ABILIFY 7.5mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

ABILIFY 7,5 mg/ml Injektionslösung

Jeder ml enthält 7,5 mg Aripiprazol. Jede Durchstechflasche enthält 9,75 mg Aripiprazol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung

Klare, farblose, wässrige Lösung.

ABILIFY Injektionslösung wird angewendet zur schnellen Kontrolle von Agitiertheit und

Verhaltensstörungen bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie oder mit manischen Episoden der

Bipolar-I-Störung, wenn eine orale Therapie nicht angebracht ist.

Sobald es klinisch angebracht ist, sollte die Behandlung mit ABILIFY Injektionslösung beendet undmit der oralen Anwendung von Aripiprazol begonnen werden.

Die empfohlene Anfangsdosis der ABILIFY Injektionslösung beträgt 9,75 mg (1,3 ml) als einmaligeintramuskuläre Injektion. Die ABILIFY Injektionslösung ist als einmalige Injektion in einem

Dosisbereich von 5,25 bis 15 mg wirksam. Eine niedrigere Dosis von 5,25 mg (0,7 ml) kann abhängigvom individuellen klinischen Status unter Berücksichtigung der bereits zur Erhaltungs- oder Akut-

Therapie angewendeten Arzneimittel gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Abhängig vom individuellen klinischen Status kann eine zweite Injektion 2 Stunden nach der ersten

Injektion gegeben werden. Es sollten innerhalb von 24 Stunden nicht mehr als drei Injektionenerfolgen.

Die maximale Tagesdosis beträgt 30 mg Aripiprazol (einschließlich aller Darreichungsformen von

ABILIFY).

Wenn eine weiterführende orale Behandlung mit Aripiprazol indiziert ist, lesen Sie die

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels zu ABILIFY Tabletten, ABILIFY

Schmelztabletten oder ABILIFY Lösung zum Einnehmen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ABILIFY Injektionslösung bei Kindern und Jugendlichen im

Alter von 0 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Dievorhandenen Daten reichen nicht aus, um bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz

Dosierungsempfehlungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig eingestelltwerden. Die Maximaldosis von 30 mg sollte jedoch bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ABILIFY in der Behandlung von Schizophrenie und manischen

Episoden bei Bipolar-I-Störung bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Mit Rücksichtauf die größere Empfindlichkeit dieser Patientengruppe sollte eine niedrigere Initialdosis in Betrachtgezogen werden, wenn klinische Faktoren dies rechtfertigen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Frauen ist keine Dosisanpassung im Vergleich zu Männern erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Raucher

Aufgrund der Verstoffwechselung von Aripiprazol ist keine Dosisanpassung für Raucher erforderlich(siehe Abschnitt 4.5).

Dosierungsanpassung aufgrund von Interaktionen:

Wenn hochwirksame CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitoren mit Aripiprazol zusammen gegebenwerden, sollte die Aripiprazol-Dosis reduziert werden. Wenn der CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitoraus der Kombinationstherapie abgesetzt wird, sollte die Aripiprazol-Dosis wieder gesteigert werden(siehe Abschnitt 4.5).

Wenn hochwirksame CYP3A4-Induktoren mit Aripiprazol zusammen gegeben werden, sollte die

Aripiprazol-Dosis gesteigert werden. Wenn der CYP3A4-Induktor aus der Kombinationstherapieabgesetzt wird, sollte die Aripiprazol-Dosis wieder auf die empfohlene Dosis reduziert werden (siehe

Abschnitt 4.5).

ABILIFY Injektionslösung ist zur intramuskulären Anwendung bestimmt.

Um die Resorption zu steigern und die Variabilität zu minimieren, wird eine Injektion inden M. deltoideus oder tief in den Gluteus-maximus-Muskel unter Umgehung von adipösen Regionenempfohlen.

ABILIFY Injektionslösung sollte nicht intravenös oder subkutan angewendet werden.

Sie ist gebrauchsfertig und nur zur kurzzeitigen Anwendung vorgesehen (siehe Abschnitt 5.1).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Es liegen keine Untersuchungen zur Wirksamkeit von ABILIFY Injektionslösung bei Patienten mit

Agitiertheit und Verhaltensstörungen vor, die anders als durch Schizophrenie und manische Episodender Bipolar-I-Störung verursacht wurden.

Die gleichzeitige Anwendung von injizierbaren Antipsychotika und parenteral anzuwendenden

Benzodiazepinen kann zu exzessiver Sedierung und kardio-respiratorischer Depression führen. Fallseine parenterale Therapie mit Benzodiazepinen zusätzlich zur Aripiprazol-Injektionslösung alsnotwendig erachtet wird, sollten die Patienten hinsichtlich einer extremen Sedierung oder einerorthostatischen Hypotonie kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten, die ABILIFY Injektionslösung erhalten, sollten hinsichtlich einer orthostatischen Hypotoniebeobachtet werden. Blutdruck, Puls, Atemfrequenz und Bewusstseinszustand sollten regelmäßigkontrolliert werden.

Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von ABILIFY Injektionslösung liegen für Patientenmit Alkohol- oder Arzneimittelvergiftung (durch verschriebene oder illegale Arzneimittel) nicht vor.

Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einigen Wochendauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten in dieser Zeitdurchgängig engmaschig überwacht werden.

Suizidalität

Das Auftreten von suizidalem Verhalten gehört zu psychotischen Erkrankungen und affektiven

Störungen und wurde in einigen Fällen nach Beginn oder nach Wechsel einer antipsychotischen

Behandlung berichtet, auch bei Behandlung mit Aripiprazol (siehe Abschnitt 4.8). Eine enge

Überwachung sollte die antipsychotische Behandlung von Patienten mit hohem Risiko begleiten.

Aripiprazol sollte mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen(Myokardinfarkt oder ischämische Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, Überleitungsstörungen),zerebrovaskulären Erkrankungen, Bedingungen, die für Hypotonie prädisponieren (Dehydratation,

Hypovolämie, Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln) oder Hypertonie (einschließlichakzelerierte und maligne Form) angewendet werden. Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) sindmit Antipsychotika berichtet worden. Da mit Antipsychotika behandelte Patienten oft mit bereitsbestehenden Risikofaktoren für VTE vorstellig werden, sollten vor und während der Behandlung mit

Aripiprazol alle möglichen Risikofaktoren für VTE identifiziert werden und Vorsichtsmaßnahmengetroffen werden (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien mit oral angewendetem Aripiprazol war die Inzidenz einer QT-Verlängerungvergleichbar zu Placebo. Aripiprazol sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denenin der Familienanamnese eine QT-Verlängerung auftrat (siehe Abschnitt 4.8).

Tardive Dyskinesie

In klinischen Studien, die ein Jahr oder weniger dauerten, gab es gelegentliche Berichte über währendder Behandlung mit Aripiprazol auftretende Dyskinesie. Wenn bei einem mit Aripiprazol behandelten

Patienten Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, sollte in Erwägung gezogenwerden, die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung abzubrechen (siehe Abschnitt 4.8). Nach

Abbruch der Behandlung können sich diese Symptome kurzzeitig verschlechtern oder sogar erstauftreten.

