Conținutul prospectului pentru medicamentul ABILIFY 7.5mg / ml soluție injectabilă
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ABILIFY 7,5 mg/ml soluție injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conține aripiprazol 7,5 mg. Fiecare flacon conține aripiprazol 9,75 mg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluție injectabilă
Soluție apoasă, limpede, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
ABILIFY soluție injectabilă este indicat pentru controlul rapid al agitației și al tulburărilor de comportament la pacienții adulți cu schizofrenie sau cu episoade maniacale în tulburarea bipolară I atunci când terapia orală nu este adecvată.
Tratamentul cu ABILIFY soluție injectabilă trebuie întrerupt imediat ce starea clinică permite acest lucru și se poate iniția terapia orală cu aripiprazol.
4.2 Doze şi mod de administrare
DozeDoza inițială recomandată pentru ABILIFY soluție injectabilă este de 9,75 mg (1,3 ml), administrată sub formă de injecție unică intramusculară. ABILIFY este eficace în doze cuprinse între 5,25 mg și 15 mg, ca injecție unică. În funcție de statusul clinic individual se poate administra o doză mai mică de 5,25 mg (0,7 ml), care trebuie să includă și medicamentele administrate deja, pentru întreținere sau pentru tratament acut (vezi pct. 4.5).
În funcție de statusul clinic individual se poate administra a doua injecție la 2 ore după prima injecție și nu trebuie administrate mai mult de 3 injecții în 24 ore.
Doza zilnică maximă de aripiprazol este de 30 mg (incluzând toate formele farmaceutice de
ABILIFY).
Dacă se recomandă continuarea tratamentului cu forma orală de aripiprazol, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ABILIFY comprimate, ABILIFY comprimate orodispersabile sau pentru ABILIFY soluție orală.
Grupe speciale de paciențiCopii și adolescențiSiguranța și eficacitatea ABILIFY soluție injectabilă la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 17 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili recomandări. La acești pacienți, dozajul trebuie condus cu atenție. Cu toate acestea, doza zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).
Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală.
Pacienți vârstniciNu s-au stabilit siguranța și eficacitatea ABILIFY în tratamentul schizofreniei sau al episoadelor de manie în tulburarea bipolară I la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste. Din cauza sensibilității mai mari a acestei populații, trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct. 4.4).
SexNu este necesară ajustarea dozelor la pacienții de sex feminin, comparativ cu pacienții de sex masculin (vezi pct. 5.2).
Statutul de fumătorAvând în vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumători nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).
Ajustarea dozei din cauza interacțiunilor
În cazul administrării concomitente de inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă. Când inhibitorii CYP3A4 sau CYP2D6 sunt retrași din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).
În cazul administrării concomitente de inductori puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie crescută. Când inductorii CYP3A4 sunt retrași din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).
Mod de administrareABILIFY soluție injectabilă se administrează intramuscular.
Pentru a crește absorbția și a minimiza variabilitatea, se recomandă injectarea în mușchiul deltoid sau profund în mușchiul gluteu mare, pentru a evita regiunile adipoase.
ABILIFY soluție injectabilă nu trebuie administrat intravenos sau subcutanat.
Aceasta este gata pentru utilizare și se recomandă utilizarea numai pentru o perioadă scurtă de timp (vezi pct. 5.1).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu s-a stabilit eficacitatea ABILIFY soluție injectabilă la pacienții cu agitație și tulburări de comportament în cazul altor afecțiuni decât schizofrenia și episoadele maniacale în tulburarea bipolară
I.
Administrarea concomitentă de antipsihotice injectabile cu benzodiazepine administrate pe cale parenterală se poate asocia cu sedare excesivă și deprimare cardiorespiratorie. Dacă la tratamentul cu benzodiazepine administrate parenteral este necesar tratament suplimentar cu aripiprazol soluție injectabilă, pacienții trebuie monitorizați pentru sedare excesivă și pentru hipotensiune arterială ortostatică (vezi pct. 4.5).
Pacienții la care se administrează ABILIFY soluție injectabilă trebuie supravegheați pentru hipotensiune arterială ortostatică. Tensiunea arterială, pulsul, frecvența respiratorie și starea de conștiență trebuie monitorizate cu regularitate.
Nu s-au evaluat siguranța și eficacitatea ABILIFY soluție injectabilă la pacienții cu intoxicație cu alcool etilic sau cu alte medicamente (eliberate cu prescripție medicală sau fără).
În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătățirea stării clinice a pacientului se poate produce după câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienții trebuie monitorizați atent pe parcursul acestei perioade.
Risc suicidarApariția comportamentului suicidar este inerentă în cazul afecțiunilor psihotice și a tulburărilor de dispoziție și în unele cazuri s-a raportat precoce după inițierea sau schimbarea tratamentului antipsihotic, inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Tratamentul antipsihotic trebuie însoțit de supraveghere atentă a pacienților cu risc crescut.
Tulburări cardiovasculareLa pacienții cu afecțiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă ischemică, insuficiență cardiacă sau tulburări de conducere), afecțiuni cerebrovasculare, condiții care predispun la hipotensiune arterială (deshidratări, hipovolemie și tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluție accelerată sau malignă, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție. Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor antipsihotice. Deoarece pacienții tratați cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiți pentru TEV, toți factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificați înaintea și în timpul tratamentului cu aripiprazol și trebuie luate măsurile preventive necesare (vezi pct. 4.8).
