ACTELSAR HCT 80mg / 25mg tablette merkblatt medikamente

Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 80 mg Telmisartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette.

Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten sind weiße oder fast weiße, 9,0 x 17,0 mm große, ovale undbikonvexe Tabletten mit der Markierung 'TH' auf einer Seite und '25“ auf der anderen Seite.

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Die fixe Dosiskombination Actelsar HCT (80 mg Telmisartan/25 mg Hydrochlorothiazid) ist bei

Erwachsenen indiziert, deren Blutdruck mit Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg(80 mg Telmisartan/12,5 mg Hydrochlorothiazid) nicht ausreichend kontrolliert ist, oder

Erwachsenen, die zuvor mit den Einzelbestandteilen Telmisartan und Hydrochlorothiazid stabileingestellt wurden.

Actelsar HCT sollte von Patienten eingenommen werden, deren Blutdruck mit Telmisartan allein nichtausreichend kontrolliert ist. Eine individuelle Dosistitration mit jeder Einzelkomponente wird vor der

Umstellung auf die fixe Dosiskombination empfohlen. Falls klinisch angemessen, kann ein direkter

Wechsel von der Monotherapie zur fixen Kombination in Betracht gezogen werden.

- Actelsar HCT 80 mg/25 mg kann 1 x täglich bei Patienten gegeben werden, deren Blutdruckmit Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg nicht ausreichend kontrolliert ist, oder Patienten, die zuvormit den Einzelwirkstoffen Telmisartan und Hydrochlorothiazid stabil eingestellt wurden.

Actelsar HCT ist auch in den Dosisstärken 40 mg/12,5 mg und 80 mg/12,5 mg erhältlich.

Die Erfahrungen bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion sind begrenzt,weisen aber nicht auf unerwünschte Wirkungen auf die Nieren hin. Eine Dosisanpassung wird nichtals erforderlich angesehen. Eine regelmäßige Überprüfung der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4). Aufgrund der Hydrochlorothiazid-Komponente ist die fixe Dosiskombination bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Telmisartan wird nicht durch Hämofiltration aus dem Blut entfernt und ist nicht dialysierbar.

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte Actelsar HCT mit Vorsichteingenommen werden. Die Dosierung von Telmisartan sollte die 1 x tägliche Gabe von 40 mg nichtüberschreiten. Actelsar HCT ist bei Patienten mit schweren Leberschäden kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3). Thiazide sollten bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Anpassung der Dosis ist bei älteren Patienten nicht notwendig.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actelsar HCT bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Die Anwendung von Actelsar HCT bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.

Actelsar HCT Tabletten sind für die 1 x tägliche orale Anwendung vorgesehen und sollten mit

Flüssigkeit im Ganzen geschluckt werden. Actelsar HCT-Tabletten können zu oder unabhängig vonden Mahlzeiten eingenommen werden.

- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Überempfindlichkeit gegen andere Sulfonamid-Derivate (da Hydrochlorothiazid ein

Sulfonamid-Derivat ist).

- Zweites und drittes Schwangerschaftsdrittel (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

- Cholestase und obstruktive Gallenfunktionsstörung.

- Schwere Leberfunktionsstörung.

- Schwere Nierenschäden (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), Anurie.

- Refraktäre Hypokaliämie, Hyperkalzämie.

Die gleichzeitige Anwendung von Actelsar HCT und Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei

Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2)kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Eine Angiotensin-II-Rezeptorblocker-Therapie darf nicht während einer Schwangerschaft begonnenwerden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternativeantihypertensive Behandlung mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen - es sei denn,eine Fortführung der Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern ist zwingend erforderlich.

Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptorblockernunverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.6).

Da Telmisartan überwiegend über die Galle ausgeschieden wird, darf Actelsar HCT nicht bei

Patienten mit Cholestase, obstruktiver Gallenfunktionsstörung oder schwerer Leberinsuffizienzangewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei diesen Patienten kann eine eingeschränkte hepatische

Clearance für Telmisartan erwartet werden.

Zusätzlich sollte Actelsar HCT bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder progressiver

Lebererkrankung mit Vorsicht angewandt werden, da bereits geringfügige Änderungen im

Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein Leberkoma auslösen können. Es liegen keine klinischen

Erfahrungen mit Actelsar HCT bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor.

Renovaskuläre Hypertonie

Bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei einer einzelnenfunktionsfähigen Niere besteht ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie oder einer

Niereninsuffizienz bei einer Behandlung mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-

System beeinflussen.

Actelsar HCT darf nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance< 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.3) angewandt werden. Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendungvon Telmisartan/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit einer kurz zurückliegenden

Nierentransplantation vor. Die Erfahrungen mit Telmisartan/Hydrochlorothiazid bei Patienten mitleichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen sind begrenzt, daher wird eine regelmäßige

Kontrolle der Kalium-, Kreatinin- und Harnsäure-Serumspiegel empfohlen. Eine mit Thiaziddiuretikaeinhergehende Azotämie kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auftreten.

Telmisartan wird nicht durch Hämofiltration aus dem Blut entfernt und ist nicht dialysierbar.

Patienten mit Volumen- und/oder Natriummangel

Eine symptomatische Hypotonie kann, insbesondere nach der ersten Dosis, bei Patienten auftreten, beidenen ein Volumen- und/oder Natriummangel aufgrund einer hochdosierten Diuretikabehandlung,salzarmer Kost, Durchfall oder Erbrechen vorliegt. Solche Umstände, insbesondere Volumen-und/oder Natriummangel, sind vor der Anwendung von Actelsar HCT auszugleichen.

Bei der Anwendung von HCTZ wurden Einzelfälle von Hyponatriämie in Verbindung mitneurologischen Symptomen (Übelkeit, zunehmende Desorientiertheit, Apathie) beobachtet.

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-

Rezeptorblockern oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der

Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAASdurch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder

Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nurunter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von

Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-

Rezeptorblocker sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendetwerden.

Andere Umstände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion im Wesentlichen von der Aktivität des Renin-

Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oderzugrundeliegender Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), wurde eine Behandlungmit Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Hyperazotämie, Oligurieoder in seltenen Fällen akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8).

Primärer Aldosteronismus

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an,deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendungvon Actelsar HCT nicht empfohlen.

Intestinales Angioödem

Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern behandelt wurden, wurde über intestinale

Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit,

Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-

Rezeptorblockern ab. Wenn ein intestinales Angioödem diagnostiziert wird, sollte

Telmisartan/Hydrochlorothiazid abgesetzt und eine angemessene Überwachung eingeleitet werden, bisdie Symptome vollständig verschwunden sind.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oderobstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.

Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glucose-Toleranz beeinträchtigen. Bei Diabetikern kann untereiner Behandlung mit Insulin oder Antidiabetika sowie mit Telmisartan eine Hypoglykämie auftreten.