Andere extrapyramidale Symptome

In klinischen Studien mit Aripiprazol bei pädiatrischen Patienten wurden Akathisie sowie

Parkinsonismus beobachtet. Bei Anzeichen und Symptomen für andere extrapyramidale Störungen bei

Patienten die Aripiprazol erhalten, sollte eine Dosisreduktion erwogen und der Patient engmaschigüberwacht werden.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

MNS ist ein potenziell tödlicher Symptomkomplex, der mit der Einnahme von Antipsychotika in

Zusammenhang gebracht wird. In klinischen Studien wurden seltene Fälle von MNS während der

Behandlung mit Aripiprazol berichtet. Klinische Manifestationen eines MNS sind hohes Fieber,

Muskelrigidität, ein veränderter Gemütszustand und Anzeichen autonomer Instabilität(unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen und Herzrhythmusstörungen). Weitere

Symptome können eine Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) undakutes Nierenversagen sein. Jedoch wurden auch Erhöhungen der Kreatinphosphokinase und

Rhabdomyolyse, die nicht notwendigerweise mit einem MNS assoziiert waren, berichtet. Wenn ein

Patient Anzeichen und Symptome entwickelt, die auf ein MNS hindeuten, oder unklares hohes Fieberohne eine zusätzliche klinische Manifestation von MNS hat, müssen alle Antipsychotika,einschließlich Aripiprazol, abgesetzt werden.

In klinischen Studien wurden gelegentlich Fälle von Krampfanfällen während der Behandlung mit

Aripiprazol berichtet. Daher sollte Aripiprazol bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamneseoder bei Zuständen, die mit Krampfanfällen im Zusammenhang stehen, mit Vorsicht angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

Erhöhte Mortalität

In drei Placebo-kontrollierten Studien (n = 938, Durchschnittsalter: 82,4 Jahre; Bereich: 56 bis99 Jahre) mit Aripiprazol bei älteren Patienten mit Psychosen, die mit der Alzheimer Krankheitassoziiert werden, hatten Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, ein erhöhtes Sterberisiko im

Vergleich zu Placebo. Die Sterblichkeitsrate bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, lagbei 3,5 % verglichen mit 1,7 % in der Placebogruppe. Obwohl es unterschiedliche Todesursachen gab,schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulärer (z. B. Herzversagen, plötzlicher Tod) oderinfektiöser (z. B. Lungenentzündung) Natur zu sein (siehe Abschnitt 4.8).

Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen

In denselben Studien wurden unerwünschte zerebrovaskuläre Reaktionen (z. B. Schlaganfall,transitorisch-ischämische Attacke) einschließlich Todesfällen bei Patienten (Durchschnittsalter:84 Jahre, Bereich: 78 bis 88 Jahre) berichtet. Insgesamt berichteten 1,3 % der mit Aripiprazolbehandelten Patienten unerwünschte zerebrovaskuläre Reaktionen im Vergleich zu 0,6 % der in diesen

Studien mit Placebo behandelten Patienten. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Es gabjedoch in einer dieser Studien, einer Studie mit fixer Dosierung, eine signifikante Dosis-Wirkungs-

Beziehung für unerwünschte zerebrovaskuläre Reaktionen bei mit Aripiprazol behandelten Patienten(siehe Abschnitt 4.8).

Aripiprazol ist nicht zur Behandlung von Patienten mit Psychosen, die mit Demenz in Verbindungstehen, angezeigt.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und assoziiert mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Komaoder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen Antipsychotika einschließlich Aripiprazolbehandelt wurden. Risikofaktoren, die Patienten für schwerwiegende Komplikationen prädisponierenkönnen, beinhalten Fettleibigkeit und Diabetes in der Familienanamnese. In klinischen Studien mit

Aripiprazol gab es keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Placebo bei den Inzidenzratenunerwünschter Reaktionen in Bezug auf Hyperglykämie (einschließlich Diabetes) oder bei anormalenglykämischen Laborwerten. Es gibt keine genauen Risikoeinschätzungen für Hyperglykämie-bezogene unerwünschte Reaktionen bei mit Aripiprazol und anderen atypischen Antipsychotikabehandelten Patienten, die direkte Vergleiche zulassen. Patienten, die mit Antipsychotikaeinschließlich Aripiprazol behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer

Hyperglykämie (wie z. B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) beobachtet werden und

Patienten mit Diabetes mellitus oder mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmäßig in

Bezug auf eine Verschlechterung der Glukosewerte überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei der Anwendung von Aripiprazol können Überempfindlichkeitsreaktionen in Form allergischer

Symptome auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Gewichtszunahme wird im Allgemeinen bei schizophrenen Patienten und bei Patienten mitbipolarer Manie aufgrund von Komorbiditäten, der Anwendung von Antipsychotika, bei denen

Gewichtszunahme als Nebenwirkung bekannt ist, bzw. einer ungesunden Lebensführung beobachtetund könnte zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Eine Gewichtszunahme wurde nach

Markteinführung bei Patienten berichtet, denen oral angewendetes Aripiprazol verschrieben wurde. Inden beobachteten Fällen weisen die Patienten gewöhnlich signifikante Risikofaktoren wie Diabetes,

Schilddrüsenerkrankungen oder Hypophysenadenom in der Anamnese auf. In klinischen Studien hat

Aripiprazol nicht zu einer klinisch relevanten Gewichtszunahme bei Erwachsenen geführt (siehe

Abschnitt 5.1). In klinischen Studien bei Jugendlichen mit bipolarer Manie zeigte sich, dass

Aripiprazol nach vierwöchiger Behandlung mit einer Gewichtszunahme assoziiert ist. Die

Gewichtszunahme sollte bei Jugendlichen mit bipolarer Manie überwacht werden. Bei klinischsignifikanter Gewichtszunahme sollte eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Dysphagie

Motilitätsstörungen der Speiseröhre und Aspiration sind mit der Anwendung von Antipsychotika,einschließlich Aripiprazol, assoziiert worden. Aripiprazol sollte mit Vorsicht bei Patienten mit einem

Risiko für Aspirationspneumonie angewendet werden.

