ACID IBANDRONIC TEVA 150mg comprimate filmate - prospect medicament

Acid ibandronic Teva 150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține acid ibandronic 150 mg (sub formă de sare de sodiu monohidrat)

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate biconvexe, de culoare albă, cu formă de capsulă, marcate cu “I150” pe o față și netede pe cealaltă față.

Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în postmenopauză, cu risc crescut de fractură (vezi pct. 5.1).

Reducerea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrată, eficacitatea asupra fracturilor de col femural nu a fost stabilită.

Doza recomandată este de un comprimat filmat a 150 mg, o dată pe lună. Este de preferat să se administreze comprimatul la aceeași dată în fiecare lună.

Acid Ibandronic Teva trebuie administrat dimineața pe nemâncate (la cel puțin 6 ore de la ultima masă) și cu 1 oră înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi (alta decât apa) în ziua respectivă (vezi pct. 4.5) sau înainte de utilizarea oricărui alt medicament administrat oral sau a suplimentelor (incluzând calciu).

În cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite să ia un comprimat de Acid ibandronic Teva a 150 mg dimineața după ce și-au amintit, cu excepția cazului în care au rămas mai puțin de 7 zile până la momentul următoarei administrări. Pacientele trebuie să revină la administrarea dozei o dată pe lună la data programată anterior. Dacă administrarea următoarei doze este programată în mai puțin de 7 zile, pacientele trebuie să aștepte până la momentul acesteia și să continue apoi administrarea dozei o dată pe lună, la data programată anterior. Pacientele nu trebuie să ia două comprimate în decursul aceleiași săptămâni.

Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu și/sau vitamină D dacă aportul alimentar este inadecvat (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonați pentru osteoporoză. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcție de beneficiile și riscurile potențiale ale administrării Acid Ibandronic Teva, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulți ani de utilizare.

Acid ibandronic Teva nu este recomandat pacientelor cu clearance-ul creatininei sub 30 ml/min, din cauza experienței clinice limitate (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară nici o ajustare a dozei la pacientele cu insuficiență renală ușoară sau moderată, la care clearance-ul creatininei este egal cu sau mai mare de 30 ml/min.

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Paciente vârstnice ( > 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Acid ibandronic Teva nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani și Acid ibandronic Teva nu a fost studiat la acest grup de pacienți (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Pentru adminstrare orală.

- Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu un pahar de apă (180 până la 240 ml), în timp ce pacienta stă așezată sau este în ortostatism. Nu trebuie utilizată apa cu o concentrație ridicată de calciu. În cazul în care există suspiciuni privind prezența unei concentrații ridicate de calciu în apa de la robinet (apă dură), se recomandă să se utilizeze apă îmbuteliată, cu un conținut scăzut de minerale.

- Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de 1 oră după administrarea Acid ibandronic Teva.

- Apa este singura băutură cu care trebuie administrat Acid ibandronic Teva.. - Pacientele nu trebuie să mestece sau să sugă comprimatul, datorită posibilității de apariție a unei ulcerații orofaringiene.

- Hipersensibilitate la acidul ibandronic sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 - Hipocalcemie - Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia. - Incapacitatea de a sta în șezut sau în ortostatism timp de cel puțin 60 minute.

Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe terapia cu Acid ibandronic Teva. De asemenea, alte tulburări ale metabolismului osos și mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele, este important aportul adecvat de calciu și vitamina D.

Iritații gastro-intestinale

Administrarea orală de bifosfonați poate determina iritația locală a mucoasei porțiunii superioare a tractului gastro-intestinal. Datorită acestor efecte posibile iritante și a unui potențial de agravare a bolii prexistente, trebuie luate măsuri de precauție în cazul în care se administrează Acid ibandronic Teva la pacientele cu tulburări active gastro-intestinale superioare (de exemplu cunoscutul esofag Barrett, disfagia, alte afecțiuni esofagiene, gastrita, duodenita sau ulcerele). La pacientele tratate cu bifosfonați pe cale orală au fost raportate reacții adverse cum sunt esofagita, ulcerele esofagiene și eroziunile esofagiene, în unele cazuri severe și necesitând spitalizare, rareori însoțite de sângerare sau urmate de strictură sau perforație esofagiană. Riscul de reacții adverse esofagiene severe pare să fie mai mare la pacientele care nu utilizează corect comprimatul și/sau care continuă tratamentul cu bifosfonați pe cale orală, după apariția simptomelor sugestive de iritație esofagiană. Pacientele trebuie să acorde o atenție specială și să poată să urmeze instrucțiunile de dozaj (vezi pct. 4.2).

