ADZYNMA 500UI pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

ADZYNMA 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ADZYNMA 1 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ADZYNMA 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält nominal 500 internationale Einheiten (I.E.) rADAMTS13*,gemessen an dessen Aktivität.

Nach der Rekonstitution mit den mitgelieferten 5 ml Lösungsmittel enthält die Lösung etwa100 I.E./ml.

ADZYNMA 1 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält nominal 1 500 I.E. rADAMTS13* ,gemessen an dessen

Aktivität.

Nach der Rekonstitution mit den mitgelieferten 5 ml Lösungsmittel enthält die Lösung etwa300 I.E./ml.

* ADZYNMA ist ein gereinigtes bivariantes humanes rekombinantes 'A Disintegrin and

Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs 13“-Protein (rADAMTS13), das mittelsrekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) exprimiert wird(eine Mischung aus nativem rADAMTS13 Q23 und der Variante rADAMTS13 R23 mit einemkontrollierten Verhältnis der beiden Varianten), bezeichnet als rADAMTS13.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes lyophilisiertes Pulver.

Das Lösungsmittel ist eine klare und farblose Lösung.

Die rekonstituierte Lösung hat einen pH-Wert von 6,7 - 7,3 und eine Osmolalität von nicht weniger als240 mOsmol/kg.

ADZYNMA ist eine Enzymersatztherapie (EET) zur Behandlung eines ADAMTS13-Mangels bei

Kindern und Erwachsenen mit kongenitaler thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (cTTP).

ADZYNMA ist für alle Altersgruppen geeignet.

Die Einleitung der Behandlung mit ADZYNMA muss unter der Kontrolle eines Arztes mit Erfahrungin der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen erfolgen.

Prophylaktische Enzymersatztherapie

- 40 I.E./kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen.

- Die Häufigkeit der Dosierung für die Prophylaxe kann je nach klinischem Ansprechen auf40 I.E./kg Körpergewicht einmal wöchentlich angepasst werden (siehe Abschnitte 5.1 and 5.2).

Bedarfsorientierte Enzymersatztherapie für akute TTP-Episoden

Im Falle einer akuten Episode der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) wird diefolgende Dosis von ADZYNMA zur Behandlung akuter TTP-Episoden empfohlen:

- 40 I.E./kg Körpergewicht an Tag 1.

- 20 I.E./kg Körpergewicht an Tag 2.

- 15 I.E./kg Körpergewicht ab Tag 3 einmal täglich bis zwei Tage nach Abklingen der akuten

Episode (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Populationen

Es liegen nur begrenzte Daten über die Anwendung von ADZYNMA bei Patienten über 65 Jahren vor.

Basierend auf den Ergebnissen der populationsspezifischen pharmakokinetischen Analyse ist beiälteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Da es sich bei rADAMTS13 um ein rekombinantes Protein mit einem hohen Molekulargewichthandelt, wird es nicht über die Nieren ausgeschieden und eine Dosisanpassung bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Da es sich bei rADAMTS13 um ein rekombinantes Protein mit einem hohen Molekulargewichthandelt, wird es über den Katabolismus (und nicht über den Leberstoffwechsel) ausgeschieden, sodassbei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe

Abschnitt 5.2).

Das empfohlene körpergewichtsabhängige Dosierungsschema ist bei Kindern und Jugendlichen dasgleiche wie bei Erwachsenen. Basierend auf den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen

Analyse könnte es für Säuglinge < 10 kg Körpergewicht wahrscheinlicher sein, dass eine Anpassungder Dosierungshäufigkeit von jeder zweiten Woche auf eine wöchentliche Dosierung erforderlich ist(siehe Abschnitt 5.2).

Nur zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution.

ADZYNMA 500 I.E. und ADZYNMA 1 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer

Injektionslösung werden mit einer Rate von 2 bis 4 ml pro Minute verabreicht.

