ACTELSAR HCT 80mg/25mg comprimate ACTAVIS - prospect medicament

Actelsar HCT 80 mg/25 mg comprimate

Fiecare comprimat conține telmisartan 80 mg și hidroclorotiazidă 25 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat.

Comprimatele de Actelsar HCT 80 mg/25 mg sunt ovale, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, cu dimensiuni de 9,0 x 17,0 mm, marcate cu “TH” pe o față și “25” pe cealaltă față.

Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale.

Combinația în doză fixă Actelsar HCT (telmisartan 80 mg/hidroclorotiazidă 25 mg) este indicată la adulții

a căror tensiune arterială nu poate fi ținută sub control în mod adecvat cu Acetalsar HCT 80 mg/12,5 mg (telmisartan 80 mg/hidroclorotiazidă 12,5 mg) sau adulților care au fost stabilizați în prealabil cu telmisartan și hidroclorotiazidă, administrate separat.

Actelsar HCT trebuie administrat la pacienți a căror tensiune arterială nu poate fi ținută sub control în mod adecvat prin monoterapia cu telmisartan. Înainte de trecerea la combinația în doză fixă, se recomandă stabilirea treptată a dozelor individuale pentru fiecare dintre cele două componente. Se poate realiza trecerea directă de la monoterapie la combinația fixă, dacă acest lucru este considerat adecvat din punct de vedere clinic.

- Acetalsar HCT 80 mg/25 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienții a căror tensiune arterială nu poate fi ținută sub control în mod adecvat cu telmisartan 80 mg/12,5 mg sau pacienților care au fost stabilizați în prealabil cu telmisartan și hidroclorotiazidă, administrate separat.

De asemenea, Actelsar HCT este disponibil în concentrațiile de 40 mg/12.5 mg și 80 mg/12.5 mg.

Se recomandă monitorizarea regulată a funcției renale (vezi pct 4.4).

În cazul pacienților cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, doza zilnică unică nu trebuie să depășească 40 mg/12,5 mg Actelsar HCT. Actelsar HCT nu este indicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Tiazidele trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu disfuncție hepatică (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozelor.

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea utilizării Actelsar HCT la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date.

Comprimatele de Actelsar HCT se administrează pe cale orală, o dată pe zi, cu lichide și cu sau fără alimente.

- Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. - Hipersensibilitate la alte substanțe derivate de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un medicament derivat de sulfonamidă). - Trimestrele doi și trei de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6). - Colestază și afecțiuni biliare obstructive. - Insuficiență hepatică severă. - Insuficiență renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min). - Hipopotasemie refractară la tratament, hipercalcemie.

Administrarea concomitentă a Actelsar HCT cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG<60 ml/min și 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Nu poate fi inițiată o terapie cu antagoniști ai receptorului pentru angiotensină II în timpul sarcinii. Cu excepția cazului în care terapia continuă cu antagoniști ai receptorului pentru angiotensină II este considerată indispensabilă, pacientele care doresc să rămână gravide trebuie trecute la o terapie antihipertensivă alternativă, cu un profil de siguranță adecvat utilizării în timpul sarcinii. La diagnosticarea unei sarcini, tratamentul cu antagoniști ai receptorului pentru angiotensină II trebuie întrerupt imediat și, dacă este cazul, trebuie începută o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 și 4.6).

Actelsar HCT nu trebuie administrat pacienților cu colestază, afecțiuni biliare obstructive sau insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3), deoarece telmisartan se excretă predominant prin bilă. Este de așteptat ca la acești pacienți, eliminarea pe cale hepatică a telmisartanului să fie redusă.

De asemenea, Acetalsar HCT trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu disfuncție hepatică sau boală hepatică progresivă, deoarece modificările minore în echilibrul hidric sau electrolitic pot grăbi apariția comei hepatice. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea Actelsar HCT la pacienții cu insuficiență hepatică.

Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă și insuficiență renală în cazul pacienților cu stenoză arterială renală bilaterală sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcțional, tratați cu medicamente care influențează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Insuficiență renală și transplant renal

Actelsar HCT nu trebuie administrat la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu există experiență privind utilizarea de telmisartan/hidroclorotiazidă la pacienții la care s-a efectuat recent transplant renal. Experiența privind administrarea telmisartan/hidroclorotiazidă la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată este limitată, prin urmare se recomandă monotorizarea periodică a concentrațiilor serice de potasiu, creatinină și acid uric. La pacienții cu insuficiență renală poate să apară azotemie asociată administrării diureticului tiazidic.

Hipovolemie intravasculară

La pacienții cu volum sanguin sau natremie diminuate în urma terapiei intensive cu diuretice, regimului alimentar cu restricție de sare, diareei sau vărsăturilor, poate apărea hipotensiune arterială simptomatică. Asemenea afecțiuni trebuie tratate înaintea administrării Actelsar HCT.

Blocare dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

Alte afecțiuni legate de stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La pacienții ale căror tonus vascular și funcție renală depind în mod predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă severă sau afecțiuni renale preexistente, inclusiv stenoză arterială renală), tratamentul cu medicamente care influențează acest sistem a fost asociat cu hipotensiune acută, hipoazotemie, oligurie, sau rar insuficiență renală (vezi pct. 4.8).

Aldoseronism primar

În general, pacienții cu aldosteronism primar nu răspund la medicamentele antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se recomandă utilizarea Actelsar HCT.

Stenoză aortică și mitrală, cardiomiopatie obstructivă hipertrofică

Similar altor medicamente vasodilatatoare, este necesară precauție deosebită în cazul pacienților cu stenoză aortică sau mitrală sau cu cardiomiopatie obstructivă hipertrofică.

Efecte metabolice și endocrine

Terapia cu tiazide poate afecta toleranța la glucoză la pacienții cu diabet zaharat aflați sub tratament cu insulină sau antidiabetice și telmisartan, putând apărea hipoglicemie. De aceea, la acești pacienți trebuie luată în considerare monitorizarea glicemiei; poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice. În timpul terapiei cu tiazidă, diabetul zaharat latent poate deveni manifest.