Medicii trebuie să fie atenți la orice semne sau simptome care indică o posibilă reacție esofagiană în timpul tratamentului, iar pacientele trebuie instruite să întrerupă tratamentul cu Ibandronat Teva și să se adreseze medicului în cazul în care dezvoltă disfagie sau agravarea disfagiei existente, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis.

În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, după punerea pe piață au fost rapoarte ulcere gastrice și duodenale în timpul administrării orale de bifosfonați, unele severe și cu complicații.

Deoarece atât medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene cât și bisfosfonații sunt asociate cu iritația gastro-intestinală, trebuie luate măsuri de precauție în timpul administrării concomitente.

Osteonecroza de maxilar

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar în perioada ulterioară punerii pe piață la pacientele cărora li s-a administrat Acid ibandronic Teva pentru indicația de osteoporoză (vezi pct. 4.8).

La pacientele cu leziuni ale țesuturilor moi de la nivelul cavității bucale deschise, nevindecate, inițierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate.

Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate cu rol preventiv și o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu Acid ibandronic Teva la pacientele cu factori de risc concomitenți.

Trebuie avuți în vedere următorii factori de risc în cazul evaluării riscului de apariție a OM, pentru fiecare pacientă: - Potența medicamentului care inhibă resorbția osoasă (un risc mai mare în cazul substanțelor cu potență ridicată), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) și doza administrată cumulată de medicament care inhibă resorbția osoasă.

- Neoplasm, condiții de comorbiditate (de exemplu anemie, coagulopatii, infecție), fumat. - Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului și gâtului. - Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze dentare montate necorespunzător, antecedente de afecțiuni la nivelul dinților, proceduri stomatologice invazive, precum extracțiile dentare.

Toate pacientele trebuie sfătuite să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină și să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavității bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamație sau ulcerații care nu se vindecă sau secreții în timpul tratamentului cu Acid ibandronic Teva. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă examinare și trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu Acid ibandronic Teva.

Schema de tratament pentru pacientele care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experiență în OM. Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu Acid ibandronic Teva, până când afecțiunea se remite și factorii care contribuie la aceasta sunt atenuați, unde este posibil.

În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacientele cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.

În timpul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene și de diafiză femurală, în special la pacientele care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absența unui traumatism, iar unele paciente prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariția unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacientele tratate cu bifosfonați la care s-a confirmat apariția unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacientele la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonați pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonați, pacientele trebuie sfătuite să raporteze orice durere la nivelul coapsei, șoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacientă care prezintă astfel de simptome trebuie evaluată pentru o fractură femurală incompletă (vezi pct. 4.8).

Fracturi atipice ale altor oase lungi

Au fost raportate și fracturi atipice ale altor oase lungi, cum ar fi cubitusul și tibia, la pacienții care urmează tratament pe termen lung. La fel ca în cazul fracturilor femurale atipice, aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absența unui traumatism, iar unii pacienți prezintă durere prodromală înainte de apariția unei fracturi complete. În cazul fracturii de cubitus, aceasta poate fi asociată cu solicitările repetitive relaționatecu utilizarea pe termen lung a mijloacelor ajutătoare pentru mers (vezi pct. 4.8).

Datorită experienței clinice limitate, Acid ibandronic Teva nu este recomandat la pacientele cu clearance al creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 5.2).

Excipient(ți)

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Interacțiuni medicament-alimente

Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, în general, redusă în prezența alimentelor. Îndeosebi produsele care conțin calciu, incluzând laptele, dar și alți cationi polivalenți (cum sunt aluminiu, magneziu, fier), pot să interfereze cu absorbția Acid ibandronic Teva, așa cum reiese din studiile efectuate la animale. Din acest motiv, pacientele trebuie să nu mănânce pe durata nopții (cel puțin 6 ore) înainte de administrarea Acid ibandronic Teva și să continue postul timp de 1 oră după administrarea de Acid ibandronic Teva (vezi pct.4.2).

Nu sunt de așteptat interacțiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 și a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la șobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreție renală și nu este metabolizat.

Suplimentele alimentare care conțin calciu, antiacidele și unele medicamente administrate pe cale orală care conțin cationi polivalenți.