Verabreichung zu Hause oder Selbstverabreichung

Bei Patienten, die ihre Injektionen gut vertragen, kann eine häusliche oder selbständige Verabreichungunter der Aufsicht einer medizinischen Fachkraft in Betracht gezogen werden. Die Entscheidung,einen Patienten auf eine häusliche Verabreichung oder eine Selbstverabreichung umzustellen, solltenach einer Beurteilung und Empfehlung durch den behandelnden Arzt getroffen werden. Der Patientund/oder die Betreuungsperson müssen vor der Umstellung auf die häusliche Verabreichung oder die

Selbstverabreichung durch den behandelnden Arzt und/oder das Pflegepersonal entsprechend geschultwerden. Dosis und Verabreichungsrate sollten zu Hause konstant bleiben und nicht ohne Rücksprachemit dem behandelnden Arzt verändert werden. Wenn der Patient während der häuslichen

Verabreichung erste Anzeichen einer Überempfindlichkeit zeigt, muss die Verabreichung sofortabgebrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nachfolgende Injektionen müssen dann in einem klinischen Umfeld erfolgen. Die Behandlung mussvom behandelnden Arzt sorgfältig überwacht werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen könnenauftreten. Die Patienten sollten über die frühen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktioninformiert werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tachykardie, Engegefühl in der Brust,

Keuchen und/oder akute Atemnot, Hypotonie, generalisierte Urtikaria, Juckreiz, Rhinokonjunktivitis,

Angioödem, Lethargie, Übelkeit, Erbrechen, Parästhesie, Unruhe. Es kann zu einem anaphylaktischen

Schock kommen. Beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen schwerer allergischer Reaktionenmuss die Verabreichung des Arzneimittels unverzüglich abgebrochen und eine angemesseneunterstützende Behandlung eingeleitet werden.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch hier die Möglichkeit einer Immunogenität.

Patienten können nach der Behandlung mit ADZYNMA Antikörper gegen rADAMTS13 entwickeln,die möglicherweise zu einem verminderten Ansprechen auf rADAMTS13 führen können (siehe

Abschnitt 5.1). Wenn der Verdacht besteht, dass solche Antikörper gebildet werden und die

Wirksamkeit ausbleibt, sollten andere therapeutische Strategien in Betracht gezogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von ADZYNMA bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Die

Anwendung von ADZYNMA während der Schwangerschaft darf nur nach einer sorgfältigen

Abwägung des individuellen Nutzens und Risikos durch den behandelnden Arzt vor und während der

Behandlung in Betracht gezogen werden.

Es gibt nur unzureichende Informationen darüber, ob rADAMTS13 beim Menschen oder Tier in die

Muttermilch übergeht, aber aufgrund seines hohen Molekulargewichts ist dies unwahrscheinlich. Esmuss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen oder zu beenden istoder ob auf die Behandlung mit ADZYNMA verzichtet werden soll. Dabei sollte der Nutzen des

Arzneimittels für die Mutter berücksichtigt werden.

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von rADAMTS13 auf die männliche und weibliche

Fertilität beim Menschen vor. Daten aus Tierstudien deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche

Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).

Rekombinantes ADAMTS13 kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Nach der Verabreichung von ADZYNMA können

Schwindelgefühl und Somnolenz auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Die häufigsten in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (31,5 %),

Diarrhoe (17,8 %), Schwindelgefühl (16,4 %), Infektionen der oberen Atemwege (15,1 %),

Übelkeit (13,7 %) und Migräne (11 %).

Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse und nach Häufigkeitaufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Systemorganklasse (SOC) sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihrer abnehmenden Häufigkeitdargestellt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolgeabnehmender Schweregrade dargestellt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei mit ADZYNMA behandelten Patienten berichtet wurden

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung nach Häufigkeitskategorie(SOC) bevorzugtem Begriff (PT) nach Teilnehmer

Infektionen und parasitäre Infektion der oberen Sehr häufig

Erkrankungen Atemwege

Erkrankungen des Blutes und des Thrombozytose Häufig

Lymphsystems

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig

Schwindelgefühl Sehr häufig

Migräne Sehr häufig

Somnolenz Häufig

Erkrankungen des Diarrhoe Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Übelkeit Sehr häufig

Obstipation Häufig

Aufgetriebener Bauch Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Asthenie Häufig

Beschwerden am Verabreichungsort Wärmegefühl Häufig

Untersuchungen ADAMTS13-Aktivität Häufiganormal

Es liegen nur begrenzte Informationen aus kontrollierten Studien zu ADZYNMA bei Kindern und

Jugendlichen vor. Die Sicherheitsbewertung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den

Sicherheitsdaten aus einer klinischen Phase-III-Studie zum Vergleich von ADZYNMA mitplasmabasierten Therapien (gefrorenes Frischplasma [FFP], mit gepooltem, nach dem

Solvent/Detergent(SD)-Verfahren behandelten Plasma oder mit Faktor VIII:von-Willebrand-Faktor[FVIII-VWF]-Konzentraten, je nach Zuweisung durch den Prüfarzt) und einer Phase-IIIb-Studie. Anden Studien nahmen 20 bzw. 1 Kind(er) und Jugendliche(r) im Alter von 2 bis 17 Jahren in derprophylaktischen bzw. der bedarfsorientierten Kohorte teil. Insgesamt war das Sicherheitsprofil beidiesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem, das bei der erwachsenen Population beobachtetwurde.

