ACID IBANDRONIC TEVA 150mg tablets merkblatt medikamente

Ibandronsäure Teva 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Ibandronsäure (als Mononatriumsalz 1 H2O).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Weiße, bikonvexe, kapselförmige Filmtabletten mit der Prägung 'I150“ auf der einen Seite und ohne

Prägung auf der anderen Seite.

Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko (siehe

Abschnitt 5.1).

Eine Reduktion des Risikos vertebraler Frakturen wurde gezeigt, eine Wirksamkeit hinsichtlich

Oberschenkelhalsfrakturen ist nicht erwiesen.

Die empfohlene Dosis beträgt eine 150 mg Filmtablette einmal monatlich. Die Tablette sollvorzugsweise am selben Datum eines jeden Monats eingenommen werden.

Die Einnahme von Ibandronsäure Teva darf nur nach einer nächtlichen Nüchternperiode (vonmindestens 6 Stunden) und 1 Stunde vor der ersten Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme (außer

Wasser) des Tages (siehe Abschnitt 4.5), sowie vor der oralen Anwendung irgendeines anderen

Arzneimittels oder einer Ergänzungstherapie (einschließlich Calcium) erfolgen.

Falls eine Einnahme vergessen wurde, müssen die Patienten angewiesen werden, am folgenden

Morgen, nachdem die vergessene Einnahme bemerkt wurde, eine Tablette Ibandronsäure Teva 150 mgeinzunehmen, es sei denn, die Zeit bis zur nächsten regulären Dosis beträgt weniger als 7 Tage. Die

Patienten dürfen dann ihre Dosis weiter einmal monatlich an den ursprünglich geplanten Tageneinnehmen.

Wenn die nächste reguläre Dosis innerhalb von 7 Tagen einzunehmen ist, müssen die Patienten bis zuihrer nächsten Dosis warten, und dann die Einnahme von einer Tablette monatlich wie ursprünglichgeplant fortsetzen.

Die Patienten sollten nicht zwei Tabletten innerhalb der gleichen Woche einnehmen.

Falls die Zufuhr mit der Nahrung unzureichend ist, sollten die Patienten ergänzend Calcium und/oder

Vitamin D erhalten (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5).

Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht erwiesen. Die

Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzensund potenzieller Risiken von Ibandronsäure Teva für jeden Patienten individuell beurteilt werden,insbesondere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.

Ibandronsäure Teva wird bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min wegen derbegrenzten klinischen Erfahrung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance ≥30 ml/minist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Ibandronsäure Teva bei Kindern unter 18 Jahren und die

Sicherheit und Wirksamkeit von Ibandronsäure Teva in dieser Patientenpopulation wurde nichtuntersucht (siehe Abschnitt 5.1 und Abschnitt 5.2).

Zum Einnehmen.

- Die Tabletten müssen unzerkaut mit einem Glas Wasser (180 bis 240 ml) in aufrecht sitzenderoder stehender Haltung geschluckt werden. Wasser mit einer hohen Calciumkonzentration darfnicht verwendet werden. Falls es Bedenken bezüglich eines potenziell hohen Calciumgehalts im

Leitungswasser gibt (hartes Wasser), wird empfohlen, Flaschenwasser mit einem geringen Anteilan Mineralstoffen zu verwenden.

- Nach der Einnahme von Ibandronsäure Teva dürfen sich die Patienten 1 Stunde lang nichthinlegen.

- Zur Einnahme von Ibandronsäure Teva darf nur Wasser verwendet werden.

- Die Patienten dürfen die Tablette wegen der potenziellen Gefahr oropharyngealer Ulzerationennicht kauen oder lutschen.

- Überempfindlichkeit gegen Ibandronsäure oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

- Hypokalzämie

- Missbildungen der Speiseröhre, wie eine Stenose oder Achalasie, die die ösophageale Leerungverzögern

- Das Unvermögen für mindestens 60 Minuten zu stehen oder aufrecht zu sitzen

Hypokalzämie

Eine bestehende Hypokalzämie muss vor Beginn der Therapie mit Ibandronsäure Teva behobenwerden. Andere Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels sollten ebenfalls wirksamtherapiert werden. Eine ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D ist bei allen Patientenwichtig.

Gastrointestinale Irritation

Oral verabreichte Bisphosphonate können lokale Irritationen der oberen Magen-Darm-Schleimhauthervorrufen. Aufgrund dieser möglichen reizenden Wirkungen und der Möglichkeit der

Verschlimmerung der Grundkrankheit, ist Vorsicht geboten, wenn Ibandronsäure Teva an Patientenmit aktiven Problemen im oberen Magen-Darm-Trakt (z. B. bekanntem Barrett-Ösophagus,

Dysphagie, anderen ösophagealen Erkrankungen, Gastritis, Zwölffingerdarmentzündung oder

Geschwüren) verabreicht wird.

Nebenwirkungen wie Ösophagitis, ösophageale Ulzerationen und ösophageale Erosionen, die inmanchen Fällen schwer verliefen und einen Krankenhausaufenthalt nötig machten, selten mit

Blutungen oder gefolgt von ösophagealer Stenose oder Perforation, wurden bei Patienten berichtet, diemit oralen Bisphosphonaten behandelt wurden. Das Risiko von schweren ösophagealenunerwünschten Ereignissen scheint größer zu sein bei Patienten, die die Dosierungsanweisung nichteinhalten und/oder weiter orale Bisphosphonate einnehmen, nachdem sie Symptome entwickelt haben,die auf eine ösophageale Reizung hindeuten. Patienten sollten die Hinweise zur Dosierung besondersbeachten und in der Lage sein, diese zu befolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Ärzte sollten durch jedes Anzeichen oder Symptom, das auf eine mögliche ösophageale Reaktionhinweist, alarmiert sein und Patienten sollten angewiesen werden, Ibandronsäure Teva abzusetzen undärztlichen Rat einzuholen, wenn sie eine Dysphagie, Odynophagie, retrosternale Schmerzen odererstmals auftretendes oder verschlimmertes Sodbrennen entwickeln.