Creșterea colesterolemiei și a concentrației serice de trigliceride au fost asociate cu terapia cu diuretic tiazidic; totuși, la o doză de 12,5 mg tiazidă conținută în Actelsar HCT au fost raportate efecte minime sau absente. La unii pacienți aflați sub tratament cu tiazidă poate apărea hiperuricemie sau gută.

Dezechilibru electrolitic

Ca în cazul oricărui pacient tratat cu diuretice, trebuie realizată determinarea electroliților serici la intervale adecvate.

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru hidric sau electrolitic (inclusiv hipopotasemie, hiponatremie și alcaloză hipocloremică). Semnele dezechilibrului hidric sau electrolitic sunt xerostomie, oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie și tulburări gastrointestinale cum sunt greață sau vărsături (vezi pct. 4.8).

- Hipopotasemie Deși apariția hipopotasemiei este posibilă în timpul utilizării diureticelor tiazidice, administrarea în asociere cu telmisartan poate reduce hipopotasemia indusă de diuretice. Riscul de hipopotasemie este mai mare la pacienții cu ciroză hepatică, la pacienții cu diureză rapidă, la cei cu aport oral inadecvat de electroliți și la cei tratați concomitent cu corticosteroizi sau hormon adrenocorticotropic (ACTH) (vezi pct. 4.5).

- Hiperpotasemie În mod contrar, poate apărea hiperpotasemie ca urmare a antagonismului dintre receptorul pentru angiotensină II (AT1) și substanța activă telmisartan din compoziția Actelsar HCT. Deși nu a fost raportată hiperpotasemie semnificativă din punct de vedere clinic asociată cu utilizarea Actelsar HCT, factorii de risc pentru apariția hiperpotasemiei includ insuficiență renală și/sau insuficiență cardiacă și diabet zaharat. Diureticele care economisesc potasiul, suplimentele care conțin potasiu sau înlocuitorii de sare pe bază de potasiu trebuie utilizate cu precauție concomitent cu Actelsar HCT (vezi pct. 4.5).

- Hiponatremie și alcaloză hipocloremică Nu există dovezi că Actelsar HCT ar reduce sau ar bloca hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de clor este în general ușor și, de obicei, nu necesită tratament.

- Hipercalcemie Tiazidele pot diminua excreția urinară de calciu și pot cauza o creștere ușoară și intermitentă a calcemiei, în absența unor afecțiuni diagnosticate ale metabolismului calciului. Hipercalcemia marcantă poate să indice un hiperparatiroidism asimptomatic. Utilizarea tiazidelor trebuie întreruptă înainte de efectuarea unor teste ale funcției hepatice.

- Hipomagneziemie S-a dovedit că tiazidele cresc excreția urinară a magneziului, ceea ce poate determina hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).

Similar tutoror celorlalți antagoniști ai receptorului pentru angiotensină II, telmisartan pare a fi mai puțin eficient în scăderea tensiunii arteriale la pacienții aparținând rasei negre, comparativ cu cei aparținând altor rase. Acest fapt este determinat probabil de prevalența mai mare a concentrațiilor de renină reduse la populația aparținând rasei negre hipertensivă.

Alte afecțiuni

Ca în cazul oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienții cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Reacțiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot apărea la pacienți cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronșic, dar sunt mai probabile la cei cu antecedente. A fost raportată exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic, asociată utilizării diureticelor tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă. Au fost semnalate cazuri de reacții de fotosensibilitate corelate cu utilizarea diureticelor tiazidice (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apar reacții de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă este considerată necesară re-administrarea diureticului, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la raze UVA artificiale.

Efuziune coroidiană, miopatie acută sau glaucom cu unghi închis

Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate determina o reacție idiosincrazică, având ca rezultat efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopatie acută tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ acuitate vizuală diminuată cu debut acut sau durere oculară și apar în general în decurs de câteva săptămâni de la începerea administrării de telmisartan/hidroclorotiazidă. Netratat, glaucomul acut cu unghi închis poate duce la pierderea permanentă a vederii. Prima măsură terapeutică constă în oprirea imediată a administrării hidroclorotiazidei. În cazul în care presiunea intraoculară rămâne necontrolată, pot fi necesare intervenții medicale sau chirurgicale prompte. Factorii de risc pentru glaucomul acut cu unghi închis pot include istoric familial de alergie la sulfonamidă sau la penicilină.

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer -

NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC. Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).

După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate respiratorie acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemele pulmonare apar de obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS, trebuie retras Actelsar HCT și trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida este contraindicată la pacienți cu ARDS anterior în urma administrării de hidroclorotiazidă.

Excipient(ți)

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibiori ai enzimei de conversie a angiotensinei au fost semnalate creșteri reversibile ale concentrațiilor serice de litiu și toxicitate. Au fost raportate, de asemenea, cazuri rare asociate cu utilizarea antagoniștilor receptorului pentru angiotensină II (inclusiv telmisartan/hidroclorotiazidă). Nu se recomandă administrarea concomitentă de litiu și Actelsar HCT (vezi pct. 4.4). Dacă această administrare concomitentă este indispensabilă, se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor serice de litiu.

Medicamente asociate cu pierdere de potasiu și hipopotasemie (de exemplu diuretice kaliuretice, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G, acid salicilic și derivate) În cazul prescrierii acestor substanțe concomitent cu combinația hidroclorotiazidă-telmisartan, se recomandă monotorizarea concentrațiilor plasmatice de potasiu. Aceste medicamente pot accentua efectul hidroclorotiazidei asupra potasemiei (vezi pct. 4.4).

Medicamente care pot crește potasemia sau induc hiperpotasemie (de exemplu inhibitori ai ECA, diuretice care economisesc potasiu, suplimente care conțin potasiu, înlocuitori de sare pe bază de potasiu, ciclosporină sau alte medicamente cum este heparina sodică).

