ADZYNMA 500UI pulbere+solvent pentru soluție injectabilă TAKEDA - prospect medicament

B01AD13 rADAMTS13

Medicamentul ADZYNMA 500UI conține substanța rADAMTS13 , cod ATC B01AD13 - Sânge și organe hematopoetice | Produse antitrombotice | Enzime .

Date generale despre ADZYNMA 500UI TAKEDA

Substanța: rADAMTS13

Codul comercial: W70652001

Concentrație: 500UI

Forma farmaceutică: pulbere+solvent pentru soluție injectabilă

Cantitate: 1

Prezentare produs: 1 flac. cu pulb., 1 flac. cu solvent (5 ml),1 dispozitiv baxject ii hi-flow,1 seringa de unica folosinta de 10 ml,1 set de perfuzie (calibrul 25), 2 tampoane cu alcool

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: S - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală restrictivă, rezervate pentru utilizarea în anumite domenii specializate.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: TAKEDA MANUFACTURING AUSTRIA AG - AUSTRIA

APP deținător: TAKEDA MANUFACTURING AUSTRIA AG - AUSTRIA

Număr APP: 1837/2024/01

Valabilitate: 3 ani

Concentrațiile disponibile pentru rADAMTS13

1500UI, 500UI

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu rADAMTS13

Conținutul prospectului pentru medicamentul ADZYNMA 500UI pulbere+solvent pentru soluție injectabilă TAKEDA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ADZYNMA 500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă
ADZYNMA 1 500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

ADZYNMA 500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon de pulbere conține nominal 500 de unități internaționale (UI) de activitate a rADAMTS13*, măsurată pe bază de potență.

După reconstituirea cu cei 5 ml de solvent furnizat, soluția are o potență de aproximativ 100 UI/ml.

ADZYNMA 1 500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon de pulbere conține nominal 1 500 UI de activitate a rADAMTS13*, măsurată pe bază de potență.

După reconstituirea cu cei 5 ml de solvent furnizat, soluția are o potență de aproximativ 300 UI/ml.

* ADZYNMA este un recombinant uman bivariant purificat (rADAMTS13) 'dezintegrină A și metaloproteinază cu secvențe de trombospondină 13” exprimat în celulele ovariene ale hamsterului chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinant (un amestec de rADAMTS13 Q23 nativ și varianta rADAMTS13 R23 într-un interval controlat al raportului celor două variante), denumit rADAMTS13.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Pulbere liofilizată albă.

Solventul este o soluție limpede și incoloră.

Soluția reconstituită are un pH de 6,7-7,3 și o osmolalitate de cel puțin 240 mOsmol/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

ADZYNMA este o terapie de substituție enzimatică (TSE) indicată pentru tratamentul deficitului de

ADAMTS13 la pacienții copii și adulți cu purpură trombocitopenică trombotică congenitală (PTTc).

ADZYNMA se poate utiliza la toate grupele de vârstă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu ADZYNMA trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul pacienților cu tulburări hematologice.

Doze
Terapia de substituție enzimatică profilactică

- 40 UI/kg de greutate corporală, la interval de două săptămâni.

- Frecvența utilizării dozelor profilactice poate fi ajustată la administrarea dozei de 40 UI/kg de greutate corporală o dată pe săptămână, în funcție de răspunsul clinic (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Terapia de substituție enzimatică la nevoie, pentru episoade acute de TTP

În cazul unui episod acut de purpură trombocitopenică trombotică (PTT), doza recomandată de

ADZYNMA pentru tratarea episoadelor acute de PTT este următoarea:

- 40 UI/kg de greutate corporală în ziua 1.

- 20 UI/kg de greutate corporală în ziua 2.

- 15 UI/kg de greutate corporală începând cu ziua 3, o dată pe zi, până la două zile după ce s-a remis evenimentul acut (vezi pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienți
Vârstnici

Datele privind utilizarea ADZYNMA la pacienții cu vârsta peste 65 de ani sunt limitate. Pe baza rezultatelor analizei farmacocineticii populaționale, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Deoarece rADAMTS13 este o proteină recombinantă cu o greutate moleculară mare, aceasta nu este excretată renal și nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Deoarece rADAMTS13 este o proteină recombinantă cu greutate moleculară mare, aceasta este eliminată prin catabolizare (în loc de metabolizare la nivel hepatic) și nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Schema de administrare recomandată în funcție de greutatea corporală la copii este aceeași ca la adulți.