Obwohl in kontrollierten klinischen Studien kein erhöhtes Risiko beobachtet wurde, gab es nach der

Markteinführung Berichte über Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre nach Anwendung von oralen

Bisphosphonaten, einige davon waren schwer und mit Komplikationen verbunden.

Da sowohl nichtsteroidale Entzündungshemmer als auch Bisphosphonate mit gastrointestinalen

Irritationen im Zusammenhang stehen, ist bei gleichzeitiger Verabreichung Vorsicht geboten.

Kieferknochennekrosen

Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die Ibandronsäure Teva zur Behandlung einer

Osteoporose erhielten, sehr selten über Kieferknochennekrosen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Der Beginn der Behandlung oder eines neuen Behandlungszyklus sollte bei Patienten mit nichtverheilten, offenen Weichteilläsionen im Mund verschoben werden.

Eine zahnärztliche Untersuchung mit präventiver Zahnbehandlung und eine individuelle Nutzen-

Risiko-Bewertung werden vor der Behandlung mit Ibandronsäure Teva bei Patienten mit begleitenden

Risikofaktoren empfohlen.

Folgende Risikofaktoren sollten in die Bewertung des Patientenrisikos eine Kieferknochennekrose zuentwickeln einbezogen werden:

- Die Wirksamkeit des Arzneimittels, das die Knochenresorption hemmt (höheres Risiko beihochwirksamen Substanzen), die Art der Anwendung (höheres Risiko bei parenteraler

Anwendung) und die kumulative Dosis der Knochenresorptionstherapie

- Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen), Rauchen

- Begleitende Therapien: Kortikosteroide, Chemotherapie, Angiogenese-Hemmer,

Strahlentherapie an Kopf und Hals

- Mangelnde Mundhygiene, parodontale Erkrankungen, schlecht sitzende Zahnprothesen,

Zahnerkrankungen in der Anamnese, invasive zahnärztliche Eingriffe, wie z. B.

Zahnextraktionen

Während der Behandlung mit Ibandronsäure Teva sollten alle Patienten ermutigt werden auf eine gute

Mundhygiene zu achten, zahnärztliche Routineuntersuchungen durchführen zu lassen und sofort über

Symptome im Mund, wie Lockerung der Zähne, Schmerzen oder Schwellungen, nicht verheilende

Wunden oder Sekretaustritt zu berichten. Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche

Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung durchgeführt werden und die unmittelbare zeitliche Nähezur Verabreichung von Ibandronsäure Teva vermieden werden.

Der Behandlungsplan von Patienten, die eine Kieferknochennekrose entwickeln, sollte in enger

Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Mundchirurgen mit

Expertise in der Behandlung von Kieferknochennekrosen erstellt werden. Eine vorübergehende

Unterbrechung der Behandlung mit Ibandronsäure Teva ist in Betracht zu ziehen, bis der Zustandbehoben ist und dazu beitragende Risikofaktoren, soweit möglich, begrenzt werden können.

Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangsberichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen

Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von

Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B.

Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei

Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer

Ohrinfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapieberichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalenoder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direktunterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehennach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel-oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur inbildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur.

Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonatenbehandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersuchtwerden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit

Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie,vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-

Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche

Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomensollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Atypische Frakturen anderer Röhrenknochen

Atypische Frakturen anderer Röhrenknochen, z. B. von Ulna und Tibia, wurden ebenfalls bei

Patienten in Langzeitbehandlung berichtet. Wie bei den atypischen Femurfrakturen treten diese

Frakturen nach minimalem oder keinem Trauma auf, und bei einigen Patienten treten

Prodromalschmerzen vor der vollständigen Fraktur auf. Bei Ulnafrakturen kann dies auf diewiederholte Belastung durch die langfristige Verwendung von Gehhilfen zurückzuführen sein (siehe

Abschnitt 4.8).

Aufgrund begrenzter klinischer Erfahrung wird Ibandronsäure Teva bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Sonstige(r) Bestandteil(e)

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Die orale Bioverfügbarkeit von Ibandronsäure ist generell nach Nahrungsaufnahme reduziert. In

Übereinstimmung mit tierexperimentellen Studien ist davon auszugehen, dass insbesondere Produkte,die Calcium, einschließlich Milch, und andere mehrwertige Kationen (z. B. Aluminium, Magnesium,

Eisen) enthalten, die Resorption von Ibandronsäure Teva beeinflussen. Deshalb müssen Patienten vorder Einnahme von Ibandronsäure Teva eine nächtliche Nüchternperiode (von mindestens 6 Stunden)einhalten und nach der Einnahme von Ibandronsäure Teva für eine weitere Stunde nüchtern bleiben(siehe Abschnitt 4.2).

Metabolische Wechselwirkungen werden als unwahrscheinlich betrachtet, da Ibandronsäure nicht diewesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber hemmt und an Ratten gezeigt wurde, dassdas hepatische Cytochrom-P450-System nicht induziert wird (siehe Abschnitt 5.2). Ibandronsäurewird ausschließlich über die Nieren ausgeschieden und unterliegt keiner Biotransformation.

Calcium-Ergänzungspräparate, Antazida und einige orale Arzneimittel, die mehrwertige Kationenenthalten

Calcium-Ergänzungspräparate, Antazida und einige orale Arzneimittel, die mehrwertige Kationenenthalten (z. B. Aluminium, Magnesium, Eisen), können die Resorption von Ibandronsäure Tevabeeinflussen. Deshalb dürfen Patienten mindestens 6 Stunden vor der Einnahme von Ibandronsäure

Teva und 1 Stunde nach der Einnahme von Ibandronsäure Teva keine anderen oral zu verabreichenden

Arzneimittel einnehmen.