Pathologisches Spielen und andere Störungen der Impulskontrolle

Bei Patienten, die Aripiprazol einnehmen, kann gesteigertes Verlangen insbesondere nach

Glücksspiel, sowie die Unfähigkeit dieses zu kontrollieren, auftreten. Andere Zwänge, über dieberichtet wurde, beinhalten: gesteigertes sexuelles Verlangen, zwanghaftes Kaufverhalten, Essattackenoder zwanghaftes Essen und andere impulsive oder zwanghafte Verhaltensweisen. Es ist wichtig, dassverschreibende Ärzte Patienten, die mit Aripiprazol behandelt werden, oder deren Betreuungspersonengezielt nach dem Auftreten von neuem oder gesteigertem zwanghaften Spielverhalten, sexuellem

Verlangen, zwanghaftem Kaufverhalten, Essattacken oder zwanghaftem Essen und anderen Zwängenbefragen. Es muss angemerkt werden, dass Störungen der Impulskontrolle mit der zugrundeliegenden

Erkrankung in Zusammenhang stehen können, es wurde jedoch in einigen Fällen darüber berichtet,dass das zwanghafte Verhalten nach einer Verringerung der Dosis oder einem Absetzen des

Arzneimittels aufgehört hat. Störungen der Impulskontrolle können, wenn sie nicht erkannt werden,beim Patienten und anderen zu schädlichen Auswirkungen führen.

Ziehen Sie eine Verringerung der Dosis oder eine Beendigung der Behandlung in Betracht, wenn der

Patient während der Einnahme von Aripiprazol solche Zwänge entwickelt (siehe Abschnitt 4.8).

ABILIFY Injektionslösung enthält Natrium. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium(23 mg) pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) Komorbidität

Trotz der häufig auftretenden Komorbidität der Bipolar-I-Störung und ADHS stehen nur sehr wenige

Sicherheitsdaten zur gleichzeitigen Einnahme von Stimulanzien und Aripiprazol zur Verfügung.

Daher sollte die gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel unter größter Vorsicht erfolgen.

Stürze

Aripiprazol kann Somnolenz, lageabhängige Hypotonie und motorische und sensorische Instabilitätverursachen, was zu Stürzen führen kann. Bei der Behandlung von Patienten mit erhöhtem Risiko ist

Vorsicht geboten und eine niedrigere Anfangsdosis sollte in Betracht gezogen werden (z. B. beiälteren oder geschwächten Patienten, siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit ABILIFY Injektionslösungdurchgeführt. Die nachfolgenden Informationen wurden aus Studien mit oral angewendetem

Aripiprazol erhalten.

Aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptorantagonismus kann Aripiprazol die Wirkung bestimmterantihypertensiver Arzneimittel verstärken.

Aufgrund der primären Wirkung von Aripiprazol auf das Zentralnervensystem ist Vorsicht geboten,wenn Aripiprazol in Kombination mit Alkohol oder anderen zentral wirksamen Arzneimitteln mit sichüberlagernden unerwünschten Reaktionen wie Sedierung gegeben wird (siehe Abschnitt 4.8).

Aripiprazol sollte mit Vorsicht zusammen mit anderen Arzneimitteln, die eine QT-Verlängerung oder

Störungen des Elektrolythaushalts verursachen, eingenommen werden.

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf ABILIFY Injektionslösung

Die Pharmakokinetik von ABILIFY-Injektionslösung wurde durch die gleichzeitige Gabe von

Lorazepam-Injektionslösung nicht beeinflusst. Dennoch war in einer Studie, in der bei gesunden

Probanden Aripiprazol (15 mg Dosis) als Einmalgabe intramuskulär angewendet wurde und diegleichzeitig Lorazepam (2 mg Dosis) intramuskulär erhielten, die Intensität der Sedation in der

Kombination größer im Vergleich zur alleinigen Gabe von Aripiprazol.

Der H2-Antagonist Famotidin, ein Magensäure-Blocker, verringert die Resorptionsrate von

Aripiprazol, wobei dieser Effekt jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wird. Aripiprazol wird überverschiedene Wege unter Beteiligung der Enzyme CYP2D6 und CYP3A4, aber nicht der CYP1A-

Enzyme, metabolisiert. Daher ist für Raucher keine Dosisanpassung erforderlich.

Chinidin und andere CYP2D6 Inhibitoren

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer CYP2D6-Inhibitor(Chinidin) die AUC von oral angewendetem Aripiprazol um 107 %, während die Cmax unverändertblieb. Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, verringerte sich um32 % bzw. 47 %. Die Aripiprazol-Dosis sollte auf etwa die Hälfte der verschriebenen Dosis verringertwerden, wenn Aripiprazol zusammen mit Chinidin gegeben wird. Es ist zu erwarten, dass anderehochwirksame Inhibitoren von CYP2D6, wie Fluoxetin und Paroxetin, ähnliche Effekte haben unddeshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.

Ketoconazol und andere CYP3A4 Inhibitoren

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer Inhibitor von

CYP3A4 (Ketoconazol) die AUC und Cmax von oral angewendetem Aripiprazol um 63 % bzw. 37 %.

Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol stiegen um 77 % bzw. 43 %. Bei langsamen CYP2D6-

Metabolisierern kann die gemeinsame Anwendung mit hochwirksamen Inhibitoren von CYP3A4 inhöheren Plasmakonzentrationen von Aripiprazol resultieren im Vergleich zu CYP2D6 extensiven

Metabolisierern. Wenn man die gemeinsame Gabe von Ketoconazol oder anderen hochwirksamen

CYP3A4-Inhibitoren mit Aripiprazol in Betracht zieht, sollte der potenzielle Nutzen die potenziellen

Risiken für den Patienten überwiegen. Wenn Ketoconazol zusammen mit Aripiprazol gegeben wird,sollte die Aripiprazol-Dosis auf ungefähr die Hälfte der verschriebenen Dosis reduziert werden.

Andere hochwirksame Inhibitoren von CYP3A4 wie Itraconazol und HIV-Proteaseinhibitoren dürftenähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden(siehe Abschnitt 4.2). Nach Absetzen des CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitors sollte die Dosierung von

Aripiprazol auf die Dosishöhe vor Beginn der Begleittherapie angehoben werden. Wenn schwache

Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Diltiazem) oder CYP2D6 (z. B. Escitalopram) gemeinsam mit

Aripiprazol angewendet werden, kann mit einem mäßigen Anstieg der Aripiprazol-Konzentrationenim Plasma gerechnet werden.

Carbamazepin und andere CYP3A4 Induktoren

Nach gemeinsamer Anwendung mit Carbamazepin, einem hochwirksamen Induktor von CYP3A4 undoral angewendetem Aripiprazol bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung, warendie geometrischen Mittel der Cmax und AUC von Aripiprazol um 68 % bzw. 73 % niedriger im

Vergleich zur Monotherapie mit Aripiprazol (30 mg). Ebenso waren für Dehydro-Aripiprazol diegeometrischen Mittel der Cmax und AUC nach der gemeinsamen Anwendung mit Carbamazepin um69 % bzw. 71 % niedriger als nach Monotherapie mit Aripiprazol. Die Aripiprazol-Dosis sollte beigemeinsamer Gabe von Aripiprazol mit Carbamazepin verdoppelt werden. Es ist zu erwarten, dass diegleichzeitige Anwendung von Aripiprazol mit anderen Induktoren von CYP3A4 (wie Rifampicin,

Rifabutin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapin und Johanniskraut) ähnliche

Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosiserhöhungen vorgenommen werden. Nach

Absetzen der hochwirksamen CYP3A4-Induktoren sollte die Dosierung von Aripiprazol auf dieempfohlene Dosis reduziert werden.