Eine Überwachung des Blutzuckers sollte daher bei diesen Patienten in Betracht gezogen werden; eine

Dosisanpassung von Insulin oder Antidiabetika kann erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellituskann sich unter der Behandlung mit Thiaziden manifestieren.

Ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyzeridspiegel wurde mit der diuretischen Thiazid-Therapie in

Zusammenhang gebracht; jedoch wurden nur geringe oder keine Wirkungen bei der in Actelsar HCTenthaltenen Dosis von 12,5 mg berichtet. Bei einigen Patienten kann es unter Thiazid-Therapie zueiner Hyperurikämie kommen oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.

Elektrolytstörungen

Wie bei allen Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte in regelmäßigen Abständen die

Bestimmung der Serumelektrolyte erfolgen.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können Flüssigkeits- oder Elektrolytstörungenverursachen (einschließlich Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämischer Alkalose).

Warnende Anzeichen von Flüssigkeits- oder Elektrolytstörung sind Mundtrockenheit, Durst, Asthenie,

Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie,

Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen, wie Übelkeit oder Erbrechen (siehe Abschnitt4.8).

- Hypokaliämie

Obwohl es bei der Einnahme von Thiaziddiuretika zu Hypokaliämie kommen kann, kann diegleichzeitige Behandlung mit Telmisartan die Diuretika bedingte Hypokaliämie verringern. Eingrößeres Risiko einer Hypokaliämie besteht bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten unterforcierter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytaufnahme und bei Patienten untereiner begleitenden Behandlung mit Kortikosteroiden oder adrenocorticotropem Hormon (ACTH)(siehe Abschnitt 4.5).

- Hyperkaliämie

Umgekehrt kann es aufgrund des Antagonismus der Angiotensin-II-Rezeptoren (AT1) durch die

Telmisartan-Komponente in Actelsar HCT zu einer Hyperkaliämie kommen. Eine klinisch relevante

Hyperkaliämie wurde mit Actelsar HCT zwar nicht berichtet, Risikofaktoren für die Entstehung einer

Hyperkaliämie umfassen jedoch unter anderem Niereninsuffizienz und/oder Herzinsuffizienz und

Diabetes mellitus. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzpräparatesollten nur mit Vorsicht mit Actelsar HCT zusammen gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

- Hypochlorämische Alkalose

Der Chloridmangel ist meist gering und bedarf normalerweise keiner Behandlung.

- Hyperkalzämie

Thiazide können die Ausscheidung von Calcium mit dem Urin verringern und zu einer zeitweiseauftretenden leichten Erhöhung des Serumcalciums führen, auch wenn keine anderen Störungen des

Calciumstoffwechsels bekannt sind. Eine deutliche Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einenversteckten Hyperparathyroidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung einer

Funktionsprüfung der Nebenschilddrüse abgesetzt werden.

- Hypomagnesiämie

Thiazide erhöhen nachweislich die Magnesiumausscheidung im Urin, was zu einer Hypomagnesiämieführen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Wie alle übrigen Angiotensin-II-Rezeptorblocker bewirkt Telmisartan anscheinend eine geringere

Blutdrucksenkung bei farbigen Patienten als bei nichtfarbigen, möglicherweise aufgrund der höheren

Prävalenz eines niedrigen Renin-Status in der farbigen hypertensiven Bevölkerung.

Wie bei jedem Antihypertensivum kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mitischämischer Herzkrankheit oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarktoder Schlaganfall führen.

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohneanamnestisch bekannter Allergie oder Bronchialasthma auftreten, sind jedoch wahrscheinlicher bei

Patienten mit einer solchen Anamnese. Exazerbationen oder Aktivierung eines systemischen Lupuserythematodes wurden bei Gabe von Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, berichtet.

Fälle von Photosensibilität wurden mit Thiaziddiuretika berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls eine

Photosensibilität während der Einnahme auftritt, ist ein Abbruch der Therapie zu empfehlen. Wirdeine erneute Einnahme des Diuretikums als absolut notwendig erachtet, wird empfohlen, exponierte

Bereiche vor der Sonne oder künstlichen UV-A-Strahlen zu schützen.

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Kurzsichtigkeit und Engwinkelglaukom

Das Sulfonamid Hydrochlorothiazid kann eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die in einem

Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, akuter transienter Kurzsichtigkeit und akutem

Engwinkelglaukom resultiert. Symptome wie eine akut einsetzende verminderte Sehschärfe oder

Augenschmerzen können typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der

Behandlung mit Telmisartan/Hydrochlorothiazid auftreten. Ein unbehandeltes akutes

Engwinkelglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme sollte

Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abgesetzt werden. Umgehende medizinische oderoperative Behandlungen müssen bei länger anhaltendem unkontrolliertem Augeninnendruck in

Betracht gezogen werden. Risikofaktoren, die die Entstehung eines akuten Engwinkelglaukomsbegünstigen könnten, schließen eine Allergie gegenüber Sulfonamiden oder Penicillin in der

Krankengeschichte ein.

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurdeein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und

Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ)beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur

Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnengeraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen

Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlenwerden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber

Sonnenlicht und UV-Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen

Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf.einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein

NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten

Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödementwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von

Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der

Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Actelsar HCT abgesetzt und eineangemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendetwerden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetretenist.

Sonstige(r) Bestandteil(e)

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Ein reversibler Anstieg der Serumlithium-Konzentration und deren Toxizität wurde bei gleichzeitiger

Anwendung von Lithium und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern berichtet. In seltenen Fällenwurde dies auch mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern (einschließlich

Telmisartan/Hydrochlorothiazid) beobachtet. Eine gleichzeitige Anwendung von Lithium und Actelsar

HCT wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn diese Kombination sich als notwendigerweist, wird die sorgfältige Kontrolle des Serumlithiumspiegels während der gleichzeitigen Gabeempfohlen.

Arzneimittel, die mit Kaliumverlust und Hypokaliämie in Zusammenhang stehen (z. B. kaliuretische

Diuretika, Laxantien, Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Benzylpenicillin-

Natrium, Salicylsäure und Salicylate)

Wenn diese Wirkstoffe zusammen mit der Hydrochlorothiazid-Telmisartan-Kombination verschriebenwerden sollen, wird die Kontrolle der Plasmakaliumspiegel empfohlen. Diese Arzneimittel können die

Wirkung des Hydrochlorothiazids auf das Serumkalium verstärken (siehe Abschnitt 4.4).

Iodhaltige Kontrastmittel

Bei Diuretika-bedingter Dehydratation besteht ein erhöhtes Risiko für ein akutes funktionelles

Nierenversagen, insbesondere bei Anwendung hoher Dosen iodhaltiger Kontrastmittel. Vor der Gabedes iodhaltigen Kontrastmittels ist eine Rehydratation erforderlich.