Este posibil ca suplimentele care conțin calciu, antiacidele și unele medicamente administrate pe cale orală care conțin cationi polivalenți (cum ar fi aluminiu, magneziu, fier) să interfereze cu absorbția Acid ibandronic Teva. De aceea, pacientele nu trebuie să ia alte medicamente pe cale orală timp de cel puțin 6 ore înainte de administrarea Acid ibandronic Teva și timp de 1 oră după administrarea Acid ibandronic Teva.

Acidul acetilsalicilic și AINS

Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și bifosfonații sunt asociați cu apariția iritației gastro-intestinale, trebuie luate măsuri de precauție în timpul administrării concomitente a acestora (vezi pct. 4.4).

Din totalul de peste 1500 paciente înrolate în Studiul BM 16549, comparând regimul de administrare lunară cu cel al administrării zilnice de acid ibandronic, 14% și 18% dintre paciente au utilizat blocante ale receptorilor histaminergici (H ) sau inhibitori ai pompei de protoni după unul și, respectiv, doi ani. Între aceste paciente, incidența evenimentelor la nivelul tractului gastro-intestinal superior la pacientele tratate cu acid ibandronic 150 mg o dată pe lună a fost similară celei observate la pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi.

La voluntarii sănătoși de sex masculin și la femei în perioada post-menopauză, administrarea intravenoasă a ranitidinei a determinat o creștere de aproximativ 20% a biodisponibilității acidului ibandronic, probabil din cauza acidității gastrice scăzute. Totuși, deoarece această creștere se situează în variabilitatea normală a biodisponibilității acidului ibandronic, se consideră că nu este necesară ajustarea dozei dacă Acid ibandronic Teva este administrată împreună cu antagoniști H sau cu alte substanțe active care determină creșterea pH-ului gastric.

Acid ibandronic Teva este destinat administrării numai femeilor aflate în postmenopauză și nu trebuie administrat femeilor aflate în perioada fertilă.

Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la femeile gravide. Studiile la șobolani au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. De aceea, Acid ibandronic Teva nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Nu se știe dacă acidul ibandronic este excretat în laptele matern. Studiile la șobolani femele care alăptau au demonstrat prezența unor concentrații mici de acid ibandronic în lapte după administrare intravenoasă. Acid ibandronic Teva nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la șobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea. În studiile efectuate la șobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

Ținând cont de profilul farmacocinetic și farmacodinamic și de reacțiile adverse raportate, este de așteptat ca Acid ibandronic Teva să nu aibă nicio influență sau să aibă o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai grave reacții adverse raportate sunt reacția anafilactică/șoc anafilactic, fracturile atipice de femur, osteonecroza de maxilar, iritația gastro-intestinală, inflamația oculară (vezi paragraful “Descrierea anumitor reacții adverse” și pct. 4.4).

Cele mai frecvente reacții adverse raportate sunt artralgia și simptomele asemănătoare gripei. Aceste simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată, de intensitate ușoară sau moderată și se remit de obicei pe parcurs, în condiții de continuare a tratamentului, fără a necesita măsuri terapeutice. (vezi paragraful “Afecțiune asemănătoare gripei”).

În tabelul 1 este prezentată o listă competă a reacțiilor adverse cunoscute. Siguranța administrării orale

a acidului ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 paciente tratate în 4 studii clinice controlate cu placebo, cu marea majoritate dintre paciente provenind dintr-un studiu pivot de tratament al fracturilor desfășurat pe durata a trei ani (MF 4411).

Într-un studiu cu durata de doi ani, efectuat la femei cu osteoporoză aflate în post-menopauză (BM 16549), profilurile generale de siguranță ale administrării acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună și ale administrării acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au fost similare. Proporția generală a pacientelor la care a apărut o reacție adversă a fost de 22,7% și 25,0% pentru acidul ibandronic 150 mg o dată pe lună după un an și, respectiv, doi ani. În majoritatea cazurilor acestea nu au determinat întreruperea tratamentului.

Reacțiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvență și clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Categoriile de frecvență sunt definite conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Reacții adverse la medicament care au apărut la femei aflate în postmenopauză cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în studiile BM 16549 și MF 4411 de fază III și în experiența ulterioară punerii pe piață.