Ein Neugeborenes im Alter von 36 Stunden wurde im Rahmen eines Arzneimittel-Härtefallprogrammsmit ADZYNMA behandelt, und nach 2 Jahren prophylaktischer Behandlung wurden von keinen

Sicherheits- oder Immunogenitätsbedenken berichtet.

Es ist davon auszugehen, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern und

Jugendlichen denen bei Erwachsenen entsprechen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Einzeldosen von bis zu 160 I.E./kg verabreicht, und das Sicherheitsprofilentsprach im Allgemeinen den Ergebnissen der klinischen Studien mit cTTP-Patienten.

Im Falle einer Überdosierung kann aufgrund der pharmakologischen Wirkung von rADAMTS13 einerhöhtes Blutungsrisikos bestehen (siehe Abschnitt 5.1).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Enzyme, ATC Code: B01AD13

WirkmechanismusrADAMTS13 ist eine rekombinante Form des körpereigenen ADAMTS13. ADAMTS13 ist eine Zink-

Metalloprotease im Plasma, die die Aktivität des von Willebrand-Faktors (VWF) reguliert, indem siegroße und ultragroße VWF-Multimere in kleinere Einheiten spaltet und dadurch die

Bindungseigenschaften von VWF an Thrombozyten und seine Neigung zur Bildung von

Mikrothromben reduziert. rADAMTS13 soll die spontane Bildung von Mikrothromben aus VWF-

Multimeren und Thrombozyten, die zu einem Thrombozytenschwund und einer Thrombozytopeniebei Patienten mit cTTP führt, reduzieren oder eliminieren.

Anti-Drug-Antikörper (ADA) wurden sehr häufig nachgewiesen. Es gab keine Hinweise auf eine

Auswirkung von ADAs auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit. Allerdings liegenweiterhin nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.4).

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit wurden in zwei noch laufenden Studien (Studie 281102 und

Studie 3002) untersucht.

Studie 281102

ADZYNMA wurde in einer weltweiten, prospektiven, randomisierten, kontrollierten, offenen,multizentrischen, aus zwei Abschnitten bestehenden Crossover-Studie der Phase III, gefolgt von einereinarmigen Fortsetzungsphase (Studie 281102) untersucht, um die Wirksamkeit und Sicherheit derprophylaktischen und bedarfsorientierten EET mit ADZYNMA im Vergleich zu plasmabasierten

Therapien bei Patienten mit schwerer cTTP (ADAMTS13-Aktivität < 10 %) zu beurteilen.

Prophylaktische Enzymersatztherapie bei Patienten mit cTTP

Die Wirksamkeit von ADZYNMA zur prophylaktischen Behandlung von Patienten mit cTTP wurdebei 46 Patienten in der Prophylaxe-Kohorte beurteilt, die randomisiert dem Erhalt einer 6-monatigenprophylaktischen Behandlung mit entweder 40 I.E./kg (± 4 I.E./kg) ADZYNMA oder plasmabasierten

Therapien (Abschnitt 1) einmal wöchentlich (für Patienten, die vor der Teilnahme an der Studieeinmal wöchentlich mit plasmabasierten Therapien behandelt wurden) oder alle zwei Wochenzugeteilt wurden, und dann für 6 Monate zur anderen Behandlung wechselten (Abschnitt 2). Nach den

Abschnitten 1 und 2 nahmen alle Patienten an einer 6-monatigen einarmigen Behandlungsphase mit

ADZYNMA teil (Abschnitt 3). Die anfängliche Häufigkeit der prophylaktischen Behandlung mit

ADZYNMA betrug bei 35 Patienten (76,1 %) alle zwei Wochen und bei 9 Patienten (19,6 %) einmalwöchentlich.