În cazul prescrierii acestor substanțe concomitent cu combinația hidroclorotiazidă-telmisartan, se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice de potasiu. Conform experienței privind utilizarea altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină, această administrare concomitentă poate determina creșterea potasemiei, prin urmare nefiind recomandată (vezi pct. 4.4).

Medicamente influențate de modificările potasemiei

Se recomandă monitorizarea potasemiei și efectuarea periodică a ECG în cazul administrării Actelsar

HCT concomitent cu medicamente al căror efect este influențat de modificări ale potasemiei (de exemplu glicozide digitalice, antiaritmice) și cu următoarele medicamente care determină torsada vârfurilor (incluzând unele antiaritmice), hipopotasemia fiind un factor predispozant pentru torsada vârfurilor.

- antiaritmice de clasă Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă) - antiaritmice de clasă III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă) - unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluopenazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol) - altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină IV, halofrantrin, mizolastin, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină IV) Glicozide digitalice

Hipopotasemia indusă de tiazidă sau hipomagneziemia favorizează declanșarea aritmiilor cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4.4).

Atunci când telmisartan se administrează concomitent cu digoxină, se observă o creștere a valorii mediane

a concentrației plasmatice maxime de digoxină (49 %) și a concentrației plasmatice minime (20%). Atunci când se inițiază, ajustează sau întrerupe tratamentul cu telmisartan, trebuie monitorizate concentrațiile plasmatice de digoxină, pentru a menține nivelul terapeutic în limită.

Telmisartan poate crește efectul hipotensiv al altor antihipertensive.

Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.1).

Antidiabetice (cu administrare orală sau insulină)

Pot fi necesare ajustări ale dozelor medicamentelor antidiabetice (vezi pct. 4.4).

Metformina trebuie utilizată cu precauție: risc de acidoză lactică, determinat de o posibilă insuficiență renală indusă de hidroclorotiazidă.

Rășini de tip colestiramină și colestipol

Absorbția hidroclorotiazidei este afectată de prezența rășinilor schimbătoare de anioni.

Antiinflamatoare non-steroidinene (AINS)

AINS (de exemplu acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 și AINS neselective) pot reduce efectele diuretice, natriuretice și antihipertensive ale diureticelor tiazidice și efectele antihipertensive ale antagoniștilor receptorului pentru angiotensină II. La unii pacienți cu funcție renală compromisă (de exemplu pacienți deshidratați sau pacienți vârstnici cu funcție renală compromisă), administrarea concomitentă de antagoniști ai receptorului pentru angiotensină II cu inhibitori de ciclooxigenază poate agrava deteriorarea funcției renale, putând duce inclusiv până la insuficiență renală acută, în general reversibilă. Prin urmare, administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauție, în special la vârstnici. Pacienții trebuie hidratați în mod adecvat și trebuie luată în considerare monitorizarea funcției renale după începerea terapiei concomitente și, în mod regulat, în perioada următoare.

În cadrul unui studiu, administrarea concomitentă de telmisartan cu ramipril a determinat o creștere de până la 2,5 ori a ASC0-24 și Cmax pentru ramipril și ramiprilat. Relevanța clinică a acestei observații nu este cunoscută.

Amine presoare (de exemplu noradrenalină)

Efectul aminelor presoare poate fi diminuat.

Relaxante nedepolarizante ale musculaturii scheletice (de exemplu tubocurarină)

Hidroclorotiazida poate crește efectul relaxantelor nedepolarizante ale musculaturii scheletice.

Medicamente utilizate în terapia gutei (de exemplu probenecid, sulfinpirazonă și alopurinol)

Deoarece hidroclorotiazida poate crește concentrația serică de acid uric, pot fi necesare ajustări ale dozelor medicamentelor uricozurice. Poate fi necesară creșterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă a tiazidei poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Săruri de calciu

Diureticele tiazidice pot crește calcemia, ca urmare a excreției diminuate a calciului. Dacă se impune prescrierea suplimentelor care conțin calciu sau a medicamentelor care economisesc calciul (de exemplu terapie cu vitamina D), trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu trebuie ajustată corespunzător.

Beta-blocante și diazoxid

Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor și diazoxidului poate fi accentuat de tiazide.

Medicamentele anticolinergice (de exemplu atropină, biperiden) pot crește biodisponibilitatea diureticelor tiazidice, prin scăderea motilității gastrointestinale și a vitezei golirii gastrice.

Amantadină

Tiazidele pot crește riscul de evenimente adverse cauzate de amantadină.

Medicamente citotoxice (de exemplu ciclofosfamidă, metotrexat)

Tiazidele pot reduce excreția pe cale renală a medicamentelor citotoxice, potențând efectele lor mielosupresoare.

Pe baza proprietăților farmacologice ale acestora, este de așteptat ca următoarele medicamente să potențeze efectele hipotensive ale tuturor antihipertensivelor, inclusiv telmisartan: baclofen, amifostină. De asemenea, hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată de alcool, barbiturice, narcotice sau antidepresive.

Utilizarea de antagoniști ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea antagoniștilor receptorilor angiotensinei II în al doilea și al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Nu există date provenite din utilizarea Actelsar HCT la femeile gravide sau datele sunt limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în timpul primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o ușoară creștere a riscului. Având în vedere că nu există date epidemiologice cu privire la riscul asociat antagoniștilor receptorului pentru angiotensină II, pot exista riscuri similare în cadrul acestei clase de medicamente. Cu excepția cazului în care terapia continuă cu antagoniști ai receptorului pentru angiotensină II este considerată esențială, pacientele intenționează să rămână gravide trebuie trecute la o terapie antihipertensivă alternativă, cu profil de siguranță adecvat utilizării în timpul sarcinii. După diagnosticarea unei sarcini, tratamentul cu antagoniști ai receptorului pentru angiotensină II trebuie oprit imediat și, dacă este considerat adecvat, trebuie începută o terapie alternativă.

