mai frecvent după administrarea imiquimod decât după administrarea placebo, dar incidenţa şi intensitatea acestor reacţii nu a fost diferită de cea observată în cazul indicaţiilor aprobate pentru adulţi. Nu au fost evidențiate reacţii adverse grave cauzate de imiquimod în practica pediatrică.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

În aplicare topică, supradozajul sistemic cu imiquimod cremă este puţin probabil datorită absorbţiei percutanate minime. Studiile la iepuri au evidenţiat o doză letală dermică mai mare de 5g/kg.

Supradozajul dermic persistent al imiquimod cremă poate provoca reacţii cutanate locale severe.

După ingestie accidentală, pot să apară greaţă, vărsături, cefalee, mialgie şi febră după o doză unică de 200 mg imiquimod, care corespunde conţinutului a aproximativ 16 pliculeţe. Reacţia adversă clinică cea mai serioasă, raportată după multiple doze orale de  200 mg, a fost hipotensiunea, care a cedat după administrarea orală sau intravenoasă de lichide.

Grupa farmacoterapeutică: Chimioterapice pentru uz topic, antivirale, Codul ATC: D06BB10.

Imiquimod este un modulator al răspunsului imun. Studiile legate de saturaţie sugerează că există un receptor de membrană pentru imiquimod pe celulele imunologic active. Imiquimod nu are acţiune antivirală directă. Pe modelele animale imiquimod este eficace împotriva infecţiilor virale şi acţionează ca un agent antitumoral, în principal prin inducţia alpha interferonului şi a altor citokine.

Inducţia interferonului alfa şi a altor citokine, consecutivă aplicării de imiquimod cremă pe ţesuturile condiloamelor genitale, a fost demonstrată de asemenea în studii clinice.

Creşterea concentraţiilor sistemice ale alfa interferonului şi ale altor citokine, consecutivă aplicării topice de imiquimod, a fost demonstrată într-un studiu farmacocinetic.

Condiloame genitale externe:

Rezultatele a 3 studii pilot de fază III de eficacitate au demonstrat că tratamentul cu imiquimod timp de şaisprezece săptămâni a fost semnificativ mai eficient decât tratamentul cu placebo, evaluat prin vindecarea totală a condiloamelor tratate.

La 119 paciente tratate cu imiquimod, rata combinată a vindecării totale a fost de 60%, compativ cu 20% la 105 paciente tratate cu placebo (IÎ 95% pentru diferenţa ratei: 20% până la 61%, p<0,001). La acei pacienţi trataţi cu imiquimod la care s-a obţinut vindecarea totală a condiloamelor, intervalul mediu de vindecare a fost de 8 săptămâni.

La 157 de pacienţi bărbaţi trataţi cu imiquimod, rata combinată a vindecării totale a fost de 23% compativ cu 5% la 161 pacienţi cărora li s-a administrat placebo (IÎ 95% pentru diferenţa ratei: 3% până la 36% , p<0,001). La acei pacienţi trataţi cu imiquimod la care s-a obţinut vindecarea totală a condiloamelor, intervalul mediu de vindecare a fost de 12 săptămâni.

Carcinom bazocelular superficial:

Eficacitatea imiquimod administrat de 5 ori pe săptămână timp de 6 săptămâni a fost studiată în două studii clinice controlate dublu-orb cu placebo. Tumorile ţintă au fost confirmate histologic drept carcinoame bazocelulare superficiale primare unice cu o dimensiune minimă de 0,5 cm2 şi un diametru maxim de 2 cm. Tumorile localizate la 1 cm de ochi, nas, gură, urechi sau linia părului au fost excluse.

Într-o analiză globală a acestor două studii, vindecarea histologică s-a observat la 82% (152/185) din pacienţi. Când a fost inclusă şi evaluarea clinică, vindecarea considerată prin prisma aceastor poziţii finale conjugate s-a observat la 75% (139/185) din pacienţi. Aceste rezultate au fost statistic semnificative (p<0,001) prin comparaţie cu grupul placebo, 3% (6/179) şi respectiv 2% (3/179). A existat o asociere semnificativă între intensitatea reacţiilor cutanate locale (de exemplu eritemul) observate în timpul perioadei de tratament şi vindecarea completă a carcinomului bazo-celular.