Das Durchschnittsalter (SD) betrug 30,5 (16,0) Jahre (Bereich: 3 bis 58 Jahre). Von den 46 Patientenwaren 4 (8,7 %) < 6 Jahre alt, 4 (8,7 %) waren ≥ 6 bis < 12 Jahre alt, 4 (8,7 %) waren ≥ 12 bis< 18 Jahre alt und 34 (73,9 %) waren ≥ 18 Jahre alt. Das Durchschnittsgewicht (SD) betrug65,9 kg (21,8) (Bereich: 18,5 bis 102,4 kg), und die Mehrheit der Patienten war weiß (65,2 %) undweiblich (58,7 %). 74,1 % der Frauen waren im gebärfähigen Alter.

Vor der Teilnahme an der Studie erhielt die Mehrheit der Patienten (69,6 %) eine FFP-Behandlung,21,7 % erhielten Solvent/Detergent (SD)-Plasma und 6,5 % ein FVIII-VWF-Konzentrat.

Die Wirksamkeit der prophylaktischen Behandlung mit ADZYNMA bei Patienten mit cTTP wurdebasierend auf der Häufigkeit akuter TTP-Ereignisse (definiert durch einen Abfall der

Thrombozytenzahl [um ≥ 50 % des Ausgangswertes oder eine Thrombozytenzahl von < 100 x 109/l]und einen Anstieg der Laktatdehydrogenase [LDH] [um > 2-fache des Ausgangswertes oder > 2-fachedes oberen Grenzwertes (ULN)]), subakuter TTP-Ereignisse (definiert durch ein Thrombozytopenie-

Ereignis oder ein Ereignis einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie und anhand vonorganspezifischen Anzeichen und Symptomen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf

Nierenfunktionsstörungen, neurologische Symptome, Fieber, Ermüdung/Lethargie und/oderabdominale Schmerzen) und TTP-Manifestationen (wie Thrombozytopenie, mikroangiopathischehämolytische Anämie, neurologische Symptome, Nierenfunktionsstörungen und abdominale

Schmerzen) sowie anhand der Häufigkeit zusätzlicher Dosen, die durch subakute TTP-Ereignisseerforderlich wurden, bewertet (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Ergebnisse der Kohorte zur prophylaktischen Wirksamkeit bei cTTP-Patienten(Abschnitte 1 und 2)

ADZYNMA Plasmabasierte

N = 45 Therapien

N = 46

Akute TTP-Ereignisse

Anzahl der Teilnehmer, bei denen ein Ereignis auftrat 0 1(Anzahl der Ereignisse) (0) (1)

Subakute TTP-Ereignisse

Anzahl der Teilnehmer, bei denen ein Ereignis auftrat 1 6(Anzahl der Ereignisse) (1) (7)

Anzahl der Teilnehmer, die aufgrund eines subakuten 0 4

Ereignisses eine zusätzliche Dosis erhielten

Anzahl der zusätzlichen Dosen aufgrund eines subakuten 0 9

Ereignisses

TTP-Manifestationen

Thrombozytopenie-Ereignissea

Anzahl der Teilnehmer, bei denen ein Ereignis auftrat 13 23(Anzahl der Ereignisse) (49) (91)

Modellbasierte annualisierte Ereignisrate,b LSM (SE) 0,92 (0,262) 1,72 (0,457)

Ereignisse einer mikroangiopathischen hämolytischen

Anämiec

Anzahl der Teilnehmer, bei denen ein Ereignis auftrat 8 12(Anzahl der Ereignisse) (23) (32)

Modellbasierte annualisierte Ereignisrate,b LSM (SE) 0,37 (0,136) 0,59 (0,194)

ADZYNMA Plasmabasierte

N = 45 Therapien

N = 46

Ereignisse mit neurologischen Symptomend

Anzahl der Teilnehmer, bei denen ein Ereignis auftrat 4 7(Anzahl der Ereignisse) (18) (29)

Modellbasierte annualisierte Ereignisrate,b LSM (SE) 0,13 (0,068) 0,23 (0,109)

Ereignisse einer Nierenfunktionsstörunge

Anzahl der Teilnehmer, bei denen ein Ereignis auftrat 5 2(Anzahl der Ereignisse) (11) (5)

Modellbasierte annualisierte Ereignisrate,b LSM (SE) 0,17 (0,090) 0,08 (0,052)

Ereignisse mit abdominalen Schmerzen

Anzahl der Teilnehmer, bei denen ein Ereignis auftrat 2 6(Anzahl der Ereignisse) (4) (8)

Modellbasierte annualisierte Ereignisrate,b LSM (SE) 0,09 (0,055) 0,17 (0,086)

LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate (least square means); SE = Standardfehler (standard error);