Acetylsalicylsäure und NSARs

Da Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Antiphlogistika (NSARs) und Bisphosphonate gastrointestinale

Reizungen hervorrufen können, ist bei gleichzeitiger Anwendung Vorsicht geboten (siehe

Abschnitt 4.4).

H2-Blocker oder Protonenpumpenhemmer

Von über 1.500 teilnehmenden Patienten in der Studie BM 16549, bei der das monatliche

Dosierungsschema mit dem täglichen Dosierungsschema von Ibandronsäure verglichen wurde,benötigten 14 % der Patienten nach einem Jahr und 18 % der Patienten nach zwei Jahren Histamin-(H2)-Blocker oder Protonenpumpenhemmer. Unter diesen Patienten war die Inzidenz von Ereignissenim oberen Gastrointestinaltrakt bei den Patienten, die mit Ibandronsäure 150 mg einmal monatlichbehandelt wurden, ähnlich wie bei den Patienten, die mit Ibandronsäure 2,5 mg täglich behandeltwurden.

Bei männlichen Probanden und postmenopausalen Frauen verursachte die intravenöse Anwendungvon Ranitidin eine Zunahme der Bioverfügbarkeit der Ibandronsäure von etwa 20 %, wahrscheinlichaufgrund reduzierter Magensäure. Da diese Zunahme jedoch im normalen Schwankungsbereich der

Bioverfügbarkeit der Ibandronsäure liegt, wird keine Dosisanpassung von Ibandronsäure Teva beigleichzeitiger Anwendung von H2-Antagonisten oder anderen Wirkstoffen, die zum Anstieg des pH-

Wertes im Magen führen, für notwendig erachtet.

Ibandronsäure Teva ist nur zur Anwendung von postmenopausalen Frauen angezeigt und darf nichtvon Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden.

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Ibandronsäure bei Schwangeren vor.

Studien mit Ratten haben eine gewisse Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Ibandronsäure Teva sollte während der

Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure in die Muttermilch übergeht. In Studien an laktierenden Rattenwurden nach intravenöser Anwendung geringe Konzentrationen von Ibandronsäure in der Milchnachgewiesen. Ibandronsäure Teva sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Ibandronsäure auf den Menschen vor. In

Reproduktionsstudien mit oral behandelten Ratten verringerte Ibandronsäure die Fertilität. In Studienmit Ratten, die intravenös behandelt wurden, verringerte Ibandronsäure die Fertilität bei hohen

Tagesdosen (siehe Abschnitt 5.3).

Auf Grundlage des pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Profils und der berichteten

Nebenwirkungen wird erwartet, dass Ibandronsäure Teva keinen oder einen zu vernachlässigenden

Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die berichtet wurden, sind anaphylaktische

Reaktion/Schock, atypische Femurfrakturen, Kieferknochennekrose, gastrointestinale Reizung und

Augenentzündung (siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ und

Abschnitt 4.4).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Arthralgie und Grippe-ähnliche Symptome.

Diese Symptome treten üblicherweise in Zusammenhang mit der ersten Dosis auf, sind im

Allgemeinen von kurzer Dauer, von leichter bis mäßiger Intensität und gehen im Verlauf der weiteren

Behandlung ohne Hilfsmaßnahmen zurück (siehe Abschnitt 'Grippe-ähnliche Erkrankung“).

Tabelle 1 stellt eine vollständige Liste der aufgetretenen Nebenwirkungen dar. Die Sicherheit eineroralen Behandlung mit 2,5 mg Ibandronsäure täglich wurde bei 1.251 Patienten untersucht, die in vier

Placebo-kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, wobei die große Mehrheit der Patientenaus der zulassungsrelevanten 3-jährigen Frakturstudie (MF 4411) kam.

In einer 2-jährigen Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose (BM 16549) war dasallgemeine Sicherheitsprofil von 150 mg Ibandronsäure einmal monatlich und 2,5 mg Ibandronsäuretäglich ähnlich. Der Gesamtanteil der Patienten, bei denen eine Nebenwirkung auftrat, betrug nacheinem bzw. zwei Jahren 22,7 % und 25,0 % bei Ibandronsäure 150 mg einmal monatlich. In denmeisten Fällen führte dies nicht zu einem Abbruch der Therapie.

Nebenwirkungen sind nach MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie aufgelistet.

Häufigkeitskategorien werden nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten(< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei postmenopausalen Frauen, die im Verlauf der Phase III Studien

BM 16549 und MF 4411 mit 150 mg Ibandronsäure einmal monatlich oder 2,5 mg Ibandronsäuretäglich behandelt wurden, und nach der Markteinführung auftraten.

Systemorgankla Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nichtsse bekannt

Erkrankungen Asthma- Überempfind- Anaphylaktischedes Exazerbation lichkeitsreak- Reaktion/Schock

Immunsystems tionen *†

Stoffwechsel- Hypokalzämie†und Ernährungs-störungen

Erkrankungen Kopfschmerzen Schwindeldes

Nervensystems

Augenerkran- Entzündlichekungen Augener-krankungen*†

Erkrankungen Ösophagitis, Ösophagitis Duodenitisdes Gastritis, einschließlich

Gastrointestinal- Gastroösophage- ösophagealertrakts* aler Reflux, Ulzerationen

Dyspepsie, oder

Diarrhö, Verengungen

Bauchschmerzen und Dysphagie,, Übelkeit Erbrechen,

Blähungen

Erkrankungen Hautausschlag Angioödem, Stevens-der Haut und des Gesichtsödem, Johnson-

Unterhautzellge Urtikaria Syndrom†,webes Erythemamultiforme†,

Dermatitisbullosa†

Skelettmuskula- Gelenkschmer- Rücken- Atypische Kieferknochen- Atypischetur-, zen, Myalgie, schmerzen subtrochantäre nekrosen*†, Frakturen

Bindegewebs- Schmerzen der und diaphysäre Knochennekrose andererund Skelettmuskula- Femurfrakturen† des äußeren Röhren-