Datele pe cinci ani dintr-un studiu deschis, necontrolat, pe termen lung au indicat faptul că un procent estimat de 77,9% [95% IÎ (71,9%, 83,8%)] din toţi subiecţii care au primit iniţial tratament au devenit vindecaţi clinic şi au rămas vindecaţi la 60 de luni.

Cheratoza actinică:

Eficacitatea imiquimod aplicat de 3 ori pe săptămână pentru una sau două serii de tratament de 4 săptămâni, separate printr-un interval liber de tratament de 4 săptămâni, a fost studiată în două studii clinice controlate dublu-orb cu placebo. Pacienţii au avut leziuni tipice clinic, vizibile, discrete, nonhipercheratozice, nonhipertrofice de CA pe porţiunea fără păr a scalpului sau pe faţă pe o suprafaţă de tratament de contiguitate de 25 cm². Au fost tratate 4-8 leziuni de CA. Rata de vindecare completă (imiquimod minus placebo) pentru studiile combinate a fost de 46,1% (IÎ 39,0%, 53,1%).

Datele pe un an din două studii combinate de observaţie indică o rată a recurenţei de 27% (35/128 pacienţi) la acei pacienţi care au obţinut vindecarea clinică după una sau două serii de tratament. Rata recurenţei pentru leziunile individuale a fost de 5,6% (41/737). Rata corespunzătoare a recurenţei pentru placebo a fost de 47% (8/17 pacienţi) şi 7,5% (6/80 leziuni).

Două studii clinice deschise, randomizate, controlate au comparat efectele pe termen lung ale imiquimodului cu cele ale diclofenacului topic la pacienții cu cheratoză actinică în ceea ce privește riscul de progresie către carcinom cu celule scuamoase in situ sau invaziv (SCC). Tratamentele au fost administrate așa cum este recomandat în mod oficial. În cazul în care din zona cu cheratoză actinică (CA) tratată nu au dispărut complet leziunile, au putut fi inițiate perioade suplimentare de tratament.

Toți pacienții au fost urmăriți până la încetarea tratamentului sau până la 3 ani de la randomizare.

Rezultatele provin dintr-o meta-analiză a ambelor studii.

Un total de 482 pacienți au fost incluși în studii, dintre aceștia 481 pacienți au primit tratamente de studiu, iar dintre aceștia 243 pacienți au fost tratați cu imiquimod și 238 cu diclofenac topic. Zona cu

CA tratată a fost localizată pe scalp sau pe față, cu o suprafață continuă de aproximativ 40 cm² pentru ambele grupuri de tratament care se prezintă cu un număr median de 7 leziuni clinice tipice în zona cu

CA la momentul inițial. Experiența clinică provine de la 90 pacienți care au primit 3 sau mai multe cicluri de tratament cu imiquimod, 80 pacienți au primit 5 sau mai multe cure de tratament cu imiquimod pe parcursul perioadei de studiu de 3 ani.

În ceea ce privește obiectivul primar, progresia histologică, în total 13 din 242 pacienți (5,4%) din grupul tratat cu imiquimod și 26 din 237 pacienți (11,0%) din grupul tratat diclofenac s-au dovedit a avea o progresie histologică către SCC in situ sau invaziv în termen de 3 ani, cu o diferență de -5.6% (95% IC: -10,7% până la -0.7%). Din aceștia, 4 din 242 pacienți (1,7%) din grupul tratat cu imiquimod și 7 din 237 pacienți (3,0%) din grupul tratat cu diclofenac s-au dovedit a avea o progresie histologică către SCC invaziv în perioada de 3 ani.