Valproat und Lithium

Wenn entweder Valproat oder Lithium gleichzeitig mit Aripiprazol eingenommen wurde, gab es keineklinisch signifikante Veränderung der Aripiprazol-Konzentrationen und daher ist keine

Dosisanpassung erforderlich, wenn entweder Valproat oder Lithium mit Aripiprazol angewendet wird.

Möglicher Einfluss von Aripiprazol auf andere Arzneimittel

Die Pharmakokinetik von Lorazepam Injektionslösung wurde durch die gleichzeitige Gabe von

ABILIFY Injektionslösung nicht beeinflusst. Dennoch war in einer Studie, in der bei gesunden

Probanden Aripiprazol (15 mg Dosis) als Einmalgabe intramuskulär angewendet wurde und diegleichzeitig Lorazepam (2 mg Dosis) intramuskulär erhielten, die orthostatische Hypotension größerverglichen mit der nach alleiniger Gabe von Lorazepam.

In klinischen Studien zeigten oral verabreichte Dosen von 10 mg/Tag bis 30 mg/Tag Aripiprazolkeinen signifikanten Effekt auf den Metabolismus der Substrate von CYP2D6 (Dextromethorphan/3-

Methoxymorphinan-Ratio), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol) und CYP3A4(Dextromethorphan). Außerdem zeigten Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol in vitro kein Potenzialfür eine Veränderung des über CYP1A2 vermittelten Stoffwechsels. Daher ist nicht zu erwarten, dass

Aripiprazol klinisch bedeutsame Arzneimittelinteraktionen über diese Enzyme verursacht.

Wenn Aripiprazol gleichzeitig mit Valproat, Lithium oder Lamotrigin eingenommen wurde, gab eskeine klinisch signifikante Veränderung der Valproat-, Lithium- oder Lamotrigin-Konzentrationen.

Serotonin-Syndrom

Bei Patienten, die Aripiprazol eingenommen haben, wurden Fälle eines Serotonin-Syndroms berichtet.

Mögliche Anzeichen und Symptome dieses Syndroms können insbesondere bei gleichzeitiger

Anwendung von anderen serotonergen Arzneimitteln wie Selektive Serotonin-

Wiederaufnahmehemmer/Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI/SNRI)oder Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie die Aripiprazolkonzentrationen erhöhen, auftreten(siehe Abschnitt 4.8).

Es liegen keine hinreichenden und kontrollierten Studien mit Aripiprazol bei schwangeren Frauen vor.

Es liegen Berichte von kongenitalen Anomalien vor; ein kausaler Zusammenhang mit Aripiprazolwurde jedoch nicht nachgewiesen. Tierstudien konnten eine potenzielle Entwicklungstoxizität nichtausschließen (siehe Abschnitt 5.3). Patientinnen müssen darauf hingewiesen werden, ihren Arzt zubenachrichtigen, wenn sie schwanger werden oder eine Schwangerschaft während der Behandlung mit

Aripiprazol planen. Aufgrund der unzureichenden Datenlage zur Sicherheit beim Menschen undaufgrund der in den Reproduktionsstudien beim Tier entstandenen Bedenken darf dieses Arzneimittelin der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigteindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschließlich

Aripiprazol) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptomeund/oder Absetzerscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variierenkönnen. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor,

Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten

Neugeborene sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Aripiprazol/Metabolite werden in die Muttermilch ausgeschieden. Es muss eine Entscheidung darübergetroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Aripiprazol zuverzichten ist/die Behandlung mit Aripiprazol zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des

Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Studien zur Reproduktionstoxizität ergaben keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Aripiprazol.

Aripiprazol hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen wegen möglicher Wirkungen auf das Nervensystem und die

Sehfähigkeit wie Sedierung, Benommenheit, Synkopen, verschwommenes Sehen, Diplopie (siehe

Abschnitt 4.8).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in Placebo-kontrollierten Studien waren Übelkeit,

Schwindel und Schläfrigkeit, die jeweils bei mehr als 3 % der mit Aripiprazol-Injektionslösungbehandelten Patienten auftraten.

Liste der Nebenwirkungen in Tabellenform

Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgrund einer Aripiprazol-

Therapie sind im Folgenden tabellarisch dargestellt. Die Tabelle basiert auf Nebenwirkungen, diewährend klinischer Studien und/oder nach Markteinführung berichtet wurden.

Alle Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Häufigkeit von berichteten Nebenwirkungen bei der Anwendung nach Markteinführung kannnicht bestimmt werden, da sie aus Spontanmeldungen stammen. Folglich wird die Häufigkeit dieser

Nebenwirkungen als 'nicht bekannt' bezeichnet.

Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Erkrankungen des Leukopenie

Blutes und des Neutropenie

Lymphsystems Thrombozytopenie

Erkrankungen des Allergische Reaktion (z. B.

Immunsystems anaphylaktische Reaktion,

Angioödem einschließlichgeschwollene Zunge,

Zungenödem, Gesichtsödem,

Allergischer Pruritus oder

Urtikaria)

Endokrine Hyperprolaktinämie Diabetisches hyperosmolares

Erkrankungen Prolaktin im Blut Komaerniedrigt Diabetische Ketoazidose

Stoffwechsel- und Diabetes mellitus Hyperglykämie Hyponatriämie

Ernährungsstörun Anorexiegen

Psychiatrische Schlaflosigkeit Depression Suizidversuch, Suizidgedanken

Erkrankungen Angst Hypersexualität und begangener Suizid (siehe

Unruhe Abschnitt 4.4)

Pathologisches Spielen

Störung der Impulskontrolle

Essattacke

Zwanghaftes Kaufverhalten

Poriomanie

Aggression

Agitiertheit

Nervosität

Erkrankungen des Akathisie Tardive Dyskinesie Malignes neuroleptisches

Nervensystems Extrapyramidale Dystonie Syndrom

Erkrankung Syndrom der Grand-mal-Anfall

Tremor ruhelosen Beine Serotoninsyndrom

Kopfschmerz Sprechstörung

Sedierung

Somnolenz

Schwindelgefühl

Augenerkrankung Verschwommene Doppeltsehen Blickkrampfen s Sehen Photophobie

Herzerkrankungen Tachykardie Plötzlicher Tod unbekannter

Ursache

Torsades de Pointes

Ventrikuläre Arrhythmie

Herzstillstand

Gefäßerkrankunge Orthostasesyndrom Venöse Thromboembolien (einschließlich Lungenembolieund tiefer Beinvenenthrombose)

Synkope

Erkrankungen der Schluckauf Aspirationspneumonie

Atemwege, des Laryngospasmus

Brustraums und Oropharyngealspasmus

Mediastinums

Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Erkrankungen des Obstipation Mundtrockenheit Pankreatitis