Este cunoscut faptul că expunerea la antagoniști ai receptorului pentru angiotensină II în timpul trimestrelor doi și trei de sarcină are efecte foxice asupra fătului (funcție renală diminuată, oligohidramnios, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). În cazul expunerii la antagoniști ai receptorului pentru angiotensină II începând cu al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin ecografie a funcției renale și craniului. Sugarii ale căror mame au utilizat antagoniști ai receptorului pentru angiotensină II trebuie monitorizați îndeaproape pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 și 4.3).

Datele provenite din utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii și în special în timpul primului trimestru sunt limitate. Studiile la animale nu sunt suficiente. Hidroclorotiazida traversează bariera placentară. Conform mecanismului farmacologic de acțiune a hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în cursul trimestrelor doi și trei ale sarcinii poate compromite perfuzarea feto-placentară, cauzând efecte asupra fătului și nou-născutului de tip icter, dezechilibru electrolitic și trombocitopenie. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în caz de edem gestațional, hipertensiune arterială gestațională sau preeclampsie, din cauza riscului diminuării volumului plasmatic și hipoperfuzării placentare, fără efecte benefice asupra evoluției bolii. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii esențiale la femeile gravide, decât în situații exceptionale, când nu se pot utiliza tratamente alternative.

Deoarece nu există informații privind utilizarea telmisartanului în timpul alăptării, Actelsar HCT nu este recomandat, fiind preferabile tratamente alternative cu profil de siguranță mai adecvat utilizării în timpul alăptării, în special în cazul alăptării nou-născutului și sugarului născut prematur.

Hidroclorotiazida se excretează în laptele uman. În doze mari, tiazidele determină diureză intensă și pot inhiba producerea de lapte. Nu se recomandă utilizarea hidroclorotiazidei în timpul alăptării. În cazul utilizării hidroclorotiazidei în timpul alăptării, se recomandă doze cât mai mici posibil.

În cazul studiilor preclinice nu s-au observat efecte ale telmisartanului și hidroclorotiazidei asupra fertilității masculine și feminine.

Actelsar HCT poate avea influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul administrării Actelsar HCT pot să apară ocazional amețeală sau somnolență.

Cea mai frecvent reportată reacție adversă este amețeala. Rar, poate apărea angioedem sever (≥ 1/10000 până la < 1/1000).

Incidența totală și profilul reacțiilor adverse raportate în cazul utilizării de telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg a fost comparabilă cu cea raportată în cazul utilizării de telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/12,5 mg. Nu s-a stabilit o relație dependentă de doză a reacțiilor adverse, iar acestea nu au putut fi corelate cu sexul, vârsta sau rasa pacienților.

Reacțiile adverse raportate în toate studiile clinice și care apar cel mai frecvent (p ≤ 0,05) la utilizarea telmisartan în asociere cu hidroclorotiazidă, comparativ cu placebo, sunt enumerate mai jos, în funcție de aparate, sisteme și organe. În timpul tratamentului cu Actelsar HCT pot să apară reacțiile adverse semnalate la utilizarea fiecărei componente administrate în monoterapie, deși nu au fost observate în studiile clinice.

Reacțiile adverse au fost clasificate în funcție de frecvență, după următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecarui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt enumerate în ordinea descrescătoare a gravității.

Rare : Bronșită, faringită, sinuzită

Rare : Exacerbare sau activare a lupusului eritematos sistemic1

Tulburări metabolice și de nutriție

Mai puțin frecvente : Hipopotasemie

Rare : Hiperuricemie, hiponatremie

Mai puțin frecvente : Anxietate

Rare : Depresie

Frecvente : Amețeli

Mai puțin frecvente : Sincopă, parestezie

Rare : Insomnie, tulburări ale somnului

Rare : Tulburări de vedere, vedere încețoșată

Mai puțin frecvente : Vertij

Mai puțin frecvente : Tahicardie, aritmii

Mai puțin frecvente : Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică

Mai puțin frecvente : Dispnee

Rare : Detresă respiratorie (inclusiv pneumonită și edem pulmonar)

Mai puțin frecvente : Diaree, xerostomie, flatulență

Rare : Durere abdominală, constipație, dispepsie, vărsături, gastrită

Rare : Disfuncție hepatică/afecțiuni hepatice2

Rare : Angioedem (inclusiv cu evoluție letală), eritem, prurit, erupție cutanată

tranzitorie, hiperhidroză, urticarie Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Mai puțin frecvente : Dureri de spate, spasme musculare, mialgie

Rare : Artralgie, crampe musculare, dureri la nivelul membrelor

Mai puțin frecvent : Disfuncție erectilă

Mai puțin frecvente : Dureri toracice

Rare : Boală asemănătoare gripei, durere

Mai puțin frecvente : Creștere a concentrației plasmatice a acidului uric

Rare : Creștere a creatiniemiei, creștere a concentrației plasmatice a

creatinfosfokinazei, creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice 1Pe baza experienței de după punerea pe piață 2Pentru detalii, vezi sub-secțiunea “Descrierea reacțiilor adverse selectate” Informații suplimentare legate de componentele individuale

Reacțiile adverse raportate anterior în cazul utilizării uneia dintre componentele individuale pot fi reacții adverse posibile în cazul utilizării Actelsar HCT, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice efectuate cu acest medicament.

Reacțiile adverse au avut loc cu o frecvență similară la pacienții la care s-a administrat placebo, respectiv tratați cu telmisartan.

În cadrul studiilor clinice controlate cu placebo, incidența totală a reacțiilor adverse raportată la utilizarea telmisartanului (41,4%) a fost în general comparabilă cu cea raportată pentru placebo (43,9%). Reacțiile adverse enumerate mai jos au fost cumulate din toate studiile clinice și au fost semnalate la pacienți tratați cu telmisartan pentru hipertensiune arterială sau la pacienți cu vârsta de 50 de ani sau peste, cu risc crescut de evenimente cardiovasculare.