TTP = thrombotisch-thrombozytopenische Purpura.a Abfall der Thrombozytenzahl um ≥ 25 % des Ausgangswertes oder eine Thrombozytenzahl von < 150 x 109/l.b Aus einem Negativ-Binomialmodell mit gemischten Effektenc Erhöhung der LDH um > 1,5-fache des Ausgangswertes oder um > 1,5-fache des ULN.d Störungen des Nervensystems (z. B. Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen, Reizbarkeit,

Parästhesie, Dysarthrie, Dysphonie, Sehstörungen, fokale oder generalisierte motorische Symptomeeinschließlich Krampfanfälle).e Ein Anstieg des Serumkreatinins um > 1,5-fache des Ausgangswertes.

Insgesamt waren die Wirksamkeitsergebnisse von ADZYNMA während der gesamten Studie,einschließlich des Behandlungsabschnitts 3, und über alle Altersgruppen hinweg konsistent.

Bedarfsorientierte Enzymersatztherapie für akute TTP-Episoden

Die Wirksamkeit der bedarfsorientierten Enzymersatztherapie für akute TTP-Episoden wurde währendder gesamten Dauer der Studie anhand des Anteils der akuten TTP-Ereignisse, die auf ADZYNMAansprachen, beurteilt, und zwar sowohl in der prophylaktischen als auch in der bedarfsorientierten

Kohorte.

Ein akutes TTP-Ereignis, das auf ADZYNMA ansprach, wurde als abgeklungenes TTP-Ereignisdefiniert, wenn die Thrombozytenzahl ≥ 150 x 109/l betrug oder die Thrombozytenzahl innerhalb von25 % des Ausgangswertes lag, je nachdem, was zuerst eintrat, und die LDH ≤ 1,5-fache des

Ausgangswertes oder ≤ 1,5-fache des ULN betrug, ohne dass ein anderer ADAMTS13-haltiger

Wirkstoff eingesetzt werden musste.

Die bedarfsorientierte Kohorte umfasste 5 erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre) und 1 pädiatrischen

Patienten (< 6 Jahre). Bei den in diese Kohorte aufgenommenen Patienten traten insgesamt 7 akute

TTP-Ereignisse auf. Von diesen 6 Patienten wurden 2 Patienten randomisiert dem Erhalt einerbedarfsorientierten Behandlung mit ADZYNMA zugeteilt, und 4 Patienten wurden randomisiert dem

Erhalt von plasmabasierten Therapien zugeteilt. Alle 7 akuten TTP-Ereignisse klangen nach der

Behandlung mit ADZYNMA oder plasmabasierten Therapien innerhalb von 5 Tagen ab.

Die meisten Patienten (66,7 %) waren männlich, weiß (50 %) mit einem medianen (min., max.) Altervon 20 (5, 36) Jahren, einem mittleren Gewicht (SD) von 56,4 (18,6) kg und einem medianen (min.,max.) Gewicht von 64,3 (23,0, 74,0) kg.

Studie 3002 (Fortsetzungsstudie)

Patienten, die die Phase-III-Studie (Studie 281102) abgeschlossen hatten, konnten in die Langzeit-

Fortsetzungsstudie (Studie 3002) aufgenommen werden. Die Prophylaxe-Kohorte umfasste65 Patienten, von denen 40 bereits an der Studie 281102 teilgenommen hatten (Rollover-Patienten),und bei 25 Patienten handelte sich um behandlungsnaive Patienten. Von den 40 Rollover-Patientenwaren 7 (17,5 %) ≥ 12 bis < 18 Jahre alt, und 33 (82,5 %) waren ≥ 18 Jahre alt. Von den25 behandlungsnaiven Patienten waren 3 (12 %) < 6 Jahre alt, 3 (12 %) waren ≥ 6 bis < 12 Jahre alt,3 (12 %) waren ≥ 12 bis < 18 Jahre alt und 16 (64 %) waren ≥ 18 Jahre alt. Zur bedarfsorientierten

Kohorte gehörte 1 Patient im Alter von ≥ 6 bis < 12 Jahren. Alle Patienten wurden mit ADZYNMAbehandelt. Die mittlere und maximale Dauer der prophylaktischen Behandlung betrug 0,98 Jahre bzw.2,17 Jahre. Die Inzidenzraten von akuten und subakuten TPP-Ereignissen und TPP-Manifestationenwaren mit den Ergebnissen der Studie 281102 konsistent.