Prelungirea intervalului QTIncidența intervalului QT prelungit în studiile clinice privind tratamentul oral cu aripiprazol a fost comparabilă cu placebo. La pacienții cu istoric familial de QT prelungit, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție (vezi pct. 4.8).
Dischinezie tardivăÎn studiile clinice cu durata de cel mult un an, au existat raportări mai puțin frecvente de dischinezie determinată de tratamentul cu aripiprazol. Dacă la pacienții tratați cu aripiprazol apar semne și simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării (vezi pct. 4.8). Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot să apară după întreruperea tratamentului.
Alte simptome extrapiramidale (SEP)În studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii și adolescenți, au fost observate acatizia și parkinsonismul. Dacă apar semne și simptome ale altor SEP la un pacient aflat în tratament cu aripiprazol, trebuie luate în considerare reducerea dozei și monitorizarea clinică atentă.
Sindrom neuroleptic malign (SNM)SNM este un sindrom complex, potențial letal, asociat administrării antipsihoticelor. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculară, alterarea statusului mental și semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză și tulburări cardiace de ritm). Alte semne pot include creșterea valorii creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) și insuficiență renală acută. Cu toate acestea, s-au raportat creșteri ale creatin fosfokinazei și rabdomioliză, nu neapărat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne și simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor antipsihoticelor, inclusiv a aripiprazolului.
ConvulsiiÎn studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puțin frecvente de convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de tulburări convulsive sau cu afecțiuni asociate cu convulsiile (vezi pct. 4.8).
Pacienți vârstnici cu psihoze asociate demențeiMortalitate crescutăÎn trei studii clinice controlate cu placebo (n = 938; vârsta medie: 82,4 ani; interval: 56 până la 99 ani), efectuate cu aripiprazol la pacienți vârstnici cu psihoze asociate cu boala Alzheimer, pacienții tratați cu aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacienții tratați cu aripiprazol, frecvența decesului a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul placebo. Deși cauzele de deces au variat, majoritatea au fost fie de cauză cardiovasculară (de exemplu, insuficiență cardiacă, moarte subită), fie infecțioasă (de exemplu, pneumonie) (vezi pct. 4.8).
Reacții adverse cerebrovasculareÎn aceleași studii clinice, la pacienți (vârsta medie: 84 ani; interval: 78 până la 88 ani) s-au raportat reacții adverse cerebrovasculare (de exemplu, accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitoriu), incluzând decese. În ansamblu, în aceste studii, la 1,3 % dintre pacienții tratați cu aripiprazol s-au raportat reacții adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6 % dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Această diferență nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, într-unul dintre aceste studii, un studiu cu doză fixă, la pacienții tratați cu aripiprazol a existat o relație semnificativă dependentă de doză a reacțiilor adverse cerebrovasculare (vezi pct. 4.8).
Aripiprazolul nu este indicat pentru tratamentul pacienților cu psihoză asociată demenței.
Hiperglicemie și diabet zaharatLa pacienții tratați cu antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, în unele cazuri marcată și asociată cu cetoacidoză și comă hiperosmolară sau deces. Obezitatea și antecedentele familiale de diabet zaharat sunt unii dintre factorii de risc ce ar putea predispune pacienții la complicații severe. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferențe semnificative între frecvențele incidenței hiperglicemiei asociate reacțiilor adverse (incluzând diabetul zaharat) sau ale valorilor de laborator anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu sunt disponibile estimări precise ale riscului de hiperglicemie asociată reacțiilor adverse la pacienții tratați cu aripiprazol și alte antipsihotice atipice, pentru a permite comparații directe. Pacienții tratați cu orice antipsihotice, incluzând aripiprazol, trebuie supravegheați pentru a se observa semnele și simptomele de hiperglicemie (cum sunt, polidipsie, poliurie, polifagie și slăbiciune), iar pacienții cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizați regulat pentru a se observa reducerea controlului glucozei (vezi pct. 4.8).
HipersensibilitateÎn timpul utilizării de aripiprazol pot să apară reacții de hipersensibilitate, caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).
Creșterea în greutateCreșterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienții cu schizofrenie și manie în tulburarea bipolară din cauza comorbidităților, a utilizării antipsihoticelor cunoscute a determina creșteri în greutate, a stilului de viață dezordonat, și ar putea determina complicații severe. În perioada ulterioară punerii pe piață, printre pacienții tratați cu aripiprazol pe cale orală, a fost raportată creșterea în greutate. Atunci când este întâlnită, apare mai ales la cei cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat, afecțiuni ale tiroidei sau adenom de glandă pituitară. Nu s-a evidențiat în studiile clinice că aripiprazolul induce creșteri în greutate semnificative clinic la adulți (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la pacienți adolescenți cu manie în tulburarea bipolară, s-a arătat că administrarea aripiprazolului este asociată cu creștere în greutate după 4 săptămâni de tratament. Creșterea în greutate trebuie monitorizată la pacienții adolescenți cu manie în tulburarea bipolară. În cazul în care creșterea în greutate este semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).
DisfagieTulburările de motilitate esofagiană și aspirația au fost asociate cu utilizarea antipsihoticelor, inclusiv cu aripiprazol. Aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu risc de pneumonie de aspirație.