Mai puțin frecvente : Infecții ale tractului respirator superior, infecții ale tractului urinar, inclusiv cistite

Rare : Sepsis, inclusiv cu evoluție letală3

Mai puțin frecvente : Anemie

Rare : Eozinofilie, trombocitopenie

Rare : Hipersensibilitate, reacții anafilactice

Tulburări metabolice și de nutriție

Mai puțin frecvente : Hiperpotasemie

Rare : Hipoglicemie (la pacienții cu diabet zaharat)

Mai puțin frecvente : Bradicardie

Rare : Somnolență

Mai puțin frecvente : Tuse

Rare : Boală pulmonară interstițială3

Rare : Disconfort gastric

Rare : Eczemă, erupție cutanată indusă de medicament, erupție cutanată toxică

Rare : Artroză, dureri la nivelul tendoanelor

Mai puțin frecvente : Insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută)

Mai puțin frecvente : Astenie

Rare : Scăderea concentrației hemoglobinei

3Pentru detalii, vezi sub-secțiunea “Descrierea unor reacții adverse selectate” Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida poate cauza sau exacerba hipovolemia, ceea ce poate duce la dezechilibru electrolitic (vezi pct. 4.4).

Reacțiile adverse cu frecvență necunoscută raportate în timpul monoterapiei cu hidroclorotiazidă includ:

Cu frecvență necunoscută : Sialadenită

Cu frecvență necunoscută : Cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom cu celule bazale și carcinom cu celule scuamoase)

Rare: Trombocitopenie (însoțită uneori de purpură)

Cu frecvență necunoscută : Anemie aplastică, anemie hemolitică, insuficiență medulară,

leucopenie, neutropenie, agranulocitoză Tulburări ale sistemului imunitar

Cu frecvență necunoscută : Reacții anafilactice, hipersensibilitate

Cu frecvență necunoscută : Control neadecvat al diabetului zaharat

Tulburări metabolice și de nutriție

Frecvente: Hipomagneziemie

Rare: Hipercalcemie

Foarte rare: Alcaloză hipocloremică

Cu frecvență necunoscută : Anorexie, apetit alimentar scăzut, dezechilibru electrolitic,

hipercolesterolemie, hiperglicemie, hipovolemie Tulburări psihice

Cu frecvență necunoscută : Stare de neliniște

Rare : Cefalee

Cu frecvență necunoscută : Stare de confuzie

Cu frecvență necunoscută : Xantopsie, efuziune coroidiană, miopie acută, glaucom acut cu unghi închis

Cu frecvență necunoscută : Vasculită necrozantă

Foarte rare: Sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS) (vezi pct. 4.4)

Frecvente: Greață

Cu frecvență necunoscută : Pancreatită, disconfort gastric

Cu frecvență necunoscută : Icter hepatocelular, icter colestatic

Cu frecvență necunoscută : Sindrom asemănător lupusului, reacții de fotosensibilitate,

vasculită cutanată, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Cu frecvență necunoscută : Slăbiciune

Cu frecvență necunoscută : Nefrită interstițială, disfuncție renală, glicozurie

Cu frecvență necunoscută : Febră cu valori mari

Cu frecvență necunoscută : Creștere a concentrațiilor plasmatice ale trigliceridelor

Descrierea unor reacții adverse selectate

Disfuncție hepatică/afecțiuni hepatice

Majoritatea cazurilor de disfuncție hepatică /afecțiuni hepatice din cadrul experienței de după punerea pe piață a telmisartanului au apărut la pacienții japonezi. Pacienții japonezi prezintă un risc crescut pentru astfel de reacții adverse.

In cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidență crescută a sepsisului la administrarea telmisartanului, comparativ cu placebo. Acest eveniment ar putea fi întămplător sau poate fi legat de un mecanism necunoscut până în prezent (vezi pct. 5.1).

În cadrul experienței de după punerea piață, au fost semnalate cazuri de boală pulmonară interstițială, în asociere temporală cu administrarea de telmisartan. Cu toate acestea, nu s-a stabilit o relație de cauzalitate.

Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și

NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului risc/beneficiu al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate, prin intermediul sistemului național de raportare astfel cum este menționat în Anexa V.

Datele privind supradozajul cu telmisartan la om sunt limitate. Nu a fost stabilită măsura în care hidroclorotiazida este hemodializabilă.

Cele mai evidente manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arterială și tahicardie; au fost semnalate de asemenea bradicardie, amețeli, vărsături, creștere a creatininemiei și insuficiență renală acută. Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociată depleție electrolitică (hipopotasemie, hipocloremie) și hipovolemie, ca urmare a diurezei excesive. Cele mai frecvente semne și simptome ale supradozajului sunt greața și somnolența. Hipopotasemia poate determina spasme musculare și/sau poate accentua aritmia asociată utilizării concomitente a glicozidelor digitalice sau a unor anumite antiaritmice.

Telmisartanul nu este hemodializabil. Pacientul trebuie monitorizat strict, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere a funcțiilor vitale. Abordarea terapeutică a supradozajului depinde de intevalul de timp scurs de la ingestie și de severitatea simptomelor. Măsurile sugerate includ inducerea emezei și/sau lavajul gastric. Administrarea de cărbune activat poate fi utilă în tratamentul supradozajului. Se recomandă monitorizarea electroliților serici și a creatininemiei. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie așezat în poziție supină și trebuie administrate rapid sare și substituenți volemici.

Grupa farmacoterapeutică : medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină, antagoniști de angiotensină II și diuretice, cod ATC : C09DA07 Actelsar HCT este o asociere dintre un antagonist al receptorului pentru angiotensină II, telmisartan, și un diuretic tiazidic, hidroclorotiazidă. Combinația acestor substanțe active are un efect antihipertensiv sporit, reducând tensiunea arterială mai mult decât oricare dintre componente administrate separat. Actelsar HCT administrat în doză zilnică unică produce scăderi eficiente și treptate ale tensiunii arteriale, în limitele dozelor terapeutice.