Un total de 126 din 242 pacienți tratați cu imiquimod (52,1%) și 84 din 237 pacienți tratați cu diclofenac topic (35,4%) au prezentat vindecare clinică completă a zonei cu CA tratată în săptămâna 20 (adică aproximativ 8 săptămâni după terminarea perioadei de tratament inițial);cu o diferență de 16,6% (95% IC: 7.7%-25.1%). Pentru pacienții cu cindecare clinică completă a zonei cu CA tratată, recurența leziunilor CA in zona tratată a fost evaluată. Un pacient a fost considerat ca recurent în aceste studii în cazul în care cel puțin o leziune CA a fost observată în zona complet vindecată, în timp ce printr-o leziune recurentă se înțelege o leziune care apare în același loc ca o leziune anterior vindecată sau o leziune nou identificată oriunde în zona cu CA tratată. Riscul de recurență a leziunilor

CA în zona de tratatament (așa cum este definită mai sus) a fost de 39,7% (50 din 126 pacienți), până în luna a 12 la pacienții tratați cu imiquimod, comparativ cu 50,0% (42 din 84 pacienți) pentru pacienții tratați cu diclofenac topic, cu o diferență de -10.3% (95% IC: -23.6% până la 3,3%); și 66,7% (84 din 126 pacienți) pentru tratamentul cu imiquimod și 73,8% (62 din 84 pacienți) pentru diclofenac topic până la 36 luni, cu o diferență de -7.1% (95% IC: -19.0% la 5,7%).

Un pacient cu leziuni CA recurente (așa cum sunt definite mai sus) în zona complet vindecată a avut o șansă de aproximativ 80%, de a se vindeca complet din nou, ca urmare a unui ciclu de tratament suplimentar cu imiquimod, comparativ cu o șansă de aproximativ 50% în cazul reluării tratamentului cu diclofenac topic.

Indicaţiile aprobate: condiloame genitale, cheratoză actinică şi carcinom bazocelular superficial sunt afecţiuni rar observate în practica pediatrică şi nu au fost studiate.

Aldara cremă a fost evaluat în patru studii dublu-orb randomizate, controlate cu placebo, la copii cu vârsta între 2 şi 15 ani, diagnosticaţi cu molluscum contagiosum (imiquimod n= 576, placebo n = 313). Aceste studii nu au reuşit să demonstreze eficacitatea imiquimod la niciuna din dozele testate (de 3x/săptămână timp de ≤ 16 săptămâni şi de 7x/săptămână timp de ≤ 8 săptămâni).

Condiloame genitale externe, carcinom bazo-celular superficial şi cheratoză actinică:

Mai puţin de 0,9% dintr-o doză topică unică aplicată de imiquimod radio-marcat s-a absorbit prin pielea subiecţilor umani. Cantitatea minimă de medicament care a fost absorbită în circulaţia sistemică a fost prompt excretată, atât pe cale urinară, cât şi fecală, într-o proporţie medie de aproximativ 3 la 1.

Nu s-au detectat concentraţii cuantificabile (>5 ng/ml) de medicament în ser după doze topice unice sau multiple.

Expunerea sistemică (absorbţia percutanată) s-a calculat prin dozarea carbonului-14 din 14C imiquimod în urină şi fecale.

Absorbţia sistemică minimă prin piele a imiquimod 5% cremă, la 58 de pacienţi cu cheratoză actinică, s-a observat la schema de dozaj de 3 ori pe săptămână, timp de 16 săptămâni. Extinderea absorbţiei percutanate nu s-a modificat semnificativ între prima şi ultima doză din acest studiu. Vârful concentraţiei serice a medicamentului, la sfârşitul săptămânii 16, s-a observat între 9 şi 12 ore şi a fost 0,1; 0,2, şi 1,6 ng/ml în cazul aplicării pe faţă (12,5 mg, 1 pliculeţ de unică utilizare), scalp (25 mg, 2 pliculeţe) şi, respectiv pe mâini/braţe (75 mg, 6 pliculeţe). Suprafaţa zonei de aplicare nu a fost controlată la grupele cu aplicare pe scalp şi pe mâini/braţe. Nu a fost observată proporţionalitatea dozei. Timpul aparent de înjumătăţire s-a calculat că este de aproximativ 10 ori mai mare decât timpul de înjumătăţire de 2 ore consecutiv dozării subcutanate dintr-un studiu anterior, sugerând o retenţie prelungită a medicamentului în piele. Eliminarea urinară a fost mai mică de 0,6% din doza administrată, în săptămâna 16 la aceşti pacienţi.