Dependență patologică de jocuri de noroc și alte tulburări de control al impulsurilorPacienții pot prezenta impulsuri crescute, în special pentru jocurile de noroc, și incapacitatea de a controla aceste impulsuri în timpul administrării de aripiprazol. Alte impulsuri raportate includ: impulsuri sexuale crescute, cumpărat compulsiv, hiperfagie sau mâncat compulsiv și alte comportamente impulsive și compulsive. Este important ca medicii prescriptori să întrebe pacienții sau îngrijitorii acestora în mod specific despre dezvoltarea de impulsuri de joc de noroc, impulsuri sexuale, cumpărat compulsiv, hiperfagie sau mâncat compulsiv sau alte impulsuri noi sau crescute pe durata tratamentului cu aripiprazol. Trebuie menționat că simptomele legate de controlul impulsurilor pot fi asociate cu tulburarea de fond; totuși, în unele cazuri, s-a raportat încetarea impulsurilor la reducerea dozei sau la întreruperea administrării medicamentului. Tulburările de control al impulsurilor pot determina vătămarea pacientului și a altor persoane dacă nu sunt recunoscute. Dacă un pacient dezvoltă astfel de impulsuri pe durata administrării de aripiprazol, luați în considerare reducerea dozei sau oprirea administrării medicamentului (vezi pct. 4.8).
SodiuABILIFY soluție injectabilă conține sodiu. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.
Pacienți care prezintă ADHD (attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție)
Cu toate că frecvența tulburării bipolare I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire la siguranță în cazul utilizării concomitente a aripiprazolului și stimulantelor sunt foarte limitate; prin urmare, se recomandă prudență maximă atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.
CăderiAripiprazolul poate cauza somnolență, hipotensiune arterială posturală, instabilitate motorie și senzorială, care pot duce la căderi. Trebuie exercitată precauție în tratamentul pacienților aflați la risc crescut și trebuie luată în considerare o doză inițială scăzută (de exemplu, pacienți vârstnici sau slăbiți; vezi pct. 4.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii cu ABILIFY soluție injectabilă privind interacțiunile. Informațiile de mai jos sunt obținute din studiile privind aripiprazol administrat oral.
Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α1-adrenergici, poate să potențeze efectul anumitor medicamente antihipertensive.
Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivelul sistemului nervos central, este necesară prudență când aripiprazolul este administrat în asociere cu alcool etilic sau cu alte medicamente cu efecte asupra sistemului nervos central, caz în care se produce același tip de reacții adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).
Trebuie avut grijă atunci când aripiprazolul este administrat împreună cu alte medicamente cunoscute a determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.
Potențialul altor medicamente de a afecta ABILIFY soluție injectabilă
Administrarea soluției injectabile de lorazepam concomitent cu ABILIFY soluție injectabilă nu influențează farmacocinetica aripiprazolului. Cu toate acestea, într-un studiu cu aripiprazol, administrat intramuscular în doză unică la subiecți sănătoși (doză de 15 mg) concomitent cu lorazepam (doză de 2 mg) intramuscular, intensitatea sedării a fost mai mare în cazul asocierii decât în cazul administrării aripiprazolului în monoterapie.
Un inhibitor al secreției gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H2, reduce viteza absorbției aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic. Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 și CYP3A4, dar nu și enzimele CYP1A. De aceea, pentru fumători nu este necesară ajustarea dozei.
Chinidină și alți inhibitori CYP2D6Într-un studiu clinic privind administrarea orală de aripiprazol la subiecți sănătoși, un inhibitor puternic al CYP2D6 (chinidina) a crescut ASC a aripiprazolului cu 107 %, în timp ce Cmax a rămas neschimbată. Valorile ASC și Cmax ale dehidro-aripiprazolului, metabolitul activ, au scăzut cu 32 %, respectiv cu 47 %. În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu chinidină, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ o jumătate din doza prescrisă. Deoarece se așteaptă ca alți inhibitori puternici ai CYP2D6, cum sunt fluoxetina și paroxetina, să aibă efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.
Ketoconazol și alți inhibitori CYP3A4Într-un studiu clinic privind administrarea orală de aripiprazol la subiecți sănătoși, un inhibitor puternic al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut ASC și Cmax ale aripiprazolului cu 63 %, respectiv cu 37 %. Valorile ASC și Cmax ale dehidro-aripiprazolului au crescut cu 77 %, respectiv cu 43 %. La pacienții care metabolizează lent prin CYP2D6, utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai
CYP3A4 poate determina concentrații plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienților care metabolizează rapid prin CYP2D6. În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a ketoconazolului sau a altor inhibitori puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile potențiale trebuie să depășească eventualele riscuri pentru pacient. Dacă se administrează ketoconazol concomitent cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza prescrisă. Deoarece se așteaptă ca alți inhibitori puternici ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul și inhibitorii proteazei HIV, să prezinte efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei (vezi pct. 4.2). După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de aripiprazol trebuie crescute la valorile anterioare inițierii terapiei concomitente. Atunci când aripiprazolul este utilizat împreună cu inhibitori slabi de CYP3A4 (de exemplu, diltiazem) sau de
CYP2D6 (de exemplu, escitalopram), ar putea apărea o creștere moderată a concentrațiilor plasmatice ale aripiprazolului.