Atunci când este administrat oral, telmisartan este un antagonist eficient și specific, al receptorului de subtip 1 (AT1) pentru angiotensină II. Telmisartan îndepărtează angiotensina II de pe situsul de legare cu afinitate foarte mare de la nivelul receptorului de subtip AT1, responsabil pentru activitatea cunoscută a angiotensinei. Telmisartan nu are activitate agonistă parțială la nivelul receptorului AT1. Telmisartan se leagă în mod selectiv la receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartan nu prezintă afinitate pentru alți receptori, inclusiv AT2 și alți receptori AT mai puțin caracterizați. Rolul funcțional al acestor receptori nu este cunoscut, la fel și efectul unei suprastimulări asupra acestora de către angiotensina II a cărei concentrație plasmatică este crescută de telmisartan. Telmisartan scade concentrațiile plasmatice ale aldosteronului. Telmisartan nu inhibă renina plasmatică umană și nu blochează canalele ionice. Telmisartan nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kinaza II), care degradează de asemenea bradikinina. De aceea, nu este de așteptat să potențeze evenimentele adverse mediate de bradikinină. O doză de telmisartan 80 mg administrată la voluntarii sănătoși inhibă apoape complet creșterea tensiunii arteriale indusă de angiotensina II. Efectul inhibitor este menținut pe o perioadă de 24 de ore, fiind măsurabil până la 48 de ore.

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele influențează mecanismele reabsorbției electrolitice la nivelul tubilor renali, crescând direct excreția de sodiu și clor, în cantități aproximativ egale. Acțiunea diuretică a hidroclorotiazidei determină reducerea volumului plasmatic, crește activitatea reninei plasmatice, crește secreția de aldosteron, crescând în consecință pierderea urinară de potasiu și bicarbonat și reducând concentrația serică a potasiului. Administrarea în asociere cu telmisartan tinde să inverseze pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc în 2 ore, iar efectul maxim se obține la circa 4 ore, acțiunea persistând aproximativ 6-12 ore.

Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale

După prima doză de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat, pe parcursul a 3 ore.

Reducerea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în general la 4-8 săptămâni de la începerea tratamentului și se menține pe parcursul terapiei pe termen lung. Monitorizarea tensiunii arteriale în ambulator a arătat că efectul antihipertensiv persistă constant pe durata a 24 de ore de la administrare, inclusiv în ultimele 4 ore înainte de administrarea următoarei doze. Acest lucru a fost confirmat prin măsurători la momentul efectului maxim și imediat înaintea administrării următoarei doze (prin concentrații plasmatice maxime aflate constant peste 80% după administrarea unor doze de telmisartan 40 mg și 80 mg, în studii clinice controlate).

La pacienții hipertensivi, telmisartan reduce tensiunea sistolică, dar și pe cea diastolică, fără a modifica pulsul. Eficacitatea antihipertensivă a telmisartanului este comparabilă cu cea a substanțelor active reprezentative din alte clase de antihipertensive (demonstrată în studii clinice care au comparat telmisartan cu amlodipină, atenolol, enalapril, hidroclorotiazidă și lisinopril).

În cadrul unui studiu clinic dublu-orb (n=687 pacienți evaluați în privința eficacității) pe pacienți care nu au răspuns la combinația 80 mg/12,5 mg, s-a demonstrat un efect crescător de reducere a tensiunii arteriale cu 2,7/1,6 mm Hgal (PAS/PAD) al combinației 80 mg/25 mg, comparativ cu tratamentul continuu cu combinația 80 mg/12,5 mg. Într-un studiu longitudinal privind combinația 80 mg/25 mg, tensiunea arterială a fost redusă în continuare (până la o scădere totală de 11,5/9,9 mm Hg (TAS/TAD).

Într-o analiză globală a două studii clinice controlate cu placebo, dublu-oarbe, pe durata a 8 săptămâni, comparate cu valsartan/hidroclorotiazidă 160 mg/25 mg (n=2121 pacienți evaluați în privința eficacității), s-a demonstrat un efect hipotensiv semnificativ mai mare al combinației telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg, și anume 2,2/1,2 mm Hg (TAS/TAD) (diferența medie ajustată față de valoarea inițială).

La întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, pe o perioadă de câtea zile, la valorile anterioare tratamentului, fără evidențierea hipertensiunii arteriale de rebound. Incidența tusei uscate a fost semnificativ mai mică la pacienții tratați cu telmisartan, decât la cei tratați cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, în studiile clinice care au comparat direct efectele celor două terapii antihipertensive.

Prevenția cardiovasculară

Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint

Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului și ale asocierii dintre telmisartan și ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25620 pacienți, cu vârsta de 55 ani sau peste, cu antecedente de boală ischemică coronariană, accident vascular cerebral, accident vascular cerebral ischemic tranzitor, afecțiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip II cu afectare diagnosticată a organelor țintă (de exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro- sau microalbuminurie), care reprezintă grupa de populație cu risc pentru evenimentele cardiovasculare.

Pacienții au fost randomizați într-unul dintre următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau asocierea dintre telmisartan 80 mg și ramipril 10 mg (n = 8502) și au fost urmăriți, în medie, timp de 4,5 ani.

S-a arătat că telmisartanul are un efect similar ramiprilului, în ceea ce privește reducerea criteriului de evaluare principal compus constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă congestivă. Incidența criteriului de evaluare principal a fost similară la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) și cu ramipril (16,5%). Indicele de risc pentru telmisartan comparativ cu ramipril a fost de 1,01 (97,5 % IÎ 0,93 - 1,10, p (non-inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13). Rata mortalității de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienți tratați cu telmisartan și, respectiv, de 11,8% la cei tratați cu ramipril.