Insgesamt war die Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit der, die bei dererwachsenen Population beobachtet wurde.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ADZYNMA eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der kongenitalen thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Außergewöhnliche Umstände

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass esaufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war vollständige Informationen zu diesem

Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlichbewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Das pharmakokinetische (PK) Profil von ADZYNMA wurde anhand von Analysen der ADAMTS13-

Aktivitätsdaten aus klinischen Studien ermittelt.

Nach intravenöser Verabreichung von ADZYNMA in Einzeldosen von 5 I.E./kg, 20 I.E./kg und40 I.E./kg an Erwachsene und Jugendliche wurden dosisabhängige Anstiege der individuellen

ADAMTS13-Aktivität beobachtet, die etwa 1 Stunde nach der Verabreichung oder früher das

Maximum erreichten. Bei einer klinischen Dosis von 40 I.E./kg lagen die mittlere (SD) Halbwertszeitund die mittlere Verweildauer (mean residence time, MRT) bei Erwachsenen und Jugendlichen bei47,8 (13,7) Stunden bzw. 63,8 (16,0) Stunden.

Die Populations-PK-Parameter der ADAMTS13-Aktivität nach intravenöser Verabreichung von

ADZYNMA in einer Dosis von 40 I.E./kg bei Erwachsenen, Jugendlichen und jüngeren Kindern sindin Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter der ADAMTS13-Aktivität nach intravenöser

Verabreichung von ADZYNMA an cTTP-Patienten

Parameter Mittelwert (SD)(Einheit) Min; Max(N = 83)

Cmax 1,13 (0,29)(I.E./ml) 0,72; 2,29

AUC 72,8 (37,4)(I.E.*h/ml) 38,7; 274

Dauer der ADAMTS13-Aktivität über 10 % 8,85 (2,45)(in Tagen) 4,51; 14,0

AUC = Fläche unter der ADAMTS13-Aktivitäts-Zeit-Kurve; Cmax = maximale ADAMTS13-

Aktivität

Hinweis: 1 I.E./ml ADAMTS13-Aktivität entspricht einer normalen durchschnittlichen Aktivitätvon 100 %.

Die intravenöse Verabreichung von ADZYNMA mit 40 I.E./kg führte im Vergleich zuplasmabasierten Therapien zu einer mehr als 5-fach höheren Exposition gegenüber der ADAMTS13-

Aktivität (Cmax, AUC und Dauer der ADAMTS13-Aktivität über 10 %) und zu einer geringeren

Variabilität.

Besondere Populationen

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und andere intrinsische Faktoren

Neben der Dosierung nach Körpergewicht wurden keine intrinsischen Faktoren wie Alter, Geschlecht,ethnische Zugehörigkeit, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) und Bilirubin-Ausgangswertals Kovariaten identifiziert, die die PK von ADAMTS13 beeinflussen.

Die PK-Eigenschaften der ADAMTS13-Aktivität (MRT, Verteilungsvolumen im Steady State [Vss]und Clearance [CL]) waren bei Patienten mit cTTP in allen Altersgruppen vergleichbar. Die auf dem

Körpergewicht basierende ADZYNMA-Dosierung liefert in den verschiedenen Altersgruppen,einschließlich bei Kindern unter 12 Jahren, vergleichbare PK-Parameter der ADAMTS13-Aktivität(Cmax und durchschnittliche ADAMTS13-Aktivität [Cave]).

Bei Säuglingen mit einem Körpergewicht von < 10 kg wurde die mittlere Dauer der ADAMTS13-

Aktivität über 10 % im Vergleich zu Erwachsenen (ca. 10 Tage) als kürzer eingeschätzt (ca. 5-6Tage).

Basierend auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger Verabreichung,

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, lokalen Verträglichkeit und Immunogenität lassen diepräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Studienzur Beurteilung des mutagenen und kanzerogenen Potentials von rADAMTS13 durchgeführt.

Natriumchlorid

Calciumchlorid-Dihydrat

L-Histidin

Mannitol

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität bei der Verwendung wurde für 6 Stunden bei 25 °Cnachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, die Methodezum Öffnen/Rekonstituieren/Verdünnen schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus.

Wird es nicht sofort verwendet, liegt die Verantwortung für die Lagerungszeiten und -bedingungenwährend der Verwendung beim Anwender.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

ADZYNMA kann in lyophilisierter Form bei einer Raumtemperatur von bis zu 30 °C für einen

Zeitraum von bis zu 6 Monaten aufbewahrt werden, jedoch nicht über das Verfalldatum hinaus.