Aparat, Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență sistem, frecvente necunoscută organ

Tulburări Exacerbare a Reacții de Reacție ale astmului hipersensibilitate anafilactică/șoc sistemului bronșic anafilactic*† imunitar

Tulburări Hipocalcemie† de metabolis m și nutriție

Tulburări Cefalee Amețeli ale sistemului nervos

Tulburări Inflamația oculare oculară*†

Tulburări Esofagită, Esofagită Duodenită gastro- gastrită, inclusiv intestinale boală de ulcerații sau * reflux stricturi gastro- esofagiene și esofagian, disfagie, dispepsie, vărsături, diaree, flatulență durere abdominală , greață Afecțiuni Erupție Angioedem, edem Sindrom cutanate cutanată facial, urticarie Stevens- și ale tranzitorie Johnson†, țesutului eritem subcutana polimorf†, t dermatită buloasă Tulburări Artralgie, Durere de Fracturi Osteonecroza de Fracturi atipice musculo- mialgie, spate subtrohanteriene maxilar*†, ale oaselor scheletice durere și fracturi atipice osteonecroza lungi, altele și ale musculo- de diafiză canalului auditiv decât femurul țesutului scheletică, femuralㆠextern (reacții conjuncti crampe adverse v musculare, specifice clasei rigiditate bifosfonaților)† musculo- scheletică Tulburări Afecțiune Oboseală generale asemănătoa și la re gripei* nivelul locului de administr are

**Vezi informațiile suplimentare de mai jos †Identificate în experiența ulterioară punerii pe piață.

Pacientele cu antecedente de boală gastro-intestinală, inclusiv pacientele cu ulcer peptic fără sângerare recentă sau spitalizare și pacientele cu dispepsie sau reflux controlat medicamentos au fost incluse în studiul cu tratament administrat o dată pe lună. La aceste paciente, nu au existat diferențe între incidențele evenimentelor adverse în porțiunea superioară a tractului gastro-intestinal apărute în cazul regimului de tratament cu 150 mg o dată pe lună comparativ cu cele apărute în cazul regimului de tratament cu 2,5 mg o dată pe zi.

Afecțiune asemănătoare gripei

Afecțiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacție de fază acută sau simptome incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greață, pierderea poftei de mâncare sau durere osoasă.

Osteonecroza de maxilar

Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacientele cu neoplasm tratate cu medicamente care inhibă resorbția osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4.). În perioada ulterioară punerii pe piață a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar.

Fracturi atipice subtrohanteriene și de diafiză femurală

Cu toate că fiziopatologia este incertă, dovezi obținute din studiile epidemiologice sugerează o creștere

a riscului de fracturi atipice subtrohanteriene și de diafiză femurală în asociere cu terapia de lungă durată cu bifosfonați pentru osteoporoza post-menopauză, în special pe durate care depășesc trei până la cinci ani de utilizare. Riscul absolut de fracturi atipice subtrohanteriene și de diafiză a oaselor lungi (reacție adversă specifică clasei bifosfonaților) se menține scăzut.

Inflamația oculară

La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamației oculare cum ar fi uveită, episclerită și sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.

Reacție anafilactică/șoc anafilactic

La pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacție anafilactică/șoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu sunt disponibile informații specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu Acid ibandronic

Teva.

Cu toate acestea, pe baza informațiilor privind această clasă de compuși, supradozajul pe cale orală poate consta în reacții adverse în porțiunea superioară a tractului gastro-intestinal (cum sunt dureri gastrice, dispepsie, esofagită, gastrită sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega Acidului ibandronic Teva, trebuie administrate lapte sau antiacide și orice reacție adversă trebuie tratată simptomatic. Din cauza riscului de iritație esofagiană, nu trebuie induse vărsăturile, iar pacienta trebuie să rămână în ortostatism.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecțiunilor osoase, bifosfonați, codul

ATC: M05-BA06

Acidul ibandronic este un bisfosfonat cu potență mare care aparține grupului de compuși bisfosfonați care conțin azot și care acționează selectiv asupra țesutului osos și inhibă specific activitatea osteoclastelor, fără a afecta direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor. La femeile aflate în postmenopauză, acidul ibandronic conduce la o creștere progresivă netă a masei de substanță osoasă și determină o incidență scăzută a fracturilor, prin reducerea ratei crescute a turnover-ului osos spre concentrațiile din premenopauză.

Acțiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbției osoase. In vivo, acidul ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcției gonadelor, retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La șobolanii tineri (creștere rapidă), resorbția osoasă endogenă este, și ea, inhibată, determinând o creștere normală a masei osoase comparativ cu animalele netratate. Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potență crescută al activității osteoclastice. La șobolanii în creștere, nu s-a constatat o tulburare a mineralizării chiar la doze mai mari de 5000 de ori decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.

Atât administrarea zilnică cât și intermitentă (cu perioade lungi de pauză) de lungă durată la șobolani, câini și maimuțe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală și cu rezistență mecanică menținută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării zilnice cât și a celei intermitente cu interval de pauză de 9-10 săptămâni a acidului ibandronic a fost confirmată într-un studiu clinic (MF 4411) în care acidul ibandronic și-a demonstrat eficacitatea împotriva fracturilor.

La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea dependentă de doză a resorbției osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării colagenului osos (cum ar fi deoxipiridinolina și N-telopeptidele cross-lincate ale colagenului de tip I (NTX)).

Într-un studiu de bioechivalență de fază I efectuat la 72 femei în post-menopauză cărora li s-a administrat pe cale orală 150 mg la interval de 28 zile până la un total de patru doze, inhibarea concentrației plasmatice a CTX după administrarea primei doze a fost observată cel mai devreme după 24 ore de la administrarea dozei (valoarea medie a inhibării 28%), cu o valoare medie a inhibiției maxime (69%) observată 6 zile mai târziu. După administrarea celei de a treia și a patra doze, valoarea medie a inhibiției maxime la 6 zile după administrarea dozei a fost 74% și a scăzut la 56% la 28 zile după administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a întreruperii administrării, a apărut o diminuare a supresiei markerilor biochimici ai resorbției osoase.

Factorii de risc independenți, de exemplu valoarea DMO scăzută, vârsta, existența unor fracturi anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat și greutatea corporală scăzută, trebuie luați în considerare pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice Acid ibandronic 150 mg o dată pe lună

Administrarea 150 mg acid ibandronic o dată pe lună s-a dovedit a fi cel puțin la fel de eficace precum și cea a acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce privește creșterea DMO într-un studiu dublu orb, multicentric (BM 16549) desfășurat pe durata a doi ani la femei în perioada post-menopauză cu osteoporoză (DMO a coloanei vertebrale lombare cu scor T sub -2,5 DS la început). Aceasta a fost demonstrată atât în analiza primară după un an cât și în analiza de confirmare a obiectivului primar după doi ani (Tabel 2).

Tabelul 2: Valoarea relativă medie a modificării DMO față de valoarea inițială la nivelul coloanei vertebrale lombare, întregului șold, colului femural și trohanterului după un an (analiză primară) și doi ani de tratament (pentru întreaga populație inclusă în protocol) în studiul BM 16549 Date obținute după doi ani în studiul Date obținute după doi ani în studiul

BM 16549 BM 16549

Valori relative Acid ibandronic Acid Ibandronic Acid ibandronic Acid Ibandronic medii ale 2,5 mg 150 mg o dată pe 2,5 mg o dată pe 150 mg o dată pe modificării față o dată pe zi lună zi lună de valorile (N=318) (N=320) (N=294) (N=291) inițiale % [IÎ 95%] DMO coloană 3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1] vertebrală lombară

L2-L4

2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5] DMO a întregului șold

1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6] DMO col femural

DMO trohanter 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7]

În plus, administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi superioară celei a acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce privește creșterea DMO a coloanei vertebrale lombare, într-o analiză prospectivă planificată la un an, p=0,002 și la doi ani, p <0,001.

După un an (analiză primară), 91,3% (p=0,005) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună au prezentat o creștere a DMO mai mare sau egală cu a valorii inițiale (paciente cu răspuns terapeutic evidențiat prin creșterea DMO), comparativ cu 84,0% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi. După doi ani, 93,5% (p=0,004) și 86,4% dintre pacientele care au primit acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau, respectiv, acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au răspuns la tratament.

În cazul DMO a întregului șold, 90% (p<0,001) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună și 76,7% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat după un an creșteri a valorii DMO a întregului șold mai mari decât sau egale cu valorile inițiale. După doi ani, 93,4% (p<0,001) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună și 78,4% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat creșteri ale valorii DMO a întregului șold mai mari decât sau egale cu valorile inițiale.