Gastrointestinaltra Dyspepsie Dysphagiekts Übelkeit Diarrhoe

Hypersalivation Abdominale Beschwerden

Erbrechen Magenbeschwerden

Leber- und Leberversagen

Gallenerkrankung Hepatitisen Ikterus

Erkrankungen der Ausschlag

Haut und des Lichtempfindlichkeitsreaktion

Unterhautzellgewe Alopeziebes Hyperhidrosis

Arzneimittelwirkung mit

Eosinophilie und systemischen

Symptomen (DRESS)

Skelettmuskulatur Rhabdomyolyse

- , Bindegewebs- Myalgieund Steifheit

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Harninkontinenz

Nieren und Harnretention

Harnwege

Schwangerschaft, Arzneimittelentzugssyndrom des

Wochenbett und Neugeborenen (sieheperinatale Abschnitt 4.6)

Erkrankungen

Erkrankungen der Priapismus

Geschlechtsorganeund der

Brustdrüse

Allgemeine Ermüdung Störung der Temperaturregulation

Erkrankungen (z. B. Hypothermie, Fieber)und Beschwerden Brustkorbschmerzam Peripheres Ödem

Verabreichungsort

Untersuchungen Diastolischer Gewicht erniedrigt

Blutdruck erhöht Gewichtszunahme

Alaninaminotransferase erhöht

Aspartataminotransferase erhöht

Gamma-Glutamyltransferaseerhöht

Alkalische Phosphatase erhöht

QT verlängert

Glukose im Blut erhöht

Glykosyliertes Hämoglobinerhöht

Fluktuation des Blutzuckers

Kreatinphosphokinase erhöht

Extrapyramidale Symptome (EPS)

Schizophrenie: In einer kontrollierten Langzeitstudie über 52 Wochen trat bei Patienten, die mit

Aripiprazol behandelt wurden, eine insgesamt geringere Inzidenz (25,8 %) von EPS einschließlich

Parkinsonismus, Akathisie, Dystonie und Dyskinesie auf, verglichen mit Patienten, die mit

Haloperidol behandelt wurden (57,3 %). In einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie über26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 19 % bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 13,1 %bei Patienten unter Placebo. In einer anderen kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die

Inzidenz von EPS 14,8 % bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, und 15,1 % bei

Patienten unter Olanzapin-Therapie.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung: In einer kontrollierten Studie über 12 Wochen betrug die

Inzidenz von EPS 23,5 % bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 53,3 % bei Patienten unter

Haloperidol-Behandlung. In einer anderen Studie über 12 Wochen betrug die Inzidenz von EPS26,6 % bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 17,6 % für diejenigen unter Lithium-

Behandlung. In der Langzeit-Erhaltungsphase über 26 Wochen bei einer Placebo-kontrollierten Studiebetrug die Inzidenz von EPS 18,2 % für Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 15,7 % für mit

Placebo behandelte Patienten.

Akathisie

In Placebo-kontrollierten Studien betrug die Inzidenz von Akathisie bei bipolaren Patienten 12,1 %mit Aripiprazol und 3,2 % mit Placebo. Bei schizophrenen Patienten betrug die Inzidenz von Akathisie6,2 % mit Aripiprazol und 3,0 % mit Placebo.

Dystonie

Substanzklasseneffekt: Symptome der Dystonie, verlängerte abnormale Muskelkontraktionen, könnenbei anfälligen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen:

Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu einem Schlundkrampf fortschreitet,

Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Heraushängen der Zunge. Obwohl diese Symptomebei niedriger Dosierung auftreten können, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten und beihöheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute

Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.

Prolaktin

In klinischen Studien zu dem/den genehmigten Anwendungsgebiet(en) und nach Marktzulassungwurden bei Anwendung von Aripiprazol sowohl erhöhte als auch verminderte Serum-Prolaktinspiegelim Vergleich zur Baseline beobachtet (Abschnitt 5.1).

Laborparameter

Ein Vergleich zwischen den Patientengruppen unter Aripiprazol und Placebo, bei denen potenziellklinisch signifikante Veränderungen der routinemäßig kontrollierten Labor- und Lipidparameter (siehe

Abschnitt 5.1) auftraten, ergab keine medizinisch bedeutsamen Unterschiede. Erhöhungen der CPK(Kreatinphosphokinase), generell vorübergehend und asymptomatisch, wurden bei 3,5 % der mit

Aripiprazol behandelten Patienten beobachtet, im Vergleich zu 2,0 % der mit Placebo behandelten

Patienten.

Pathologisches Spielen und andere Störungen der Impulskontrolle

Bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt werden, können pathologische Spielsucht,

Hypersexualität, zwanghaftes Kaufverhalten, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von mit Überdosierung verbundenen Nebenwirkungen in klinischen Studienmit ABILIFY Injektionslösung berichtet. Es ist darauf zu achten, eine unbeabsichtigte Injektion dieses

Arzneimittels in ein Blutgefäß zu vermeiden. Nach einer bestätigten oder vermuteten versehentlichen

Überdosierung/unbeabsichtigten intravenöse Injektion ist eine engmaschige Beobachtung des

Patienten und, sofern sich ein potenziell medizinisch ernstes Anzeichen oder Symptom entwickelt,eine Überwachung erforderlich, die eine kontinuierliche EKG-Überwachung umfassen sollte. Diemedizinische Beobachtung und Überwachung sollte fortgesetzt werden, bis sich der Patient erholt hat.

In klinischen Studien und seit der Markteinführung wurden unbeabsichtigte oder absichtliche akute

Überdosen mit Aripiprazol allein bei erwachsenen Patienten mit geschätzten Dosen von bis zu1.260 mg und ohne Todesfolge beobachtet. Potenziell medizinisch relevante Zeichen und Symptomebeinhalteten Lethargie, erhöhten Blutdruck, Schläfrigkeit, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen und

Durchfall. Außerdem wurden unbeabsichtigte Aripiprazol-Überdosen (bis zu 195 mg) ohne

Todesfolge bei Kindern berichtet. Die potenziell medizinisch ernsten Anzeichen und Symptome, dieberichtet wurden, beinhalteten Schläfrigkeit, vorübergehenden Verlust des Bewusstseins undextrapyramidale Symptome.

Die Behandlung einer Überdosierung sollte sich auf unterstützende Maßnahmen konzentrieren,

Freihaltung der Atemwege, Sauerstoffversorgung und Beatmung, sowie auf eine symptomatische

Behandlung. Die Möglichkeit von multipler Arzneimittelbeteiligung sollte erwogen werden. Dahersollte sofort ein Monitoring der kardiovaskulären Funktionen eingeleitet werden inklusivekontinuierlicher elektrokardiographischer Überwachung zur Identifizierung möglicher Arrhythmien.

Nach jeder vorliegenden oder vermuteten Überdosierung mit Aripiprazol ist eine engmaschigemedizinische Überwachung solange angezeigt, bis sich der Patient erholt hat.