Knochenerkran- tur, Gehörgangs knochen alskungen Muskelkrämpfe, (Nebenwirkung des Femurs

Steifheit der der Arzneimittel-

Skelettmuskula- klasse dertur Bisphosphonate)†

Allgemeine Grippe-ähnliche Müdigkeit

Erkrankungen Erkrankungen*und

Beschwerden am

Verabreichungs-ort

* Weitere Informationen siehe unten† Nach Markteinführung beobachtet

Patienten mit Gastrointestinalerkrankungen in ihrer Vorgeschichte, einschließlich Patienten mitpeptischem Ulkus ohne kürzlich aufgetretene Blutungen oder Hospitalisation, und Patienten mitmedikamentös behandelter Dyspepsie oder Reflux, waren in der Behandlungsstudie mit einmalmonatlicher Behandlung eingeschlossen. Für diese Patienten gab es zwischen dem Dosierungsschema150 mg einmal monatlich und dem Dosierungsschema 2,5 mg täglich keinen Unterschied in der

Inzidenz von unerwünschten Ereignissen im oberen Gastrointestinaltrakt.

Grippe-ähnliche Erkrankung

Grippe-ähnliche Erkrankungen schließen Ereignisse ein, von denen als Akute-Phase-Reaktion oder als

Symptome einschließlich Myalgie, Arthralgie, Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Übelkeit,

Appetitlosigkeit oder Knochenschmerzen berichtet wurde.

Kieferknochennekrosen

Fälle von Kieferknochennekrosen wurden insbesondere bei Krebspatienten berichtet, die mit

Arzneimitteln behandelt wurden, die die Knochenresorption hemmen, darunter Ibandronsäure (siehe

Abschnitt 4.4). Fälle von Kieferknochennekrosen wurden nach der Markteinführung in

Zusammenhang mit Ibandronsäure berichtet.

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen

Obwohl die Pathophysiologie unklar ist, deuten Hinweise aus epidemiologischen Studien auf einerhöhtes Risiko für atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen bei Langzeittherapie mit

Bisphosphonaten zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose hin, insbesondere nach drei- bisfünfjähriger Anwendung. Das absolute Risiko für atypische subtrochantäre und diaphysäre Frakturender langen Röhrenknochen (Nebenwirkung der Bisphosphonatklasse) bleibt sehr gering.

Entzündliche Augenerkrankungen

Entzündliche Augenerkrankungen wie Uveitis, Episkleritis und Skleritis sind unter Anwendung von

Bisphosphonaten, darunter Ibandronsäure, berichtet worden. In manchen Fällen klangen diese

Erkrankungen erst nach Absetzen der Ibandronsäure wieder ab.

Anaphylaktische Reaktion/Schock

Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock, einschließlich tödlicher Ereignisse, wurden bei Patientenberichtet, die mit Ibandronsäure intravenös behandelt wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zur Therapie einer Überdosierung von Ibandronsäure Teva stehen keine speziellen Informationen zur

Verfügung. Basierend auf den Erfahrungen mit dieser Substanzklasse kann jedoch eine orale

Überdosierung zu Nebenwirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt (wie Magenverstimmung,

Dyspepsie, Ösophagitis, Gastritis oder Ulkus) oder zu Hypokalzämie führen. Milch oder Antazidasollten zur Bindung von Ibandronsäure Teva gegeben werden, und jede Nebenwirkung symptomatischbehandelt werden. Wegen des Risikos einer Ösophagusreizung sollte kein Erbrechen ausgelöst werdenund der Patient in vollkommen aufrechter Haltung verbleiben.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen,

Bisphosphonate, ATC-Code: M05BA06

Ibandronsäure ist ein hochwirksames Bisphosphonat, das zur Gruppe der stickstoffhaltigen

Bisphosphonate gehört, die selektiv auf das Knochengewebe wirken und spezifisch die

Osteoklastenaktivität hemmen, ohne die Knochenbildung direkt zu betreffen. Es beeinträchtigt nichtdie Osteoklastenrekrutierung. Ibandronsäure führt zu einem progressiven Nettozuwachs an

Knochenmasse und zu einer Abnahme der Inzidenz von Frakturen durch Reduzierung des erhöhten

Knochenumbaus hin zu prämenopausalen Werten bei postmenopausalen Frauen.

Die pharmakodynamische Wirkung der Ibandronsäure ist die Inhibierung der Knochenresorption. Invivo verhindert Ibandronsäure die experimentell induzierte Knochenzerstörung, die durch die

Einstellung der Hormonproduktion in den Gonaden, Retinoide, Tumore oder Tumorextrakte ausgelöstwird. Bei jungen (schnell wachsenden) Ratten wird die endogene Knochenresorption ebenfallsgehemmt, was im Vergleich zu unbehandelten Tieren zu erhöhter normaler Knochensubstanz führt.

Tiermodelle bestätigen, dass Ibandronsäure ein hochwirksamer Inhibitor der Osteoklastenaktivität ist.

Bei heranwachsenden Ratten gab es keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Mineralisation,selbst nach Dosen, die 5000-mal höher waren als für die Osteoporosetherapie erforderlich.

Die tägliche und die intermittierende Langzeitgabe (mit verlängerten dosisfreien Intervallen) an

Ratten, Hunde und Affen gingen beide mit der Bildung neuen Knochens normaler Qualität und mitgleich bleibender oder erhöhter mechanischer Festigkeit einher, sogar bei Dosierungen im toxischen

Bereich. Beim Menschen wurde die Wirksamkeit der täglichen und der intermittierenden

Verabreichung mit einem dosisfreien Intervall von 9-10 Wochen ohne Ibandronsäure in der klinischen

Studie (MF 4411), bei der Ibandronsäure eine Fraktur-verhindernde Wirkung zeigte, bestätigt.

Im Tiermodell führte Ibandronsäure zu biochemischen Veränderungen, die auf eine dosisabhängige

Inhibierung der Knochenresorption hinweisen, einschließlich der Supprimierung von biochemischen

Markern im Harn für den Knochenkollagenabbau (wie z. B. Desoxypyridinolin und die quervernetzten

N-Telopeptide des Kollagens Typ I [NTX]).