În cazul aplicării unui criteriu mai strict, care asociază atât DMO de la nivelul coloanei vertebrale lombare cât și cea a întregului șold, 83,9% (p<0,001) și 65,7% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau, respectiv, acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat răspuns terapeutic după un an. După doi ani, 87,1% (p<0,001) și 70,5% dintre paciente au corespuns acestui criteriu în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună și, respectiv, a 2,5 mg o dată pe zi.

Scăderi semnificative clinic ale valorilor concentrațiilor plasmatice ale CTX s-au observat în toate momentele stabilite în care s-au făcut determinări, adică lunile 3, 6, 12 și 24. După un an (analiză primară) modificarea relativă mediană față de valoarea inițială a fost de -76% în cazul administrării acid ibandronic 150 mg o dată pe lună și -67% în cazul administrării de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi. După doi ani, modificarea relativă mediană față de valoarea inițială a fost de -68% și -62% în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună și, respectiv, a 2,5 mg o dată pe zi.

După un an, 83,5% (p=0,006) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună și 73,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat răspuns terapeutic (definit ca o scădere >50% față de valoarea inițială). După doi ani 78,7% (p=0,002) și 65,6% dintre paciente au prezentat răspuns terapeutic în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună și, respectiv, a 2,5 mg o dată pe zi.

Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de așteptat ca administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună să fie cel puțin la fel de eficace în prevenirea fracturilor precum administrarea de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi.

În studiul clinic inițial, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, referitor la efectul asupra fracturilor (MF 4411), efectuat timp de 3 ani s-a demonstrat o scădere semnificativă statistic și relevantă clinic a incidenței noilor fracturi vertebrale evidențiate clinic, morfometric și radiografic (tabel 3). În acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze orale de 2,5 mg o dată pe zi și de 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi din ziua respectivă (perioada de post alimentar după administrare). Studiul a înrolat femei cu vârsta cuprinsă între 55 până la 80 ani, care erau de cel puțin 5 ani în perioada post-menopauză, care au avut DMO la nivelul coloanei lombare între 2 și 5 DS sub valoarea medie din pre-menopauză (scor T) la cel puțin o vertebră (L1-L4) și care au avut una până la patru fracturi vertebrale obișnuite. Tuturor pacientelor li s-au administrat zilnic câte 500 mg calciu și câte 400 UI vitamină D. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a determinat o reducere semnificativă statistic și relevantă clinic a incidenței noilor fracturi vertebrale. Acest regim terapeutic a redus incidența noilor fracturi vertebrale evidențiate radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani ai studiului. S-a observat o reducere a riscului relativ cu 61% (p=0,0006) după 2 ani. Nu s-au observat diferențe semnificative statistic după 1 an de tratament (p=0,056). Efectul antifractură s-a menținut pe toată durata studiului. Nu s-a demonstrat nici o reducere a acestui efect de-a lungul timpului. Incidența fracturilor vertebrale evidente clinic a fost redusă, de asemenea, semnificativ, cu 49% (p=0,011). Efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s-a evidențiat în plus prin reducerea semnificativă statistic a scăderii în înălțime comparativ cu placebo (p <0,0001).

Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (IÎ% 95%)

Placebo Acid ibandronic 2,5 mg pe zi (N=974) (N=977)

Reducerea riscului relativ 62% (40,9, 75,1)

Noi fracturi vertebrale evidențiate morfometric

Incidența noilor fracturi vertebrale 9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2, 6,2) evidențiate morfometric

Reducerea riscului relativ de fractură 49% vertebrală evidențiată clinic (14,03, 69,49)

Incidența fracturilor vertebrale evidențiate 5.33% 2,75% clinic (3,73, 6,92) (1,61, 3,89)

Valoarea medie a variației DMO raportată 1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0) la valoarea inițială a acesteia la nivelul coloanei vertebrale lombare, în cel de al treilea an Valoarea medie a variației DMO raportată -0,69% 3,36% la valoarea inițială a acesteia la nivelul (-1,0, -0,4) (3,0, 3,7) întregului șold, în cel de al treilea an Efectul tratamentului cu acid ibandronic s-a evaluat ulterior într-o analiză a subpopulațiilor de paciente care aveau ca valoare inițială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de fracturi vertebrale a fost mult redus comparativ cu populația generală.

Tabelul 4: Rezultatele unui studiu MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%,IÎ 95%), la pacientele care aveau ca valoare inițială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5.