Rezultatele privind criteriile de evaluare secundare prestabilite prin protocol au arătat că telmisartanul are o eficacitate similară cu a ramiprilului, în ceea ce privește decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal și accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % IÎ 0,90 - 1,08, p (non-inferioritate) = 0,0004)], care au constituit criteriul de evaluare principal în studiul de referință HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care a investigat efectul ramiprilului comparativ cu placebo.

Studiul TRANSCEND a randomizat pacienți care nu tolerează IECA, după criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, în grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau cu administrare de placebo (n=2972), ambele fiind adăugate medicației de bază. Durata medie de urmărire a studiului a fost de 4 ani și 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferență semnificativ statistic privind incidența criteriului de evaluare principal compus (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă congestivă) - 15,7% la grupul tratat cu telmisartan și 17.0% la grupul la care s-a administrat placebo, cu un indice de risc de 0,92 (95 % IÎ 0,.81 - 1,05, p = 0,22). S-a dovedit un beneficiu în favoarea telmisartan, față de placebo, în ceea ce privește criteriile de evaluare secundare compuse prespecificate prin protocol, constând din decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal și accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% IÎ 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculară (indice de de hazard 1,03, 95% IÎ 0,85 - 1,24).

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA și a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienții cu antecedente de afecțiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoțite de dovezi ale afectării de organ. Pentru informații mai detaliate, vezi mai sus la subtitlul 'Prevenția cardiovasculară”. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare sau asupra mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, insuficiență renală acută și/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alți inhibitori ai ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariție a evenimentelor adverse. Decesul de cauză cardiovasculară și accidentul vascular cerebral au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

La pacienții tratați cu telmisartan, tusea și angioedemul au fost raportate mai puțin frecvent, iar hipotensiunea arterială mai frecvent, comparativ cu pacienții tratați cu ramipril.

Combinația dintre telmisartan și ramipril nu a adus beneficii suplimentare față de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculară și mortalitatea de toate cauzele au fost numeric mai mari în grupul de tratament cu combinația. În plus, incidența raportărilor de hiperkaliemie, insuficiență renală, hipotensiune arterială și sincopă a fost mai mare la grupul tratat cu combinația. Prin urmare, nu este recomandată administrarea asocierii dintre telmisartan și ramipril la acest grup de populație.

În cadrul studiului “Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) efectuat la pacienți cu vârsta de 50 de ani și peste, cu AVC recent, a fost observată o incidență crescută a sepsisului pentru telmisartan, comparativ cu placebo, și anume 0,70% comparativ cu 0,49 % [RR 1,43 (interval de încredere 95% 1,00-2,06)]; incidența sepsisului letal a fost crescută la pacienții tratați cu telmisartan (0,33%), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (0,16%) [RR 1,43 (interval de încredere 95% de 1,14-3,76)]. Incidența crescută de sepsis asociată utilizării telmisartan poate fi întamplătoare sau legată de un mecanism necunoscut la momentul actual.

Studiile epidemiologice au demonstrat că tratamentul pe termen lung cu hidroclorotiazidă reduce riscul mortalității cardiovasculare și morbidității.

În prezent nu se cunosc efectele combinației în doză fixă telmisartan/HCT asupra mortalității cardiovasculare și morbidității.

Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și

NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71533 de cazuri de BCC și din 8629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95%: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95%: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă-răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95%: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100000 mg) (vezi și pct. 4.4).

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu telmisartan hidroclorotiazidă la toate subgrupele de copii și adolescenți în hipertensiunea arterială (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

La subiecții sănătoși, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă și telmisartan nu pare să modifice farmacocinetica niciuneia dintre componente.

Telmisartan : după administrarea pe cale orală, concentrațiile maxime de telmisartan sunt atinse în 0,5-1,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a dozelor de telmisartan 40 mg și 160 mg a fost de 42%, respectiv de 58%. Alimentele reduc ușor biodisponibilitatea telmisartanului, cu o reducere a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) de aproximativ 6% în cazul administrării unei doze de 40 mg și de aproximativ 19% în cazul administrării unei doze de 160 mg. La 3 ore după administrare, concentrațiile plasmatice sunt similare atunci când telmisartan este administrat în condiții de repaus alimentar sau cu alimente. Nu este de așteptat ca această mică reducere a ASC să producă o diminuare a eficacității terapeutice. Telmisartan nu se acumulează în proporție semnificativă în plasmă după administrări repetate. Hidroclorotiazidă : după administrarea pe cale orală de telmisartan/hidroclorotiazidă, concentrațiile maxime de hidroclorotiazidă sunt atinse în aproximativ 1,0-3,0 ore. Pe baza excreției renale cumulative a hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 60%.

Telmisartan se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (>99.5 %), în special de albumină și alfa 1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuție al telmisartanului este aproximativ 500 de litri, indicând legare suplimentară la nivel tisular. Hidroclorotiazida este legată în plasmă în proporție de 68%, iar volumul său aparent de distribuție este de 0,83-1,14 l/kg.

Telmisartan este metabolizat prin conjugare, cu formarea de acil-glucuronoconjugat inactiv din punct de vedere farmacologic. Glucuronoconjugatul compusului inițial este singurul metabolit identificat la om. După administrarea unei doze unice de telmisartan marcată cu izotop 14C, metabolitul glucuronoconjugat reprezintă aproximativ 11% din cantitatea de substanță marcată radioactiv măsurată în plasmă. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolizarea telmisartanului. La om, hidroclorotiazida nu este metabolizată.

Telmisartan : după administrarea pe cale intravenoasă sau orală de telmisartan marcat cu izotop 14C, cea mai mare parte din doza administrată (>97%) a fost eliminată în materiile fecale, prin bilă. În urină au fost regăsite cantități nesemnificative. Clearance-ul plasmatic total al telmisartanului administrat oral este >1500 ml/min. Timpul de înjumătățire plasmatică terminal prin de eliminare a fost >20 ore.