Arzneimittel, die den Kaliumspiegel erhöhen oder eine Hyperkaliämie auslösen können (z. B. ACE-

Hemmer, kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzpräparate, Cyclosporinoder andere Arzneimittel wie Natriumheparin).

Wenn diese Arzneimittel zusammen mit der Hydrochlorothiazid-Telmisartan-Kombinationverschrieben werden sollen, wird die Kontrolle der Plasmakaliumspiegel empfohlen. Wie die

Erfahrung mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, zeigt, kann diegleichzeitige Anwendung der vorher genannten Arzneimittel zu einem Anstieg des Serumkaliumsführen und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums und EKGs wird empfohlen, wenn Actelsar HCTzusammen mit Arzneimitteln angewandt wird, die durch Störungen des Serumkaliums beeinflusstwerden (z. B. Digitalisglykoside, Antiarrhythmika) und den nachfolgend aufgeführten Arzneimitteln,die Torsades de Pointes auslösen (einschließlich einiger Antiarrhythmika). Hypokaliämie ist dabei einprädisponierender Faktor für Torsades de Pointes.

- Klasse Ia Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)

- Klasse III Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid)

- Einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin,

Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol)

- Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin intravenös, Halofantrin, Mizolastin,

Pentamidin, Sparfloxazin, Terfenadin, Vincamin intravenös)

Digitalisglykoside

Thiazid-bedingte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie begünstigen das Auftreten Digitalis-bedingter

Rhythmusstörungen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Telmisartan und Digoxin wurde eine mittlere Erhöhung dermaximalen (49 %) und minimalen (20 %) Digoxin-Plasmakonzentration beobachtet. Bei Initiierung,

Anpassung und Beendigung der Telmisartan-Behandlung ist der Digoxinspiegel zu überwachen, umdiesen innerhalb des therapeutischen Bereiches zu halten.

Andere antihypertensive Substanzen

Telmisartan kann die blutdrucksenkende Wirkung von anderen Antihypertensiva verstärken.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-

Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-

Rezeptorblockern oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das

RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämieund einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht(siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.1).

Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin)

Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Metformin sollte mit Vorsicht angewendet werden - das Risiko einer Laktatazidose, die durch einmögliches funktionelles Nierenversagen induziert wird, wird mit Hydrochlorothiazid in Verbindunggebracht.

Cholestyramin und Colestipolharze

Die Resorption von Hydrochlorothiazid ist in Gegenwart von Anionenaustauscherharzen gestört.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)

NSAR (z. B. Acetylsalicylsäure in entzündungshemmender Dosis, COX-2-Hemmer und nichtselektive

NSAR) können die diuretische, natriuretische und blutdrucksenkende Wirkung von Thiazid-Diuretikaund die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern verringern. Bei einigen

Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion (z. B. dehydrierte Patienten oder ältere Patienten mit

Einschränkung der Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-

Rezeptorblockern und Cyclooxigenase-hemmenden Arzneimitteln zu einer weiteren Verschlechterungder Nierenfunktion führen, einschließlich der Möglichkeit eines üblicherweise reversiblen akuten

Nierenversagens. Die Kombination sollte daher - insbesondere bei älteren Patienten - mit Vorsichterfolgen. Eine ausreichende Hydrierung der Patienten sollte sichergestellt sein. Kontrollen der

Nierenfunktion sind zu Beginn sowie in periodischen Abständen während der gleichzeitigen

Anwendung in Betracht zu ziehen.

In einer Studie führte die gleichzeitige Gabe von Telmisartan und Ramipril zu einer bis zu 2,5fachen

Erhöhung der AUC0-24 und Cmax von Ramipril und Ramiprilat. Die klinische Relevanz dieser

Beobachtung ist unbekannt.

Amine mit sympathomimetischer Wirkung (z. B. Noradrenalin)

Die Wirkung von Aminen mit sympathomimetischer Wirkung kann abgeschwächt werden.

Nicht depolarisierende Muskelrelaxantien (z. B. Tubocurarin)

Die Wirkung von nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien kann durch Hydrochlorothiazid verstärktwerden.

Arzneimittel, die zur Gichtbehandlung eingesetzt werden (z. B. Probenecid, Sulfinpyrazon und

Allopurinol)

Eine Dosisanpassung der Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid den

Serumharnsäurespiegel erhöhen kann. Eine Erhöhung der Probenecid- oder Sulfinpyrazon-Dosis kannsich als notwendig erweisen. Die gleichzeitige Gabe von Thiazid kann die Häufigkeit von

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Allopurinol erhöhen.

Calciumsalze

Thiaziddiuretika können durch eine verminderte Ausscheidung die Serumcalciumspiegel erhöhen.

Falls Calciumpräparate oder calciumsparende Arzneimittel (z. B. Vitamin-D-Therapie) verschriebenwerden müssen, sollten die Serumcalciumspiegel überwacht und die Calciumdosis entsprechendangepasst werden.

β-Blocker und Diazoxid

Die hyperglykämische Wirkung von β-Blockern und Diazoxid kann durch Thiazide verstärkt werden.

Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) können die Bioverfügbarkeit von Thiazid-artigen

Diuretika durch eine Verringerung der Magen- und Darmmotilität und eine Verlangsamung der

Magenentleerung erhöhen.

Thiazide können das Risiko für unerwünschte Ereignisse unter Amantadin erhöhen.

Zytotoxische Wirkstoffe (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat)

Thiazide können die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel verringern und derenmyelosuppressiven Effekt verstärken.

Basierend auf deren pharmakologischen Eigenschaften ist zu erwarten, dass die folgenden

Arzneimittel die blutdrucksenkende Wirkung aller Antihypertensiva einschließlich Telmisartanverstärken können: Baclofen, Amifostin.

Darüber hinaus kann eine orthostatische Hypotonie durch Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder

Antidepressiva weiter verschlechtert werden.

Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern während des ersten Trimesters der

Schwangerschaft wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Angiotensin-II-

Rezeptorblockern ist im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel kontraindiziert (siehe Abschnitte4.3 und 4.4).