Pe baza rezultatelor analizei farmacocineticii populaționale, poate fi probabil ca la sugarii cu greutate corporală < 10 kg să fie necesară ajustarea frecvenței de administrare a dozelor, de la o dată la interval de două săptămâni, la o doză pe săptămână (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Pentru administrare intravenoasă, numai după reconstituire.

ADZYNMA 500 UI și ADZYNMA 1 500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă se administrează cu o viteză de 2 până la 4 ml pe minut.

Administrare la domiciliu sau autoadministrare

În cazul pacienților care tolerează bine injecțiile, poate fi luată în considerare administrarea la domiciliu sau autoadministrarea sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății. Decizia ca un pacient să treacă la administrarea la domiciliu sau la autoadministrare trebuie luată după evaluarea și recomandarea medicului curant. Medicul curant și/sau asistenta medicală trebuie să îi furnizeze pacientului și/sau persoanei care are grijă de pacient o instruire adecvată înainte de inițierea administrării la domiciliu sau a autoadministrării. Doza și frecvența administrării trebuie să rămână constante pe durata tratamentului la domiciliu și nu trebuie modificate fără consultarea medicului curant. Dacă pacientul prezintă semne precoce de hipersensibilitate în timpul administrării la domiciliu, procesul de administrare trebuie oprit imediat și trebuie inițiat un tratament adecvat (vezi pct. 4.4). Injecțiile ulterioare trebuie efectuate într-un centru clinic. Tratamentul trebuie monitorizat îndeaproape de către medicul curant.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate care poate pune viața în pericol la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacții de hipersensibilitate

Poate apărea hipersensibilitate de tip alergic, inclusiv reacții anafilactice. Pacienții trebuie să fie informați cu privire la semnele precoce ale reacțiilor de hipersensibilitate, inclusiv, dar fără a se limita la tahicardie, constricție toracică, wheezing și/sau detresă respiratorie acută, hipotensiune arterială, urticarie generalizată, prurit, rinoconjunctivită, angioedem, letargie, greață, vărsături, parestezii, agitație, care pot evolua spre șoc anafilactic. În cazul apariției semnelor și simptomelor de reacții alergice severe, trebuie întreruptă imediat administrarea acestui medicament și trebuie asigurat tratament de susținere adecvat.

Imunogenitate

Ca în cazul tuturor proteinelor terapeutice, există un potențial de imunogenitate. Pacienții pot dezvolta anticorpi împotriva rADAMTS13 ca urmare a tratamentului cu ADZYNMA, ceea ce poate avea ca rezultat potențial o scădere a răspunsului la rADAMTS13 (vezi pct. 5.1). În cazul în care se suspectează astfel de anticorpi și există o lipsă de eficacitate, luați în considerare alte strategii terapeutice.

Conținut de sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per ml, adică practic 'nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea ADZYNMA la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Utilizarea ADZYNMA în timpul sarcinii poate fi luată în considerare numai după o analiză individuală amănunțită a raportului risc/beneficiu efectuată de către medicul curant înainte și în timpul tratamentului.

Alăptarea

Există informații insuficiente cu privire la excreția de rADAMTS13 în laptele uman sau animal, dar este puțin probabil ca acesta să fie excretat în laptele uman, datorită greutății sale moleculare ridicate.

Decizia de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe tratamentul cu ADZYNMA trebuie să țină cont de importanța medicamentului pentru mamă.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date la om cu privire la efectele rADAMTS13 asupra fertilității la bărbați și femei.

Datele obținute la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilității la masculi sau la femele (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

rADAMTS13 recombinat poate avea influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pot apărea amețeli sau somnolență în urma administrării de ADZYNMA (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse raportate în studiile clinice au fost cefaleea (31,5%), diareea (17,8%), amețelile (16,4%), infecția tractului respirator superior (15,1%), greața (13,7%) și migrena (11%).

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Reacțiile adverse la medicamente (RAM) sunt indicate în Tabelul 1.

Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme și organe MedDRA și în funcție de frecvență. Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe (ASO), reacțiile adverse la medicament sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenței. În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Reacții adverse raportate la pacienții tratați cu ADZYNMA

Clasificare MedDRA Reacție adversă în funcție Clasa de frecvență în

Aparate, sisteme și organe de termenul preferat (PT) funcție de subiect (ASO)

Infecții și infestări Infecție a tractului respirator Foarte frecvente superior

Tulburări hematologice şi limfatice Trombocitoză Frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Foarte frecvente

Amețeli Foarte frecvente

Migrenă Foarte frecvente

Somnolență Frecvente

Clasificare MedDRA Reacție adversă în funcție Clasa de frecvență în

Aparate, sisteme și organe de termenul preferat (PT) funcție de subiect (ASO)

Tulburări gastro-intestinale Diaree Foarte frecvente

Greață Foarte frecvente

Constipație Frecvente

Distensie abdominală Frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului Astenie Frecvente de administrare Senzație de cald Frecvente

Investigații diagnostice Activitate ADAMTS13 Frecvente anormală

Copii și adolescenți

Există informații limitate din studiile controlate cu ADZYNMA la copii. Evaluarea siguranței la copii se bazează pe datele de siguranță dintr-un studiu clinic de fază 3, care a comparat ADZYNMA cu terapiile pe bază de plasmă [plasmă proaspătă congelată (PPC), plasmă cumulată tratată cu solvent/detergent (S/D) sau concentrate de factorul VIII:factorul von Willebrand (FVIII:VWF), după cum a fost desemnat de către investigator] și un studiu de fază 3b. Studiile au inclus 20 de copii cu vârste cuprinse între 2 și 17 ani în cohorta pentru indicația profilactică și 1 copil cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani în cohorta pentru indicația cu administrare la nevoie. În general, profilul de siguranță la acești pacienți a fost similar cu cel observat la populația adultă.

Un nou-născut cu vârsta de 36 de ore a fost tratat cu ADZYNMA în cadrul utilizării ca terapie de ultimă instanță și nu au fost raportate probleme de siguranță sau imunogenitate după 2 ani de tratament profilactic.

Se așteaptă ca frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii să fie aceleași ca la adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În studiile clinice au fost utilizate doze unice de până la 160 UI/kg, iar profilul de siguranță al acestora a fost, în general, în concordanță cu rezultatele studiilor clinice efectuate la pacienții cu PTTc.

În caz de supradozaj, pe baza acțiunii farmacologice a rADAMTS13, există un risc de sângerare potențial crescut (vezi pct. 5.1).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antitrombotici, enzime, codul ATC: B01AD13

Mecanism de acțiune rADAMTS13 este o formă recombinantă a ADAMTS13 endogene. ADAMTS13 este o metaloproteinază plasmatică dependentă de zinc, care reglează activitatea factorului von Willebrand (FVW) prin clivarea multimerilor mari și foarte mari ai VWF în unități mai mici, reducând astfel proprietățile de legare a VWF la trombocite și propensiunea acestuia de a forma microtrombi. Se așteaptă ca rADAMTS13 să reducă sau să elimine formarea spontană de microtrombi trombocite -

FVW, care duce la consumul de trombocite și trombocitopenie la pacienții cu PTTc.

Efecte farmacodinamice
Imunogenitate

Anticorpii anti-medicament (AAM) au fost detectați foarte frecvent. Nu au fost observate dovezi ale impactului AAM asupra farmacocineticii, eficacității sau siguranței, totuși, datele sunt încă limitate (vezi pct. 4.4).

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea și siguranța clinică au fost evaluate în două studii în curs de desfășurare (Studiul 281102 și Studiul 3002).

Studiul 281102

ADZYNMA a fost studiat într-un studiu global de fază 3, prospectiv, randomizat, controlat, în regim deschis, multicentric, încrucișat pe două perioade, urmat de o perioadă de continuare cu un singur braț (Studiul 281102), de evaluare a eficacității și siguranței ADZYNMA în indicațiile de TSE profilactică și la nevoie, comparativ cu terapiile pe bază de plasmă la pacienții cu PTTc severă (activitate

ADAMTS13 < 10%).