Placebo Acid ibandronic (N=587) 2,5 mg pe zi

(N=575) Reducerea riscului relativ 59% (34,5, 74,3)

Noi fracturi vertebrale evidențiate morfometric

Incidența noilor fracturi vertebrale 12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41) evidențiate morfometric

Reducerea riscului relativ de fractură 50% (9,49, 71,91) vertebrală evidențiată clinic

Incidența fracturilor vertebrale 6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24) evidențiate clinic

Valoarea medie a variației DMO 1,13% (0,6, 1,7) 7.01% (6,5, 7,6) raportată la valoarea inițială a acesteia la nivelul coloanei vertebrale lombare, în cel de al treilea an Valoarea medie a variației DMO -0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1) raportată la valoarea inițială a acesteia la nivelul întregului șold, în cel de al treilea an În populația generală de pacienți din studiul MF 4411 nu s-a observat reducerea riscului fracturilor non-vertebrale, totuși administrarea zilnică de ibandronat pare a fi eficientă în subpopulația cu risc crescut (DMO col femural, scorT < -3.0), la care s-a observat o reducere a riscului de fractură de 69%.

Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creșterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale și nevertebrale ale scheletului.

Creșterea DMO a coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3% și de 6,5%, comparativ cu placebo și, respectiv cu valoarea inițială. Comparativ cu valoarea inițială, creșterea la nivelul întregului șold a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului șold și de 5,5% la nivelul trohanterului. Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum ar fi CTX urinar și osteocalcina plasmatică) au evidențiat modelul așteptat de reducere până la nivelurile din pre- menopauză și reducerea maximă obținută într-o perioadă de 3-6 luni. O reducere semnificativă clinic de 50% a markeri-lor biochimici ai resorbției osoase s-a observat cel mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg. După întreruperea tratamentului, există o revenire la valorile patologice anterioare tratamentului ale resorbției osoase crescute asociate cu osteoporoza în post-menopauză. Analiza histologică a biopsiei osoase după 2 și 3 ani de tratament la femeile în post- menopauză a demonstrat că osul are calitate normală și nu a indicat nici un defect de mineralizare.

Copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2)

Nu sunt disponibile date referitoare la siguranța și eficacitatea acidului ibandronic la copii și adolescenți, deoarece nu a fost studiată la această grupă de vârstă.

Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de concentrațiile plasmatice existente, așa cum s-a demonstrat în diferite studii la animale și la om.

Absorbția acidului ibandronic la nivelul tractului gastro-intestinal superior este rapidă, după administrarea orală iar creșterea concentrațiilor plasmatice este proporțională cu doza administrată până la doza orală de 50 mg, cu creșteri mai mari decât cele proporționale cu doza observate peste această doză. Concentrațiile plasmatice maxime s-au observat în decurs de 0,5 până la 2 ore (în medie 1 oră), în cazul administrării în condiții de post alimentar, iar biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 0,6%. Valoarea absorbției este redusă când este administrat împreună cu alimente sau băuturi (altele decât apa). Biodisponibilitatea este scăzută cu aproximativ 90% dacă acidul ibandronic este administrat cu un mic dejun standard comparativ cu biodisponibilitatea observată la pacientele care nu au ingerat alimente sau băuturi. Nu s-a evidențiat reducerea semnificativă a biodisponibilității în cazul în care acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de prima masă a zilei. Atât biodisponibilitatea, cât și creșterile DMO sunt reduse, dacă alimentele sau băuturile sunt ingerate la mai puțin de 60 minute după administrarea de acid ibandronic.

După expunerea sistemică inițială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuție terminal este de cel puțin 90 l și proporția din doză care ajunge la nivel osos este estimată a fi 40-50% din doza aflată în circulație. La om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%-87% (determinată in vitro, la concentrații terapeutice) și, ca urmare, interacțiunile cu alte medicamente, datorate deplasării au un potențial mic.

Nu există dovezi cu privire la metabolizarea acidului ibandronic la animale sau la om.

Fracția absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulație prin absorbție osoasă (estimată la 40- 50% la femeile în post-menopauză), iar restul este eliminat nemodificat pe cale renală . Fracția neabsorbită de acid ibandronic este eliminată nemodificată în materiile fecale.