In einer Phase-I-Bioäquivalenz-Studie, die an 72 postmenopausalen Frauen durchgeführt wurde, diealle 28 Tage 150 mg oral, insgesamt 4 Dosen, erhielten, war nach der ersten Dosis, innerhalb von24 Stunden nach der Einnahme, eine Inhibierung beim Serum-CTX (mediane Inhibierung 28 %) miteiner medianen maximalen Inhibierung (69 %) 6 Tage später, zu sehen. Nach der dritten und vierten

Dosis betrug 6 Tage nach der Einnahme die mediane maximale Inhibierung 74 %, 28 Tage nach dervierten Dosis verminderte sich die mediane Inhibierung auf 56 %. Ohne weitere Dosis gab es einen

Suppressionsverlust von biochemischen Markern der Knochenresorption.

Unabhängige Risikofaktoren, z. B. niedrige Knochenmineraldichte, Alter, Frakturen in der Anamnese,

Frakturen in der Familiengeschichte, hoher Knochenumbau und niedriger BMI (body mass index)sollten bei der Identifizierung von Frauen mit einem erhöhten Risiko für osteoporotische Frakturen in

Betracht gezogen werden.

Ibandronsäure 150 mg einmal monatlich

Knochenmineraldichte (BMD)

In einer doppelblinden 2-jährigen Multizenterstudie (BM 16549) an postmenopausalen Frauen mit

Osteoporose (BMD T-Score der Lendenwirbelsäule unter -2,5 SD als Ausgangswert), zeigte sich

Ibandronsäure 150 mg einmal monatlich bei der Zunahme der Knochenmineraldichte als mindestensgenauso wirksam wie Ibandronsäure 2,5 mg täglich. Dies wurde sowohl in der primären Auswertungnach einem Jahr als auch in der bestätigenden Auswertung am 2-Jahres-Endpunkt gezeigt (Tabelle 2).

Tabelle 2: Mittlere relative Veränderung der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule, desgesamten Hüftknochens, des Oberschenkelhalses und des Trochanters vom Ausgangswert, nach einem

Jahr (primäre Analyse) und nach 2-jähriger Behandlung ('Per-Protocol“-Population) in der Studie

BM 16549.

1-Jahres-Daten der Studie 2-Jahres-Daten der Studie

BM 16549 BM 16549

Mittlere relative Ibandronsäure Ibandronsäure Ibandronsäure Ibandronsäure

Veränderungen vom 2,5 mg täglich 150 mg einmal 2,5 mg täglich 150 mg einmal

Ausgangswert in % (n=318) monatlich (n=294) monatlich[95 % KI] (n=320) (n=291)

BMD der 3,9 [3,4; 4,3] 4,9 [4,4; 5,3] 5,0 [4,4; 5,5] 6,6 [6,0; 7,1]

Lendenwirbelsäule

L2-L4

BMD des gesamten 2,0 [1,7; 2,3] 3,1 [2,8; 3,4] 2,5 [2,1; 2,9] 4,2 [3,8; 4,5]

Hüftknochens

BMD des 1,7 [1,3; 2,1] 2,2 [1,9; 2,6] 1,9 [1,4; 2,4] 3,1 [2,7; 3,6]

Oberschenkelhalses

BMD des Trochanters 3,2 [2,8; 3,7] 4,6 [4,2; 5,1] 4,0 [3,5; 4,5] 6,2 [5,7; 6,7]

Des Weiteren erwies sich Ibandronsäure 150 mg einmal monatlich überlegen gegenüber

Ibandronsäure 2,5 mg täglich bei Anstiegen der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule in einerprospektiv geplanten Auswertung nach einem Jahr, p=0,002 und nach zwei Jahren, p<0,001.

Nach einem Jahr (primäre Auswertung) zeigten 91,3 % (p=0,005) der Patienten, die Ibandronsäure150 mg einmal monatlich erhielten, einen Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule über oder gleichdem Ausgangswert (BMD-Responder) im Vergleich zu 84 % der Patienten, die Ibandronsäure 2,5 mgtäglich erhielten. Nach zwei Jahren zeigten 93,5 % (p=0,004) und 86,4 % der Patienten, die

Ibandronsäure 150 mg einmal monatlich bzw. Ibandronsäure 2,5 mg täglich erhielten, ein Ansprechen.

Bei der BMD des gesamten Hüftknochens zeigten nach einem Jahr 90 % (p<0,001) der Patienten, die

Ibandronsäure 150 mg einmal monatlich erhielten, und 76,7 % der Patienten, die Ibandronsäure2,5 mg täglich erhielten, einen Anstieg der BMD des gesamten Hüftknochens über oder gleich dem

Ausgangswert. Nach zwei Jahren zeigten 93,4 % (p<0,001) der Patienten, die Ibandronsäure 150 mgeinmal monatlich, und 78,4 % der Patienten, die Ibandronsäure 2,5 mg täglich erhielten, einen Anstiegder BMD des gesamten Hüftknochens über oder gleich dem Ausgangswert.

Wenn ein strengeres Kriterium betrachtet wird, welches den BMD der Lendenwirbelsäule und den

BMD des gesamten Hüftknochens kombiniert, zeigten 83,9 % (p<0,001) und 65,7 % der Patienten, die

Ibandronsäure 150 mg einmal monatlich bzw. Ibandronsäure 2,5 mg täglich erhielten, ein Ansprechennach einem Jahr. Nach zwei Jahren erfüllten 87,1 % (p<0,001) und 70,5 % der Patienten in den

Studienarmen mit 150 mg einmal monatlich bzw. 2,5 mg täglich dieses Kriterium.