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Actelsar HCT bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines Teratogenitätsrisikos nach

Exposition mit ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftsdrittels vor. Ein geringfügigerhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Solange keine kontrolliertenepidemiologischen Daten hinsichtlich des Risikos der Anwendung von Angiotensin-II-

Rezeptorblockern vorliegen, muss ein dieser Substanzklasse entsprechendes Risiko angenommenwerden. Sofern ein Fortsetzen der Angiotensin-II-Rezeptorblocker-Therapie nicht als notwendigerachtet wird, sollten Patientinnen, die planen schwanger zu werden, auf eine alternativeantihypertensive Therapie mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wirdeine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern unverzüglichzu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern während des zweiten unddritten Schwangerschaftsdrittels eine humane Fetotoxizität (verminderte Nierenfunktion,

Oligohydramnion, Verzögerung der Schädelossifikation) und neonatale Toxizität (Nierenversagen,

Hypotonie, Hyperkaliämie) auslöst (siehe Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit Angiotensin-

II-Rezeptorblockern ab dem zweiten Schwangerschaftsdrittel sind Ultraschalluntersuchungen der

Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter Angiotensin-II-Rezeptorblockereingenommen haben, sollten engmaschig auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und4.4).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der

Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Es liegen keine ausreichendentierexperimentellen Studien vor. Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund despharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während deszweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der fetoplazentaren Perfusion und zu fetalen undneonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenienkommen. Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren

Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei

Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht angewendetwerden. Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen

Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewendet werden.

Da keine Informationen hinsichtlich der Einnahme von Telmisartan während der Stillzeit vorliegen,wird Actelsar HCT nicht empfohlen. Alternative Behandlungen mit in der Stillzeit besser etablierten

Sicherheitsprofilen sind, insbesondere während des Stillens von Neugeborenen oder Frühgeborenen,zu bevorzugen.

Hydrochlorothiazid wird in geringen Mengen in die Muttermilch abgegeben. Thiazide in hohen

Dosierungen, die eine intensive Diurese hervorrufen, können die Milchproduktion hemmen. Die

Anwendung von Hydrochlorothiazid während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Falls

Hydrochlorothiazid während der Stillzeit angewendet wird, sollten die Dosen so niedrig wie möglichgehalten werden.

Es wurden keine Studien zur Fertilität beim Menschen mit der fixen Dosiskombination oder den

Einzelkomponenten durchgeführt.

In tierexperimentellen Studien mit Telmisartan und Hydrochlorothiazid wurden keine Effekte auf diemännliche und weibliche Fertilität beobachtet.

Actelsar HCT kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinenbeeinflussen. Bei der Einnahme einer antihypertensiven Therapie wie z. B. Actelsar HCT kanngelegentlich Schwindelgefühl, Synkope oder Vertigo auftreten.

Die am häufigsten vorkommende Nebenwirkung war Schwindelgefühl. Ein schwerwiegendes

Angioödem kann selten auftreten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000).

Die Häufigkeit und das Muster der berichteten Nebenwirkungen unter Telmisartan/Hydrochlorothiazid80 mg/25 mg war mit der unter Telmisartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg vergleichbar. Die

Häufigkeit der Nebenwirkungen war nicht dosisbezogen und korrelierte nicht mit Geschlecht, Alteroder ethnischer Zugehörigkeit der Patienten.

In der nachfolgenden Tabelle werden die Nebenwirkungen, die in allen klinischen Studien undhäufiger (p ≤ 0,05) unter Telmisartan plus Hydrochlorothiazid als unter Placebo auftraten, nach

System-Organ-Klassen zusammengefasst. Nebenwirkungen, die bekanntermaßen nach Gabe der

Einzelwirkstoffe auftreten, jedoch nicht in den klinischen Prüfungen gesehen wurden, können auchwährend der Behandlung mit Actelsar HCT auftreten.

Nebenwirkungen, die bereits bei einem der Einzelbestandteile berichtet worden sind, könnenmöglicherweise auch als Nebenwirkungen unter Actelsar HCT auftreten, selbst wenn sie nicht inklinischen Prüfungen beobachtet wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit geordnet gemäß folgender Definition: sehr häufig (≥ 1/10);häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten(< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen (MedDRA) aus placebokontrollierten

Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung

MedDRA- Nebenwirkunge Häufigkeit

Systemorganklasse n Actelsar Telmisartana Hydrochlorothiazid

HCT

Infektionen und Sepsis selten2parasitäre einschließlich

Erkrankungen tödlichen

Ausgangs

Bronchitis selten

Pharyngitis selten

Sinusitis s elten

Infektionen der gelegentlichoberen

Atemwege

Harnwegsinfektio gelegentlichnen

Zystitis gelegentlich

Gutartige, Nicht- nicht bekannt2bösartige und nicht melanozytärerspezifizierte Hautkrebs

Neubildungen (Basalzellkarzino(einschl. Zysten m undund Polypen) Plattenepithelkarzinom)

Erkrankungen des Anämie gelegentlich

Blutes und des Eosinophilie selten

Lymphsystems Thrombozytopeni selten seltene

Thrombozytopeni seltensche Purpura

Aplastische nicht bekannt

Hämolytische sehr selten

Knochenmarkser sehr seltenkrankung

Leukopenie sehr selten

Agranulozytose sehr selten

Erkrankungen des Anaphylaktische selten

Immunsystems Reaktionen

Überempfindlich selten sehr seltenkeit

Stoffwechsel- und Hypokaliämie gelegentlich sehr häufig

Ernährungsstörun Hyperurikämie selten häufiggen Hyponatriämie selten selten häufig

Hyperkaliämie gelegentlich

Hypoglykämie selten(bei Patienten mit

Diabetesmellitus)

Hypomagnesiämi häufige

Hyperkalzämie selten

Hypochlorämisch sehr seltene Alkalose

Verminderter häufig

Appetit

Hyperlipidämie sehr häufig

Hyperglykämie selten

Inadäquate selten

Einstellung eines

Diabetes mellitus

Psychiatrische Angstzustände gelegentlich selten

Erkrankungen Depression selten gelegentlich selten

Schlaflosigkeit selten gelegentlich

Schlafstörungen selten selten

Erkrankungen des Schwindelgefühl häufig selten

Nervensystems Synkope gelegentlich gelegentlich

Parästhesien gelegentlich selten

Somnolenz selten

Kopfschmerzen selten

Augenerkrankung Sehstörungen selten s elten s eltenen Verschwommene seltens Sehen

Akutes nicht bekannt

Engwinkelglaukom

Aderhauterguss nicht bekannt

Erkrankungen des Vertigo gelegentlich gelegentlich

Ohrs und des

Labyrinths

Herzerkrankungen Tachykardie gelegentlich selten

Arrhythmie gelegentlich s elten

Bradykardie gelegentlich

Gefäßerkrankunge Hypotonie gelegentlich gelegentlichn Orthostatische gelegentlich gelegentlich häufig

Nekrotisierende sehr selten

Vaskulitis

Erkrankungen der Dyspnoe gelegentlich gelegentlich

Atemwege, des Atemnot selten sehr selten

Brustraums und Pneumonitis selten sehr selten

Mediastinums Lungenödem s elten s ehr selten

Husten gelegentlich

Interstitielle sehr selten1, 2

Lungenerkrankung

Akutes sehr selten

Atemnotsyndrom(ARDS)(siehe

Abschnitt 4.4)