Intervalul timpilor de înjumătățire plasmatică aparenți observați este larg, timpul de înjumătățire plasmatică terminal aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece valorile calculate depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată și sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătățire plasmatică terminal să fie substanțial mai mare, așa cum este în cazul celorlalți bisfosfonați. Concentrațiile plasmatice inițiale scad rapid, atingând 10% din valoarea concentrațiilor maxime în decurs de 3 și 8 ore după administrare intravenoasă și, respectiv, orală. Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii în intervalul 84-160 ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase în post-menopauză) reprezintă 50- 60% din clearance-ul total și este dependent de clearance-ul creatininei. Se consideră că diferența între clearance-ul total aparent și clearance-ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic de către os.

Mecanismul secreției renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreția altor substanțe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 și nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la șobolani.

La femei și bărbați, biodisponibilitatea și farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.

Nu existã dovezi de diferente interetnice semnificative clinic între asiatici si caucazieni în ceea ce priveste distributia acidului ibandronic. Existã doar foarte putine date disponibile cu privire la pacientele de origine africanã.

Pacienții cu insuficiență renală

Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficiență renală este dependent în mod linear cu clearance-ul creatininei.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficiență renală ușoară sau moderată (CLcr egal cu sau mai mare de 30 ml/min) cum s-a demonstrat într-un studiu BM 16549 în care majoritatea pacientelor au avut insuficiență renală ușoară până la moderată.

Pacientele cu insuficiență renală severă (CLcr mai mic de 30 ml/min) care au primit zilnic o doză orală de 10mg acid ibandronic timp de 21 zile au prezentat concentrații plasmatice de 2-3 ori mai mari decât pacientele cu funcție renală normală, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. După administrarea intravenoasă a 0,5 mg, clearance-ul total, renal și non-renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficiență renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilității asociate creșterii expunerii. Datorită experienței clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2 și 4.4). Proprietățile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu au fost evaluate la pacientele aflate în stadii terminale ale bolii renale tratate prin alte metode decât prin hemodializă. La aceste paciente, proprietățile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu se cunosc și, ca urmare acidul ibandronic nu trebuie utilizat în astfel de cazuri.

Pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.2)

Nu există date farmacocinetice pentru acidul ibandronic la pacientele cu insuficiență hepatică. Ficatul nu are rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreție renală și prin preluarea de către os. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la pacientele cu insuficiență hepatică.

Vârstnicii (vezi pct. 4.2)

Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca factor independent al parametrilor farmacocinetici studiați. Deoarece funcția renală scade cu vârsta, acesta este singurul factor care trebuie luat în considerare (vezi pct. insuficiență renală).

Copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1)

Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă.

Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s-au observat la câine numai la expuneri considerate suficient de mari față de expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanță mică pentru uzul clinic.

Nu s-a observat carcinogenitate. Testele de genotoxicitate nu au evidențiat nici o dovadă a activității genetice a acidului ibandronic.

Efecte toxice asupra funcției de reproducere:

Nu a existat nici o dovadă a efectului toxic direct asupra fătului sau a efectului teratogen al acidului ibandronic la șobolanii și iepurii cărora li s-a administrat pe cale orală acid ibandronic și nu au existat reacții adverse asupra dezvoltării la generația F la șobolani la o expunere de cel puțin 35 de ori mai mare decât expunerea la om. În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la șobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilității au constat în creșterea pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg și zi și mai mari. În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la șobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 și 1mg/kg și zi și scade fertilitatea la masculi la doze de 1mg/kg și zi și la femei la doze de 1,2 mg/kg și zi. Reacțiile adverse ale acidului ibandronic în studiile de toxicitate reproductivă la șobolan au fost cele observate la clasa bisfosfonaților. Acestea includ o scădere a numărului de locuri de implantare, interferența cu nașterea naturală (distocie) și o creștere a malformațiilor viscerale (sindromul ureter renal pelvin).

Celuloză microcristalină

Povidonă K-30

Crospovidonă (tip A)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Acid stearic

Opadry white YS-1-7003

Dioxid de titan (E 171)

Hipromeloză

Macrogol 400

Polisorbat 80

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Cutii cu blistere din PVC/Aclar/PVC-Al conținând 1sau 3 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.

Teva B.V.

Swensweg 5 2031 GA Haarlem

Olanda

EU/1/10/642/001 Cutii cu blistere din PVC/Aclar/PVC-Al cu 1 comprimat filmat

EU/1/10/642/002 Cutii cu blistere din PVC/Aclar/PVC-Al cu 3 comprimate filmate

Data primei autorizări: 17 Septembrie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 25 iunie 2015

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu/.