Biochemische Marker des Knochenumbaus

Klinisch bedeutende Abnahmen der CTX-Serumspiegel wurden zu allen gemessenen Zeitpunktenbeobachtet, d. h. nach 3, 6, 12 und 24 Monaten. Nach einem Jahr (primäre Auswertung) betrug diemittlere relative Veränderung vom Ausgangswert -76 % bei Ibandronsäure 150 mg einmal monatlichund -67 % bei Ibandronsäure 2,5 mg täglich. Nach zwei Jahren betrug die mittlere relative

Veränderung -68 % und -62 % in den Studienarmen mit 150 mg einmal monatlich bzw. 2,5 mgtäglich.

Nach einem Jahr wurde bei 83,5 % (p=0,006) der Patienten, die Ibandronsäure 150 mg einmalmonatlich, und bei 73,9 % der Patienten, die Ibandronsäure 2,5 mg täglich erhielten, ein Ansprechenidentifiziert (definiert als ein Abfall von ≥50% vom Ausgangswert). Nach zwei Jahren wurde bei78,7 % (p=0,002) und bei 65,6 % der Patienten in den Studienarmen mit 150 mg einmal monatlichbzw. 2,5 mg täglich ein Ansprechen identifiziert.

Basierend auf den Ergebnissen der Studie BM 16549 ist zu erwarten, dass Ibandronsäure 150 mgeinmal monatlich zur Vorbeugung von Frakturen mindestens so wirksam ist wie Ibandronsäure 2,5 mgtäglich.

Ibandronsäure 2,5 mg täglich

In der initialen 3-jährigen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Frakturstudie(MF 4411) wurde eine statistisch signifikante und klinisch relevante Abnahme der Inzidenz neuerradiologisch-morphologisch dokumentierter und klinischer vertebraler Frakturen nachgewiesen(Tabelle 3). In dieser Studie wurde Ibandronsäure in oralen Dosierungen von 2,5 mg täglich und20 mg intermittierend als zu untersuchendes Dosierungsschema geprüft. Ibandronsäure wurde60 Minuten vor der ersten Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme des jeweiligen Tages eingenommen(Nüchternperiode nach der Einnahme). In die Studie wurden Frauen im Alter von 55 bis 80 Jahreneingeschlossen, die sich seit mindestens 5 Jahren in der Postmenopause befanden, eine BMD der

Lendenwirbelsäule von -2 bis -5 SD unterhalb des prämenopausalen Mittelwertes (T-Score) inmindestens einem Wirbel [L1-L4] hatten und bereits eine bis vier vertebrale Frakturen aufwiesen. Alle

Patientinnen erhielten täglich 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D. Die Wirksamkeit wurde bei2.928 Patientinnen ausgewertet. Ibandronsäure zeigte bei täglicher Verabreichung von 2,5 mg einestatistisch signifikante und klinisch relevante Abnahme der Inzidenz neuer vertebraler Frakturen.

Dieses Dosierungsschema reduzierte das Auftreten neuer radiologisch nachgewiesener vertebraler

Frakturen während der dreijährigen Studiendauer um 62 % (p=0,0001). Es wurde eine Reduzierungdes relativen Risikos von 61 % nach 2 Jahren beobachtet (p=0,0006). Nach 1-jähriger

Behandlungsdauer wurde kein statistisch signifikanter Unterschied beobachtet (p=0,056). Die Fraktur-verhindernde Wirkung blieb während der Dauer der Studie erhalten. Es gab keinen Hinweis auf einemit der Zeit nachlassende Wirkung. Die Inzidenz klinischer vertebraler Frakturen war ebenfalls um49 % signifikant reduziert (p=0,011). Die starke Wirkung auf die vertebralen Frakturraten zeigte sichauch in einer statistisch signifikanten Verringerung des Körpergrößenverlustes im Vergleich zu

Placebo (p<0,0001).

Tabelle 3: Ergebnisse der 3-jährigen Frakturstudie MF 4411 (%, 95 %-KI)

Placebo Ibandronsäure 2,5 mg(n=974) täglich(n=977)

Reduktion des relativen Risikos neuer 62 %morphologisch nachgewiesener (40,9; 75,1)vertebraler Frakturen

Inzidenz neuer morphologisch 9,56 % 4,68 %nachgewiesener vertebraler Frakturen (7,5; 11,7) (3,2; 6,2)

Reduktion des relativen Risikos klinischer 49 %vertebraler Frakturen (14,03; 69,49)

Inzidenz klinischer vertebraler Frakturen 5,33 % 2,75 %(3,73; 6,92) (1,61; 3,89)

BMD - mittlere Veränderung an der 1,26 % 6,54 %

Lendenwirbelsäule nach 3 Jahren im (0,8; 1,7) (6,1; 7,0)

Vergleich zum Ausgangswert

BMD - mittlere Veränderung am -0,69 % 3,36 %gesamten Hüftknochen nach 3 Jahren im (-1,0; -0,4) (3,0; 3,7)

Vergleich zum Ausgangswert

Der Behandlungseffekt von Ibandronsäure wurde ferner durch die Analyse einer Subpopulation von

Patienten bewertet, die als Ausgangswert einen BMD T-Score der Lendenwirbelsäule unter -2,5aufwiesen. Die Reduktion des Risikos vertebraler Frakturen stimmte sehr gut mit der für die

Gesamtpopulation überein.