Diarrhoe gelegentlich gelegentlich h äufig

Mundtrockenheit gelegentlich selten

Erkrankungen des Blähungen gelegentlich gelegentlich

Gastrointestinaltra Abdominale selten gelegentlichkts Schmerzen

Verstopfung selten s elten

Dyspepsie selten gelegentlich

Erbrechen selten gelegentlich häufig

Gastritis selten

Abdominale selten selten

Beschwerden

Übelkeit häufig

Pankreatitis sehr selten

Leber- und Abnorme selten2 selten2

Gallenerkrankung Leberfunktion/Eien nschränkung der

Ikterus selten

Cholestase selten

Erkrankungen der Angioödem selten selten

Haut und des (einschließlich

Unterhautgewebes tödlichen

Ausgangs)

Erythem selten selten

Pruritus selten gelegentlich

Hautausschlag selten gelegentlich h äufig

Hyperhidrose selten gelegentlich

Urtikaria s elten selten häufig

Ekzem selten

Arzneimittelexan seltenthem

Toxisches selten

Exanthem

Lupus-ähnliches sehr selten

Syndrom

Photosensibilität selten

Toxische sehr seltenepidermale

Nekrolyse

Erythema nicht bekanntmultiforme

Skelettmuskulatur- Rückenschmerze gelegentlich gelegentlich, Bindegewebs- nund Muskelkrämpfe gelegentlich gelegentlich nicht bekannt

Knochenerkranku (Krämpfe in denngen Beinen)

Myalgie gelegentlich gelegentlich

Arthralgie selten selten

Schmerzen in den selten selten

Extremitäten(Beinschmerzen)

Sehnenschmerze seltenn (Tendonitis-ähnliche

Symptome)

Systemischer selten1 sehr selten

Lupuserythematodes

Erkrankungen der Einschränkung gelegentlich nicht bekannt

Nieren und der

Harnwege Nierenfunktion

Akutes gelegentlich gelegentlich

Glukosurie selten

Erkrankungen der Erektile gelegentlich häufig

Geschlechtsorgane Dysfunktionund der

Brustdrüse

Allgemeine Brustschmerzen gelegentlich gelegentlich

Erkrankungen und Grippeähnliche selten selten

Beschwerden am Erkrankung

Verabreichungsort Schmerzen selten

Asthenie gelegentlich nicht bekannt(Schwäche)

Pyrexie nicht bekannt

Untersuchungen Erhöhte gelegentlich selten

Harnsäure im

Blut

Erhöhter selten gelegentlich

Kreatininwert im

Blut

Erhöhte selten selten

Kreatinphosphokinase im Blut

Erhöhte selten selten

Leberenzymwerte

Abfall des selten

Hämoglobinwertes1 Basierend auf Erfahrungen nach Markteinführung2 Für zusätzliche Informationen siehe die nachfolgenden Unterabschnittea Nebenwirkungen traten in vergleichbarer Häufigkeit bei mit Placebo und Telmisartan behandelten

Patienten auf. In den Placebo-kontrollierten Studien war die Gesamtinzidenz der Nebenwirkungen von

Telmisartan (41,4 %) im Allgemeinen vergleichbar mit Placebo (43,9 %). Die oben aufgeführten

Nebenwirkungen wurden aus allen klinischen Studien bei Patienten, die mit Telmisartan wegen

Bluthochdruck behandelt wurden oder bei Patienten ≥ 50 Jahre mit hohem Risiko für kardiovaskuläre

Ereignisse gesammelt.

Abnorme Leberfunktion/Einschränkung der Leberfunktion

Erfahrungen nach Markteinführung von Telmisartan zeigten, dass die meisten Fälle mit abnormer

Leberfunktion/Einschränkung der Leberfunktion bei japanischen Patienten auftraten. Bei japanischen

Patienten besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Nebenwirkungen.

Sepsis

In der PRoFESS Studie wurde eine erhöhte Inzidenz an Sepsisfällen unter Telmisartan im Vergleichzu Placebo beobachtet. Das Ereignis könnte ein Zufallsbefund sein oder mit einem bisher unbekannten

Wirkungsmechanismus in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt 5.1).

Fälle von interstitieller Lungenerkrankung wurden nach Markteinführung in zeitlichem

Zusammenhang mit der Einnahme von Telmisartan berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang wurdejedoch nicht bewiesen.

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativerdosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4und 5.1).

Nach der Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern wurde über Fälle von intestinalen

Angioödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zur Überdosierung beim Menschen liegen für Telmisartan begrenzte Erfahrungen vor. In welchem

Ausmaß sich Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernen lässt, wurde nicht untersucht.

Die markantesten Symptome einer Telmisartan-Überdosierung waren Hypotonie und Tachykardie;

Bradykardie, Schwindelgefühl, Erbrechen, Erhöhung des Serumkreatinins und akutes Nierenversagenwurden ebenfalls berichtet. Eine Überdosierung mit Hydrochlorothiazid führt möglicherweise zueinem Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie) und zu Hypovolämie infolge einerexzessiven Diurese. Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und

Schläfrigkeit. Hypokaliämie kann zu Muskelkrämpfen führen und/oder Rhythmusstörungenverstärken, die im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von Digitalisglykosiden oderbestimmten Antiarrhythmika auftreten.

Telmisartan wird nicht durch Hämofiltration entfernt und ist nicht dialysierbar. Der Patient solltesorgfältig überwacht werden und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Die

Behandlung hängt von der seit der Einnahme verstrichenen Zeit und vom Schweregrad der Symptomeab. Empfohlene Maßnahmen sind u. a. das Herbeiführen von Erbrechen und/oder Magenspülung. Die

Gabe von Aktivkohle kann bei der Behandlung der Überdosierung nützlich sein. Serumelektrolyte und

Kreatinin sollten häufig kontrolliert werden. Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in

Rückenlage gebracht und rasch eine Salz- und Volumensubstitution gegeben werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-System, Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) und

Diuretika, ATC-Code: C09DA07

Actelsar HCT ist eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker, Telmisartan, undeinem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Wirkstoffe weist eine additiveantihypertensive Wirkung auf, der Blutdruck wird stärker gesenkt als durch jede einzelne Komponentealleine. Die 1 x tägliche Gabe von Actelsar HCT führt zu einer wirksamen und gleichmäßigen

Blutdrucksenkung über den therapeutischen Dosisbereich.

Telmisartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor Subtyp 1 (AT1)-Blocker.

Telmisartan verdrängt Angiotensin II mit sehr hoher Affinität von seiner Bindungsstelle am AT1-

Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist.