Terapia de substituție enzimatică profilactică la pacienții cu PTTc

Eficacitatea ADZYNMA în indicația de tratament profilactic la pacienți cu PTTc a fost evaluată la 46 de pacienți din cohorta profilactică, care au fost randomizați pentru a li se administra 6 luni de tratament profilactic, fie cu doza de 40 UI/kg (± 4 UI/kg) de ADZYNMA, fie cu terapii pe bază de plasmă (perioada 1), o dată pe săptămână (pentru pacienții care au fost tratați anterior cu terapii pe bază de plasmă o dată pe săptămână, înainte de a fi incluși în studiu) sau la interval de două săptămâni, apoi au trecut la celălalt tratament timp de 6 luni (perioada 2). După perioadele 1 și 2, toți pacienții au intrat într-o perioadă de 6 luni de tratament cu ADZYNMA, cu un singur braț (perioada 3). Frecvența inițială de administrare a tratamentului profilactic cu ADZYNMA a fost la interval de două săptămâni la 35 de pacienți (76,1%) și o dată pe săptămână la 9 pacienți (19,6%).

Vârsta medie (SD) a fost de 30,5 (16,0) ani (interval: 3 până la 58 de ani). Dintre cei 46 de pacienți, 4 (8,7%) aveau vârsta < 6 ani, 4 (8,7%) aveau vârsta cuprinsă între ≥ 6 și < 12 ani, 4 (8,7%) aveau vârsta cuprinsă între ≥ 12 și < 18 ani, iar 34 (73,9%) aveau vârsta ≥ 18 ani. Greutatea medie (DS) a fost de 65,9 kg (21,8) (interval: 18,5 până la 102,4 kg), iar majoritatea pacienților erau caucazieni (65,2%) și erau de sex feminin (58,7%), dintre care 74,1% se aflau la vârsta fertilă.

Înainte de a se alătura studiului, majoritatea pacienților (69,6%) au utilizat tratament cu PPC, 21,7% au utilizat plasmă solvent/detergent (S/D), iar 6,5% au utilizat concentrat de FVIII-VWF.

Eficacitatea tratamentului profilactic cu ADZYNMA la pacienții cu PTTc a fost evaluată pe baza incidenței evenimentelor acute de PTT (definite prin scăderea numărului de trombocite [≥ 50% din valoarea inițială sau un număr de trombocite < 100 × 109/l] și o creștere a valorii lactat dehidrogenazei [LDH] [> 2 × valoarea inițială sau > 2 × limita superioară a valorilor normale (LSN)]), evenimente subacute de PTT (definite prin trombocitopenie sau anemie hemolitică microangiopatică și semne și simptome specifice organelor, inclusiv, dar fără a se limita la evenimente de disfuncție renală, evenimente cu simptome neurologice, febră, fatigabilitate/letargie și/sau dureri abdominale) și manifestări ale PTT (cum ar fi trombocitopenie, anemie hemolitică microangiopatică, simptome neurologice, disfuncție renală și dureri abdominale), precum și incidența utilizării de doze suplimentare ca urmare a evenimentelor subacute de PTT (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2: Rezultatele privind eficacitatea în cohorta cu indicație de terapie profilactică la pacienții cu PTTc (Perioadele 1 și 2) ADZYNMA Terapii pe bază

N = 45 de plasmă

N = 46

Evenimente acute de PTT

Număr de subiecți cu evenimente 0 1 (numărul de evenimente) (0) (1)

Evenimente subacute de PTT

Număr de subiecți cu evenimente 1 6 (numărul de evenimente) (1) (7)

Numărul de subiecți la care s-a administrat o doză 0 4 suplimentară ca urmare a unui eveniment subacut

Numărul de doze suplimentare utilizate ca urmare a unui 0 9 eveniment subacut

Manifestări ale PTT

Evenimente de trombocitopeniea

Număr de subiecți cu evenimente 13 23 (numărul de evenimente) (49) (91)

Rata evenimentelor anualizată pe bază de model,b 0,92 (0,262) 1,72 (0,457)

LSM (ES)

Evenimente de anemie hemolitică microangiopaticăc

Număr de subiecți cu evenimente 8 12 (numărul de evenimente) (23) (32)