Carbamazepină și alți inductori CYP3A4După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor puternic al CYP3A4, și a aripiprazolului pe cale orală la pacienții cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă, mediile geometrice ale valorilor Cmax și ASC ale aripiprazolului au fost cu 68 %, respectiv cu 73 % mai mici, comparativ cu valorile obținute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în monoterapie. În mod similar, după administrarea concomitentă a carbamazepinei, pentru dehidro-aripiprazol, mediile geometrice ale valorilor Cmax și ASC au fost cu 69 %, respectiv cu 71 % mai mici, decât cele obținute după monoterapie cu aripiprazol. În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu carbamazepină, doza de aripiprazol trebuie dublată. Deoarece se așteaptă ca administrarea concomitentă de aripiprazol și alți inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina și sunătoarea) să prezinte efecte similare, trebuie aplicate creșteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor puternici ai CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată.
Valproat și litiuAtunci când fie litiul, fie valproatul a fost administrat concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat nicio modificare semnificativă clinic a concentrațiilor de aripiprazol și, prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la administrarea valproatului sau litiului împreună cu aripiprazol.
Potențialul aripiprazolului de a afecta alte medicamenteAdministrarea ABILIFY soluție injectabilă concomitent cu soluția injectabilă de lorazepam nu influențează farmacocinetica lorazepamului. Cu toate acestea, într-un studiu cu aripiprazol, administrat intramuscular în doză unică la subiecți sănătoși (doză de 15 mg) concomitent cu lorazepam (doză de 2 mg) intramuscular, hipotensiunea arterială observată a fost mai mare în cazul asocierii decât în cazul administrării lorazepamului în monoterapie.
În studiile clinice, dozele orale de aripiprazol de 10 mg/zi până la 30 mg/zi nu au prezentat un efect semnificativ asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan),
CYP2C9 (warfarină), CYP2C19 (omeprazol) și CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazolul și dehidro-aripiprazolul nu au dovedit potențial de alterare a metabolizării mediate pe calea CYP1A2. De aceea, este puțin probabil ca aripiprazolul să determine interacțiuni medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate de către aceste enzime.
Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent, cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a observat nicio modificare importantă clinic a concentrațiilor de valproat, litiu sau lamotrigină.
Sindromul serotoninergicAu fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienți tratați cu aripiprazol, iar posibile semne și simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei/inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (ISRS/ISRN), sau cu alte medicamente cunoscute a crește concentrațiile plasmatice ale aripiprazolului (vezi pct. 4.8).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
SarcinaNu există studii controlate, adecvate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat anomalii congenitale; cu toate acestea, relația cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale nu pot exclude potențialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfătuite să-și informeze medicul dacă rămân gravide sau intenționează să rămână gravide în timpul tratamentului cu aripiprazol. Din cauza informațiilor insuficiente privind siguranța la om și a problemelor ridicate de studiile privind reproducerea la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care beneficiile așteptate justifică clar riscul potențial pentru făt.
Nou-născuții expuși la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacții adverse, incluzând simptome extrapiramidale și/sau de sevraj, care pot varia după naștere din punct de vedere al severității și duratei. S-au raportat agitație, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolență, insuficiență respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou-născuții trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.8).
AlăptareaAripiprazolul/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu aripiprazol având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
FertilitateaAripiprazolul nu a afectat fertilitatea, conform datelor provenite din studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Aripiprazolul are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, din cauza potențialelor efecte asupra sistemului nervos și a celor vizuale, cum sunt sedarea, somnolența, sincopa, vederea încețoșată, diplopia (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranțăCele mai frecvente reacții adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo au fost greață, amețeală și somnolență, fiecare apărând la mai mult de 3 % dintre pacienții tratați cu aripiprazol soluție injectabilă.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabelIncidența reacțiilor adverse la medicament (RAM) asociate cu tratamentul cu aripiprazol este descrisă tabelar mai jos. Tabelul se bazează pe evenimentele adverse raportate în timpul studiilor clinice și/sau a utilizării după punerea pe piață.
Toate reacțiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe și după frecvență; foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.
Frecvența reacțiilor adverse raportate în timpul utilizării după punerea pe piață nu poate fi stabilită, întrucât acestea provin din raportări spontane. În consecință, aceste evenimente adverse sunt clasificate drept 'cu frecvență necunoscută”.