Hidroclorotiazida este excretată aproape în totalitate sub formă nemodificată, în urină. Aproximativ 60% din doza administrată oral este eliminată în decurs de 48 de ore. Eliminarea pe cale renală este de aproximativ 250-300 ml/min. Timpul de înjumătățire plasmatică terminal prin eliminare al hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.

Telmisartan: farmacocinetica telmisartanului administrat oral nu este liniară în cazul administrării dozelor cuprinse între 20 și 160 mg, cu creșteri mai mari decât proporționale ale concentrației plasmatice (Cmax și ASC), în cazul creșterii progresive a dozelor. Hidroclorotiazida prezintă farmacocinetică liniară.

Farmacocinetica telmisartanului nu diferă între vârstnici și subiecți cu vârsta sub 65 de ani.

Concentrațiile plasmatice ale telmisartanului sunt în general de 2-3 ori mai mari la femei, decât la bărbați.

Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice nu au fost semnalate creșteri semnificative ale tensiunii arteriale sau ale incidenței hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor. A existat o tendință de creștere a concentrațiilor plasmatice de hidroclorotiazidă la femei, comparativ cu bărbații. Această tendință de creștere nu este considerată ca fiind relevantă din punct de vedere clinic.

Excreția pe cale renală nu contribuie la clearance-ul telmisartanului. Pe baza modestei experiențe la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance al creatininei de 30-60 ml/min, media de aproximativ 50 ml/min), nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienții cu funcție renală diminuată. Telmisartanul nu este hemodializabil. La pacienții cu disfuncție renală, eliminarea hidroclorotiazidei este redusă. Într-un studiu tipic efectuat la pacienți cu un clearance mediu al creatininei de 90 ml/min, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost redus. La pacienții cu insuficiență renală în stadiul terminal, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 34 de ore.

Studiile farmacocinetice realizate la pacienții cu insuficiență hepatică au indicat o creștere a biodisponibilității absolute de până la 100%. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este nemodificat la pacienții cu insuficiență hepatică.

În cadrul studiilor preclinice de siguranță privind administrarea combinației de telmisartan și hidroclorotiazidă la șobolani și câini normotensivi, administrarea unor doze care determină o expunere comparabilă celei determinate de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu a furnizat observații suplimentare față de administrarea individuală a fiecărei substanțe. Datele toxicologice obținute nu par a fi relevante pentru utilizarea la om.

Nu au fost realizate alte studii preclinice cu combinația cu doză fixă 80 mg/25 mg. În cadrul studiilor preclinice de siguranță anterioare privind co-administrarea de telmisartan și hidroclorotiazidă la șobolani și câini normotensivi, administrarea unor doze care determină o expunere comparabilă comparabilă celei determinate de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu a furnizat observații suplimentare față de administrarea fiecărei substanțe separat. Datele toxicologice obținute nu par a fi relevante pentru utilizarea la om.

Observațiile toxicologice, cunoscute de asemenea din studiile preclinice cu privire la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei și antagoniștilor receptorului pentru angiotensină II au fost : reducerea parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite, valoarea hemoglobinei, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creștere a concentrațiilor serice ale ureei și creatininei), creșterea activității reninei plasmatice, hipertrofie/hiperplazie a celulelor juxtaglomerurale și leziuni la nivelul mucoasei gastrice. Leziunile gastrice au putut fi prevenite/ameliorate prin administrarea de suplimente orale de soluție de clorură de sodiu și gruparea animalelor. La câine s-a observat dilatare tubulară și atrofie. Se consideră că aceste modificări sunt determinate de activitatea farmacologică a telmisartanului.

Deși nu există dovezi clare ale unui efect teratogen, în cazul administrării de doze toxice de telmisartan au fost semnalate efecte asupra dezvoltării postnatale, cum ar fi greutate redusă și întârziere în deschiderea ochilor. Nu s-au evidențiat mutagenicitate, activitate clastogenă relevantă in vitro și carcinogenicitate la șobolan și șoarece, asociate telmisartanului. Studiile cu privire la hidroclorotiazidă au indicat în mod echivoc efecte genotoxice sau carcinogene la unele modele experimentale. Pentru potețialul fetotoxic al combinației telmisartan/hidroclorotiazidă, vezi pct. 4.6.

Stearat de magneziu (E470b)

Hidroxid de potasiu

Meglumină

Povidonă

Amidon glicolat de sodiu (tip A)

Celuloză microcristalină

Manitol (E421)

Nu este cazul.

Pentru blistere din Al/Al și flacoane din PEÎD: 2 ani.

Pentru blistere din Al/PVC-PVDC : 1 an.

Blistere din Al/Al și flacoane din PEÎD:

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere din Al/PVC-PVDC :

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

Blister din Al/Al, blister din Al/PVC-PVDC și flacoane din PEÎD, cu dop din PEJD, prevăzut cu recipient din PEÎD care conține desicant pe bază de dioxid de siliciu.

Blister din Al/Al : 14, 28, 30, 56, 84, 90 și 98 comprimate

Blister din Al/PVC-PVDC: 28, 56, 84, 90 și 98 comprimate

Flacon pentru comprimate : 30, 90 și 250 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Nu este cazul.

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1 220 Hafnarfjörður

Islanda

EU/1/13/817/045

EU/1/13/817/029

EU/1/13/817/046

EU/1/13/817/030

EU/1/13/817/031

EU/1/13/817/032

EU/1/13/817/033

EU/1/13/817/034

EU/1/13/817/035

EU/1/13/817/036

EU/1/13/817/037

EU/1/13/817/038

EU/1/13/817/039

EU/1/13/817/040

EU/1/13/817/041

Data primei autorizări: 13 martie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 15 decembrie 2017

Informații detaliate cu privire la acest produs medicamentos sunt disponibile pe website-ul Agenției

Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.