Rata evenimentelor anualizată pe bază de model,b 0,37 (0,136) 0,59 (0,194)

LSM (ES)

Evenimente cu simptome neurologiced

Număr de subiecți cu evenimente 4 7 (numărul de evenimente) (18) (29)

Rata evenimentelor anualizată pe bază de model,b 0,13 (0,068) 0,23 (0,109)

LSM (ES)

Evenimente de disfuncție renalăe

Număr de subiecți cu evenimente 5 2 (numărul de evenimente) (11) (5)

Rata evenimentelor anualizată pe bază de model,b 0,17 (0,090) 0,08 (0,052)

LSM (ES)

Evenimente de dureri abdominale

Număr de subiecți cu evenimente 2 6 (numărul de evenimente) (4) (8)

Rata evenimentelor anualizată pe bază de model,b 0,09 (0,055) 0,17 (0,086)

LSM (SE)

LSM (least squares mean) = media celor mai mici pătrate; SE = eroare standard; PTT = purpură trombocitopenică trombotică. a Scădere a numărului de trombocite ≥ 25% de la valoarea inițială sau un număr de trombocite < 150 × 109/l. b Dintr-un model binominal negativ cu efecte mixte. c Creștere a LDH > 1,5 × valoarea inițială sau > 1,5 × LSN. d Tulburări ale sistemului nervos (de exemplu, cefalee, confuzie, tulburări de memorie, iritabilitate, parestezie, disartrie, disfonie, tulburări de vedere, simptome motorii focale sau generalizate, inclusiv convulsii). e Creștere a creatininei serice > 1,5 × valoarea inițială.

Rezultatele globale privind eficacitatea ADZYNMA au fost consecvente pe tot parcursul studiului, inclusiv în perioada 3 și la toate grupele de vârstă.

Terapia de substituție enzimatică la nevoie pentru episoadele acute de PTT

Eficacitatea terapiei de substituție enzimatică la nevoie pentru episoadele acute de PTT a fost evaluată pe baza proporției evenimentelor acute de PTT care au răspuns la ADZYNMA, atât în cohorta cu indicație de terapie profilactică, cât și în cea cu indicație de administrare la nevoie, pe toată durata studiului.

Un eveniment acut de PTT care a răspuns la ADZYNMA a fost definit ca fiind un eveniment de PTT remis atunci când numărul de trombocite a fost ≥ 150 × 109/l sau numărul de trombocite a fost în limita a 25% din valoarea inițială, oricare dintre acestea apare mai întâi, iar LDH ≤ 1,5 × valoarea inițială sau ≤ 1,5 × LSN, fără a necesita utilizarea unui alt medicament care conține ADAMTS13.

Cohorta pentru indicația de administrare la nevoie a inclus 5 pacienți adulți (≥ 18 ani) și 1 copil (< 6 ani). Pacienții înrolați în această cohortă au avut în total 7 evenimente acute de PTT. Dintre acești 6 pacienți, 2 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra tratament la nevoie cu ADZYNMA, iar 4 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra terapii pe bază de plasmă. Toate cele 7 evenimente acute de PTT s-au remis în maximum 5 zile după utilizarea tratamentului, fie cu

ADZYNMA, fie cu terapii pe bază de plasmă.

Majoritatea pacienților (66,7%) erau de sex masculin, caucazieni (50%), cu o mediană a vârstei (minimum, maximum) de 20 (5, 36) de ani, o greutate medie (DS) de 56,4 (18,6) kg și o mediană a greutății corporale (minimum, maximum) de 64,3 (23,0, 74,0) kg.