Frecvente Mai puțin Cu frecvență necunoscută frecvente
Tulburări Leucopenie hematologice și Neutropenie limfatice Trombocitopenie
Tulburări ale Reacții alergice (de exemplu, sistemului reacție anafilactică, angioedem, imunitar inclusiv tumefiere a limbii, edem al limbii, edem al feței, prurit alergic, urticarie)
Tulburări Hiperprolactinemie Comă diabetică hiperosmolară endocrine Scădere a Cetoacidoză diabetică prolactinei sanguine
Tulburări Diabet zaharat Hiperglicemie Hiponatremie metabolice și de Anorexie nutriție Frecvente Mai puțin Cu frecvență necunoscută frecvente
Tulburări psihice Insomnie Depresie Tentativă de suicid, idei de suicid
Anxietate Hipersexualitate și suicid finalizat (vezi pct. 4.4)
Neliniște Dependență patologică de jocuri de noroc
Tulburare de control al impulsurilor
Hiperfagie
Cumpărat compulsiv
Poriomanie
Agresivitate
Agitație
Nervozitate
Tulburări ale Acatizie Dischinezie tardivă Sindrom neuroleptic malign sistemului nervos Tulburare Distonie Convulsii de tip grand mal extrapiramidală Sindromul Sindrom serotoninergic
Tremor picioarelor Tulburare de vorbire
Cefalee neliniștite
Sedare
Somnolențǎ
Amețeli
Tulburări oculare Vedere Diplopie Criză oculogiră încețoșată Fotofobie
Tulburări cardiace Tahicardie Moarte subită inexplicabilă
Torsada vârfurilor
Aritmie ventriculară
Stop cardiac
BradicardieTulburări Hipotensiune Tromboembolism venos (inclusiv vasculare arterială ortostatică embolie pulmonară și tromboză venoasă profundă)
Hipertensiune arterialăSincopăTulburări Sughiț Pneumonie de aspirație respiratorii, Laringospasm toracice și Spasm orofaringian mediastinale
Tulburări gastro- Constipație Xerostomie Pancreatită intestinale Dispepsie Disfagie
Greață Diaree
Hipersecreție Disconfort abdominal salivară Disconfort gastric
VărsăturiTulburări Insuficiență hepatică hepatobiliare Hepatită
Icter
Afecțiuni cutanate Erupții cutanate tranzitorii și ale țesutului Reacții de fotosensibilitate subcutanat Alopecie
Hiperhidroză
Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS) Frecvente Mai puțin Cu frecvență necunoscută frecvente
Tulburări Rabdomioliză musculo-scheletice Mialgii și ale țesutului Rigiditate conjunctiv
Tulburări renale și Incontinență urinară ale căilor urinare Retenție urinară
Condiții în Sindrom neonatal de sevraj (vezi legătură cu pct. 4.6) sarcina, perioada puerperală și perinatală
Tulburări ale Priapism aparatului genital și sânului
Tulburări generale Fatigabilitate Tulburări de reglare a și la nivelul locului temperaturii (de exemplu, de administrare hipotermie, pirexie)
Dureri toracice
Edeme periferice
Investigații Tensiune arterială Scădere în greutate diagnostice diastolică crescută Creștere în greutate
Creșterea valorii alanin aminotransferazei
Creșterea valorii aspartat aminotransferazei
Creșterea valorii gama glutamil transferazei
Creșterea valorii fosfatazei alcaline
Interval QT prelungit
Creșterea valorii glicemiei
Creștere a valorii hemoglobinei glicozilate
Fluctuații ale glicemiei
Creșterea valorii creatin fosfokinazei
Descrierea anumitor reacții adverseSimptome extrapiramidale (SEP)Schizofrenie: într-un studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienții tratați cu aripiprazol au prezentat o incidență globală a SEP mai mică (25,8 %), incluzând parkinsonism, acatizie, distonie și diskinezie, comparativ cu cei tratați cu haloperidol (57,3 %). Într-un studiu controlat cu placebo pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidența SEP a fost de 19 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol și de 13,1 % pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo. Într-un alt studiu controlat pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidența SEP a fost de 14,8 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol și de 15,1 % pentru pacienții tratați cu olanzapină.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I: într-un studiu controlat cu durata de 12 săptămâni, incidența SEP a fost 23,5 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol și 53,3 % pentru pacienții tratați cu haloperidol. Într-un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidența SEP a fost de 26,6 % la pacienții tratați cu aripiprazol și 17,6 % la cei tratați cu litiu. În faza de menținere pe termen lung a unui studiu controlat cu placebo cu durata de 26 săptămâni, incidența SEP a fost de 18,2 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol și 15,7 % pentru pacienții tratați cu placebo.
AcatizieÎn studiile controlate cu placebo, incidența acatiziei la pacienții cu boală bipolară a fost de 12,1 % cu aripiprazol și 3,2 % cu placebo. La pacienții cu schizofrenie, incidența acatiziei a fost de 6,2 % cu aripiprazol și 3,0 % cu placebo.
DistonieEfect de clasă: Simptome de distonie, contracții neobișnuite prelungite ale grupelor musculare, pot apărea la indivizii susceptibili, în timpul primelor zile de tratament. Simptomele distonice includ: spasm al mușchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale musculaturii faringiene, dificultate la înghițire, dificultate în respirație și/sau protruzia limbii. Deși aceste simptome pot să apară la doze mici, ele apar mai frecvent și cu severitate mai mare la medicamente antipsihotice de primă generație cu potențial mare și la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbați și la grupele de vârstă mai tânără.
ProlactinăÎn studiile clinice pentru indicațiile aprobate și după punerea pe piață, s-au observat atât cazuri de creștere, cât și de reducere a concentrațiilor serice de prolactină comparativ cu nivelul inițial la administrarea de aripiprazol (vezi pct. 5.1).
Teste de laboratorComparația între aripiprazol și placebo în ceea ce privește proporția pacienților care prezintă modificări potențial semnificative clinic ale testelor de laborator uzuale și profilului lipidic (vezi pct. 5.1) nu a evidențiat diferențe importante din punct de vedere medical. Au fost observate creșteri ale CPK (creatin fosfokinazei), în general, tranzitorii și asimptomatice, la 3,5 % dintre pacienții tratați cu aripiprazol, comparativ cu 2,0 % dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.