Aktivkohle (50 g), eine Stunde nach Aripiprazol gegeben, verringerte die Cmax von Aripiprazol um ca.41 % und die AUC um ca. 51 %. Dies deutet darauf hin, dass Aktivkohle ein wirksames Mittel in der

Behandlung einer Überdosierung sein kann.

Zwar liegen keine Informationen über die Wirksamkeit einer Hämodialyse bei der Behandlung einer

Überdosierung mit Aripiprazol vor; es ist jedoch unwahrscheinlich, dass Hämodialyse in der

Behandlung einer Überdosierung von Nutzen ist, da Aripiprazol eine hohe Plasmaproteinbindungaufweist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, andere Antipsychotika, ATC-Code: N05AX12

Es wird vermutet, dass die Wirksamkeit von Aripiprazol bei Schizophrenie und Bipolar-I-Störungüber die Kombination einer partiell agonistischen Wirkung auf Dopamin D2- und Serotonin 5-HT1A-

Rezeptoren und einer antagonistischen Wirkung auf Serotonin 5-HT2A-Rezeptoren vermittelt wird.

Aripiprazol zeigte im Tiermodell antagonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hyperaktivität undagonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hypoaktivität. Aripiprazol zeigte in vitro eine hohe

Affinität zum Dopamin D2- und D3-Rezeptor und zum Serotonin 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptor sowieeine mäßige Affinität zum Dopamin D4-, zum Serotonin 5-HT2C- und 5-HT7-, zum alpha-1-adrenergenund zum Histamin-H1-Rezeptor. Außerdem zeigte Aripiprazol eine mäßige Affinität zur Serotonin-

Wiederaufnahme-Stelle und keine nennenswerte Affinität zu Muscarin-Rezeptoren. Die Interaktionmit anderen Rezeptoren als den Dopamin- und Serotonin-Subtypen könnte einige der anderenklinischen Effekte von Aripiprazol erklären.

Bei Gabe von Aripiprazol in Dosierungen von 0,5 mg bis 30 mg einmal täglich über 2 Wochen angesunde Probanden zeigte die Positronen-Emissions-Tomographie eine dosisabhängige Verringerungder Bindung von 11C-Racloprid, einem D2/D3-Rezeptor-Liganden, am Nucleus caudatus und am

Putamen.

ABILIFY Injektionslösung bei Agitiertheit durch Schizophrenie und Bipolar-I-Störung

In zwei Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien (24 Stunden) an 554 erwachsenen Schizophrenie-

Patienten mit Agitiertheit und Verhaltensstörungen war die ABILIFY Injektionslösung mit statistischsignifikant größeren Verbesserungen hinsichtlich Agitiertheit/Verhaltensstörungen im Vergleich zu

Placebo assoziiert und war ähnlich wie Haloperidol.

In einer Placebo-kontrollierten Kurzzeit-Studie (24 Stunden) mit 291 Patienten mit bipolarer Störungsowie Agitiertheit und Verhaltensstörungen war die ABILIFY Injektionslösung mit statistischsignifikant größeren Verbesserungen hinsichtlich Agitiertheit/Verhaltensstörungen im Vergleich zu

Placebo assoziiert und ähnlich dem Lorazepam-Referenzarm. Die beobachtete mittlere Verbesserungzum Ausgangswert des PANSS Excitement Component Scores lag beim primären 2-Stunden-

Endpunkt bei 5,8 für Placebo, 9,6 für Lorazepam und 8,7 für ABILIFY Injektionslösung. In Analysenvon Untergruppen von Patienten mit gemischten Episoden oder Patienten mit schwerer Agitiertheitwurde eine ähnliche Wirksamkeit in Bezug auf die Gesamtpopulation beobachtet, aber einestatistische Signifikanz konnte aufgrund der geringeren Patientenzahl nicht festgestellt werden.

Schizophrenie mit oral angewendetem Aripiprazol

In drei Placebo-kontrollierten Kurzzeit-Studien (4 bis 6 Wochen) an 1.228 schizophrenen erwachsenen

Patienten mit positiven oder negativen Symptomen zeigte Aripiprazol (oral) im Vergleich zu Placeboeine statistisch signifikant stärkere Besserung der psychotischen Symptome.

Aripiprazol ist wirksam in der Aufrechterhaltung des Therapieerfolges bei Weiterbehandlung vonerwachsenen Patienten, die initial auf die Behandlung angesprochen haben. In einer Haloperidol-kontrollierten Studie war in Woche 52 der Anteil der Responder-Patienten, die ein Ansprechen auf die

Studienmedikation beibehielten, in beiden Gruppen ähnlich (Aripiprazol 77 % (oral) und Haloperidol73 %). Die Gesamt-Rate der Patienten, die die Studie vollendet haben, war signifikant höher bei

Patienten unter Aripiprazol (43 %) als bei der Haloperidol-Gruppe (30 %), jeweils oral angewendet.

Aktuelle Werte aus Messskalen, die als sekundäre Studienziele definiert wurden, inklusive PANSSund die Montgomery-Asberg-Depressionsraten-Skala (MADRS), zeigten eine signifikant stärkere

Besserung als bei Haloperidol.

In einer Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen an erwachsenen stabilisierten Patienten mitchronischer Schizophrenie zeigte sich für Aripiprazol (oral) eine signifikant höhere Reduktion der

Rückfallrate, die bei 34 % in der Aripiprazol-(oral)-Gruppe und bei 57 % unter Placebo lag.

In klinischen Studien trat unter Aripiprazol (oral) keine klinisch relevante Gewichtszunahme auf. Ineiner Olanzapin-kontrollierten, multinationalen Doppelblind-Studie bei Schizophrenie über26 Wochen, die 314 erwachsene Patienten umfasste und in der das primäre Studienziel'Gewichtszunahme' war, trat unter oral angewendetem Aripiprazol (n = 18 oder 13 % derauswertbaren Patientendatensätze) bei signifikant weniger Patienten eine Gewichtszunahme vonmindestens 7 % gegenüber dem Ausgangswert auf (d. h. eine Zunahme von mindestens 5,6 kg beieinem durchschnittlichen Ausgangsgewicht von ca. 80,5 kg) im Vergleich zu Patienten unter oralangewendetem Olanzapin (n = 45 oder 33 % der auswertbaren Patientendatensätze).

Eine gepoolte Analyse der Lipidparameter bei placebokontrollierten klinischen Studien mit

Erwachsenen ergab keine klinisch relevanten Änderungen der Gesamtcholesterin-, Triglycerid-, High

Density Lipoprotein (HDL)- und Low Density Lipoprotein (LDL)-Spiegel durch Aripiprazol.