Au fost analizate proprietăţile farmacocinetice ale imiquimod după aplicare topică unică şi repetată la copii si adolescenţi diagnosticaţi cu molluscum contagiosum (MC). Datele referitoare la expunerea sistemică au demonstrat că absorbţia imiquimod după aplicarea topică pe pielea lezată de MC la copii şi adolescenţi cu vârsta între 6 şi12 ani a fost scăzută şi comparabilă cu cea observată la adulţi sănătoşi şi la adulţii cu cheratoză actinică sau carcinom bazocelular superficial. La pacienţii mai tineri, cu vârsta între 2 şi 5 ani, absorbţia bazată pe valorile Cmax a fost mai mare decât la adulţi.

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, mutagenicităţii şi teratogenicităţii.

Într-un studiu de patru luni de toxicitate dermică la şobolan, scăderea semnificativă a greutăţii corporale şi creşterea greutăţii splinei s-au observat la doze de 0,5 şi 2,5 mg/kg; nu s-au observat efecte similare într-un studiu dermal de patru luni la şoareci. Iritaţia dermică locală, în special la doze mari, s-a observat la ambele specii.

Un studiu pe doi ani de carcinogenicitate la şoareci prin administrare dermică trei zile pe săptămână nu a indus tumori la nivelul locului de administrare. Totuşi, incidenţa tumorilor hepatocelulare printre animalele tratate a fost mai mare decât cea de control. Mecanismul acestui fapt este necunoscut dar, deoarece imiquimod are o absorbţie sistemică scăzută prin pielea umană şi nu este mutagen, orice risc la oameni, prin expunere sistemică, este probabil mic. Mai mult, nu s-au observat tumori cu nici o localizare într-un studiu de doi ani de carcinogenicitate orală la şobolani.

Imiquimod cremă a fost evaluat printr-o bioanaliză de fotocarcinogenicitate la şoareci albinoşi fără păr, expuşi la radiaţie ultravioletă solară simulată (RUV). Animalelor li s-a administrat imiquimod cremă de trei ori pe săptămână şi au fost iradiate 5 zile pe săptămână timp de 40 săptămâni.

Tratamentul la șoareci a fost menținut o perioadă suplimentară de 12 săptămâni, pentru un total de 52 de săptămâni. Tumorile au apărut mai devreme şi în număr mai mare la grupul de şoareci cărora li s-a administrat o cremă placebo în comparaţie cu grupul de control expus la RUV joase. Semnificaţia la om este necunoscută. Administrarea topică de imiquimod cremă nu a avut ca rezultat nici o creştere tumorală la nici o doză, în comparaţie cu grupul la care s-a administrat crema placebo.

acid izostearic alcool benzilic alcool cetilic alcool stearic parafină albă moale polisorbat 60 sorbitan stearat glicerol hidroxibenzoat de metil (E 218) hidroxibenzoat de propil (E 216) gumă xantan apă purificată.

Nu este cazul.

2 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A nu se reutiliza plicurile desfăcute.

Cutii cu 12 sau 24 plicuri de unică utilizare formate din folie de poliester/aluminiu, conţinând câte 250 mg de cremă. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Viatris Healthcare Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

DUBLIN

Irlanda

EU/1/98/080/001-002

Data primei autorizări: 18/09/1998

Reînnoirea autorizaţiei: 03/09/2008

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente - http//www.ema.europa.eu