Dependență patologică de jocuri de noroc și alte tulburări de control al impulsurilorLa pacienții tratați cu aripiprazol, pot apărea dependență patologică de jocuri de noroc, hipersexualitate, cumpărat compulsiv și hiperfagie sau mâncat compulsiv (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
În studiile clinice privind ABILIFY soluție injectabilă nu s-au raportat cazuri de supradozaj asociat cu reacții adverse. Trebuie să se acționeze cu grijă pentru a se evita injectarea accidentală a acestui medicament într-un vas sanguin. După supradozajul accidental/administrarea intravenoasă accidentală, confirmate sau suspectate, este necesară supravegherea atentă a pacientului și, dacă sunt dezvoltate orice semne sau simptome potențial grave din punct de vedere medical, se impune monitorizarea acestuia, care trebuie să includă monitorizarea continuă electrocardiografică. Supravegherea și monitorizarea medicală trebuie să continue până la recuperarea clinică a pacientului.
Semne și simptomeÎn studiile clinice și experiența ulterioară punerii pe piață, supradozajul după doză unică accidental sau intenționat numai cu aripiprazol s-a evidențiat la pacienți adulți cu doze raportate estimate de până la 1260 mg, fără evenimente letale. Semnele și simptomele posibil importante clinic observate au inclus letargie, creșterea tensiunii arteriale, somnolență, tahicardie, greață, vărsături și diaree. În plus, la copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente letale. Semnele și simptomele clinice potențial grave raportate includ somnolență, pierderea tranzitorie a conștienței și simptome extrapiramidale.
Managementul supradozajuluiTratamentul supradozajului trebuie să se bazeze pe terapia de susținere, menținerea permeabilității căilor respiratorii, oxigenoterapie și ventilație și tratamentul simptomatic. Trebuie avută în vedere posibilitatea implicării unui tratament cu mai multe medicamente. De aceea, monitorizarea cardiovasculară trebuie inițiată imediat și trebuie să includă monitorizare continuă electrocardiografică pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol, supravegherea medicală și monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea clinică a pacientului.
Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade Cmax de aripiprazol cu aproximativ 41 % și ASC cu aproximativ 51 %, sugerând că acesta poate fi eficace în tratamentul supradozajului.
HemodializăCu toate că nu există informații cu privire la efectul hemodializei în tratamentul supradozajului cu aripiprazol, este puțin probabil ca hemodializa să fie utilă în tratamentul supradozajului, deoarece aripiprazolul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12
Mecanism de acțiuneSe presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie și în tulburarea bipolară I este mediată prin intermediul unei combinații de efect agonist parțial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 și serotoninergici 5-HT1A și de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5-HT2A.
Aripiprazolul a demonstrat proprietăți antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică și proprietăți agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 și D3, serotoninergici 5-HT1A și 5-HT2A și afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C și 5-HT7, alfa-1 adrenergici și histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei și afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacțiunea cu alți receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici și serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.
Doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 mg și 30 mg administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la subiecți sănătoși au determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu 11C, un ligand al receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat și putamen, detectat prin tomografie cu emisie de pozitroni.
Eficacitate și siguranță clinicăAgitația din schizofrenie și tulburare bipolarǎ I tratată cu ABILIFY soluție injectabilă
În două studii controlate cu placebo, pe termen scurt (24 ore), în care au fost incluși 554 pacienți adulți cu schizofrenie care prezentau agitație și tulburări de comportament, ABILIFY soluție injectabilă s-a asociat cu o ameliorare semnificativă statistic a agitației/tulburărilor comportamentale comparativ cu placebo și similar haloperidolului.
Într-un studiu controlat cu placebo pe perioadă scurtă (24 ore) care a inclus 291 pacienți cu tulburare bipolarǎ prezentând stări de agitație și tulburǎri de comportament, ABILIFY soluție injectabilă a fost asociat cu îmbunătățiri/ameliorări semnificative statistic mai mari a stărilor de agitație/simptomelor comportamentale comparativ cu placebo și a fost asemănător cu brațul de referință cu lorazepam.
Ameliorarea medie observată după 2 ore de la momentul inițierii tratamentului prin scorul înregistrat pe scala PANSS - Componenta Excitație, a fost de 5,8 pentru placebo, 9,6 pentru lorazepam și 8,7 pentru ABILIFY soluție injectabilă. În analizele subpopulaționale pe pacienți cu episoade mixte sau pe pacienți cu stări de agitație severe, a fost observat un model similar de eficacitate la populația generală, dar nu a putut fi stabilită o semnificație statistică din cauza numărului redus de subiecți.
Schizofrenia tratată cu aripiprazol administrat oral
În trei studii pe termen scurt (4 până la 6 săptămâni) controlate cu placebo în care au fost incluși 1228 pacienți adulți cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea orală a aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a simptomelor psihotice, comparativ cu placebo.
Aripiprazolul este eficace în menținerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienții adulți care au demonstrat un răspuns inițial la tratament. Într-un studiu clinic controlat cu haloperidol, proporția pacienților care au răspuns la medicament și au menținut răspunsul la 52 săptămâni a fost similară în ambele grupuri (aripiprazol 77 % și haloperidol 73 % administrate oral). Frecvența generală de terminare a tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu aripiprazol administrat oral (43 %), comparativ cu cei tratați cu haloperidol administrat oral (30 %). Scorurile actuale înregistrate pe scalele utilizate în cadrul obiectivului secundar, incluzând PANSS și
Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale - Scala Montgomery și Åsberg de evaluare a depresiei (MADRS), au evidențiat o îmbunătățire semnificativă față de haloperidol.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienți adulți cu schizofrenie cronică stabilizați clinic, aripiprazolul administrat oral a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenței recăderilor: 34 % în grupul tratat cu aripiprazol administrat oral și 57 % în grupul placebo.