Prolaktin

In allen klinischen Studien mit Aripiprazol wurden bei jeder Dosierung die Prolaktin-Werte erhoben(n = 28.242). Die Inzidenz von Hyperprolaktinämie oder einer Erhöhung des Serum-Prolaktin, war bei

Patienten, die mit Aripiprazol (0,3 %) behandelt wurden, vergleichbar mit der bei Placebo (0,2 %). Bei

Patienten die Aripiprazol erhielten lag die mediane Zeit bis zum Einsetzen bei 42 Tagen und diemediane Dauer lag bei 34 Tagen.

Die Inzidenz von Hypoprolaktinämie oder einer Absenkung des Serum-Prolaktin war bei Patienten,die mit Aripiprazol behandelt wurden, 0,4 %, im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten, die mit Placebobehandelt wurden. Bei Patienten die Aripiprazol erhielten lag die mediane Zeit bis zum Einsetzen bei30 Tagen und die mediane Dauer lag bei 194 Tagen.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung mit oral angewendetem Aripiprazol:

In zwei Placebo-kontrollierten Monotherapie-Studien mit flexibler Dosierung über 3 Wochen mit

Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode der Bipolar-I-Störung zeigte Aripiprazol einegegenüber Placebo überlegene Wirksamkeit bei der Verringerung manischer Symptome über3 Wochen. Diese Studien beinhalteten Patienten mit oder ohne psychotische Merkmale und mit oderohne Rapid-Cycling-Verlauf.

In einer Placebo-kontrollierten Monotherapie-Studie über 3 Wochen mit fixer Dosierung mit Patientenmit einer manischen oder gemischten Episode der Bipolar-I-Störung zeigte Aripiprazol gegenüber

Placebo keine überlegene Wirksamkeit.

In zwei Placebo- und aktiv-kontrollierten Monotherapie-Studien über 12 Wochen bei Patienten miteiner manischen oder gemischten Episode einer Bipolar-I-Störung, mit oder ohne psychotische

Merkmale, zeigte Aripiprazol eine gegenüber Placebo überlegene Wirksamkeit in Woche 3 und einen

Erhaltungseffekt, der vergleichbar war mit dem von Lithium oder Haloperidol in Woche 12.

Aripiprazol wies außerdem in Woche 12 einen vergleichbaren Anteil an Patienten mitsymptomatischer Remission der Manie auf wie Lithium oder Haloperidol.

In einer Placebo-kontrollierten Studie über 6 Wochen mit Patienten mit einer manischen odergemischten Episode einer Bipolar-I-Störung, mit oder ohne psychotische Merkmale, die teilweise über2 Wochen nicht auf Lithium- oder Valproat-Monotherapie bei therapeutischen Serumspiegelnansprachen, ergab die Begleittherapie mit Aripiprazol eine überlegene Wirksamkeit bei der

Verringerung manischer Symptome im Vergleich zur Monotherapie mit Lithium oder Valproat.

In einer Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen gefolgt von einer Langzeit-Erweiterungsphaseüber 74 Wochen bei manischen Patienten, die mit Aripiprazol während einer Stabilisierungsphase vor

Randomisierung eine Remission erreicht hatten, zeigte sich Aripiprazol gegenüber Placebo überlegenim Hinblick auf die Prävention eines bipolaren Rückfalls, vorwiegend bei der Prävention eines

Rückfalls in die Manie. Es zeigte sich jedoch keine Überlegenheit gegenüber Placebo bei der

Prävention eines Rückfalls in die Depression.

In einer 52-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit einer akuten manischen odergemischten Episode einer Bipolar-I-Störung, die nach Behandlung mit Aripiprazol (10 mg/Tag bis30 mg/Tag) adjunktiv zu Lithium oder Valproat über 12 aufeinanderfolgende Wochen eine anhaltende

Remission (Young Mania Rating Scale [YMRS] und MADRS Gesamtwerte ≤ 12) erreicht hatten,zeigte adjunktives Aripiprazol Überlegenheit gegenüber Placebo mit einem 46 % niedrigeren Risiko(Hazard-Ratio von 0,54) des Wiederauftretens einer bipolaren Störung und einem 65 % niedrigeren

Risiko (Hazard-Ratio von 0,35) des Wiederauftretens einer Manie. Bezüglich der Prävention des

Wiederauftretens einer Depression konnte jedoch keine Überlegenheit gegenüber Placebonachgewiesen werden. Adjunktives Aripiprazol zeigte sich gegenüber Placebo überlegen imsekundären Studienziel, dem CGI-BP-Wert (Clinical Global Impression - Bipolar version) zur

Bestimmung des Schweregrads der Erkrankung (Severity of Illness (SOI; Manie)). In dieser Studiewurde den Patienten vom Prüfarzt entweder eine offene Lithium- oder Valproat-Monotherapiezugewiesen, um ein partielles Nichtansprechen feststellen zu können. Die Patienten wurden fürmindestens 12 aufeinanderfolgende Wochen mit einer Kombination von Aripiprazol und dem gleichen

Stimmungsstabilisator stabilisiert. Stabilisierte Patienten erhielten dann weiterhin den gleichen

Stimmungsstabilisator und dazu - randomisiert und doppeltverblindet - entweder Aripiprazol oder

Placebo. Vier Untergruppen von Stimmungsstabilisatoren wurden in der randomisierten Phasebeurteilt: Aripiprazol + Lithium; Aripiprazol + Valproat; Placebo + Lithium; Placebo + Valproat. Die

Kaplan-Meier-Rate für das Wiederauftreten einer beliebigen Stimmungsepisode im

Begleittherapiearm betrug 16 % bei Aripiprazol + Lithium und 18 % bei Aripiprazol + Valproatverglichen mit 45 % bei Placebo + Lithium und 19 % bei Placebo + Valproat.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ABILIFY eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der Schizophrenie und der Behandlung der bipolaren affektiven Störung gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Aripiprazol wird als intramuskuläre Einmaldosis bei gesunden Probanden gut resorbiert mit einerabsoluten Bioverfügbarkeit von 100 %. Die Aripiprazol AUC ist in den ersten 2 Stunden nachintramuskulärer Injektion 90 % größer als die AUC nach Gabe der gleichen Dosis als Tablette; diesystemische Exposition war ähnlich zwischen den beiden Formulierungen. In 2 Studien mit gesunden

Probanden lag die mediane Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels bei 1 und 3 Stundennach Anwendung.

Basierend auf den Ergebnissen von Studien mit oral angewendetem Aripiprazol, wird Aripiprazol imgesamten Körper mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von 4,9 l/kg verteilt, was auf extensiveextravaskuläre Verteilung deutet. Bei therapeutischen Konzentrationen wird Aripiprazol und Dehydro-

Aripiprazol zu über 99 % an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden.