Studiul 3002 (studiu de continuare)

Pacienții care au finalizat studiul de fază 3 (Studiul 281102) au fost eligibili pentru a se înrola într-un studiu de continuare pe termen lung (Studiul 3002). Cohorta cu indicație de terapie profilactică a inclus 65 de pacienți, dintre care 40 au fost preluați din Studiul 281102, iar 25 au fost pacienți netratați anterior. Dintre cei 40 de pacienți preluați, 7 (17,5%) aveau vârsta cuprinsă între ≥ 12 și < 18 ani, iar 33 (82,5%) aveau vârsta ≥ 18 ani. Dintre cei 25 de pacienți netratați anterior, 3 (12%) aveau vârsta < 6 ani, 3 (12%) aveau vârsta cuprinsă între ≥ 6 și < 12 ani, 3 (12%) aveau vârsta cuprinsă între ≥ 12 și < 18 ani, iar 16 (64%) aveau vârsta ≥ 18 ani. Cohorta pentru indicația de administrare la nevoie a inclus 1 pacient cu vârsta cuprinsă între ≥ 6 și < 12 ani. Toți pacienții au fost tratați cu ADZYNMA.

Durata medie și maximă a tratamentului profilactic a fost de 0,98 ani, respectiv de 2,17 ani. Ratele de incidență a evenimentelor acute și subacute de PTT și a manifestărilor de PTT au fost în concordanță cu rezultatele Studiului 281102.

Copii și adolescenți

În general, eficacitatea la copii și adolescenți a fost similară cu cea observată la adulți.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ADZYNMA la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul purpurei trombocitopenice trombotice congenitale. (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Condiții excepționale

Acest medicament a fost autorizat în 'condiții excepționale”. Aceasta înseamnă că din cauza rarității bolii nu a fost posibilă obținerea informațiilor complete privind acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informații noi disponibile și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Profilul farmacocinetic (FC) al ADZYNMA a fost determinat pe baza analizării datelor privind activitatea ADAMTS13 din studiile clinice.

În urma administrării intravenoase a unei doze unice de ADZYNMA cu valori de 5 UI/kg, 20 UI/kg și 40 UI/kg la adulți și adolescenți, s-au observat creșteri legate de doză ale activității ADAMTS13 individuale, care au atins un maxim la aproximativ 1 oră după administrare sau mai devreme. La doza clinică de 40 UI/kg, timpul de înjumătățire mediu (DS) și timpul mediu de permanență (TMP) la adulți și adolescenți au fost de 47,8 (13,7) ore, respectiv de 63,8 (16,0) ore.

Parametrii de farmacocinetică populațională privind activitatea ADAMTS13 în urma administrării intravenoase a dozei de ADZYNMA 40 UI/kg la adulți, adolescenți și copii mai mici sunt descriși în

Tabelul 3.

Tabelul 3: Parametrii farmacocinetici ai activității ADAMTS13 în urma administrării intravenoase de ADZYNMA la pacienții cu PTTc

Parametru Medie (DS) (unitate) Minima; maxima (N = 83)

Cmax 1,13 (0,29) (UI/ml) 0,72; 2,29

ASC 72,8 (37,4) (UI x oră/ml) 38,7; 274

Durată activitate ADAMTS13 peste 10% 8,85 (2,45) (zile) 4,51; 14,0

ASC = aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp a activității ADAMTS13;

Cmax = activitate maximă ADAMTS13.

Notă: 1 UI/ml de activitate ADAMTS13 corespunde unei activități normale medii de 100%.

Administrarea intravenoasă a dozei de ADZYNMA 40 UI/kg a dus la expuneri de aproximativ 5 ori mai mari la activitatea ADAMTS13 (Cmax, ASC și durată activitate ADAMTS13 peste 10%) și o variabilitate mai mică, în comparație cu terapiile pe bază de plasmă.

Grupe speciale de pacienți
Vârstă, sex, rasă și alți factori intrinseci

Pe lângă schema terapeutică în funcție de greutatea corporală, nu au fost identificați factori intrinseci, cum ar fi vârsta, sexul, rasa, rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) la momentul inițial și bilirubinemia la momentul inițial, ca fiind covariabile care să aibă un impact asupra FC a

ADAMTS13.

Caracteristicile FC ale activității ADAMTS13 (TMP, volumul de distribuție la starea de echilibru [Vse] și clearance-ul [Cl]) au fost similare la toate grupele de vârstă la pacienții cu PTTc. Schema terapeutică pentru administrarea ADZYNMA în funcție de greutatea corporală oferă parametri farmacocinetici similari pentru activitatea ADAMTS13 (Cmax și activitatea ADAMTS13 medie [Cmed]) la diferitele grupe de vârstă, inclusiv la copii cu vârsta < 12 ani.