Tabelle 4: Ergebnisse der 3-jährigen Frakturstudie MF 4411 (%, 95 %-KI) von Patienten mit einem

BMD T-Score der Lendenwirbelsäule unter -2,5 als Ausgangswert

Placebo Ibandronsäure 2,5 mg(n=587) täglich(n=575)

Reduktion des relativen Risikos neuer 59 %morphologisch nachgewiesener (34,5; 74,3)vertebraler Frakturen

Inzidenz neuer morphologisch 12,54 % 5,36 %nachgewiesener vertebraler Frakturen (9,53; 15,55) (3,31; 7,41)

Reduktion des relativen Risikos klinischer 50 %vertebraler Frakturen (9,49; 71,91)

Inzidenz klinischer vertebraler Frakturen 6,97 % 3,57 %(4,67; 9,27) (1,89; 5,24)

BMD - mittlere Veränderung an der 1,13 % 7,01 %

Lendenwirbelsäule nach 3 Jahren im (0,6; 1,7) (6,5; 7,6)

Vergleich zum Ausgangswert

BMD - mittlere Veränderung am -0,70 % 3,59 %gesamten Hüftknochen nach 3 Jahren im (-1,1; -0,2) (3,1; 4,1)

Vergleich zum Ausgangswert

In der Gesamtpopulation der Studie MF 4411 wurde keine Reduktion des nicht vertebralen

Frakturrisikos beobachtet. Jedoch zeigte die tägliche Gabe von Ibandronat bei einer Subpopulation mithohem peripherem Frakturrisiko (BMD T-Score des Oberschenkelhalses <-3,0) eine Wirksamkeit,wobei eine Reduktion des Risikos von nicht vertebralen Frakturen um 69 % beobachtet wurde.

Die tägliche Behandlung mit 2,5 mg resultierte in einem progressiven Anstieg der BMD in vertebralenund nicht vertebralen Bereichen des Skeletts.

Die Zunahme der BMD in der Lendenwirbelsäule während drei Jahren betrug 5,3 % im Vergleich zu

Placebo und 6,5 % im Vergleich zum Ausgangswert. Anstiege in der Hüfte betrugen im Vergleichzum Ausgangswert 2,8 % beim Oberschenkelhals, 3,4 % im gesamten Hüftknochen und 5,5 % beim

Trochanter. Die biochemischen Marker des Knochenumbaus (wie Harn-CTX und Serum-Osteocalcin)zeigten das erwartete Muster der Senkung auf prämenopausale Werte und erreichten eine maximale

Suppression nach 3-6 Monaten. Eine klinisch bedeutsame Reduktion um 50 % bei den biochemischen

Markern der Knochenresorption wurde bereits einen Monat nach Beginn der Therapie mit 2,5 mg

Ibandronsäure erreicht. Ein Behandlungsabbruch führt zum Wiederauftreten pathologischer Werteerhöhter Knochenresorption, die mit postmenopausaler Osteoporose in Verbindung stehen, wie vor der

Behandlung. Die histologische Analyse von Knochenbiopsien nach 2- und 3-jähriger Behandlungpostmenopausaler Frauen zeigte Knochen normaler Qualität und ohne Anzeichen für einen

Mineralisationsdefekt.

Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.2)

Ibandronsäure wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Daher liegen für diese

Population keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor.

Die primären pharmakologischen Wirkungen von Ibandronsäure am Knochen stehen in keinerdirekten Beziehung zu den eigentlichen Plasmakonzentrationen, wie in verschiedenen Studien an

Tieren und Menschen gezeigt wurde.

Die Resorption der Ibandronsäure im oberen Gastrointestinaltrakt erfolgt nach oraler Applikationrasch, und die Plasmakonzentrationen steigen bis zu einer oralen Einnahme von 50 mg proportionalzur Dosis an, oberhalb dieser Dosis wurden überproportionale Anstiege gesehen. Maximale

Plasmakonzentrationen wurden im Nüchternzustand innerhalb von 0,5 bis 2 Stunden erreicht (im

Median 1 Stunde), und die absolute Bioverfügbarkeit betrug ungefähr 0,6 %. Das Ausmaß der

Resorption wird bei gleichzeitiger Einnahme mit Nahrungsmitteln oder Getränken (mit Ausnahme von

Wasser) beeinträchtigt. Bei Gabe von Ibandronsäure zusammen mit einem Standardfrühstück ist die

Bioverfügbarkeit im Vergleich zu derjenigen, die bei Personen im Nüchternzustand beobachtet wird,um etwa 90 % reduziert. Wird Ibandronsäure 60 Minuten vor der ersten Mahlzeit des Tageseingenommen, kommt es nicht zu einer bedeutsamen Abnahme der Bioverfügbarkeit. Sowohl die

Bioverfügbarkeit als auch die BMD-Zunahme werden reduziert, wenn Nahrung oder Getränkeweniger als 60 Minuten nach der Einnahme von Ibandronsäure aufgenommen werden.

Nach initialer systemischer Exposition bindet Ibandronsäure rasch an Knochen oder wird mit dem

Urin ausgeschieden. Beim Menschen beträgt das scheinbare terminale Verteilungsvolumen mindestens90 l und die Menge der Dosis, die den Knochen erreicht, wird auf 40-50 % der zirkulierenden Dosisgeschätzt. Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt etwa 85 %-87 % (ermittelt in vitro beitherapeutischen Arzneimittelkonzentrationen), sodass nur ein geringes Wechselwirkungspotenzial mitanderen Arzneimitteln infolge einer Verdrängung besteht.

Es gibt keinerlei Hinweise, dass Ibandronsäure bei Tieren oder Menschen metabolisiert wird.

Die resorbierte Fraktion der Ibandronsäure wird aus dem Kreislauf über die Knochenresorption(geschätzt etwa 40-50% bei postmenopausalen Frauen) entfernt, und der Rest wird unverändert überdie Nieren ausgeschieden. Die nicht resorbierte Fraktion der Ibandronsäure wird unverändert mit den

Fäzes ausgeschieden.

Der Bereich der beobachteten scheinbaren Halbwertszeiten ist breit, die scheinbare terminale

Halbwertszeit liegt jedoch im Allgemeinen im Bereich von 10-72 Stunden. Da die berechneten Wertegrößtenteils abhängig sind von der Studiendauer, der eingesetztenDosis und der Empfindlichkeit der

Untersuchung, ist die genaue terminale Halbwertszeit wie bei anderen Bisphosphonatenwahrscheinlich wesentlich länger. Die frühen Plasmaspiegel fallen rasch ab und erreichen innerhalbvon 3 und 8 Stunden nach intravenöser bzw. oraler Gabe 10 % der Spitzenwerte.