Telmisartan zeigt keine partiell agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor. Telmisartan bindet selektivan den AT1-Rezeptor. Diese Bindung ist lange andauernd. Telmisartan zeigt keine Affinität zu anderen

Rezeptoren, einschließlich AT2- und anderer, weniger charakterisierter AT-Rezeptoren. Diefunktionelle Bedeutung dieser Rezeptoren ist ebenso wenig bekannt wie die Wirkung ihrer möglichen

Überstimulierung durch Angiotensin II, dessen Spiegel durch Telmisartan erhöht wird. Plasma-

Aldosteronspiegel werden durch Telmisartan gesenkt. Telmisartan hemmt weder humanes

Plasmarenin noch blockiert es Ionenkanäle. Telmisartan hemmt nicht das Angiotensin-Converting-

Enzym (Kininase II), das Enzym, das auch Bradykinin abbaut. Daher ist keine Verstärkung der

Bradykinin vermittelten unerwünschten Ereignisse zu erwarten.

Eine Dosis von 80 mg Telmisartan, die gesunden Probanden gegeben wurde, hemmt fast vollständigden durch Angiotensin II hervorgerufenen Blutdruckanstieg. Der inhibitorische Effekt wird über 24

Stunden aufrechterhalten und ist auch nach 48 Stunden noch messbar.

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der

Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die renalen tubulären

Mechanismen der Elektrolytreabsorption, wobei sie die Natrium- und Chloridausscheidung in etwagleichem Ausmaß erhöhen. Die diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids verringert das

Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität, erhöht die Aldosteronsekretion und infolgedessenden Kalium- und Bikarbonatverlust im Urin und senkt das Serumkalium. Vermutlich durch die

Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann die gleichzeitige Gabe von Telmisartandem Kaliumverlust entgegenwirken, der mit diesen Diuretika in Zusammenhang steht. Mit

Hydrochlorothiazid setzt die Diurese nach 2 Stunden ein, der maximale Effekt wird nach etwa4 Stunden erreicht und die Wirkung hält etwa 6-12 Stunden an.

Behandlung der essentiellen Hypertonie

Nach der Initialgabe von Telmisartan tritt die antihypertensive Wirkung allmählich innerhalb von 3

Stunden ein. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 4-8 Wochen nach Therapiebeginnerreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Die antihypertensive Wirkung hält konstant über24 Stunden an. Wie durch ambulantes Blutdruckmonitoring festgestellt wurde, schließt dies auch dieletzten 4 Stunden vor der nächsten Einnahme ein. Dies wird durch Messungen zum Zeitpunkt dermaximalen Wirkung und unmittelbar vor der nächsten Dosis bestätigt (Trough-to-Peak-Ratios voneinheitlich über 80 % nach Gabe von 40 mg und 80 mg Telmisartan in Placebo-kontrolliertenklinischen Studien).

Telmisartan senkt bei Patienten mit Hypertonie sowohl den systolischen als auch den diastolischen

Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen. Die antihypertensive Wirkung von Telmisartan istvergleichbar mit der Wirkung repräsentativer Vertreter anderer antihypertensiver Substanzklassen(dies wurde in klinischen Studien mit Amlodipin, Atenolol, Enalapril, Hydrochlorothiazid und

Lisinopril im Vergleich mit Telmisartan gezeigt).

In einer doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie (Nachweis der Wirksamkeit an n = 687

Patienten) mit Patienten, die nicht auf die Kombination 80 mg/12,5 mg ansprachen, wurde einezunehmende blutdrucksenkende Wirkung der Kombination 80 mg/25 mg von 2,7/1,6 mm Hg(systolischer Blutdruck/diastolischer Blutdruck) gegenüber der Dauerbehandlung mit der Kombination80 mg/12,5 mg gezeigt (Differenz der angepassten durchschnittlichen Veränderungen vom jeweiligen

Ausgangswert). In einer Follow-up-Studie mit der Kombination 80 mg/25 mg zeigte sich eine weitere

Senkung des Blutdrucks (mit der sich eine Blutdrucksenkung von insgesamt 11,5/9,9 mm Hg[systolischer Blutdruck/diastolischer Blutdruck] ergab).

Die gepoolte Analyse zweier ähnlicher, 8-wöchiger, doppelblinder, Placebo-kontrollierter Studien im

Vergleich mit Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/25 mg (Nachweis der Wirksamkeit an n = 2.121

Patienten) ergab eine deutlich größere blutdrucksenkende Wirkung von 2,2/1,2 mm Hg (systolischer

Blutdruck/diastolischer Blutdruck - jeweils die Differenz der angepassten durchschnittlichen

Veränderungen vom jeweiligen Ausgangswert) bei der Kombination Telmisartan/Hydrochlorothiazid80 mg/25 mg.

Nach abruptem Absetzen von Telmisartan kehrt der Blutdruck über einen Zeitraum von mehreren

Tagen allmählich zu den Ausgangswerten vor der Behandlung zurück, ohne Anhaltspunkte für eineüberschießende Blutdruckreaktion.

Bei klinischen Prüfungen war im direkten Vergleich die Inzidenz von trockenem Husten bei Patienten,die mit Telmisartan behandelt wurden, signifikant seltener als bei Patienten, die mit Angiotensin-

Converting-Enzym-Inhibitoren behandelt wurden.

Kardiovaskuläre Prävention

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial)verglich die Effekte von Telmisartan, Ramipril sowie der Kombination aus Telmisartan und Ramiprilhinsichtlich des Auftretens kardiovaskulärer Ereignisse bei 25 620 Patienten im Alter von 55 Jahrenoder älter mit einer Vorgeschichte von koronarer Herzerkrankung, Schlaganfall, TIA, periphererarterieller Verschlusskrankheit oder Typ II Diabetes mellitus mit nachgewiesenen Endorganschäden(z. B. Retinopathie, linksventrikuläre Hypertrophie, Makro- oder Mikroalbuminurie), die eine

Population mit einem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse darstellen.

Die Patienten wurden zu jeweils einer der drei folgenden Behandlungsgruppen randomisiert und übereinen Zeitraum von durchschnittlich 4,5 Jahren beobachtet: Telmisartan 80 mg (n = 8 542), Ramipril10 mg (n = 8 576), bzw. die Kombinationstherapie aus Telmisartan 80 mg plus Ramipril 10 mg(n = 8 502).

Telmisartan war vergleichbar zu Ramipril hinsichtlich der Reduktion des kombinierten primären

Endpunktes kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder

Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz. Die Inzidenz des primären Endpunkts war in allen

Behandlungsarmen ähnlich: Telmisartan (16,7 %) und Ramipril (16,5 %). Die Hazard-Ratio von

Telmisartan gegenüber Ramipril lag bei 1,01 (97,5%-Konfidenzintervall 0,93-1,10; p (Nicht-

Unterlegenheit) = 0,0019 mit einer Grenze von 1,13). Die Gesamtmortalitätsrate war 11,6 % bei mit

Telmisartan und 11,8 % bei mit Ramipril behandelten Patienten.