Nach der Lagerung bei Raumtemperatur darf ADZYNMA nicht wieder im Kühlschrank aufbewahrtwerden.

Vermerken Sie auf der Packung das Datum, an dem ADZYNMA aus dem Kühlschrank genommenwurde.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

ADZYNMA 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Packung enthält: Pulver in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas), mit einem Butylgummistopfen 5 ml Lösungsmittel in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas), mit einem Butylgummistopfen eine Rekonstitutionshilfe (BAXJECT II Hi-Flow) eine 10-ml-Einwegspritze ein 25-Gauge-Infusionsset zwei Alkoholtupfer

ADZYNMA 1 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Packung enthält: Pulver in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas), mit einem Butylgummistopfen 5 ml Lösungsmittel in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas), mit einem Butylgummistopfen eine Rekonstitutionshilfe (BAXJECT II Hi-Flow) eine 20-ml-Einwegspritze ein 25-Gauge-Infusionsset zwei Alkoholtupfer

ADZYNMA wird intravenös verabreicht, nachdem das Pulver mit dem mitgelieferten Wasser für

Injektionszwecke rekonstituiert wurde.

Allgemeine Hinweise Berechnen Sie die zu verabreichende Dosis und die Menge auf Grundlage des Körpergewichtsdes Patienten. Wenden Sie während des gesamten Verfahrens eine aseptische Technik an. Überprüfen Sie vor der Anwendung das Verfalldatum des Produkts. Verwenden Sie ADZYNMA nicht mehr, wenn das Verfalldatum überschritten ist. Wenn der Patient mehr als eine Durchstechflasche ADZYNMA pro Injektion benötigt,rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche gemäß den Anweisungen unter 'Rekonstitution“.

Bitte beachten Sie, dass das BAXJECT II Hi-Flow-System nur für die Verwendung mit einereinzigen Durchstechflasche ADZYNMA und Wasser für Injektionszwecke vorgesehen ist.

Daher ist für die Rekonstitution und Entnahme aus einer zweiten Durchstechflasche in die

Spritze ein zweites BAXJECT II Hi-Flow-System erforderlich.

 Parenterale Arzneimittel müssen vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Partikel und

Verfärbungen unterzogen werden, sofern Lösung und Behältnis dies zulassen. Dierekonstituierte ADZYNMA-Lösung muss klar und farblos sein.

 Verabreichen Sie die Lösung nicht, wenn Partikel oder Verfärbungen erkennbar sind. Verabreichen Sie ADZYNMA innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution, wenn es bei

Raumtemperatur aufbewahrt wird. Verabreichen Sie ADZYNMA nicht gleichzeitig mit anderen Infusionspräparaten überdenselben Infusionsschlauch oder -behälter.

Rekonstitution1. Bereiten Sie eine saubere, ebene Fläche vor, und legen Sie alle Materialien bereit, die Sie für die

Rekonstitution und Verabreichung benötigen (Abbildung A).

Abbildung A

Materialien für die Materialien für die

Rekonstitution Verabreichung2. Lassen Sie die Durchstechflaschen mit ADZYNMA bzw. dem Lösungsmittel vor Gebrauch

Raumtemperatur annehmen.3. Waschen und trocknen Sie Ihre Hände gründlich.4. Entfernen Sie die Kunststoffkappen von den Durchstechflaschen mit ADZYNMA bzw. dem

Lösungsmittel, und stellen Sie die Durchstechflaschen auf eine ebene Fläche (Abbildung B).

Abbildung B5. Wischen Sie die Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer ab, und lassen Sie sie vor dem

Gebrauch trocknen (Abbildung C).

Abbildung C6. Öffnen Sie die Verpackung des BAXJECT II Hi-Flow-Systems, indem Sie den Deckelabziehen, ohne die darunter liegende Fläche zu berühren (Abbildung D).

- Nehmen Sie das BAXJECT II Hi-Flow-System nicht aus der Verpackung.

- Berühren Sie nicht den durchsichtigen Kunststoffdorn.

Abbildung D7. Drehen Sie die Packung mit dem BAXJECT II Hi-Flow-System auf den Kopf, und setzen Siesie auf den Stopfen der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel. Drücken Sie gerade nachunten, bis der durchsichtige Kunststoffdorn den Stopfen der Durchstechflasche mit dem

Lösungsmittel durchstößt (Abbildung E).