Die Gesamt-Clearance der Ibandronsäure ist mit Durchschnittswerten im Bereich von 84-160 ml/minniedrig. Die renale Clearance (etwa 60 ml/min bei gesunden postmenopausalen Frauen) beträgt50-60 % der Gesamt-Clearance und korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Der Unterschied zwischenden scheinbaren Gesamt- und den renalen Clearanceraten wird als Ausdruck der Aufnahme durch den

Knochen angesehen.

Der Sekretionsweg scheint keine bekannten sauren oder basischen Transportsysteme einzuschließen,die an der Ausscheidung anderer Wirkstoffe beteiligt sind. Außerdem hemmt Ibandronsäure nicht diewesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber und induziert auch nicht das hepatische

Cytochrom-P450-System bei Ratten.

Pharmakokinetik in speziellen klinischen Situationen

Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik der Ibandronsäure sind bei Männern und Frauen ähnlich.

Bevölkerungsgruppen

Es gibt keine Hinweise auf irgendwelche klinisch relevanten interethnischen Unterschiede in der

Disposition von Ibandronsäure zwischen Bevölkerungsgruppen asiatischer und kaukasischer

Abstammung. Zu Patienten afrikanischer Abstammung liegen nur wenige Daten vor.

Die renale Clearance von Ibandronsäure steht bei Patienten mit verschieden ausgeprägter

Niereninsuffizienz in linearer Beziehung zur Kreatinin-Clearance.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min) ist keine

Dosisanpassung erforderlich, wie in der Studie BM 16549 gezeigt, in der die Mehrzahl der Patienteneine leichte bis mäßige Niereninsuffizienz aufwies.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min), die für 21 Tage täglich10 mg Ibandronsäure oral erhielten, zeigten 2- bis 3-fach höhere Plasmakonzentrationen als Patientenmit normaler Nierenfunktion, und die Gesamt-Clearance der Ibandronsäure betrug 44 ml/min. Nachintravenöser Gabe von 0,5 mg Ibandronsäure nahmen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienzdie Gesamt-Clearance um 67 %, die renale um 77 % und die nicht renale Clearance um 50 % ab. Dieerhöhte Exposition ging aber nicht mit einer verringerten Verträglichkeit einher. Wegen derbegrenzten klinischen Erfahrung wird Ibandronsäure nicht für Patienten mit schwerer

Niereninsuffizienz empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4). Die Pharmakokinetik von

Ibandronsäure wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die nicht durch Hämodialysebehandelt wurden, nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von Ibandronsäure ist bei diesen Patientennicht bekannt, daher sollte Ibandronsäure unter diesen Umständen nicht angewendet werden.

Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2)

Von Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten für Ibandronsäure vor.

Die Leber spielt bei der Clearance von Ibandronsäure, die nicht metabolisiert, sondern durch renale

Ausscheidung und durch die Aufnahme in den Knochen entfernt wird, keine bedeutende Rolle.

Deshalb ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.2)

In einer Multivarianzanalyse erwies sich das Alter für keinen der untersuchten pharmakokinetischen

Parameter als ein unabhängiger Faktor. Da die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt, sollte diesesals einziger Faktor berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 'Patienten mit Niereninsuffizienz“).

Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.1)

Über die Anwendung von Ibandronsäure in diesen Altersgruppen liegen keine Daten vor.

Toxische Effekte, z. B. Anzeichen eines Nierenschadens, wurden bei Hunden nur nach Expositionenbeobachtet, die ausreichend weit über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen, was aufeine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hinweist.

Mutagenität/Karzinogenität:

Ein Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial wurde nicht beobachtet. Untersuchungen zur

Genotoxizität erbrachten keine Hinweise auf eine genetische Aktivität der Ibandronsäure.

Bei oral behandelten Ratten und Kaninchen konnte keine direkte fetotoxische oder teratogene

Wirkung der Ibandronsäure nachgewiesen werden, und bei einer Exposition, die extrapoliertmindestens 35-mal höher war als die Exposition beim Menschen, ergaben sich bei Ratten keineunerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung der F1-Nachkommen. In Reproduktionsstudien mitoral behandelten Ratten bestanden die Auswirkungen auf die Fertilität bei Dosierungen von1 mg/kg/Tag und mehr in erhöhten Präimplantationsverlusten. In Reproduktionsstudien mit intravenösbehandelten Ratten verringerte Ibandronsäure bei Dosierungen von 0,3 und 1 mg/kg/Tag die

Spermienzahl und verringerte bei Männchen die Fertilität bei 1 mg/kg/Tag und bei Weibchen bei1,2 mg/kg/Tag. Die unerwünschten Wirkungen von Ibandronsäure in Studien zur

Reproduktionstoxizität bei Ratten waren dieselben, die bei der Substanzklasse der Bisphosphonatebeobachtet wurden. Zu ihnen zählen eine verringerte Anzahl der Nidationsstellen, eine

Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie) und eine Zunahme viszeraler Abweichungen(Nierenbecken-Harnleitersyndrom).

Mikrokristalline Cellulose

Povidon (K 30)

Crospovidon (Typ A)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Stearinsäure

Opadry weiß YS-1-7003:

Titandioxid (E171)

Hypromellose

Macrogol 400

Polysorbat 80

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/Aclar/PVC-Aluminium-Blisterpackungen in Faltschachteln zu 1 oder 3 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen. Die Freisetzung von Arzneimitteln pharmazeutischer Produkte in die Umwelt sollte sogering wie möglich gehalten werden.

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EU/1/10/642/003 1 Filmtablette in PVC/Aclar/PVC-Aluminium-Blisterpackung in

Faltschachteln

EU/1/10/642/004 3 Filmtabletten in PVC/Aclar/PVC-Aluminium-Blisterpackungen in

Faltschachteln

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. September 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. Juni 2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.