Aripiprazol wird überwiegend in der Leber hauptsächlich über drei Biotransformationswegemetabolisiert: Dehydrierung, Hydroxylierung und N-Dealkylierung. Basierend auf in vitro-Studiensind die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 für die Dehydrierung und Hydroxylierung von Aripiprazolverantwortlich, die N-Dealkylierung wird durch CYP3A4 katalysiert. Aripiprazol macht den

Hauptanteil des Arzneimittels im systemischen Kreislauf aus. Im Steady-State beträgt der Anteil von

Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, ca. 40 % der AUC von Aripiprazol im Plasma.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt bei annähernd 75 Stunden für Aripiprazol bei extensiven

Metabolisierern von CYP2D6 und bei annähernd 146 Stunden bei langsamen Metabolisierern von

CYP2D6.

Die Gesamtkörper-Clearance von Aripiprazol beträgt 0,7 ml/min/kg, die hauptsächlich über die Leberstattfindet.

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 14C-markiertem Aripiprazol wurden ca. 27 % der gegebenen

Radioaktivität im Urin und annähernd 60 % in den Faeces gefunden. Weniger als 1 % Aripiprazolwurde unverändert im Urin ausgeschieden und ca. 18 % wurden unverändert in den Faeces gefunden.

Bei Aripiprazol gibt es keinen Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen älteren und jüngerengesunden erwachsenen Probanden. Ebenso zeigten sich bei der pharmakokinetischen Untersuchungschizophrener Patienten keine altersabhängigen Effekte.

Bei Aripiprazol gibt es keine Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen männlichen undweiblichen gesunden Probanden, ebenso zeigten sich bei einer pharmakokinetischen Untersuchungschizophrener Patienten keine geschlechtsabhängigen Effekte.

Rauchen

Eine populationsspezifische Auswertung zur Pharmakokinetik von oral angewendetem Aripiprazolergab keinen Hinweis auf klinisch signifikante Auswirkungen des Rauchens auf die Pharmakokinetikvon Aripiprazol.

Eine populationsspezifische Auswertung zur Pharmakokinetik ergab keinen Hinweis auf Unterschiedeaufgrund der ethnischen Zugehörigkeit bei der Pharmakokinetik von Aripiprazol.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol waren bei

Patienten mit schwerer Nierenerkrankung im Vergleich zu jungen gesunden Probanden ähnlich.

Eine Einzeldosis-Studie bei Probanden mit verschiedengradiger Leberzirrhose (Child-Pugh Klassen A,

B und C) zeigte keinen signifikanten Effekt hinsichtlich der Beeinträchtigung der Leberfunktion aufdie Pharmakokinetik von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol, aber die Studie umfasste nur3 Patienten mit Leberzirrhose der Klasse C, was nicht ausreicht, um Schlüsse auf deren metabolische

Kapazität zu ziehen.

Die Gabe von Aripiprazol-Injektionslösung wurde von Ratten und Affen gut toleriert und resultierte inkeiner direkten Toxizität eines Zielorgans nach wiederholter Gabe bei einer systemischen Exposition(AUC), die 15- beziehungsweise 5-fach über der maximal empfohlenen humantherapeutischen

Exposition von 30 mg intramuskulär lag. In Studien zur Reproduktionstoxizität nach intravenöser

Applikation ergaben sich keine sicherheitsrelevanten Bedenken nach maternaler Exposition, die 15-(Ratten) und 29-fach (Kaninchen) über der humantherapeutischen Exposition von 30 mg lag.

Basierend auf den konventionellen Studien mit Aripiprazol (oral) zur Sicherheitspharmakologie,

Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zumkanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Toxikologisch signifikante Effekte wurden lediglich bei Dosierungen oder Expositionen beobachtet,die die maximale Dosierung oder Exposition beim Menschen deutlich überschritten, damit haben siefür die klinische Anwendung nur begrenzte oder keine Bedeutung. Die Effekte umfassten einedosisabhängige Nebennierenrinden-Toxizität (Lipofuscin-Pigment-Akkumulation und/oder

Parenchymzellverlust) bei Ratten nach 104 Wochen bei 20 mg/kg/Tag bis 60 mg/kg/Tag (entsprichtdem 3- bis 10-fachen der mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen Maximaldosis beim

Menschen) und eine Zunahme von Nebennierenrinden-Karzinomen und kombinierten

Nebennierenrinden-Adenomen/Karzinomen bei weiblichen Ratten bei 60 mg/kg/Tag (das 10-fache dermittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen). Die höchste

Exposition in weiblichen Ratten, die keinen Tumor induzierte, war 7-mal höher als die Exposition des

Menschen bei empfohlener Dosierung.

Außerdem wurde eine Cholelithiasis als Folge der Ausfällung von Sulfat-Konjugaten der Hydroxy-

Metaboliten von Aripiprazol in der Galle von Affen nach wiederholter oraler Gabe von 25 bis125 mg/kg/Tag festgestellt (das 1- bis 3-fache der mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenenklinischen Maximaldosis oder dem 16- bis 81-fachen der empfohlenen Maximaldosis beim Menschenbasierend auf mg/m2). Allerdings betrugen die in der menschlichen Galle bei der höchstenempfohlenen Tagesdosis von 30 mg gefundenen Konzentrationen der Sulfat-Konjugate von Hydroxy-

Aripiprazol nicht mehr als 6 % der Konzentrationen, die in der Studie über 39 Wochen in der Gallevon Affen festgestellt wurden, und liegen weit unter den Grenzwerten (6 %) der in vitro-Löslichkeit.

In Studien mit wiederholter Gabe bei jungen Ratten und Hunden war das Toxizitätsprofil von

Aripiprazol mit dem von erwachsenen Tieren vergleichbar und es gab keine Hinweise auf

Neurotoxizität oder nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung.

Basierend auf den Ergebnissen des kompletten Satzes an Standarduntersuchungen zur Genotoxizitätwurde Aripiprazol als nicht genotoxisch eingestuft. Aripiprazol beeinträchtigte die Fruchtbarkeit in

Studien zur Reproduktionstoxizität nicht. Bei Ratten wurden nach Dosierungen, die zusubtherapeutischen Expositionen (basierend auf der AUC) führten, toxische Effekte auf die

Entwicklung, einschließlich dosisabhängiger foetaler Ossifikationsverzögerungen und möglicherteratogener Effekte beobachtet. Bei Kaninchen wurden diese Effekte nach Dosierungen, die zu

Expositionen des 3- und 11-fachen der mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen klinischen

Maximaldosis führten, beobachtet. Maternaltoxische Effekte traten in dem Dosisbereich auf, in demauch toxische Effekte auf die intrauterine Entwicklung beobachtet worden waren.

Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose

Weinsäure (Ph.Eur.)

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

Nicht zutreffend.

18 Monate

Nach Anbruch: Das Arzneimittel ist sofort zu verwenden.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Jede Faltschachtel enthält eine zur einmaligen Anwendung bestimmte Durchstechflasche (Typ-I Glas)mit einem Butyl-Gummistopfen und einer abreißbaren Aluminiumversiegelung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.

Herikerbergweg 2921101 CT, Amsterdam

Niederlande

EU/1/04/276/036

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 04. Juni 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 04. Juni 2009

{MM/YYYY}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.