La sugari cu greutate corporală < 10 kg, durata mediană de activitate ADAMTS13 peste 10% a fost estimată a fi mai scurtă (aproximativ 5-6 zile), comparativ cu cea observată la adulți (aproximativ 10 zile).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doză unică, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării, toleranță locală și imunogenitate. Nu au fost efectuate studii de evaluare a potențialului mutagen și cancerigen al rADAMTS13.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulbere

Clorură de sodiu

Clorură de calciu dihidrat

L-histidină

Manitol

Sucroză

Polisorbat 80 (E433)

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis 3 ani

După reconstituire

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 6 ore la 25 °C.

Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de deschidere/reconstituire/diluare exclude riscurile de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. În cazul în care nu se utilizează imediat, durata și condițiile de păstrare în timpul utilizării intră în responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Pulbere

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

ADZYNMA poate fi păstrat în formă liofilizată la temperatura camerei, de până la 30 °C, pentru o perioadă de până la 6 luni, dar fără a depăși data de expirare.

Nu introduceți din nou ADZYNMA la frigider după ce a fost păstrat la temperatura camerei.

Înregistrați pe cutie data la care ADZYNMA este scos din frigider.

După reconstituire

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

ADZYNMA 500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare ambalaj conține:  pulbere într-un flacon (sticlă de tip I), cu dop de cauciuc butilic  5 ml de solvent într-un flacon (sticlă de tip I), cu dop de cauciuc butilic  un dispozitiv de reconstituire (BAXJECT II Hi-Flow)  o seringă de unică folosință de 10 ml  un set de perfuzie de calibrul 25  două tampoane cu alcool

ADZYNMA 1 500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare ambalaj conține:  pulbere într-un flacon (sticlă de tip I), cu dop de cauciuc butilic  5 ml de solvent într-un flacon (sticlă de tip I), cu dop de cauciuc butilic  un dispozitiv de reconstituire (BAXJECT II Hi-Flow)  o seringă de unică folosință de 20 ml  un set de perfuzie de calibrul 25  două tampoane cu alcool

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

ADZYNMA se administrează intravenos, după reconstituirea pulberii cu apa pentru preparate injectabile furnizată.

Instrucțiuni generale  Calculați doza și volumul care trebuie administrate în funcție de greutatea corporală a pacientului.  Utilizați o tehnică aseptică pe tot parcursul procedurii.  Înainte de utilizare verificați data de expirare a medicamentului.  Nu utilizați ADZYNMA dacă a trecut data de expirare.  Dacă pacientul are nevoie de mai mult de un flacon de ADZYNMA per injecție, reconstituiți fiecare flacon conform instrucțiunilor menționate la 'Reconstituire”. Rețineți că dispozitivul

BAXJECT II Hi-Flow este destinat utilizării doar cu un singur flacon de ADZYNMA și apă pentru preparate injectabile, prin urmare, reconstituirea celui de al doilea flacon și extragerea în seringă necesită un al doilea dispozitiv BAXJECT II Hi-Flow.

 Medicamentele parenterale trebuie inspectate vizual întotdeauna înainte de administrare, atunci când soluția și rcipientul o permit, pentru a identifica eventuale particule în suspensie și modificări de culoare. Soluția de ADZYNMA reconstituită trebuie să aibă un aspect limpede și incolor.

 Nu administrați dacă se observă particule în suspensie sau modificări de culoare.  Administrați ADZYNMA în maximum 3 ore de la reconstituire, atunci când este păstrat la temperatura camerei.  Nu administrați ADZYNMA în aceeași tubulatură sau recipient în același timp cu alte medicamente pentru perfuzie.

Reconstituire 1. Pregătiți o suprafață plană și curată și adunați toate materialele de care veți avea nevoie pentru reconstituire și administrare (Figura A).

Figura A

Materiale pentru reconstituire Materiale pentru administrare 2. Lăsați flacoanele de ADZYNMA și solvent să ajungă la temperatura camerei, înainte de utilizare. 3. Spălați-vă și uscați-vă bine mâinile. 4. Scoateți capacele de plastic de pe flacoanele cu ADZYNMA și cu solvent și așezați flacoanele pe o suprafață plană (Figura B).