Creștere în greutateÎn studiile clinice, aripiprazolul administrat oral nu a dovedit că induce creșteri în greutate relevante clinic. Într-un studiu dublu-orb, multinațional, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind schizofrenia, în care au fost incluși 314 pacienți adulți și al cărui obiectiv principal a fost creșterea în greutate, un număr semnificativ mai mic de pacienți au prezentat o creștere în greutate de cel puțin 7 % peste valoarea inițială (de exemplu, o creștere de cel puțin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutății inițiale de aproximativ 80,5 kg) cu aripiprazol administrat oral (n = 18 sau 13 % din pacienții evaluabili), comparativ cu olanzapina administrată oral (n = 45 sau 33 % din pacienții evaluabili).
Profil lipidicÎntr-o analiză cumulată a profilului lipidic din studii clinice controlate cu placebo, la adulți, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce alterări clinice relevante ale concentrațiilor de colesterol total, trigliceride, lipoproteine cu densitate mare (HDL) și lipoproteine cu densitate mică (LDL).
ProlactinăNivelurile de prolactină au fost evaluate în cadrul tuturor studiilor clinice cu toate dozele de aripiprazol (n = 28242). Incidența hiperprolactinemiei sau creșterea concentrațiilor serice de prolactină la pacienții tratați cu aripiprazol (0,3 %) a fost similară cu cea înregistrată pentru placebo (0,2 %). La pacienții cărora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediană până la debut a fost de 42 de zile și durata mediană a fost de 34 de zile.
Incidența hiperprolactinemiei sau scăderea concentrațiilor serice de prolactină la pacienții tratați cu aripiprazol a fost de 0,4 %, comparativ cu 0,02 % la pacienții tratați cu placebo. La pacienții cărora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediană până la debut a fost de 30 de zile și durata mediană a fost de 194 de zile.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I tratate cu aripiprazol administrat oral
În două studii controlate cu placebo, cu doză flexibilă, în monoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care au inclus pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară față de placebo prin reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienți cu sau fără trăsături psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă.
Într-un studiu controlat cu placebo, în monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni care a inclus pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a eșuat în a demonstra eficacitate superioară față de placebo.
În două studii controlate cu placebo și controlate activ, în monoterapie, cu durata de 12 săptămâni, la pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia săptămână și o menținere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidol în săptămâna a 12-a. Aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, o proporție comparabilă de pacienți cu remisie simptomatică de la manie decât a demonstrat litiul sau haloperidolul în săptămâna a 12-a.
Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni care a inclus pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, care au fost parțial non-responsivi la terapia cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la concentrații serice terapeutice, adăugarea aripiprazolului ca terapie adjuvantă, a avut ca rezultat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.
Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 26 săptămâni, urmat de o perioadă de prelungire de 74 săptămâni, la pacienții maniacali aflați în remisie după tratament cu aripiprazol în timpul unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenței tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenței maniei, dar a eșuat în a demonstra superioritatea față de placebo în prevenirea recurenței depresiei.
Într-un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienți cu tulburare bipolară I cu episod maniacal curent sau mixt care au atins remisie susținută (YMRS [Young Mania
Rating Scale - Scala Young de evaluare a maniei] și MADRS cu scoruri totale ≤ 12) tratați cu aripiprazol (10 mg/zi până la 30 mg/zi) ca adjuvant la tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo cu o scădere a riscului cu 46 % (rata de risc de 0,54) în prevenirea recurenței tulburării bipolare și cu o scădere a riscului cu 65 % (rata de risc de 0,35) în prevenirea recurenței episodului maniacal comparativ cu terapia adjuvantă cu placebo, dar a eșuat în a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenței episodului depresiv. Tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo la măsurarea obiectivului secundar, scorurile privind severitatea bolii (Severity of Illness [SOI]) (manie) ale scalei CGI-BP (Clinical
Global Impression - Bipolar version - Impresia clinică globală - Versiunea pentru tulburare bipolară).
În acest studiu clinic, de tip deschis, pacienții au fost repartizați de către investigatori pe monoterapie cu litiu sau cu valproat pentru a determina lipsa de răspuns parțial. Pacienții au fost stabilizați timp de 12 săptămâni consecutive cu aripiprazol în asociere cu același stabilizator de dispoziție. Pacienții stabilizați au fost apoi randomizați pentru a continua tratamentul cu același stabilizator de dispoziție cu dublu-orb aripiprazol sau placebo. În faza de randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziție: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat. Ratele Kaplan-Meier pentru recurența oricărui episod de modificare a dispoziției pentru brațul cu tratament adjuvant au fost de 16 % la pacienții tratați cu aripiprazol + litiu și 18 % la pacienții tratați cu aripiprazol + valproat comparativ cu 45 % la pacienții tratați cu placebo + litiu și 19 % la pacienții tratați cu placebo + valproat.
Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ABILIFY la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul schizofreniei și în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
AbsorbțieAripiprazolul administrat intramuscular la subiecți sănătoși, în doză unică, este bine absorbit și are o biodisponibilitate absolută de 100 %. ASC a aripiprazolului în primele 2 ore după administrarea intramusculară a fost cu 90 % mai mare decât ASC a comprimatelor de aripiprazol la aceeași doză; expunerea sistemică a fost, în general, similară pentru cele două forme. În două studii la subiecți sănătoși, timpul mediu pentru atingerea concentrației plasmatice maxime a fost de 1 și 3 ore după administrare.
DistribuțiePe baza rezultatelor obținute în studiile cu aripiprazol administrat oral, aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuție de 4,9 l/kg, indicând distribuție extravasculară în proporție mare. La concentrații terapeutice, aripiprazolul și dehidro-aripiprazolul se leagă în proporție de peste 99 % de proteinele plasmatice, în special de albumină.
MetabolizareAripiprazolul este metabolizat în proporție mare de către ficat în special prin trei căi de metabolizare: dehidrogenare, hidroxilare și N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 și CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea și hidroxilarea aripiprazolului, iar N-dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în circulația sistemică. La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 40 % din ASC a aripiprazolului în plasmă.
EliminarePentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore la cei care metabolizează în proporție mare CYP2D6 și de aproximativ 146 ore la cei care metabolizează puțin CYP2D6.
Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.
După administrarea unei doze unice orale de aripiprazol marcat radioactiv cu [14C], aproximativ 27 % din radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină și aproximativ 60 % în materiile fecale. Mai puțin de 1 % din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină și aproximativ 18 % a fost regăsit netransformat în materiile fecale.
Farmacocinetica la grupuri speciale de paciențiVârstniciNu există diferențe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecții sănătoși în vârstă și cei tineri și niciun efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaționale, la pacienții cu schizofrenie.
SexNu există diferențe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecții sănătoși de sex masculin și cei de sex feminin și niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice populaționale, la pacienții cu schizofrenie.
Fumat
Evaluarea farmacocinetică populațională a aripiprazolului oral nu a relevat nicio dovadă relevantă din punct de vedere clinic a efectelor fumatului asupra farmacocineticii aripiprazolului.
RasăEvaluarea farmacocinetică populațională nu a indicat nicio dovadă a diferențelor legate de rasă în ceea ce privește farmacocinetica aripiprazolului.
Insuficiență renalăCaracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului și dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienții cu afecțiuni renale severe, comparativ cu subiecții sănătoși tineri.
Insuficiență hepaticăUn studiu monodoză la subiecți cu grade variabile de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele A, B și C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienței hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului și dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienți cu ciroză hepatică de clasa C, insuficient pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La șobolan sau maimuță, administrarea de ABILIFY soluție injectabilă în doze repetate și la o expunere sistemică (ASC) de 15, respectiv 5 ori, mai mare decât expunerea maximă la om după doza maximă recomandată de 30 mg intramuscular, a fost bine tolerată și nu a determinat toxicitate de organ. În studii privind toxicitatea asupra funcției de reproducere, după administrarea intravenoasă de aripiprazol, nu s-au observat motive de îngrijorare din punct de vedere al siguranței după expuneri ale mamei de până la 15 ori (la șobolan) și 29 ori (la iepure) ori mai mari decât doza maximă de expunere la om de 30 mg.
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice cu aripiprazol administrat oral privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.
Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient de mult peste doza sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanță pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză (acumularea pigmentului lipofuscină și/sau pierdere de celule parenchimatoase) la șobolan după 104 săptămâni, la doze de 20 mg/kg și zi până la 60 mg/kg și zi (de 3 până la 10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om) și creșterea carcinoamelor corticosuprarenaliene și adenoamelor/carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la șobolani femele la 60 mg/kg și zi (de 10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om). La femelele de șobolan, expunerea nontumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om la dozele recomandate.
La maimuță, un efect suplimentar observat a fost colelitiaza, consecință a precipitării sulfat-conjugaților metaboliților hidroxi ai aripiprazolului în bilă după administrarea orală repetată de doze de 25 mg/kg și zi până la 125 mg/kg și zi (de 1 până la 3 ori valoarea medie la starea de echilibru a
ASC la doza clinică sau de 16 până la 81 ori doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2). Cu toate acestea, la om, într-un studiu cu durata de 39 săptămâni, concentrațiile sulfat-conjugaților hidroxi-aripiprazolului în bilă la cea mai mare doză propusă, 30 mg/zi, au reprezentat cel mult 6 % din concentrațiile din bilă găsite la maimuță, iar la testarea solubilității in vitro sunt mult sub limita lor (6 %).
În studii cu doze repetate la șobolani și câini juvenili, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost comparabil cu cel observat la animalele adulte, și nu a existat nicio dovadă de neurotoxicitate sau de reacții adverse asupra dezvoltării.
Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere. La șobolan, la doze determinând expuneri subterapeutice (pe baza ASC) și la iepure, la doze determinând expuneri de 3 până la 11 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării, incluzând osificare fetală întârziată dependentă de doză și posibile efecte teratogene. Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sulfobutileter β-ciclodextrină (SBECD)
Acid tartric
Hidroxid de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
După deschidere: produsul se utilizează imediat.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiecare cutie conține un flacon unidoză din sticlă tip I, cu dop de cauciuc butilic și capsă de aluminiu.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 04 iunie 2004
Data ultimei reînnoiri a autorizației: 04 iunie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
{LL/AAAA}
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu/.