Abbildung E

Durchsichtiger

Kunststoff

Lösungsmittel8. Greifen Sie die Verpackung des BAXJECT II Hi-Flow-Systems am Rand, und ziehen Sie sievom System ab (Abbildung F).

- Entfernen Sie nicht die blaue Kappe vom BAXJECT II Hi-Flow-System.

- Berühren Sie nicht den freiliegenden violetten Kunststoffdorn.

Abbildung F9. Drehen Sie das ganze System um, sodass sich die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittelnun oben befindet. Drücken Sie das BAXJECT II Hi-Flow-System gerade nach unten, bis derviolette Kunststoffdorn den Stopfen der Durchstechflasche mit dem ADZYNMA-Pulverdurchstößt (Abbildung G). Das Vakuum wird das Lösungsmittel in die Durchstechflasche mitdem ADZYNMA-Pulver ziehen.

- Eventuell bemerken Sie ein paar Bläschen oder Schaumbildung - das ist normal undsollte rasch wieder verschwinden.

Abbildung G

Violetter

Kunststoff

Pulver10. Schwenken Sie die verbundenen Durchstechflaschen vorsichtig und gleichmäßig, bis das

Pulver vollständig aufgelöst ist (Abbildung H).

- Schütteln Sie die Durchstechflaschen nicht.

Abbildung H11. Unterziehen Sie die rekonstituierte Lösung vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf

Partikel.

- Verwenden Sie das Produkt nicht, wenn Sie Partikel oder Verfärbungen erkennen.

12. Wenn die Dosis mehr als eine Durchstechflasche ADZYNMA erfordert, rekonstituieren Sie jede

Durchstechflasche wie oben beschrieben.

- Verwenden Sie jedes Mal ein neues BAXJECT II HiFlow-System, um jede

Durchstechflasche ADZYNMA mit Lösungsmittel zu rekonstituieren.

Anweisungen zur Verabreichung13. Ziehen Sie die blaue Kappe vom BAXJECT II Hi-Flow-System ab (Abbildung I). Setzen Sieeine Luerlock-Spritze auf (Abbildung J).

- Injizieren Sie keine Luft in das System.

Abbildung I Abbildung J14. Drehen Sie das System auf den Kopf (die ADZYNMA-Durchstechflasche befindet sich nunoben). Ziehen Sie die rekonstituierte Lösung in die Spritze auf, indem Sie den Kolben langsamzurückziehen (Abbildung K).

Abbildung K15. Wenn ein Patient mehr als eine Durchstechflasche ADZYNMA erhalten soll, kann der Inhaltmehrerer Durchstechflaschen in dieselbe Spritze aufgezogen werden. Wiederholen Sie diesen

Vorgang für alle rekonstituierten Durchstechflaschen mit ADZYNMA, bis die zuverabreichende Gesamtmenge erreicht ist.

16. Ziehen Sie die Spritze ab, und schließen Sie eine geeignete Injektionsnadel oder ein Infusionssetan.

17. Halten Sie die Nadel so, dass sie nach oben zeigt, und entfernen Sie eventuell vorhandene

Luftblasen durch leichtes Antippen der Spritze mit dem Finger. Drücken Sie dabei die Luftlangsam und vorsichtig aus Spritze und Nadel.

18. Legen Sie eine Staubinde an, und reinigen Sie die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer(Abbildung L).

Abbildung L19. Führen Sie die Nadel in die Vene ein, und nehmen Sie die Staubinde ab.20. Infundieren Sie das rekonstituierte ADZYNMA langsam, mit einer Rate von 2 bis 4 ml pro

Minute (Abbildung M).

- Sie können eine Spritzenpumpe verwenden, um die Verabreichungsrate zu kontrollieren.

Abbildung M21. Ziehen Sie die Nadel aus der Vene, und üben Sie mehrere Minuten lang Druck auf die

Injektionsstelle aus.

- Setzen Sie die Kappe nicht wieder auf die Nadel.

22. Entsorgen Sie die Nadeln, Spritzen und leeren Durchstechflaschen in einem durchstichfesten

Abwurfbehälter.

- Entsorgen Sie Spritzen und Nadeln nicht im Haushaltsabfall.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Takeda Manufacturing Austria AG

Industriestraße 671221 Wien

ÖsterreichmedinfoEMEA@takeda.com

EU/1/24/1837/001

EU/1/24/1837/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.