Telmisartan zeigte sich vergleichbar wirksam wie Ramipril im präspezifizierten sekundären Endpunktkardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall [0,99(97,5%-Konfidenzintervall 0,90-1,08; p (Nicht-Unterlegenheit) = 0,0004)], dem primären Endpunktder Referenzstudie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), in der die Wirksamkeitvon Ramipril gegenüber Placebo untersucht wurde.

In TRANSCEND wurden Patienten mit ACE-Hemmer-Unverträglichkeit aber ansonsten ähnlichen

Einschlusskriterien wie bei ONTARGET randomisiert: Telmisartan 80 mg (n = 2 954) oder Placebo(n = 2 972), beides zusätzlich zur Standardtherapie gegeben. Die mittlere Dauer der Nachbeobachtungwar 4 Jahre und 8 Monate. Es konnte kein statistisch signifikanter Unterschied in der Inzidenz desprimären kombinierten Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall oder Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz) nachgewiesen werden:15,7 % bei Telmisartan und 17,0 % bei Placebo mit einer Hazard-Ratio von 0,92(95%-Konfidenzintervall 0,81-1,05; p = 0,22). Im präspezifizierten kombinierten sekundären

Endpunkt kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall lageine Evidenz für einen Vorteil von Telmisartan gegenüber Placebo vor [0,87 (95%-Konfidenzintervall0,76-1,00; p = 0,048)]. Es lag keine Evidenz hinsichtlich eines Vorteils bei der kardiovaskulären

Mortalität vor (Hazard-Ratio 1,03; 95%-Konfidenzintervall 0,85-1,24).

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien ('ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Aloneand in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und 'VA NEPHRON-D” [The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers miteinem Angiotensin-II-Rezeptorblocker untersucht.

Die 'ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einerzerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mitnachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Für weitere Informationen siehe oben unter der

Überschrift 'Kardiovaskuläre Prävention“.

Die 'VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer

Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre

Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigungund/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarerpharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und

Angiotensin-II-Rezeptorblocker übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mitdiabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der 'ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal

Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer

Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mit

Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankungeinen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignissevorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-

Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse undbesondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie,

Nierenfunktionsstörung).

Husten und Angioödeme wurden weniger häufig bei mit Telmisartan behandelten als bei mit Ramiprilbehandelten Patienten berichtet, wohingegen Hypotonie häufiger bei der Behandlung mit Telmisartanberichtet wurde.

Die Kombination aus Telmisartan und Ramipril brachte keinen weiteren Vorteil gegenüber einer

Behandlung mit Ramipril oder mit Telmisartan allein. Die kardiovaskuläre Mortalität und die

Gesamtmortalität waren numerisch höher bei der Kombination. Zusätzlich traten Hyperkalämie,

Nierenversagen, Hypotonie und Synkope im Kombinationstherapiearm deutlich häufiger auf. Daherwird eine Kombination aus Telmisartan und Ramipril in dieser Population nicht empfohlen.

In der PRoFESS Studie (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) wurde bei

Patienten ≥ 50 Jahre die vor Kurzem einen Schlaganfall erlitten hatten, eine erhöhte Inzidenz an

Sepsisfällen unter Telmisartan im Vergleich zu Placebo bemerkt; 0,70 % gegenüber 0,49 % [RR 1,43(95%-Konfidenzintervall 1,00-2,06)]. Die Inzidenz an tödlichen Sepsisfällen war bei Patienten unter

Telmisartan (0,33 %) im Vergleich zu Placebo (0,16 %) erhöht [RR 2,07 (95%-Konfidenzintervall1,14-3,76)]. Die beobachtete erhöhte Inzidenzrate an Sepsisfällen unter Telmisartan könnte entwederein Zufallsbefund sein oder mit einem bisher unbekannten Wirkungsmechanismus in Zusammenhangstehen.

Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Langzeitbehandlung mit

Hydrochlorothiazid das Risiko der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität verringert.

Die Wirkungen der fixen Kombination Telmisartan/Hydrochlorothiazid auf Mortalität undkardiovaskuläre Morbidität sind derzeit nicht bekannt.

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativerdosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine

Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) warassoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95%-Konfidenzintervall: 1,23-1,35) für BCCund 3,98 (95%-Konfidenzintervall: 3,68-4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eineeindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen

Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von

Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppevon 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einerbereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95%-Konfidenzintervall: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher

Exposition (~25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen

Dosis (~100 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Telmisartan/Hydrochlorothiazid eine Freistellung vonder Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur

Hypertonie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die gleichzeitige Anwendung von Hydrochlorothiazid und Telmisartan scheint die Pharmakokinetikder beiden Wirkstoffe bei gesunden Probanden nicht zu beeinflussen.

Telmisartan: Nach oraler Anwendung werden die maximalen Telmisartan-Konzentrationen nach 0,5-1,5 h erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Telmisartan 40 mg und 160 mg lag bei 42 % bzw.58 %. Wird Telmisartan zusammen mit Nahrung eingenommen, so verringert sich die

Bioverfügbarkeit von Telmisartan mit einer Abnahme der Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-

Kurve (AUC) von etwa 6 % bei der 40 mg-Tablette und etwa 19 % bei einer Dosis von 160 mg. Drei

Stunden nach Einnahme sind die Plasmakonzentrationen ähnlich, unabhängig davon, ob Telmisartannüchtern oder zusammen mit Nahrung eingenommen wurde. Diese geringe Abnahme der AUC lässtkeine Reduktion der therapeutischen Wirksamkeit erwarten. Bei wiederholter Gabe von Telmisartankommt es zu keiner signifikanten Kumulation im Plasma.

Hydrochlorothiazid: Nach oraler Gabe von Telmisartan/Hydrochlorothiazid werden maximale

Hydrochlorothiazid-Konzentrationen etwa 1,0-3,0 Stunden nach der Einnahme erreicht. Ausgehendvon der kumulativen renalen Ausscheidung von Hydrochlorothiazid lag die absolute Bioverfügbarkeitbei etwa 60 %.

Telmisartan wird stark an Plasmaproteine gebunden (> 99,5 %), vor allem an Albumin und an sauresα1-Glykoprotein. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Telmisartan beträgt etwa 500 Liter, was aufeine zusätzliche Bindung im Gewebe hinweist.

Hydrochlorothiazid ist im Plasma zu 64 % an Protein gebunden mit einem scheinbaren

Verteilungsvolumen von 0,8 ± 0,3 l/kg.