Figura B 5. Ștergeți dopurile de cauciuc cu un tampon cu alcool și lăsați-le să se usuce înainte de utilizare (Figura C).

Figura C 6. Deschideți ambalajul dispozitivului BAXJECT II Hi-Flow prin dezlipirea capacului, fără a atinge interiorul (Figura D).

- Nu scoateți dispozitivul BAXJECT II Hi-Flow din ambalaj.

- Nu atingeți vârful de plastic transparent.

Figura D 7. Întoarceți ambalajul cu dispozitivul BAXJECT II Hi-Flow cu susul în jos și puneți-l deasupra flaconului cu solvent. Apăsați drept în jos până când vârful de plastic transparent străpunge dopul flaconului de solvent (Figura E).

Figura E

Plastic transparent

Solvent 8. Prindeți ambalajul dispozitivului BAXJECT II Hi-Flow de margine și scoateți ambalajul de pe dispozitiv (Figura F).

- Nu scoateți capacul albastru de pe dispozitivul BAXJECT II Hi-Flow.

- Nu atingeți vârful de plastic violet expus.

Figura F 9. Rotiți sistemul, astfel încât flaconul cu solvent să fie acum în partea de sus. Apăsați dispozitivul BAXJECT II Hi-Flow direct în jos, până când vârful de plastic violet străpunge dopul flaconului cu pulbere ADZYNMA (Figura G). Vidul va extrage solventul în flaconul cu pulbere ADZYNMA.

- Este posibil să observați câteva bule sau spumă; acest lucru este normal și ar trebui să dispară în curând.

Figura G

Plastic violet

Pulbere 10. Agitați ușor flacoanele conectate și continuați până când pulberea este dizolvată complet (Figura H).

- Nu agitați flaconul.

Figura H 11. Inspectați vizual soluția reconstituită pentru a detecta particulele în suspensie înainte de administrare.

- Nu utilizați medicamentul dacă se observă particule în suspensie sau modificări de culoare. 12. Dacă doza necesită mai mult de un flacon de ADZYNMA, reconstituiți fiecare flacon folosind pașii de mai sus.

- Utilizați un dispozitiv BAXJECT II Hi-Flow diferit pentru a reconstitui fiecare flacon de ADZYNMA și solvent.

Instrucțiuni de administrare 13. Scoateți capacul albastru de pe dispozitivul BAXJECT II Hi-Flow (Figura I). Atașați o seringă cu conector de tip Luer-lock (Figura J).

- Nu injectați aer în sistem.

Figura I Figura J 14. Întoarceți sistemul cu susul în jos (flaconul ADZYNMA este acum în partea de sus). Extrageți soluția reconstituită în seringă, trăgând încet de piston (Figura K).

Figura K 15. Dacă unui pacient urmează să i se administreze mai mult de un flacon de ADZYNMA, conținutul mai multor flacoane poate fi extras în aceeași seringă. Repetați acest proces pentru toate flacoanele reconstituite de ADZYNMA, până când se ajunge la volumul total de administrat.

16. Deconectați seringa și atașați un ac pentru injecție adecvat sau un set de perfuzie. 17. Îndreptați acul în sus și îndepărtați bulele de aer lovind ușor seringa cu degetul și împingând încet și cu atenție aerul în afara seringii și acului. 18. Aplicați un garou și curățați locul ales pentru injecție cu un tampon cu alcool (Figura L).

Figura L 19. Introduceți acul în venă și îndepărtați garoul. 20. Perfuzați ADZYNMA reconstituit lent, cu o viteză de 2 până la 4 ml pe minut (Figura M).

- Poate fi utilizat un injectomat pentru a controla viteza de administrare.

Figura M 21. Scoateți acul din venă și aplicați presiune pe locul de injectare, timp de câteva minute.

- Nu puneți capacul înapoi pe ac.

22. Puneți acul, seringa și flacoanele goale într-un recipient pentru obiecte ascuțite rezistent la înțepături.

- Nu eliminați seringile și acele ca gunoi menajer.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda Manufacturing Austria AG

Industriestrasse 67 1221 Viena

Austria medinfoEMEA@takeda.com

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/24/1837/001

EU/1/24/1837/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări:

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.