Telmisartan wird über eine Konjugation zu einem pharmakologisch inaktiven Acylglucuronidmetabolisiert. Das Glucuronid der Muttersubstanz ist der einzige Metabolit, der beim Menschenidentifiziert wurde. Nach einer einzelnen Dosis von 14C-markierten Telmisartan stellte das Glucuronidetwa 11 % der im Plasma gemessenen Radioaktivität dar. Cytochrom P450-Isoenzyme sind am

Telmisartan-Stoffwechsel nicht beteiligt.

Hydrochlorothiazid wird vom Menschen nicht metabolisiert.

Telmisartan: Nach intravenöser oder oraler Gabe von 14C-markiertem Telmisartan erfolgte die

Ausscheidung des größten Teils der Dosis (> 97 %) biliär mit den Faeces. Nur sehr geringe Mengenwurden im Urin gefunden. Die gesamte Plasma-Clearance von Telmisartan beträgt nach oraler Gabe >1 500 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertzeit betrug > 20 Stunden.

Hydrochlorothiazid wird fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa60 % der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden. Die renale Clearance beträgtetwa 250-300 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertzeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10-15

Stunden.

Telmisartan: Die Pharmakokinetik von Telmisartan ist bei oraler Gabe von Dosen zwischen 20 und160 mg nichtlinear, wobei es mit steigenden Dosen zu einem überproportionalen Anstieg der

Plasmakonzentrationen (Cmax und AUC) kommt. Telmisartan akkumuliert nicht signifikant im Plasmabei wiederholter Verabreichung.

Hydrochlorothiazid zeigt eine lineare Pharmakokinetik.

Es bestehen keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Telmisartan zwischen älteren undjüngeren Patienten.

Die Plasmakonzentrationen von Telmisartan sind im Allgemeinen bei Frauen 2- bis 3-mal höher alsbei Männern. In klinischen Studien zeigte sich bei Frauen jedoch kein signifikanter Anstieg der

Blutdruckreaktion oder der Inzidenz einer orthostatischen Hypotonie. Eine Anpassung der Dosis istnicht notwendig. Es kam zu einer tendenziell höheren Plasmakonzentration von Hydrochlorothiazidbei Frauen im Vergleich zu Männern. Dieses Ergebnis wird jedoch nicht als klinisch relevantbetrachtet.

Bei dialysepflichtigen Patienten mit Niereninsuffizienz wurden niedrigere Plasmakonzentrationenbeobachtet. Telmisartan wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz stark an Plasmaproteine gebundenund lässt sich nicht mittels Dialyse entfernen. Die Eliminationshalbwertzeit ist bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung nicht verändert. Bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist die

Eliminationsrate von Hydrochlorothiazid herabgesetzt. In einer Studie an Patienten mit einer mittleren

Kreatinin-Clearance von 90 ml/min war die Eliminationshalbwertzeit von Hydrochlorothiazid erhöht.

Bei funktionell anephrischen Patienten beträgt die Eliminationshalbwertzeit etwa 34 Stunden.

Pharmakokinetische Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen zeigten einen Anstieg derabsoluten Bioverfügbarkeit auf fast 100 %. Die Eliminationshalbwertzeit ist bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung nicht verändert.

Für die fixe Dosiskombination 80 mg/25 mg wurden keine zusätzlichen präklinischen Studiendurchgeführt. Bisherige präklinische Studien zur Sicherheit mit gleichzeitiger Gabe von Telmisartanund Hydrochlorothiazid an normotonen Ratten und Hunden führten in Dosen, die eine derhumantherapeutischen Breite entsprechende Exposition darstellten, zu keinen Befunden, die nichtbereits mit der Gabe der einzelnen Wirkstoffe allein gefunden worden waren. Die beobachtetentoxikologischen Befunde scheinen keine Bedeutung für die therapeutische Anwendung beim

Menschen zu haben.

Toxikologische Ergebnisse, die auch aus präklinischen Studien mit Angiotensin-Converting-Enzym-

Inhibitoren und Angiotensin-II-Rezeptorblockern hinreichend bekannt sind, waren: eine Abnahme der

Erythrozyten-Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), Veränderungen in der renalen

Hämodynamik (Anstieg von Serumharnstoff und Kreatinin), erhöhte Plasma-Renin-Aktivität,

Hypertrophie/Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen und Schädigung der Magenschleimhaut. Die

Magenläsionen konnten durch orale Kochsalzzufuhr und Gruppenhaltung der Tierevermieden/verbessert werden. Bei Hunden wurden renal-tubuläre Dilatation und Atrophie beobachtet.

Diese Befunde werden im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Telmisartangesehen.

Es wurden keine Auswirkungen von Telmisartan auf die männliche oder weibliche Fertilitätbeobachtet.

Es liegen keine eindeutigen Hinweise auf eine teratogene Wirkung vor. Bei toxischen Dosierungenvon Telmisartan wurde jedoch ein Effekt auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen, wieniedrigeres Körpergewicht und verzögertes Öffnen der Augen, beobachtet.

Für Telmisartan gibt es keine Hinweise auf Mutagenität und relevante klastogene Aktivität in In vitro-

Untersuchungen und keinen Hinweis auf Kanzerogenität an Ratten und Mäusen. Untersuchungen mit

Hydrochlorothiazid erbrachten in einigen Versuchsmodellen keine eindeutigen Hinweise auf einegenotoxische oder kanzerogene Wirkung.

Bezüglich des fetotoxischen Potentials der Kombination von Telmisartan/Hydrochlorothiazid siehe

Abschnitt 4.6.

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (E 470b)

Kaliumhydroxid

Meglumin

Povidon

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Mikrokristalline Cellulose

Mannitol (E 421)

Nicht zutreffend.

Für Al/Al-Blisterpackung und HDPE-Tablettenbehältnis:2 Jahre.

Für Al/PVC/PVDC-Blisterpackung:1 Jahr.

Al/Al-Blisterpackung und HDPE-Tablettenbehältnis:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Al/PVC/PVDC-Blisterpackung:

Nicht über 30°C lagern.

Al/Al-Blisterpackung, Al/PVC/PVDC-Blisterpackung, sowie HDPE-Tablettenbehältnis mit LDPE-

Schnappdeckel und HDPE-Trockenmittelbehälter mit Silikagel-Füllung.

Al/Al-Blisterpackung: 14, 28, 30, 56, 84, 90 und 98 Tabletten

Al/PVC/PVDC-Blisterpackung: 28, 56, 84, 90 und 98 Tabletten

Tablettenbehältnis: 30, 90 und 250 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1220 Hafnarfjördur

Island

EU/1/13/817/045

EU/1/13/817/029

EU/1/13/817/046

EU/1/13/817/030

EU/1/13/817/031

EU/1/13/817/032

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EU/1/13/817/034

EU/1/13/817/035

EU/1/13/817/036

EU/1/13/817/037

EU/1/13/817/038

EU/1/13/817/039

EU/1/13/817/040

EU/1/13/817/041

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. März 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. Dezember 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.